ES2342946T3 - Indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que R1 es hidrógeno o representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 7 a 10 que se seleccionan entre el grupo de halógeno, alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, triclorometilo, trifluormetoxi. R2 representa sustituyentes alquilo C1-C4 iguales o diferentes, X es CO, Y es OH, NH2, o NH-(CH2)n-R3 en la que R3 representa alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2, NHR4 o NR5R6 en la que R4, R5 y R6 son independientemente alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo C5 a C7 y n es un número entero de 2 a 4, y sales del mismo farmacológicamente aceptables.
Description
Indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo.
La presente invención se refiere a nuevas
indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo de la fórmula general
(I)
en la
que
R^{1} es hidrógeno o representa uno o más
sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 7 a 10 que se
seleccionan entre el grupo de halógenos, por ejemplo cloro flúor,
bromo, alquilo/alcoxi inferior, hidroxi, trifluormetilo,
triclorometilo trifluormetoxi.
R^{2} representa sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{4} iguales o diferentes,
X es CO,
Y es OH, NH_{2},
NH-(CH_{2})_{n}-R^{3} en la que R^{3}
representa alquilo inferior, OH, NH_{2}, NHR^{4} o
NR^{5}R^{6} en las que R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente alquilo o cicloalquilo inferior y n es un número
entero de 2 a 4,
y sales de las mismas farmacológicamente
aceptables.
Las nuevas indoloquinoxalinas sustituidas con
alquilo de la presente invención son útiles como medicamentos y en
particular para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias, por ejemplo para la prevención y/o el tratamiento
de artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM).
En esta memoria el término halógeno quiere dar a
entender cloro, flúor o bromo.
La expresión alquilo inferior quiere dar a
entender grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, preferiblemente
metilo o etilo.
El término alcoxi quiere dar a entender grupos
alcoxi lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, tales
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi.
El término cicloalquilo quiere dar a entender
grupos cicloalquilo C_{5} a C_{7} tales como ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo.
Un grupo de compuestos adecuado es el de
compuestos de fórmula (I) en la que los dos R^{2} son grupos
metilo.
Otro grupo de compuestos adecuado es el de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo halógeno y
los dos R^{2} son grupos metilo.
Un grupo de compuestos preferido es el de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de cloro o
flúor.
Otro grupo de compuestos preferido es el de
compuestos de fórmula (I) en la que Y es NR^{5}R^{6},
especialmente cuando R^{5} y R^{6} son grupos alquilo inferior
iguales o diferentes.
Un objeto de la invención también se refiere a
los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamentos.
Otro objeto de la invención es el uso de los
compuestos de fórmula (I) para la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias especialmente para la prevención y el
tratamiento de artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple
(EM).
La invención también se refiere a procedimientos
para preparar las nuevas indoloquinoxalinas sustituidas con
alquilo.
En ciertas condiciones, incluso en ciertos
estados de enfermedad, el sistema inmunitario de un individuo
identifica a sus propios constituyentes como
"no-propios", e inicia una respuesta
inmunitaria contra el material "propio", lo que causa a veces
más daño o incomodidad que los de un microbio invasor o un material
extraño, produciendo graves trastornos en el individuo. La
enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema inmunitario
de un individuo ataca a sus propios órganos o tejidos, produciendo
una afección clínica asociada a la destrucción de ese tejido, como
se ejemplifica por enfermedades tales como artritis reumatoide (AR),
diabetes mellitus dependiente de insulina, síndrome de
inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), anemias hemolíticas,
fiebre reumática, enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis,
enfermedad inflamatoria del intestino, lesión isquémica, enfermedad
de Parkinson, miastenia gravis, anemia, escleroderma, enfermedad de
Addison; choque séptico, psoriasis, tiroiditis, glomerulonefritis,
hepatitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple (EM), lupus
eritematoso sistémico (LES), etc. Por lo tanto, en estos casos es
deseable bloquear, neutralizar o inhibir la respuesta inmunitaria,
contrarrestando las consecuencias de la actividad inmunitaria o
eliminando su causa.
Se cree que la artritis reumatoide es resultado
de la exposición de un hospedador susceptible desde el punto de
vista inmunogenético a un antígeno relevante. Los antígenos que
podrían iniciar potencialmente una respuesta inmunitaria que diera
como resultado artritis reumatoide podrían ser endógenos o exógenos.
Antígenos endógenos posibles incluyen colágeno, mucopolisacáridos y
factores reumatoides. Antígenos exógenos incluyen, por ejemplo,
micoplasmas, micobacterias, espiroquetas y virus. Los subproductos
(por ejemplo prostaglandinas y radicales oxígeno) de la reacción
inmunitaria inflaman el sinovio y lanzan cambios articulares
destructivos (por ejemplo colagenasa). Las artritis reumatoides
(que implican la destrucción del tejido de revestimiento articular)
se caracterizan por ser el resultado de una respuesta
autoinmunitaria mayoritariamente mediada por células y parece que
se deben principalmente a la acción de células T (véase Sinha y
col., Science 248:1380 (1990)).
Hay un amplio espectro en la gravedad de la
enfermedad, pero muchos pacientes llevan una secuencia de recaídas
y remisiones intermitentes con un patrón general de destrucción
articular y deformidad que progresa lentamente. Las manifestaciones
clínicas pueden incluir poliartritis simétrica de las articulaciones
periféricas con dolor, sensibilidad, hinchazón y pérdida de función
de las articulaciones afectadas, entumecimiento matinal, y pérdida
de cartílago, erosión de material óseo y subluxación de
articulaciones después de inflamación persistente. Las
manifestaciones extraarticulares incluyen nódulos reumatoides,
vasculitis reumatoide, inflamaciones
pleuro-pulmonares, escleritis, síndrome sicca,
síndrome de Felty (esplenomegalia y neutropenia), osteoporosis y
pérdida de peso (Katz (1995), Am. J. Med., 79:24 y Krane y Simon
(1986), Advances in Rheumatology, Synderman (ed.),
70(2):263-268). Las manifestaciones clínicas
dan como resultado un grado alto de morbilidad que como consecuencia
perturba la vida diaria del paciente. Desgraciadamente, y a pesar
de los considerables esfuerzos de investigación, no hay curación
para la
AR.
AR.
Los tratamientos de AR establecidos están
diseñados para inhibir o bien las rutas de inflamación finales
comunes o los mediadores inmunológicos. Ambas aproximaciones son no
específicas y, por lo tanto, están asociadas con graves efectos
laterales. Los corticosteroides tienen múltiples efectos sobre el
sistema inmunitario y sobre diversos tejidos. Su uso se complica
por la incidencia muy alta de efectos laterales musculoesqueléticos,
metabólicos, neurológicos y del tejido conjuntivo, así como de la
inmunosupresión que puede conducir a infecciones que ponen en
peligro la vida. Por esta razón, habitualmente se evitan los
corticosteroides hasta que fracasan otras formas de tratamiento.
Véase en general, R. Million y col., "Long-Term
Study of Management of Rheumatoid Arthritis", Lancet
1:812
(1984).
(1984).
Medicamentos citotóxicos y antimetabólicos,
tales como metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida, afectan de
modo no específico a todas las células que se dividen rápidamente y
por lo tanto se asocian con toxicidad gastrointestinal y a la
médula ósea y con un aumento de la incidencia de malignidad. Además,
se ha reseñado que el tratamiento de la AR con metotrexato induce
daños en el hígado y enfermedad pulmonar que pueden ser fatales.
Véase U.A. Engelbrecht y col., "Methotrexate Pneumonitis After
Low-Dose Therapy for Rheumatoid Arthritis",
Arthritis and Rheumatism 26:1275 (1983) y G.W. Cannon y col.,
"Acute Lung Disease Associated With Low-Dose
Pulse Methotrexate Therapy In Patients With Rheumatoid
Arthritis", Arthritis and Rheumatism 26:1269 (1983).
La mayoría de los medicamentos
anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) que se usan
actualmente están diseñados para inhibir la síntesis de
prostaglandina de modo no específico. Los NSAID actualmente en uso
modifican o disminuyen la respuesta inflamatoria -pero no la
detienen-. El ácido acetilsalicílico sigue siendo el NSAID que se
usa más comúnmente. La toxicidad del ácido acetilsalicílico adopta
muchas formas, que incluyen reacciones de hipersensibilidad,
sordera, toxicidad gastrointestinal y renal. Véase en general Simon
y Mills, "Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", N. Eng. J.
Med. 302:1179 (1980).
También se han usado compuestos de oro y
penicilamina en el tratamiento de AR. Ambos se asocian con alta
incidencia de toxicidad renal, mucocutánea y de médula ósea. El
tratamiento con oro, en particular, se asocia con nefropatía, W.
Katz y col., "Proteinuria in Gold-Treated
Rheumatoid Arthritis", Ann. Int. Med. 101:176 (1984). La
penicilamina, a la vez que es discutiblemente eficaz, es tóxica
incluso a dosis relativamente bajas. Véase W.F. Kean y col., "The
Toxicity Pattern Of D-Penicillamine Therapy",
Arthritis and Rheumatism 23:158 (1980). Estos problemas han
conducido al abandono casi completo de estos medicamentos en la
terapia de la AR.
Otras terapias establecidas son ciclosporina y
anticuerpos anti-TNF.alfa. Sin embargo, la grave
toxicidad renal y la inmunosupresión no específica limitan de modo
significativo la utilidad de la ciclosporina. Debido a su actuación
ubicua en muchas funciones celulares, la terapia
anti-TNF puede que no sea una estrategia terapéutica
segura para la AR. En algunos casos se ha detectado el desarrollo
de enfermedad de tipo lupus. Sin embargo, los datos de eficacia
clínica muestran resultados prometedores con la aproximación
anti-TNF.
Así pues, las terapias actuales para la AR se
asocian con incidencia alta de efectos laterales graves. Además,
aunque algunas medicaciones pueden ofrecer alivio sintomático, en
muchos casos, no modifican significativamente la progresión de la
destrucción articular. Lo que se necesita es una aproximación
terapéutica eficaz con toxicidad más baja de tal manera que el
tratamiento se tolere mejor y sea más apropiado para el tratamiento
de la AR.
La presente invención contempla una nueva clase
de medicamento anti-AR, es decir, compuestos que
producen reducción de los signos y síntomas clínicos de la
enfermedad.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
del sistema nervioso central que afecta al cerebro y a la médula
espinal. Se estima que afecta a 2,5 millones de personas en el mundo
y es la principal enfermedad neurológica adquirida en adultos
jóvenes. Con la destrucción de la capa protectora de mielina, se
interrumpen los impulsos nerviosos, lo que conduce a diversos
síntomas neurológicos. Signos y síntomas comunes de EM incluyen
fatiga, cambios psicológicos y cognitivos, debilidad y parálisis de
las extremidades, obnubilación, problemas de visión, dificultades
en el habla, espasticidad muscular, dificultad con el equilibrio al
caminar o al estar en pie, disfunción del intestino y de la vejiga,
y disfunción sexual. Aproximadamente la mitad de las personas con
esta enfermedad tiene EM que recae-remite en la que
hay ataques imprevisibles, en los cuales los síntomas clínicos
empeoran (exacerbación), que están separados por períodos de
remisión en los que se estabilizan o disminuyen los síntomas. La
otra mitad tiene EM progresiva crónica sin períodos de remisión.
En la actualidad no hay curaciones para EM. Hay
disponibles muchas medicaciones para aliviar los síntomas en la EM
progresiva. Por ejemplo, se usan corticosteroides para reducir la
inflamación en el tejido nervioso y acortar la duración de los
recrudecimientos; relajantes musculares tales como tizanidina
(Zanaflex) y baclofeno (Lioresal) son tratamientos orales para la
espasticidad muscular; la medicación con antidepresivos de
fluoxetina (Prozac), el medicamento antiviral amantadina
(Symmetrel) o una medicación para la narcolepsia denominada
modafinilo (Provigil) se usan para reducir la fatiga.
Hay disponibles unos pocos medicamentos más para
la EM que no se refieren directamente a la gestión de los síntomas
pero pueden actuar para alterar el curso de la enfermedad. Estos
medicamentos incluyen interferones beta (Betaferon, Avonex, Rebif)
y acetato de glatirámero (Copaxone). Estos medicamentos pueden tener
impacto sobre la frecuencia e intensidad de las recaídas, y el
número de lesiones como se observa en los escaneados de IRM. Parece
que algunos medicamentos tienen efecto de frenar la progresión de la
discapacidad. La patente de EE.UU. Nº 4.617.319 describe un
procedimiento para tratar la esclerosis múltiple usando
1,4-dihidroxi-5,8-bis[[(2-hidroxietilamino)etil]amino]antraquinona,
que también es conocida por el nombre genérico de mitoxantrona
(Novantrone).
Ninguna de estas terapias existentes ha
demostrado que sea satisfactoria a causa de su limitada eficacia y/o
significativa toxicidad. Además, se requiere que muchas de estas
terapias sean administradas frecuentemente y algunas son muy
costosas. Así pues, existe claramente necesidad de procedimientos
nuevos y eficaces para tratar la EM.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración oral, parenteral (por ejemplo
intravenosa, intramuscular o subcutánea), dérmica, bucal,
intranasal, sublingual o rectal o se pueden formular para
administración mediante inhalación o insuflación. Además, los
compuestos según la presente invención también se pueden formular
para suministro retardado.
\vskip1.000000\baselineskip
La técnica anterior más próxima es la de los
compuestos que se describen en la patente europea EP 238459 y la
correspondiente patente de EE.UU. 4990510 y los usos de dichos
compuestos que se describen en EP 799038 y EP 1261344 y las
correspondientes US 6248742, US 6465466 y US 6333327. De los
compuestos que se describen en dichas patentes por ejemplo se ha
demostrado que el compuesto
2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina
(B220) es un compuesto prometedor para tratar la AR y la EM en los
ensayos comunes, es decir el modelo de artritis inducida por
colágeno (AIC) y el modelo EAE, respectivamente. Sin embargo, los
compuestos según la presente invención tienen un efecto
sorprendentemente mejor frente a la AR y la EM en comparación con
B220.
Los nuevos compuestos según la invención se
pueden preparar mediante los siguientes procedimientos
gene-
rales:
rales:
Se alquilan los aniones de
indolo[2,3-b]quinoxalinas de fórmula (a) generados
mediante tratamiento con una base adecuada, tal como hidruro de
sodio (NaH), t-butóxido de potasio o hidróxido de
potasio en un sistema de dos
fases
fases
mediante alquilonitrilos
\alpha-halogenados o ésteres alquílicos
\alpha-halogenados, por ejemplo cloroacetonitrilo
y bromoacetato de metilo o etilo respectivamente, de modo que se
obtienen respectivamente
6-cianometilindolo[2,3-b]
quinoxalinas de fórmula (b)
quinoxalinas de fórmula (b)
y ácido
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético
(c; R^{7}=H) o sus sales (por ejemplo de Na) e
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetatos
de alquilo de fórmula
(c)
en la que R^{7} es metilo o
etilo. Las amidas primarias,
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamidas
de fórmula
(II)
se forman a continuación mediante
hidrólisis ácida de los compuestos de fórmula (b) en un ácido fuerte
tal como ácido sulfúrico. Las amidas secundarias de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
se elaboran mediante condensación
de los ésteres alquílicos de fórmula (c) con un exceso de la amina
apropiada con o sin
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes experimentos se llevaron a
cabo mediciones por medio de los siguientes aparatos y
condiciones.
Se registraron los espectros de RMN en
disoluciones de DMSO-d_{6} a temperatura ambiente y usando
la señal de DMSO-d_{6} (^{1}H: \delta=2,50 ppm;
^{13}C: \delta=39,5) como patrón interno, en un espectrómetro
Bruker DPX 300 (300 MHz). Los valores \delta se dan en ppm. Los
puntos de fusión se tomaron en un aparato de punto de fusión Büchi
B-545 y están sin corregir. Los disolventes fueron
de calidad analítica y se usaron tal como se recibieron.
Se añade un derivado de
indolo[2,3-b]quinoxalina de fórmula (a) (1 eq.) en
porciones a una suspensión de NaH (1,1 eq.) en
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N,N-dimetilformamida (DMF) o DMSO (5 ml/1 mmol de
compuesto a) a 30ºC en atmósfera inerte (Ar o N_{2}) y se agita
durante 30 min. Se añade cloroacetonitrilo (1,1 eq.) en una
porción. La mezcla de reacción resultante se agita durante 20 h a
temperatura ambiente. Finalmente, se vertió la mezcla de reacción
en agua, se filtró, se lavó con agua y se secó para dar un compuesto
de fórmula (b).
Cuando R^{1} es cloro en la fórmula (a), se
obtiene el siguiente compuesto de fórmula (b), es decir el producto
9-cloro-2,3-dimetil-6-cianometil-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina.
Rendimiento: 98%; Pf: 286-388ºC; RMN ^{1}H
\delta:8,36 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99-9,94 (m,
2H), 7,86 (dd, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,53 (s, 6H).
Los nuevos compuestos según la presente
invención que son amidas primarias de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden preparar según el
siguiente
procedimiento:
Se disuelve un compuesto de fórmula b en
H_{2}SO_{4} (conc., 10 ml/1 g de b) y se vierte a continuación
en hielo-agua y se agita durante 5 min. Se recoge el
sólido así formado y se lava con agua. El sólido seco se trata con
CH_{2}Cl_{2} caliente, se filtra y se lava con más
CH_{2}Cl_{2} y se seca para dar un compuesto de fórmula
(II).
\newpage
De esta manera se prepararon los siguientes
compuestos:
Compuesto
A
Rendimiento: 72%; RMN ^{1}H \delta:8,38 (d,
1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,40
(t, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,50 (s, 6H);
Compuesto
B
Rendimiento: 66%; RMN ^{1}H \delta:8,29 (s,
1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65-7,50 (m, 3H),
7,07 (bs, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,48 (s, 6H);
Compuesto
C
Rendimiento: 32%; Pf: 316-319ºC;
RMN ^{1}H \delta:8,11 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70
(s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,05 (s,
2H), 2,50 (s, 6H).
Las nuevas amidas secundarias de la fórmula
(III) según la presente invención
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden preparar mediante el
siguiente
procedimiento:
Se añade un derivado de
indolo[2,3-b]quinoxalina de fórmula a (1 eq.) en
porciones a una suspensión de NaH (1,1 eq,) en DMA, DMF o DMSO (5
ml/1 mmol de a) a 30ºC en atmósfera inerte (Ar o N_{2}) y se agita
durante 30 min. Se añade bromoacetato de alquilo (1,1 eq.) en una
porción. La mezcla de reacción resultante se agita durante 20 h a
temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción
en agua, se filtra, se lava con agua y se seca para dar un
compuesto de fórmula (c).
Cuando se usa bromoacetato de metilo como el
bromoacetato de alquilo y R^{1} es 9-fluor y
R^{2} es metilo se obtiene el siguiente producto de fórmula
(c):
Rendimiento: 74%; Pf: 257-259ºC;
RMN ^{1}H \delta:8,16 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82
(dd, 1H), 7,62 (dt, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,50 (s,
6H).
Las amidas secundarias de fórmula (III) se
obtienen a continuación por medio del siguiente procedimiento:
Se añade un compuesto de fórmula c a la amina
apropiada (10 ml/0,5 g de c) a reflujo y se somete finalmente a
reflujo durante 4-15 min. Se deja enfriar la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente tras de lo cual se añade
agua. El sólido formado se filtra y se lava con agua, se seca y se
trata con etanol caliente y se filtra, y se lava otra vez con
etanol y se seca para dar un producto de fórmula (III).
\newpage
De esta manera se prepararon los siguientes
compuestos:
Compuesto
D
Rendimiento: 63%; RMN ^{1}H \delta:8,33 (d,
1H), 8,27 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,58
(d, 1H), 7,39 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,49 (s, 6H),
2,32 (t, 2H), 2,14 (s, 6H);
Compuesto
E
Rendimiento: 58%; RMN ^{1}H \delta:8,29 (d,
1H), 8,23 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,61
(d, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,16 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,28 (t, 2H),
2,12 (s, 6H);
Compuesto
F
Rendimiento: 71%; RMN ^{1}H \delta:8,32 (d,
1H), 8,27 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,66
(d, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,07 (q, 2H), 2,57 (t, 2H),
2,49 (s, 6H);
Compuesto
G
Rendimiento: 51%; Pf: 241-242ºC;
RMN ^{1}H \delta:8,10-8,00 (m, 3H), 7,84 (s,
1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,19 (q, 2H),
2,94 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,14 (s,
6H);
Compuesto
H
Rendimiento: 88%; Pf: 269-271ºC;
RMN ^{1}H \delta:8,26 (t, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,07 (q,
2H), 2,57 (t, 2H), 2,50 (s, 6H).
Las nuevas amidas secundarias de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} y n son como se han definido en la
fórmula (I) también se pueden preparar mediante el siguiente
procedimiento alternativo general como se ilustra en el siguiente
ejemplo:
Se añadió el correspondiente derivado de
indolo[2,3-b]quinoxalina (fórmula a) (1 eq.) en
porciones a una suspensión de NaH (3 eq.) en DMA o DMSO (5 ml/1
mmol de fórmula a) a 30ºC en atmósfera inerte (Ar o N_{2}) y se
agitó durante 30 min. Se añadió en una porción hidrocloruro de
2-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida
(1,5 eq.) (Este reactivo de alquilación se preparó según se
describe por Sánchez y col., J. Heterocycl. Chem., 31:
297-304 (1994)). La mezcla de reacción resultante se
agitó durante 20 h a 40ºC. y a continuación se vertió en agua, se
filtró, se lavó con agua y se secó. Se acidificó el sólido mediante
tratamiento con ácido clorhídrico y después se filtró. El filtrado
se hizo básico mediante tratamiento con hidróxido de sodio y se
aisló el sólido formado mediante filtración, se lavó con agua y se
secó.
Compuesto
J
Rendimiento: 89%; Pf:
242-243ºC.
El nuevo ácido carboxílico de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la fórmula (I) se puede preparar según el
siguiente
procedimiento:
Se añadió el apropiado derivado de
indolo[2,3-b]quinoxalina de la fórmula (a) (1 eq.) en
porciones a una suspensión de NaH (1,1 eq.) en DMA o DMSO (5 ml/1
mmol de a) a 30ºC en atmósfera inerte (Ar o N_{2}) y se agitó
durante 30 min, tras de lo cual se añadió cloroacetato de sodio (1,1
eq.) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó
durante 20 h a temperatura ambiente y finalmente se vertió en agua,
se acidificó con HCl, se filtró, se lavó con agua, se secó y se
recristalizó (DMF).
Compuesto
K
Rendimiento: 0,77 g (45%); RMN ^{1}H \delta
13,29 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),
7,83-7,75 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,50 (s, 6H); Pf:
331-332ºC.
El nuevo ácido carboxílico de la fórmula (V) en
la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I)
también se puede preparar mediante el procedimiento alternativo
general según ilustra el siguiente ejemplo:
Se agitó
2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetato
de metilo en etanol (30 ml) con NaOH aq. (5%, 30 ml) durante 24 h.
La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1M). Se filtró el sólido
así formado, se lavó con agua y se secó.
Compuesto
L
Rendimiento: 1,54 g (97%); RMN ^{1}H \delta:
14-13 (bs, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80
(s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,43 (s, 6H);
Pf: 317-318ºC.
Los compuestos según la presente invención se
ensayaron según los siguientes modelos para la evaluación del
efecto contra la artritis reumatoide y contra la esclerosis
múltiple.
La artritis inducida por colágeno (AIC) en
ratones se usa ampliamente como modelo experimental de la artritis
reumatoide (AR) en seres humanos. La AIC está mediada por
autoanticuerpos que se unen a una región particular de colágeno de
tipo II, tal como CB11 (fragmento de colágeno de tipo II digerido
con CNBr).
Se puede inducir AIC mediada por anticuerpo por
medio de inyección de una combinación de 4 anticuerpos monoclonales
diferentes (Arthrogen-CIA® mAb) generados por líneas
celulares de B-hibridoma de ratón
Arthrogen-CIA®.
Tres de los mAb reconocen epítopos
autoantigénicos agrupados dentro de un fragmento residual de 84
aminoácidos, LyC2 (el fragmento artritogénico más pequeño de
colágeno de tipo II) de CB11 y el cuarto mAb reacciona con LyC1
(Fig. 1). Lo que es importante es que los 4 mAb reconocen los
epítopos conservados que son compartidos por diversas especies de
colágeno de tipo II y producen reacción cruzada con colágeno de tipo
II homólogo y heterólogo.
Se usa un cóctel de 4 anticuerpos monoclonales.
Estos mAb artritogénicos solos o en combinación con LPS bacteriano
pueden inducir artritis grave en unos días en lugar de semanas
(modelo clásico de AIC).
Se hace referencia a la Fig. 1.
1. Ventajas del modelo de artritis inducida por
anticuerpo
- \bullet
- La artritis se desarrolla en los ratones dentro de las 24-48 hr después de la inyección iv. de mAb artritogénico solo o después de una inyección de LPS que sigue a una dosis subartritogénica de mAbs. En ambos casos, la artritis persiste durante al menos 2-3 semanas o más y conduce a anquilosis.
- \bullet
- La artritis se induce no solo en ratones DBA/1 y B10.RIII susceptibles a AIC, sino también en algunos ratones resistentes a AIC, tales como Balb/c.
- \bullet
- Este modelo es ideal para seleccionar agentes terapéuticos antiinflamatorios.
Este modelo es ideal para estudiar mediadores
inflamatorios tales como citoquinas, quimioquinas y
metaloproteinasas y otros factores tales como la función de la
flora bacteriana y sus subproductos en el lanzamiento y exacerbación
de la artritis.
(A) Se inyecta por vía intravenosa el día 0 un
cóctel de 4 anticuerpos monoclonales para colágeno de tipo II (2
mg) a lo que sigue una inyección intraperitoneal de LPS (50 \mug)
el día 3. La artritis se va a desarrollar en el día 4 y va a
alcanzar su cima en el día 7-8. El efecto
terapéutico de los compuestos de ensayo se va a determinar en el
día 7. La formación de osteoblasto y la degradación ósea va a ser
más significativa en el día 14 y en el día 21 (no se muestra).
(B) Artritis inducida por colágeno
auténtica.
Se hace referencia a la Fig. 2.
Medición de artritis. Se midió en mm el grosor
de las patas traseras, izquierda y derecha de cada animal (9
animales en cada grupo) en los días de estudio 0 (línea de base), 7,
9 y 11 usando un Calibre Electrónico Digital de Mitutoyo. Se
encontró que el grosor de las patas traseras en animales tras la
administración de Compuesto H, Compuesto E y Dexametasona (control
positivo) fue muy significativamente inferior que el correspondiente
al vehículo de control (aceite de maíz). Dexametasona es una
cortisona que suprime la inflamación y la respuesta inmunitaria
normal, y se usa sistémicamente y localmente para tratar trastornos
inflamatorios. Por razones de seguridad, se aplican a los pacientes
breves tratamientos de cortisonas para mantener la inflamación bajo
control en el lapso entre el comienzo de DMARD o combinación de
DMARD y el momento de la respuesta probable.
Se hace referencia a la Fig. 3.
Nota: Las curvas para compuesto E y Dexametasona
(Dexa) y las curvas para B 220 y compuesto C, respectivamente se
solapan entre sí.
Fig. 3. Valores medios de grupo (mm) de grosor
de las patas traseras medidos durante el período completo de 11
días de observación en ratones con artritis inducida por mAB/LPS
tras administración subcutánea repetida una vez al día (días
0-5) de análogos de B-220,
Dexametasona (control positivo) o aceite de maíz (control
negativo).
Estudios que usaron un modelo de ratón de EM,
encefalomielitis alérgica experimental (EAE) (Alvord, E.C., y col.,
Prog. Clin. Biol. Res. 146:1-8 (1984); Swanborg,
R.H., Clin. Immunol. Immunopathol. 77:4-13 (1995);
Martin, R. y McFarland, H.F., Crit. Rev. Clin. Lab. Sciences
32:121-182 (1995)), han sido útiles para
caracterizar la respuesta inmunitaria en una enfermedad similar a
EM. Se puede inducir EAE en varias razas de ratones mediante
inyección subcutánea (s.c.) de proteínas de mielina tales como
proteína básica de mielina (PBM) o proteínas proteolipídicas (PLP)
en presencia de adyuvante de Freund. Estudios de transferencia
adoptiva en el modelo de EAE demostraron que las células T CD4+ de
ratones inmunizados con PBM o PLP podían transferir la enfermedad a
ratones intactos lo que sugiere que la EAE es una enfermedad mediada
por células T.
Los resultados presentados se generan en el
modelo de EAE como sigue: El modelo consiste en un período de
sensibilización, inducida por la inyección subcutánea (s.c.) única
de PLP emulsionada en adyuvante entero de Freund (CFA) en el día 0
del estudio, a la que sigue inmunoestimulación intraperitoneal
suplementaria con toxina de tosferina en el día 0 y 48 horas más
tarde. Los artículos de ensayo se administraron diariamente en
sesiones de dosificación repetidas una vez al día a lo largo de 10
días sucesivos de tratamiento (días 0-9). Sin
embargo, se administró Copaxone cada dos días desde el día 0 hasta
el día 18, es decir 10 administraciones, cf. Fig. 5. Se examinaron
todos los animales (10 en cada grupo) en cuanto a signos de
cualquier respuesta neurológica y síntomas antes de la inducción de
EAE (día 0) y a continuación diariamente a lo largo del período de
observación de 21 días. Se calificaron y registraron las reacciones
de EAE según una escala clásica 0-5 en orden
ascendente de gravedad (grado 0, normal a grado 5 moribundo y/o
muerto).
Se hace referencia a la Fig. 4.
Fig. 4. Calificación clínica de EAE media del
grupo observada a lo largo del período de observación de 21
días.
Se hace referencia a la Fig. 5.
Fig. 5. Calificación clínica de EAE media del
grupo observada a lo largo del período de observación de 21
días.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} es hidrógeno o representa uno o más
sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 7 a 10 que se
seleccionan entre el grupo de halógeno, alquilo lineal o ramificado
con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4
átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, triclorometilo,
trifluormetoxi.
R^{2} representa sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{4} iguales o diferentes,
X es CO,
Y es OH, NH_{2}, o
NH-(CH_{2})_{n}-R^{3} en la que R^{3}
representa alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono,
OH, NH_{2}, NHR^{4} o NR^{5}R^{6} en la que R^{4}, R^{5}
y R^{6} son independientemente alquilo lineal o ramificado con 1
a 4 átomos de carbono o cicloalquilo C_{5} a C_{7} y n es un
número entero de 2 a 4,
y sales del mismo farmacológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que Y es OH o NH_{2} y R^{1} es un átomo de halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la 2
en el que R^{1} es un átomo de cloro o flúor.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que Y es
NH-CH_{2}-CH_{2}-R^{3}
en la que R^{3} es NH_{2}, o
N(CH_{3})_{2}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que R^{2} es metilo en
las posiciones 2 y 3.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona entre
2,3-dimetilindolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;
9-cloro-2,3-dimetil-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;
2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;
2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;
9-cloro-2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;
9-cloro-2,3-dimetil-6-(aminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;
2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;
2,3-dimetil-6-(aminoetilamino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;
ácido
2,3-dimetil-9-cloro-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético;
y
ácido
2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético,
o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 6, que
es
9-cloro-2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 para uso como medicamento.
9. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-7 junto con disolventes, vehículos y adyuvantes
opcionales.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 para uso en la prevención y/o
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 para
uso en la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide.
12. Un compuesto según la reivindicación 10 para
uso en la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple.
13. Un procedimiento para preparar compuestos de
la fórmula general (I), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, X e Y se definen como en la
reivindicación 1, en el que aniones de un compuesto de fórmula
(a)
se alquilan mediante
alquilonitrilos \alpha-halogenados o ésteres de
alquilo \alpha-halogenados respectivamente, de
modo que se obtienen,
6-ciamometilindolo[2,3-b]quinoxalinas
de fórmula
(b)
y ácido
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético
(c; R^{7}=H) o sus sales (por ejemplo de Na) e
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetatos
de alquilo de fórmula
(c)
en los que R^{7} es metilo o
etilo,
respectivamente,
\newpage
tras de lo cual, los compuestos de fórmula (b)
dan las amidas primarias, es decir,
indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamidas
de fórmula (III)
mediante hidrólisis ácida en un
ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico y los compuestos de fórmula
(c) dan amidas secundarias de fórmula
(III)
mediante condensación de los
ésteres de alquilo de fórmula (c) con exceso de la amina apropiada
con o sin
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un procedimiento para preparar compuestos de
la fórmula general (IV)
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} y n son como se han definido en la
reivindicación 1, en el que aniones de un compuesto de fórmula (a)
se hacen reaccionar con un reactivo de alquilación de fórmula
(VI)
en el que Hal es un átomo de
halógeno
y el sólido así obtenido se acidifica, se filtra
y el filtrado resultante se hace básico, lo que da el compuesto de
fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias.
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