JP2009523792A - 新規な化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＯＨから選択され、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜１２であり、ｍは、０又は１であり、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ３、（ＮＲ３Ｒ４）＋Ｘ”、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、かつＸ”は、医薬上許容し得るアニオンから選択される）の化合物。化合物を調製する方法、医薬品としてのその使用及び治療方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＯＨから選択され、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜１２であり、ｍは、０又は１であり、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ３、（ＮＲ３Ｒ４）＋Ｘ”、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、かつＸ”は、医薬上許容し得るアニオンから選択される）の化合物。化合物を調製する方法、医薬品としてのその使用及び治療方法。
Description
本発明は、新規なインドロキノキサリン誘導体、それらを調製する方法、並びにその薬学的使用に関する。特に本発明は、新規なインドロキノキサリン誘導体、及びウイルス感染症治療におけるそれらの使用に関する。
周知のように、ウイルスは、ヒト及び動物の両者の多くの、時に生命にかかわる疾患の病因学的原因である。例えば、単純ヘルペス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）及びヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）のようなヘルペスウイルスは、多くの一般的なウイルス病を伴う。
ヒトＣＭＶ（ＨＣＭＶ）感染症は、罹患率及び死亡率をもたらし得る生涯にわたる苦痛の原因である。ＨＭＣＶを伴う病状には、小頭症、肝脾腫大症（ｈｅｐｔｏｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｙ）、黄疸、脳炎、新生児又は子宮内胎児の感染症、及び免疫不全宿主の感染症を含む。
幾つかの理由のために、増加しつつある人数が、ＨＣＭＶ感染症の危険があり、かつ現在、合衆国中で推定８０％の成人が、ＨＣＭＶに感染している。特に感染しやすいグループは、ＡＩＤＳ患者のような弱まった免疫系のそれであり、そこでＨＣＭＶ感染症は、網膜炎、胃炎及び間質性肺炎を引き起こすことがある。同様に、ＨＣＭＶ誘発肺炎又は肝炎は、骨髄移植の頻繁かつ深刻な合併症である。
欧州特許０２３８４５９は、一般式
｛式中、Ｒ１は、水素、又はハロゲン、好ましくはＢｒ、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル／アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基から選択される、１〜４及び／又は７〜１０位での１個又は幾つかの、好ましくは１〜４個の、類似又は異なる置換基を表し、Ｘは、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２［式中、Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ４又はＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して低級アルキル又はシクロアルキルである）のような窒素含有塩基性残基を表し、かつｎは、１から４の整数である］であり、かつＲ３は、水素、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル／シクロアルキル基、並びに酸及びハロゲン付加物、好ましくはヨウ素、一塩化ヨウ素又は一臭化ヨウ素を有する付加物を有する化合物の生理的に許容し得る付加生成物を表す｝を有する置換インドロキノキサリンに関する。
しかしながら、特にＨＭＣＶのようなヘルペスウイルスに対する、抗ウイルス有効性を有する新薬の差し迫った必要性がなおも存在することが明瞭であり、かつ本発明の目的は、この必要性を満たす化合物を提供することである。
第１の形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＯＨから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、１〜１２であり、
ｍは、０又は１であり、かつ
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ３、（ＮＲ３Ｒ４）＋Ｘ−、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、かつ
Ｘ−は、医薬上許容し得るアニオンから選択される）の化合物を提供する。
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＯＨから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、１〜１２であり、
ｍは、０又は１であり、かつ
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ３、（ＮＲ３Ｒ４）＋Ｘ−、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、かつ
Ｘ−は、医薬上許容し得るアニオンから選択される）の化合物を提供する。
もう１つの形態によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｌ（ＣＨ２）ｎ（Ｙ）ｍ（ＣＨ２）ｎＬ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に関して本明細書で以上に定義された通りであり、かつ
Ｌは、脱離基である）の化合物と、溶剤又は溶剤混合物中で反応させることによって提供される。
Ｌ（ＣＨ２）ｎ（Ｙ）ｍ（ＣＨ２）ｎＬ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に関して本明細書で以上に定義された通りであり、かつ
Ｌは、脱離基である）の化合物と、溶剤又は溶剤混合物中で反応させることによって提供される。
なおも更なる形態によれば、本発明は、少なくとも１種の医薬上許容し得る賦形剤を伴う式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一形態によれば、医薬組成物は、ウイルス感染症の治療に適した抗ウイルス組成物である。
本発明の更なる形態及びその実施態様は、請求項に定義される通りである。
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）中のＲ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３及びＯＨから選択される。
更に、本発明の一実施態様において、式（Ｉ）中のＲ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＨ及びＣＨ３のようなＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
式（Ｉ）中の対イオンＸ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩のようないかなる適切な医薬上許容し得るアニオンであっても良い。
式（Ｉ）中の指標ｎは、２〜１０、又は４〜１０、例えば４〜８、又は１〜６、例えば１〜３のような１〜１２の間のいかなる値からも選択できる。
本発明の化合物の調製において使用される式（ＩＩ）の化合物は、それ自体が一般的に欧州特許０２３８４５９及び米国特許４９９０５１０で教示されるように調製でき、これらの特許は、両件とも参照によって本明細書に組み込まれる。
式（ＩＩＩ）の化合物、すなわちＬ（ＣＨ２）ｎ（Ｙ）ｍ（ＣＨ２）ｎＬは、当業者に周知の方法によって合成できるか、又は化学品供給者から購入できる。
式（ＩＩＩ）の脱離基Ｌは、例えばＣｌ、Ｂｒ、メタンスルホニル及びトルエンスルホニルから適切に選択できるが、当業者は、他の脱離基も検討できることを理解するであろう。
使用される溶剤系は、反応物が、選択された反応条件で可溶性であるものでなければならず、かつ適切に、所望の生成物に導く反応に有利に働くようでなければならない。例として１つ又は幾つかの極性非プロトン又はプロトン性溶剤は、アセトニトリル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及び酢酸メチルのように選択できる。かかる溶剤系、及び反応の適切な条件を選択することは、十分に当業者の知識の範囲内である。
本発明の化合物は、抗ウイルス剤として有用であり、かつそれ故に本発明の一形態において、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の医薬上許容し得る賦形剤とを含む抗ウイルス医薬組成物が提供される。
本発明の一実施態様において、医薬組成物は、単純ヘルペス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）及びヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）のようなヘルペスウイルスから選択されるウイルスの治療用である。
本発明の一実施態様において、ウイルスは、ヒトサイトメガロウイルスである。
医薬上許容し得る賦形剤は、当業者に周知であるような、かつ例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（２００５）に記載されたような、例えばビヒクル、アジュバント、担体又は希釈液であっても良い。更に、本発明の医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて他の治療的活性物質、例えば他の抗ウイルス剤も含み得ることが検討される。
本発明の医薬組成物は、非経口又は経口投与でき、かつかかる治療を必要とする脊椎動物、例えば鳥、又はヒトのような哺乳動物、又は家畜若しくは飼育場動物のような動物の局所又は全身抗ウイルス治療に使用できる。本発明の医薬組成物が、多種薬物治療における他の抗ウイルス薬のような他の適合性薬物と共に投与し得ることが検討される。
本明細書で以下において、本発明は、実施例によって更に例示されるが、しかしながら実施例は、本発明を限定すると解釈されるべきでなく、本発明の範囲は、請求項によって定義される。２つの環構造の各々の番号付けは、本明細書で以上において示した欧州特許０２３８４５９の置換インドロキノキサリンの一般式に関して同じであることが注目される。
本発明の化合物の調製
ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で室温で、かつ内標準としてＤＭＳＯ−ｄ６（１Ｈ：δ＝２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ：δ＝３９．５）からの信号を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録された。δの値は、ｐｐｍで与えられる。溶剤は、分析用であり、かつ供給者から受け取った通りに使用された。
ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で室温で、かつ内標準としてＤＭＳＯ−ｄ６（１Ｈ：δ＝２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ：δ＝３９．５）からの信号を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録された。δの値は、ｐｐｍで与えられる。溶剤は、分析用であり、かつ供給者から受け取った通りに使用された。
（実施例１）
アルキレン二量体の合成
一般的手順（１０ｍｍｏｌ規模）
Ｂ−２２０（式ＩＩ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、又はその誘導体）、ジハロアルカン及びアセトニトリルは、１５時間、（還流で又は７０℃で）加熱された。このように形成された固体は、濾過によって単離され、アセトニトリルによって洗浄され、かつ乾燥された。
アルキレン二量体の合成
一般的手順（１０ｍｍｏｌ規模）
Ｂ−２２０（式ＩＩ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、又はその誘導体）、ジハロアルカン及びアセトニトリルは、１５時間、（還流で又は７０℃で）加熱された。このように形成された固体は、濾過によって単離され、アセトニトリルによって洗浄され、かつ乾燥された。
１ａ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３、ｍ＝０、Ｘ−＝Ｂｒ−
収率：７０％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
収率：７０％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
１ｂ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝５、ｍ＝０、Ｘ−＝Ｂｒ−
収率：４９％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，６Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
収率：４９％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，６Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
１ｃ）Ｒ１＝９−Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３、ｍ＝０、Ｘ−＝Ｂｒ−
収率：７３％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０８−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
収率：７３％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０８−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
１ｄ）Ｒ１＝９−Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝３、ｍ＝０、Ｘ−＝Ｂｒ−
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：２１．６（ｔ）、２５．２（ｔ）、３５．３（ｔ）、５０．８（ｑ）、５９．０（ｔ）、６３．３（ｔ）、１１２．６（ｄ）、１２０．４（ｓ）、１２１．６（ｄ）、１２６．１（ｓ）、１２６．８（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１２９．８（ｄ）、１３１．１（ｄ）、１３８．６（ｓ）、１３９．０（ｓ）、１３９．８（ｓ）、１４２．０（ｓ）、１４４．９（ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：２１．６（ｔ）、２５．２（ｔ）、３５．３（ｔ）、５０．８（ｑ）、５９．０（ｔ）、６３．３（ｔ）、１１２．６（ｄ）、１２０．４（ｓ）、１２１．６（ｄ）、１２６．１（ｓ）、１２６．８（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１２９．８（ｄ）、１３１．１（ｄ）、１３８．６（ｓ）、１３９．０（ｓ）、１３９．８（ｓ）、１４２．０（ｓ）、１４４．９（ｓ）。
１ｅ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝ＣＨ２、Ｘ−＝Ｂｒ−
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：１７．０（ｔ）、３５．０（ｔ）、５０．９（ｑ）、５９．９（ｔ）、６０．５（ｔ）、１１０．８（ｄ）、１１９．０（ｓ）、１２１．７（ｄ）、１２２．４（ｄ）、１２６．５（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２９．２（ｄ）＊、１３１．５（ｄ）、１３８．９（ｓ）、１３９．５（ｓ）、１３９．７（ｓ）、１４３．５（ｓ）、１４４．７（ｓ）。
＊２個の炭素に１つの信号
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：１７．０（ｔ）、３５．０（ｔ）、５０．９（ｑ）、５９．９（ｔ）、６０．５（ｔ）、１１０．８（ｄ）、１１９．０（ｓ）、１２１．７（ｄ）、１２２．４（ｄ）、１２６．５（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２９．２（ｄ）＊、１３１．５（ｄ）、１３８．９（ｓ）、１３９．５（ｓ）、１３９．７（ｓ）、１４３．５（ｓ）、１４４．７（ｓ）。
＊２個の炭素に１つの信号
１ｆ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝３、ｍ＝０、Ｘ−＝Ｂｒ−
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：２１．７（ｔ）、２５．４（ｔ）、３５．０（ｔ）、５０．８（ｑ）、５９．２（ｔ）、６３．２（ｔ）、１１０．７（ｄ）、１１９．１（ｓ）、１２１．８（ｄ）、１２２．５（ｄ）、１２６．６（ｄ）、１２７．４（ｄ）、１２９．２（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１３１．６（ｄ）、１３９．０（ｓ）、１３９．６（ｓ）、１３９．８（ｓ）、１４３．６（ｓ）、１４４．８（ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：２１．７（ｔ）、２５．４（ｔ）、３５．０（ｔ）、５０．８（ｑ）、５９．２（ｔ）、６３．２（ｔ）、１１０．７（ｄ）、１１９．１（ｓ）、１２１．８（ｄ）、１２２．５（ｄ）、１２６．６（ｄ）、１２７．４（ｄ）、１２９．２（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１３１．６（ｄ）、１３９．０（ｓ）、１３９．６（ｓ）、１３９．８（ｓ）、１４３．６（ｓ）、１４４．８（ｓ）。
（実施例２）
エーテル二量体の合成
一般的手順（１０ｍｍｏｌ規模）
Ｂ−２２０（又はその誘導体）、ジハロアルカン及びアセトニトリルは、２０時間、還流で加熱された。このように形成された固体は、濾過によって単離され、アセトニトリルによって洗浄され、かつ乾燥された。
エーテル二量体の合成
一般的手順（１０ｍｍｏｌ規模）
Ｂ−２２０（又はその誘導体）、ジハロアルカン及びアセトニトリルは、２０時間、還流で加熱された。このように形成された固体は、濾過によって単離され、アセトニトリルによって洗浄され、かつ乾燥された。
２ａ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝２、Ｙ＝Ｏ、ｍ＝１、Ｘ−＝Ｂｒ−
収率：５８％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
収率：５８％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
２ｂ）Ｒ１＝９−Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝２、Ｙ＝Ｏ、ｍ＝１、Ｘ−＝Ｂｒ−
収率：９１％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
収率：９１％；１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
動物実験
本明細書で以下に記載したヒトサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性の試験は、本発明による化合物、すなわち実施例１の化合物１ａに関して実行された。Ｂ−２２０と称される基準化合物は、欧州特許０２３８４５９に開示された２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリンである。
本明細書で以下に記載したヒトサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性の試験は、本発明による化合物、すなわち実施例１の化合物１ａに関して実行された。Ｂ−２２０と称される基準化合物は、欧州特許０２３８４５９に開示された２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリンである。
ウイルス感染症に関する抑制効果の試験
標的構造ウイルスタンパク質が、標的ウイルス転写として効率的か判断するために、改質プラークアッセイが設定され、そこで新規な抗ウイルス剤の１種が、ＨＣＭＶの転写［ＧＣＶ（Ｃｙｍｅｖｅｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）及びＰＦＡ（Ｆｏｓｃａｖｉｒ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）］又は感染［ＩＶＩｇ（ＩＶＩＧ ＣＰ，Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗体］を抑制する、すでに認められた抗ウイルス剤と比較された。
標的構造ウイルスタンパク質が、標的ウイルス転写として効率的か判断するために、改質プラークアッセイが設定され、そこで新規な抗ウイルス剤の１種が、ＨＣＭＶの転写［ＧＣＶ（Ｃｙｍｅｖｅｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）及びＰＦＡ（Ｆｏｓｃａｖｉｒ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）］又は感染［ＩＶＩｇ（ＩＶＩＧ ＣＰ，Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗体］を抑制する、すでに認められた抗ウイルス剤と比較された。
０ｄｐｉ（感染後日数）実験で、抗ウイルス剤及びＴＢ４０／Ｅが同時に添加され、それにより作用剤がどれ程、感染を抑制するかを示す。この実験の結果は、治療されたウェルの感染細胞の量を正の対照のそれと比較し、問題の作用剤によって達成された感染の抑制をこのようにして計算することによって得られた。実験は、それぞれＨＣＭＶ株ＡＤ−１６９及び臨床分離株によって反復され、本質的に同じ結果を得た。
検査した物質の抑制効果は、感染抑制％として表１に示す。これらのデータは、ＨＣＭＶ感染ヒト肺繊維芽細胞の株ＡＤ１６９及びＴＢ４０を使用したプラークアッセイからの結果である。
試験の結果は、本発明の化合物がウイルス感染に関して優れた抑制効果を有することを示す。
ＨＣＭＶ形成及び出現抑制の試験
感染ヒト肺繊維芽細胞（ＨＬ細胞）は、ＨＣＭＶ感染、形成及び出現に関する本発明の化合物の影響を判断するために、抗ウイルス剤Ｂ−２２０、及び表２に示すような他の基準物質、及び本発明の化合物１ａによって治療された。
感染ヒト肺繊維芽細胞（ＨＬ細胞）は、ＨＣＭＶ感染、形成及び出現に関する本発明の化合物の影響を判断するために、抗ウイルス剤Ｂ−２２０、及び表２に示すような他の基準物質、及び本発明の化合物１ａによって治療された。
抗ウイルス剤は、これらの実験において感染後３又は５日目（ｄｐｉ）で添加され、かつ７ｄｐｉまで培養下に置かれた。その後上清及び圧壊細胞は、新規な細胞培養に一晩移され、かつその後ＩＥ発現のために染色された。結果は、物質がどれ程ウイルス形成及び出現を妨げるかを示す。更に具体的には、３ｄｐｉで大部分のウイルスカプシドは核に集められ、他方で５ｄｐｉでそれらは主に細胞質中にその外皮（ｔｅｎｇｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を受け、かつ若干は、その二次包囲を開始した。
表２で、改質プラークアッセイシステムを使用する抗ウイルス物質の抑制効果が、示される。幾つかの物質は、ＩＥ染色によって測定されたＩＥ発現の１００％阻害を示し、かつカプシド形成は、電子顕微鏡法検査によって観察された、大部分の治療された細胞の核において観察されなかった。１ａと称される本発明の化合物は、ガンシクロビルによって得られた結果に匹敵する極めて良好な結果を示した。
作用機序
本発明の化合物の作用機序のいかなる理論にも拘束されることを望まずに、検査された本発明の化合物１ａがＩＥ発現の非常に明瞭な阻害を示すことが注目される。更に、電子顕微鏡法データは、ウイルス形成の障害を示す。実際、ＨＣＭＶの安定した中間粒子を識別し、かつ定量化するために使用される画像解析技術は、ウイルスカプシドへの外皮タンパク質結合の障害を示した。一緒に、これらのデータは、抗ウイルス治療における本発明の化合物の使用の高い潜在能力を示す。同様に、多種薬剤治療でのように、少なくとも１種の他の抗ウイルス活性剤と組み合わせて本発明の化合物を使用することにより、相乗効果が期待され、かつ獲得された薬物耐性の危険性は、減少又は回避できる。
本発明の化合物の作用機序のいかなる理論にも拘束されることを望まずに、検査された本発明の化合物１ａがＩＥ発現の非常に明瞭な阻害を示すことが注目される。更に、電子顕微鏡法データは、ウイルス形成の障害を示す。実際、ＨＣＭＶの安定した中間粒子を識別し、かつ定量化するために使用される画像解析技術は、ウイルスカプシドへの外皮タンパク質結合の障害を示した。一緒に、これらのデータは、抗ウイルス治療における本発明の化合物の使用の高い潜在能力を示す。同様に、多種薬剤治療でのように、少なくとも１種の他の抗ウイルス活性剤と組み合わせて本発明の化合物を使用することにより、相乗効果が期待され、かつ獲得された薬物耐性の危険性は、減少又は回避できる。
毒性
本発明の化合物は、感染及び非感染ヒト肺繊維芽細胞の細胞培養のヨウ化プロピジウム染色によって検定されるいかなる毒性も示さなかった。実験で使用されたものの１０倍の化合物１ａの濃度は、０〜７ｄｐｉの時間フレーム中で毒性を示さなかった。ウイルス実験において使用される化合物の濃度は、μＭレベルであった。Ｂ−２２０の細胞毒性は、１００μＭを超える濃度に関して示された。
本発明の化合物は、感染及び非感染ヒト肺繊維芽細胞の細胞培養のヨウ化プロピジウム染色によって検定されるいかなる毒性も示さなかった。実験で使用されたものの１０倍の化合物１ａの濃度は、０〜７ｄｐｉの時間フレーム中で毒性を示さなかった。ウイルス実験において使用される化合物の濃度は、μＭレベルであった。Ｂ−２２０の細胞毒性は、１００μＭを超える濃度に関して示された。
材料及び方法
細胞培養
これらの実験で使用されたヒト肺繊維芽細胞、ＨＬ細胞（ＭＲＣ−５）は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び１％のペニシリン及びストレプトマイシン（ＰｅＳｔ）が添加された、アール及びＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯから）によってＭＥＭ溶液中で３７℃及び５％のＣＯ２でインキュベートされた。
細胞培養
これらの実験で使用されたヒト肺繊維芽細胞、ＨＬ細胞（ＭＲＣ−５）は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び１％のペニシリン及びストレプトマイシン（ＰｅＳｔ）が添加された、アール及びＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯから）によってＭＥＭ溶液中で３７℃及び５％のＣＯ２でインキュベートされた。
実験が開始すると、ＨＬ細胞は、１７５ｃｍ２のファルコン細胞培養フラスコ中に保たれた。トリプシン及びＥＤＴＡは、抗ウイルス剤によって感染及びインキュベーションのために４８ウェルマルチウェル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）へそれらを移す時に細胞培養フラスコから細胞を解放するために使用された。
細胞は、５０％の集密に上記と同じ条件で到達されるまでインキュベートされ、かつ２６回目の通過まで使用された。
ＨＣＭＶによる細胞の感染
ＨＬ細胞は、０．０２の感染の多重性（ＭＯＩ）で、それぞれＨＣＭＶ、ウイルス株ＴＢ４０／Ｅ［Ｇ．Ｊａｈｎ教授によって親切にも提供された内皮細胞適応臨床分離株（ＵＲ１８１４）］、及びウイルス株ＡＤ−１６９に感染し、かつ上記と同じ媒体中で３７℃及び５％のＣＯ２で感染後３又は５日目（ｄｐｉ）までインキュベートされた。（０ｄｐｉ実験に関して）若干の細胞は、抗ウイルス剤に同時に暴露された（下記参照）。負の対照は、感染されない状態に置かれた。
ＨＬ細胞は、０．０２の感染の多重性（ＭＯＩ）で、それぞれＨＣＭＶ、ウイルス株ＴＢ４０／Ｅ［Ｇ．Ｊａｈｎ教授によって親切にも提供された内皮細胞適応臨床分離株（ＵＲ１８１４）］、及びウイルス株ＡＤ−１６９に感染し、かつ上記と同じ媒体中で３７℃及び５％のＣＯ２で感染後３又は５日目（ｄｐｉ）までインキュベートされた。（０ｄｐｉ実験に関して）若干の細胞は、抗ウイルス剤に同時に暴露された（下記参照）。負の対照は、感染されない状態に置かれた。
抑制剤及び抗ウイルス剤への細胞の暴露
（３及び５ｄｐｉ実験における）既存の媒体は、変更され、かつ様々な濃度で抑制剤及び抗ウイルス剤によって、新規な媒体が添加された。しかしながら、このことは、０ｄｐｉ実験での感染と同時に行われ、かつ１ｄｐｉまでインキュベートするように放置された。ＩＶＩｇを含む媒体は、細胞に添加される前に氷上でウイルスによって１時間インキュベートされた。
（３及び５ｄｐｉ実験における）既存の媒体は、変更され、かつ様々な濃度で抑制剤及び抗ウイルス剤によって、新規な媒体が添加された。しかしながら、このことは、０ｄｐｉ実験での感染と同時に行われ、かつ１ｄｐｉまでインキュベートするように放置された。ＩＶＩｇを含む媒体は、細胞に添加される前に氷上でウイルスによって１時間インキュベートされた。
改質プラークアッセイ
３及び５ｄｐｉ実験で、ＭＲＣ−５細胞の上清は、排出されたウイルス量を判断するために非感染細胞へ移された。残りの細胞は、新規な媒体が与えられ、かつＩＫＡ−Ｖｉｂｒａｘ−ＶＸＲで１０分間、３００振動／分でマルチウェルを振動させることによってガラスマーブルにより圧壊した。その後、細胞破片は、感染細胞内のウイルス粒子の量を評価し得るように非感染細胞へ移された。
３及び５ｄｐｉ実験で、ＭＲＣ−５細胞の上清は、排出されたウイルス量を判断するために非感染細胞へ移された。残りの細胞は、新規な媒体が与えられ、かつＩＫＡ−Ｖｉｂｒａｘ−ＶＸＲで１０分間、３００振動／分でマルチウェルを振動させることによってガラスマーブルにより圧壊した。その後、細胞破片は、感染細胞内のウイルス粒子の量を評価し得るように非感染細胞へ移された。
ウイルス粒子を約１時間新規な細胞に感染させた後、媒体は変えられ、このようにして細胞破片を洗い流した。
０ｄｐｉ実験において、細胞は、（以下に説明する手順に従って）１ｄｐｉで直ちに固定された。
正の対照（非治療非感染細胞）及び負の対照（非治療非感染細胞）が、以上のようにそれぞれ治療された。
細胞の免疫蛍光染色
（３及び５ｄｐｉ実験における）新規なＨＬ細胞は、翌日１５分間、室温（ＲＴ）で３％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）によって固定された。細胞を浸透性にするために、リン酸緩衝液食塩（ＰＢＳ）中の０．３％のＴｒｉｔｏｎＸが、ＲＴでの１５分間のインキュベーションに使用され、その後全表面をカバーするためにちょうど十分な量で、ＲＴでの２０分間、ＤＡＫＯからの背景遮断による背景の遮断が続いた。その後全てのマルチウェルは、一次抗体（マウス）によってインキュベートされ、前初期抗原（ＩＥＡ、Ａｎｔｉｇｅｎｅ）に対して４５分間、８℃で１：１００に希釈された。その後、細胞は、二次抗体、ウサギ抗マウスＦＩＴＣ（Ｄａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ）によってインキュベートされ、４５分間、８℃で１：１００に希釈され、かつ同時にＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ）によって染色され、１：２５０に希釈された。ＤＡＰＩは、細胞の核を染色する化学物質である。
（３及び５ｄｐｉ実験における）新規なＨＬ細胞は、翌日１５分間、室温（ＲＴ）で３％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）によって固定された。細胞を浸透性にするために、リン酸緩衝液食塩（ＰＢＳ）中の０．３％のＴｒｉｔｏｎＸが、ＲＴでの１５分間のインキュベーションに使用され、その後全表面をカバーするためにちょうど十分な量で、ＲＴでの２０分間、ＤＡＫＯからの背景遮断による背景の遮断が続いた。その後全てのマルチウェルは、一次抗体（マウス）によってインキュベートされ、前初期抗原（ＩＥＡ、Ａｎｔｉｇｅｎｅ）に対して４５分間、８℃で１：１００に希釈された。その後、細胞は、二次抗体、ウサギ抗マウスＦＩＴＣ（Ｄａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ）によってインキュベートされ、４５分間、８℃で１：１００に希釈され、かつ同時にＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ）によって染色され、１：２５０に希釈された。ＤＡＰＩは、細胞の核を染色する化学物質である。
両方の細胞型の正及び負の対照は、上記のようにそれぞれ治療された。
免疫蛍光顕微鏡法分析
細胞は、Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２０００−Ｕを使用して、蛍光顕微鏡検査法によって分析された。ウェルの２つの異なる部分でＩＥＡを発現する細胞の量は、肉眼で計数され、かつそれら同じ部分で（ＤＡＰＩによって示される）細胞の総量と比較された。これらの値は、異なる物質によって達成された抑制量が計算された各ウェル中の感染細胞の割合を評価するために使用された。ウェルの２つの部分中の感染細胞の割合を計算し、かつ次にそれをウェル全体に適用するこの方法は、ウェル中の細胞総量が手動で計数することが不可能であろうために選択された。
細胞は、Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２０００−Ｕを使用して、蛍光顕微鏡検査法によって分析された。ウェルの２つの異なる部分でＩＥＡを発現する細胞の量は、肉眼で計数され、かつそれら同じ部分で（ＤＡＰＩによって示される）細胞の総量と比較された。これらの値は、異なる物質によって達成された抑制量が計算された各ウェル中の感染細胞の割合を評価するために使用された。ウェルの２つの部分中の感染細胞の割合を計算し、かつ次にそれをウェル全体に適用するこの方法は、ウェル中の細胞総量が手動で計数することが不可能であろうために選択された。
Claims (17)
- 式（Ｉ）
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＯＨから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、１〜１２であり、
ｍは、０又は１であり、かつ
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ３、（ＮＲ３Ｒ４）＋Ｘ−、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、かつ
Ｘ−は、医薬上許容し得るアニオンから選択される）の化合物。 - Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３及びＯＨから選択される請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２は、Ｈ及びＣＨ３から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩から選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
- ｍは、０である請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
- ｍは、１である請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
- Ｙは、Ｏである請求項６に記載の化合物。
- ｎは、４〜１０である請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
- ｎは、１〜３である請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
- 式（ＩＩ）
Ｌ（ＣＨ２）ｎ（Ｙ）ｍ（ＣＨ２）ｎＬ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ及びｎは、請求項１から９のいずれかに定義された通りであり、かつ
Ｌは、脱離基である）の化合物と、溶剤又は溶剤混合物中で反応させることによって、請求項１から９のいずれかに記載の化合物を調製する方法。 - 前記脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホニル及びトルエンスルホニルから選択される請求項１０に記載の方法。
- 医薬品として使用するための請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１から９のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 抗ウイルス薬として使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
- ヘルペスウイルスに対する薬物として使用するための請求項１４に記載の医薬組成物。
- 前記ヘルペスウイルスは、ヒトサイトメガロウイルスである請求項１５に記載の医薬組成物。
- 請求項１３から１６のいずれかに記載の医薬組成物の投与による、治療を必要とする脊椎動物の治療方法。
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