SE529777C2 - Nya föreningar och användning därav - Google Patents
Nya föreningar och användning däravInfo
- Publication number
- SE529777C2 SE529777C2 SE0600134A SE0600134A SE529777C2 SE 529777 C2 SE529777 C2 SE 529777C2 SE 0600134 A SE0600134 A SE 0600134A SE 0600134 A SE0600134 A SE 0600134A SE 529777 C2 SE529777 C2 SE 529777C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- cells
- formula
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940108452 foscavir Drugs 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- -1 Cl ' Chemical class 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101710186352 Probable membrane antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710181078 Probable membrane antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710178472 Tegument protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000006656 viral protein synthesis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
529 777 2 hållande basisk rest såsom NH2, NHR4 eller NR5R6, vari R4, R5 0011 Rö Chem' ende är lägre alkyl eller cykloalkyl och n år ett heltal från 1 till 4 och R3 beteck- nar våte, lägre alkyl/cykloalkyl-grupp med icke mer än 4 kolatomer, och de fy- siologiskt godtagbara additionsprodukterna av föreningarna med syror och ha- logenaddukter, lämpligen addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobro- mid.
Det är dock uppenbart att det fortfarande föreligger ett påtrångande behov av nya läkemedel med antiviral aktivitet, i syrmerhet mot herpesvirus såsom HMCV, och ett syfte med föreliggande uppfinning år att tillhandahålla föreningar som uppfyller detta behov.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Enligt en första aspekt tillhandahåller uppfinningen en ny typ av förening enligt formeln (I) Vall Rl är vald bland H, F, cl, Br, CF3, cl-cö-alkoxi och OH; 122 ar vald bland H oob cl-cö-aikyi; n är 1-12; m år 0 eller 1; och Y är vald bland eng, NR3, (NR3R4)+x-, o ooh s; 529 777 3 R3 een 124 år oberoende veide biand H eeh c1-c4-auq1; och X' år vald bland farmaceutiskt godtagbara anjoner.
Enligt en annan aspekt tillhandahålles en metod för framställning av en förening enligt formeln (I), genom att en förening med formeln (Il) RZ 2 N-cH, I Hac bringas att reagera med en förening med formeln (III) L(CH2)n(Y)m(CH2)nL (III) vari RI, R2, Y, m och n är såsom ovan definierats med avseende på formeln (I); och L är en låmnande grupp; i ett lösningsmedel eller blandning av lösningsmedel.
Enligt en ytterligare aspekt tillhandahåller uppfinningen en fannaceutisk komposi- tion innefattande en förening med formeln (I) tillsammans med minst ett farmaceu- tiskt godtagbart hjälpåmne.
Ytterligare aspekter enligt uppfinningen såväl som utföringsformer därav är såsom definieras i patentkraven.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN I en utföringsform av föreliggande uppfinning är Rl i formeln (I) vald bland H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 och OH.
Vidare, i en utföringsform av uppfinningen är R2 i formeln (I) vald bland H och CH3.
Motjonen X" i formeln (I) kan vara vilken som helst lämplig farmaceutiskt godtagbar anjon, såsom Cl', Br", metansulfonat, toluensulfonat, acetat, citrat och maleat. 529 777 4 Indexet n iformeln (I) kan väljas från vilket som helst värde mellan l och 12, såsom 2- 10, eller 4-10, t.ex. 4-8; eller 1-6, t.ex. l-3.
Föreningen med formeln (II), som används vid framställningen av föreningen enligt uppfinningen, kan i sig framställas såsom allmänt lårs ut i EP O 238 459 såväl som i US-patentet 4,990,5lO, vilka patent båda införlivas håri genom referens.
Föreningen med formeln (III), dvs. L(CH2)n(Y)m(CH2)nL, kan syntetiseras med me- toder som âr välkända för fackrnannen på området, eller kan inköpas från kemi- kalieleverantörer.
Den lånmande gruppen L i formeln (III) kan lämpligen väljas bland t.ex. Cl, Br, me- tansulfonyl och toluensulfonyl, fastän fackmannen kommer att inse att även andra lâmnande grupper kan ses som möjliga.
Lösningsmedelssystemet som används bör vara ett vari reaktionskomponenterna är lösliga vid de valda reaktionsbetingelsema och bör lämpligen vara sådana att de gfnnar den reaktion som leder till den önskade produkten. T.ex. kan ett polärt aprotiskt eller protiskt lösningsmedel väljas, såsom acetonitril, THF, metanol, eta- nol, isopropanol, etylacetat och metylacetat. Det ligger väl inom fackmannens för- måga att välja ett sådant lösningsmedelssystem såväl som lämpliga reaktionsbe- tingelser.
De nya föreningarna enligt uppfinningen är användbara som antivirala medel och enligt en uppfinningsaspekt tillhandahålles således en antiviral fannaceutisk kom- position innefattande en förening med formeln (I) och minst ett farmaceutiskt god- tagbart hjälpänme. De farmaceutiskt godtagbara hj ålpämnena kan vara t.ex. vehik- lar, adjuvans, bärare eller spädningsmedel, såsom är välkända för fackrnannen på området och såsom beskrives t.ex. i Remington: The Science and Practice of Phar- macy, 21:e utgåvan., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (2005). Det anses vidare möjligt att den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen, för- utom en förening med formehi (I), också kan innehålla andra terapeutiskt aktiva substanser, t.ex. andra antivirala medel.
Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan administreras parente- ralt eller oralt och kan användas i en lokal eller systemisk antiviral behandling av ett ryggradsdjur i behov av en sådan behandling, t.ex. en fågel eller ett däggdjur, såsom en människa eller ett djur, såsom ett husdjur eller ett tamdjur. Det anses som möjligt att en farmaceutisk komposition enligt uppfinningen kan administreras tillsammans med andra, kompatibla läkemedel, såsom ett armat antiviralt läkeme- del vid multidrogterapi. 529 777 Nedan illustreras uppfinningen ytterligare genom exempel som dock ej bör ses som begränsande för uppfinningen, vars omfång definieras av patentkraven.
EXEMPEL Framställning av uppfinningsfóreninga: NMR-spektra registrerades i DMSO-dö-lösriingar vid rumstemPefatl-ïf med använd' ning av signalen från DMso-dö GH; s = 2,50 ppm; 130; a = 39,5) som inre stan- dard, på en Bruker DPX SOO-spektrometer (300 MHz). Värden för 5 anges i ppm.
Lösningsmedlen var av analytisk kvalitet och användes som de var vid erhållandet.
EXEMPEL 1 Syntes av alkylendimerer Allmänt förfarande (10 mmol-skala) B-220 (formel II, RI = H, RQ = CH3, eller derivat därav), dihalogenalkan och aceto- nitril upphettades (vid återlopp eller vid 70°C) i 15 h. Det på så sätt framställda fas- ta materialet isolerades genom filtrering, tvâttades med acetonitril och torkades. 1a)R1=I-I,R2=CH3,n=3,m=0 Utbyte: 70%; lH-NMR ö: 8,34 (d, lH), 7,94 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,43 (t, lH), 4,93 (br. s, 2H), 3,86 (br. s, 2H), 3,54 (br. s, 2H), 3,27 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 1,77 (br. s, 2H), 1,28 (br. s, 2H). 1b)R1=H,R2=CH3,n=5,m=0 Utbyte: 49 %; lH-NMR ö: 8,35 (d, lH), 8,00 (s, lH), 7,92 (d, lH), 7,80 (m, 2H), 7,45 (t, lH), 4,91 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,17 (s, 61-1). 1c)R1 = 9-Br, R? = CH3, n = 3, m = O Utbyte: 73 %; lH-NMR ö: 8,39 (s, lH), 8,08-7,81 (m, 3H), 7,73 (s, lH), 5,16 (bI- S, 2H), 3,69 (br. s, 2H), 3,43 (br. s, 2H), 3,25 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,88 (br. s, 2H), 1,32 (br. s, 2H).
EXEMPEL 2 Syntes av eterdimerer Allmänt förfarande (10 mmol-slrala) B-220 (eller derivat därav), dihalogenalkan och acetonitril upphettades vid återlopp i 20 h. Det på så sätt framställda fasta materialet isolerades genom filtrering, tvät- tades med acetonitríl och torkades. 529 777 2s)R1=11,R2=c113,n=2,Y=o,m= 1 Utbyte; 53 %; IH-NMR s; 3,22 (d, 111), 7,34 (s, 111), 7,72 (m, 211), 7,59 (s, 111), 7,47 (d, 111), 7,33 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,35 (t, 211), 4,09 (br. s, 211), 3,93 (m, 411), 3,29 (s, 611), 2,35 (s, 311), 2,26 (s, 311), 2,24 (s, 311). zh) 121 = 9-51, 112 = C113, n =2, Y = o, m = 1 Utbyte; 91 %; IH-NMR ö; 3,02 (d, 111), 7,77-7,66 (m, 311), 7,49 (s, 111), 7,45 (d, 211), 7,07 (d, 211), 4,73 (t, 211), 4,11 (br. s, 211), 3,95-3,90 (m, 411), 3,27 (s, 611), 2,31 (s, 311), 2,25 (s, 311), 2,13 (s, 311).
Biologiskt test Test av antiviral aktivitet mot humant cytomegalovirus såsom beskrivs nedan ut- fördes på en förening enligt uppfinningen, dvs. föreningen la enligt EXEMPEL 1.
Referensföreningen som betecknas B-220 är 2,3-dimety1-6-(N,N-dimetylaminoetyl)- 6H-indo1o(2,3-b)kinoxalin, som beskrivs i det europeiska patentet EP O 238 459.
Test av hämmande efiekter på virusinfektion För att bedöma huruvida att ta vírala strukturproteiner som måltavla skulle vara lika effektivt som att ta viral translcription som måltavla utarbetades en modifierad plackassay, vari ett av de nya antivirala medlen jämfördes med redan allmänt er- kända antivirala medel som hämmar antingen HCMV:s transkription [GCV (Cyme- vene, Roche] och PFA (Foscavir, AstraZenecaH eller infektion [IVIg {IVIG CP, Biotest Pharma), en antikropp].
I ett O dpi-försök (days post infection; dagar efter infektion) tillsattes de antivirala medlen och TB40 / E samtidigt, varigenom det visas hur väl medlen hämmar infek- tionen. Resultaten av detta försök erhölls genom att mängden infekterade celler i de behandlade brunnarna jämfördes med dem i de positiva kontrollproven, varigenom den infektionshämning som uppnåddes med medlen ifråga beräknades.
Den håmmande effekten av de testade substanserna visas i Tabell l , som procent- andelen hämning av infektionen. Dessa data är resultaten från plackassayer med användning av stam AD 169 och TB40 av HCMV-infekterade humana lungfibroblas- ter. 529 777 7 Tabell 1. Hämmande effekt av testade substanser som % infektionshämníng Substans Hämmande effekt (%) la 100 lVIg (referens) 100 B-220 (referens) 20 Leflunomid (referens) 25-50 Foscavir (referens) 20-50 Ganciclovir (referens) 20-30 Testresultaten visar att uppfmningsföreningarna har utmärkt härnmande effekt på virusinfektion.
Test av hämning av HCMV-nybildning och -frisättning Infekterade humana lungñbroblastceller (HL-celler) behandlades med det antivirala medlet B-22O och med andra referenssubstanser, såsom visas i Tabell 2, samt med uppñnningsföreningen la för bedömning av efiekten av uppfirmingsföreningarna på HCMV-infektion, nybildning och frisâttning.
De antivirala medlen tillsattes 3 eller 5 dagar efter infektion (dpi) i dessa försök och lämnades kvar i odlingen tills 7dpi. Därefter överfördes supernatanten och krossade celler till nya cellodlingar över natten och färgades sedan för IE-expression. Resulta- ten visar hur väl substanserna hämmar den virala nybildningen och frisättningen.
Närmare bestämt, vid 3dpi nybildas merparten av de virala kapsiderna i kärnan under det att vid Sdpi erhåller de huvudsakligen sitt tegument i cytoplasman och vissa har påbörjat bildandet av sekundärt hölje.
I Tabell 2 visas den håmmande effekten av de antivirala substanserna med an- vändning av det modifierade plackassaysystemet. Flera substanser visade lOO % håmning av IE-expressionen, uppmätt genom IE-färgnirig, och ingen kapsidbildning observerades i kärnan hos merparten av de behandlade cellerna, såsom observera- des genom elektronmikroskopisk undersökning. Uppfinningsföreningen betecknad la visade ytterst goda resultat som måtte sig med de resultat som erhölls med Gan- ciclovir. / 529 777 8 Tabell 2. Hämmande effekt av antivirala substanser Substans Hämning 3dpi (%) Hämning Sdpi (%) la 95- 100 85-95 B-220 (referens) 65-85 65-80 Leflonumide (referens) 65-80 80-90 Foscavir (referens) 85- 100 65-85 Ganciclovir (referens) 100 80-95 Verkningsmekanism Utan önskan om att bindas till någon teori avseende uppfinningsföreningarnas verkningsmekanism, noteras det att den testade uppfinningsföreningen la visar mycket tydlig hämning av IE-expression. Dessutom visar elektronmikroskopiska data på en försämring av virusnybildningen. Bildanalystekniken som används för att identifiera och kvantifiera stabila intermediära partiklar av HCMV visade verkli- gen att tegumentproteinets bindning till den virala kapsiden försämrats. Tillsam- mans visar dessa data på en hög potential för användningen av uppfinningsföre- ningarna vid antiviral terapi. Genom att använda uppfinningsföreningarna i kombi- nation med minst ett annat antiviralt aktivt medel, såsom i en multidrogterapi, för- väntas också en synergstisk efiekt och risken för förvärvad lâkemedelsresistens kan minskas eller undvikas.
Toxicitet Uppfinningsföreningarna visade inte någon toxicitet vid test med propidiumjodid- färgning av cellkulturer av infekterade och oinfekterade humana lungfibroblaster.
En koncentration av förening la som var 10 gånger den som användes i försöken visade ingen toxicitet inom tidsramen 0-7dpi. De koncentrationer av föreningar som användes i de virala försöken var på pM-nivån. Cellulâr toxicitet för B-220 har påvi- sats för koncentrationer över 100 uM.
Material och metoder Cellkultur De humana lungfibroblasterna, HL-celler (MRC-5), som användes i dessa försök, inkuberades vid 37°C och 5 % C02 i en lösning av MEM med Earle's och L- glutamin (från GIBCO) vartill 10 % fetalt kalvserum (FCS) och 1 % penicillin och streptomycin (PeSt) satts.
Når försöket startade hölls HL-cellerna i en Falcon cellkulturflaska om 175 cmz.
Trypsin och EDTA användes för att lösgöra cellerna från cellkulturflaskan när de 529 777 9 överfördes till 48-brunns-multibrunnar (Becton Dickinson) för infektion och inku- bation med de antivirala medlen.
Cellema inkuberades tills 50 % konfluens uppnåtts under samma betingelser som ovan och användes upp till den 26:e passagen.
Infektion av celler med I-ICMV HL-cellerna infekterades med HCMV, virusstammen TB 40/ E [ett endotelanpassat kliniskt isolat URl8l4) som vänligen tillhandahålls av Prof. G. J ahn] vid en infek- tionsmultiplicitet (MOI) av 0,02 och inkuberades tills 3 eller 5 dagar efter infektion (dpi) vid 37°C oc 5 % C02 i samma media som ovan. Vissa celler (för Odpi-försöket) exponerades samtidigt för de antivirala medlen (se nedan). De negativa kontrollpro- verna lämnades oínfekterade.
Exponering av cellerna fór hämmare och antivirala medel Det befintliga mediumet (i försöken vid 3 och Sdpi) byttes och nytt medium tillsat- tes, med hâmmare och antivirala medel vid olika koncentrationen Detta ordes dock samtidigt med infektionen i Odpi-försöket och fick inkubera tills ldpi. Det me- dium som innehöll IVIg inkuberades i en ümme med viruset på is innan det sattes till cellerna.
Modifierad plackassay I 3- och S-dpi-försöken överfördes MRC-S-cellernas supernatant till oinfekterade celler för bestämning av mängden utsöndrat virus. De återstående cellerna gavs nytt medium och krossades med glaskulor genom att multibrunnarna skakades på en IKA-Vibrax-VXR vid 300 skakningar per minut i 10 minuter. Därefter överfördes cellresterna till oinfekterade celler för utvärdering av mängden infektiösa intracellu- lära viruspartiklar.
Efter det att virusparfiklarna fått infektera de nya cellernai cirka en timme byttes mediumet, så att cellresterna därigenom tvâttades bort. I Odpi-försöken fixerades cellerna omedelbart ldpi (i enlighet med det förfarande som förklaras nedan).
Positiva kontrollprover (obehandlade infekterade celler) och negativa kontrollprover (obehandlade oinfekterade celler) behandlades vardera som ovan.
Immunfluorescensfärgníng av cellerna De nya HL-cellerna (i 3- och Sdpi-försöken) fixerades följande dag med 3 % para- formaldehyd (PFA) i 15 minuter vid rumstemperatur (RT). För att göra cellerna per- meabla användes 0,3 % TritonX i fosfatbuffertsaltlösning (PBS) under 15 minuters inkubation vid RT varefter bakgrunden blockerades med bakgrundsblockeringsme- 529 777 10 del från DAKO i 20 minuter vid RT, med en mängd som var precis tillräckligt stor för att täcka hela ytan. Därefter inkuberades samtliga multibrunnar med primära antikroppar (mus), utspådda till 1:lO0, mot omedelbart tidigt antigen (IEA, Antige- ne) i 45 minuter vid 8°C. Därefter inkuberades cellerna med sekundära antikrop- par, kanin-antimus FITC (Dako Cytomation), utspådda till 1:lO0, i 45 minuter vid 8°C, och färgades samtidigt med DAPI (Sigma), med spädningen 12250. DAPI ål' 611 kemisk substans som färgar cellemas kärna..
De positiva resp. negativa kontrollprovema, av båda celltyperna, behandlades om ovan.
Konfokal rniln-oskopísk analys Cellema analyserades med fluorescensmikroskopi med användning av en Nikon Eclipse TE 2000-U. Den cellmängd som uttrycker IEA, i två olika delar av brunnen, räknades med blotta ögat och jämfördes med den totala mängden celler (som påvi- sas med DAPI), i samma delar. Dessa värden användes för att uppskatta procent- andelen infekterade celler i varje brunn varur den grad av hämning som uppnåddes med de olika substanserna beräknades. Denna metod för beräkning av procentan- delen infekterade celler i två delar av en brunn och applicering därav till hela brun- nen valdes eftersom den totala mängden celler i en brunn skulle vara omöjlig att beräkna manuellt.
Claims (16)
1. l. Förening med formeln (I) R2 2 N R ragg? Hae/N* x- (I) (,CH2)n "m (ICHân H ca X. N F" o" N vari 121 är vaid bland H, F, c1, Br, crfs, cl-cö-aikom och oH; 122 år vald biand H och cl-cö-aikyi; n är 1-12; m år 0 eller l; och Y är vaid biand cH2, NR3, (NR3R4PX3 o och s; R3 och R4 är oberoende valda bland H och C1-C4-alky1; och X' är vald bland farmaceutiskt godtagbara anj oner.
2. Förening enligt patentkravet 1, vari RI är vald bland H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 och OH.
3. Förening enligt patentkravet 1 eller 2, vari RQ är vald bland H och CH3.
4. Förening enligt något av patentkraven 1-3, vari X' år vald bland C1', Br] metansulfonat, toluensulfonat, acetat, citrat och maleat.
5. Förening enligt något av patentkraven 1-4, vari m är 0.
6. Förening enligt något av patentkraven 1-4, van' m år 1. 529 777 12
7. Förening enligt patentkravet 6, vari Y är O.
8. Förening enligt något av patentkraven 1-7, vari n år 4-10.
9. Förening enligt något av patentkraven 1-7, vari n är 1-3.
10. Förfarande för framställning av en förening enligt något av patentkraven 1-9, genom att en förening med formeln (II) RZ /N-CH, Hac bringas att reagera med en förening med formeln (III) L[CH2)n(Y)m(CH2)nL (III) vari Rl, R2, Y, m och n är såsom defmierats i något av patentkraven l-9; och L är en lämnande grupp; i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel.
11. ll. Förfarandet enligt patentkravet l0, vari den lämnande gruppen är vald bland Cl, Br, metansulfonyl och toluensulfonyl.
12. Förening enligt något av patentkraven l-9 för användning som ett läkemedel.
13. Farmaceutisk komposition innefattande en förening enligt något av patentkraven l-9 och ett farmaceutiskt godtagbart hjälpåmne.
14. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 13, för användning som ett antiviralt läkemedel.
15. Farmaceutisk komposition enligt patentlaavet 14, för användning som ett läkemedel mot herpesvirus. 529 777 13
16. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 15, vari herpesviruset är humant cytomegalovirus.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0600134A SE529777C2 (sv) | 2006-01-23 | 2006-01-23 | Nya föreningar och användning därav |
| AT07709426T ATE506365T1 (de) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Neue verbindungen und ihre verwendung |
| PT07709426T PT1976853E (pt) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novos compostos e sua utilização |
| US12/161,081 US8076341B2 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Compounds and use thereof |
| ZA200806315A ZA200806315B (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novel compounds and use thereof |
| NZ569840A NZ569840A (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Indoloquinoxaline derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical use thereof |
| PL07709426T PL1976853T3 (pl) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Nowe związki i ich zastosowanie |
| RS20110304A RS51933B (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | NEW UNITS AND THEIR USE |
| CA2637417A CA2637417C (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novel indoloquinoxaline derivatives and their use in the treatment of viral infections |
| DE602007014008T DE602007014008D1 (de) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Neue verbindungen und ihre verwendung |
| CN2007800028861A CN101374845B (zh) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | 新化合物及其应用 |
| BRPI0707203A BRPI0707203C1 (pt) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | compostos derivados de indoloquinoxalina úteis para o tratamento de infecções virais, método para preparar os compostos, e, composição farmacêutica |
| DK07709426.6T DK1976853T3 (da) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Nye forbindelser og anvendelse heraf |
| JP2008551228A JP5190379B2 (ja) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | 新規な化合物及びその使用 |
| EP07709426A EP1976853B1 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novel compounds and use thereof |
| AU2007206092A AU2007206092B2 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novel compounds and use thereof |
| ARP070100274A AR059149A1 (es) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Derivados de indoloquinoxalina con actividad anti viral |
| RU2008134509/04A RU2437887C2 (ru) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Новые соединения и их применение |
| ES07709426T ES2365423T3 (es) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Nuevos compuestos y su uso. |
| PCT/SE2007/050033 WO2007084073A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Novel compounds and use thereof |
| SI200730657T SI1976853T1 (sl) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Nove spojine in njihova uporaba |
| IL192820A IL192820A (en) | 2006-01-23 | 2008-07-15 | Dimeric derivatives of indoloquinoxaline, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof in the manufacture of medicaments for the treatment of viral infections |
| CY20111100698T CY1112596T1 (el) | 2006-01-23 | 2011-07-18 | Νεες ενωσεις και χρηση αυτων |
| HR20110534T HRP20110534T1 (hr) | 2006-01-23 | 2011-07-18 | Novi spojevi i njihova uporaba |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0600134A SE529777C2 (sv) | 2006-01-23 | 2006-01-23 | Nya föreningar och användning därav |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE0600134L SE0600134L (sv) | 2007-07-24 |
| SE529777C2 true SE529777C2 (sv) | 2007-11-20 |
Family
ID=38287919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE0600134A SE529777C2 (sv) | 2006-01-23 | 2006-01-23 | Nya föreningar och användning därav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8076341B2 (sv) |
| EP (1) | EP1976853B1 (sv) |
| JP (1) | JP5190379B2 (sv) |
| CN (1) | CN101374845B (sv) |
| AR (1) | AR059149A1 (sv) |
| AT (1) | ATE506365T1 (sv) |
| AU (1) | AU2007206092B2 (sv) |
| BR (1) | BRPI0707203C1 (sv) |
| CA (1) | CA2637417C (sv) |
| CY (1) | CY1112596T1 (sv) |
| DE (1) | DE602007014008D1 (sv) |
| DK (1) | DK1976853T3 (sv) |
| ES (1) | ES2365423T3 (sv) |
| HR (1) | HRP20110534T1 (sv) |
| IL (1) | IL192820A (sv) |
| NZ (1) | NZ569840A (sv) |
| PL (1) | PL1976853T3 (sv) |
| PT (1) | PT1976853E (sv) |
| RS (1) | RS51933B (sv) |
| RU (1) | RU2437887C2 (sv) |
| SE (1) | SE529777C2 (sv) |
| SI (1) | SI1976853T1 (sv) |
| WO (1) | WO2007084073A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA200806315B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2128160B1 (en) | 2008-04-30 | 2010-07-14 | Universität Duisburg-Essen | Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents |
| EP2489354A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-22 | Vironova AB | Pharmaceutical formulation of B220 for topical treatment of herpes |
| CN105061432B (zh) * | 2015-07-16 | 2017-09-29 | 河北大学 | 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8600260D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Substituerade indolokinoxaliner |
| SE8600261D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper |
| SE527639C2 (sv) * | 2004-06-17 | 2006-05-02 | Oxypharma Ab | Alkylsubstituerade indolokinoxaliner |
-
2006
- 2006-01-23 SE SE0600134A patent/SE529777C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-22 AR ARP070100274A patent/AR059149A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-01-22 AT AT07709426T patent/ATE506365T1/de active
- 2007-01-22 DK DK07709426.6T patent/DK1976853T3/da active
- 2007-01-22 RU RU2008134509/04A patent/RU2437887C2/ru active
- 2007-01-22 ES ES07709426T patent/ES2365423T3/es active Active
- 2007-01-22 ZA ZA200806315A patent/ZA200806315B/xx unknown
- 2007-01-22 CA CA2637417A patent/CA2637417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-22 EP EP07709426A patent/EP1976853B1/en active Active
- 2007-01-22 NZ NZ569840A patent/NZ569840A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 WO PCT/SE2007/050033 patent/WO2007084073A1/en active Application Filing
- 2007-01-22 AU AU2007206092A patent/AU2007206092B2/en not_active Ceased
- 2007-01-22 RS RS20110304A patent/RS51933B/en unknown
- 2007-01-22 JP JP2008551228A patent/JP5190379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-22 PL PL07709426T patent/PL1976853T3/pl unknown
- 2007-01-22 BR BRPI0707203A patent/BRPI0707203C1/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 SI SI200730657T patent/SI1976853T1/sl unknown
- 2007-01-22 CN CN2007800028861A patent/CN101374845B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-22 PT PT07709426T patent/PT1976853E/pt unknown
- 2007-01-22 US US12/161,081 patent/US8076341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-22 DE DE602007014008T patent/DE602007014008D1/de active Active
-
2008
- 2008-07-15 IL IL192820A patent/IL192820A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-18 HR HR20110534T patent/HRP20110534T1/hr unknown
- 2011-07-18 CY CY20111100698T patent/CY1112596T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2978429T3 (en) | MACROCYCLIC DEAZA PURINONES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS | |
| KR101173892B1 (ko) | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 | |
| IL250389A (en) | Aliphans, Cyclops, Tropans, Tropans, Heteropranies and Converted Haloxanes Used to Treat HCV Infections | |
| KR101715543B1 (ko) | 메가스토크스 아미노-트리아졸릴-bodipy 화합물 및 살아있는 뉴런 염색 및 인간 혈청 알부민 fa1 약물 부위 프로빙에 대한 적용 | |
| JP6595003B2 (ja) | Ｃｘｃｒ３受容体調節剤としての（ｒ）−２−メチル−ピペラジン誘導体 | |
| SE529777C2 (sv) | Nya föreningar och användning därav | |
| US20220185774A1 (en) | N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition and uses thereof | |
| EP2176246A2 (en) | Polymorphs of a compound for the treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| US10259807B2 (en) | 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives | |
| Abdurakhmanova et al. | Synthesis and in vitro anticytomegalovirus activity of 5-hydroxyalkylamino-1, 3-oxazoles derivatives | |
| Yang et al. | Utilization of in vitro Caco‐2 permeability and liver microsomal half‐life screens in discovering BMS‐488043, a novel HIV‐1 attachment inhibitor with improved pharmacokinetic properties | |
| US20200377497A1 (en) | Nontoxic compounds for the treatment and prevention of herpesvirus infections | |
| KR20190060791A (ko) | 루푸스를 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| WO2000044754A1 (fr) | Agents inhibiteurs d'accumulation de graisse | |
| JPS6310786A (ja) | 新規イミド誘導体およびその製造法 | |
| CN104341383A (zh) | 新型2′-胺甲酰基联苯类化合物及其在抗肝纤维化中的应用 | |
| KR20140070620A (ko) | 헤지호그 단백질 신호 전달경로를 조절하는 신규한 화합물, 이의 뚜렷한 형태, 및 적용 | |
| CN114805224B (zh) | 一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2019154192A1 (zh) | 一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 | |
| WO2023247937A1 (en) | Cyclosporine analogues | |
| KR20210029800A (ko) | 티아졸 화합물의 결정형 및 이의 응용 | |
| CN105968096A (zh) | 一种n-取代哌啶胺-4-嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |