ES2365423T3 - Nuevos compuestos y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, alcoxi C1 - C6 y OH; R2 se elige entre H y alquilo C1 - C6; n es 1 a 12; m es 0 o 1; y Y se elige entre CH2 , NR3 , (NR3R4)+ X-, O y S; R3 y R4 se eligen independientemente entre H y alquilo C1 - C4; y X- se elige entre aniones farmacéuticamente aceptables.
Description
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CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indoloquinoxalina y a métodos para prepararlos, así como a su uso farmacéutico. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de indoloquinoxalina y a su uso en el tratamiento de infecciones víricas.
FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN.
Como es bien sabido, los virus son la causa etiológica de muchas enfermedades, a veces muy graves, tanto de seres humanos como de los animales. Por ejemplo, los virus del herpes tales como el del herpes simplex 1 (HSV-I), herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus varicella zoster (VZV) y virus humano del herpes 6 (HHV 6) están asociados con muchas enfermedades víricas comunes.
La infección por CMV humano (HCMV) es una dolencia de por vida cuyo resultado puede ser la morbilidad y la mortalidad. Las patologías asociadas con el HMCV incluyen microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, encefalitis, infecciones de los recién nacidos o de los fetos en el útero, e infecciones de hospedadores inmunocomprometidos.
Por varias razones, un creciente número de personas están en riesgo de infección por HCMV, y en la actualidad se estima que el 80% de los adultos en los Estados Unidos están infectados con el HCMV. Un grupo particularmente susceptible es el de aquellos que tienen el sistema inmunitario debilitado, tal como los pacientes de SIDA, en los que la infección por HCMV puede provocar retinitis, gastritis y neumonitis. También, las neumonías o hepatitis inducidas por el HCMV son complicaciones frecuentes y graves de los trasplantes de médula ósea.
La patente europea EP 0 238 459 se refiere a indoloquinoxalinas sustituidas que tienen la fórmula general
en la que R1 representa hidrógeno o uno o varios, preferentemente de 1 a 4, sustituyentes similares o diferentes en las posiciones 1 - 4 y/o 7 -10, elegidos entre halógeno, preferentemente Br, un grupo alquilo o alcoxi inferior que tiene no más de 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo; X es un grupo -(CH2)n-R2, en donde R2 representa un resto básico que contiene nitrógeno tal como NH2, NHR4 o NR5R6, en donde R4, R5 y R6 independientemente son alquilo o cicloalquilo inferior y n es un número entero de 1 a 4, y R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo inferior que tiene no más de 4 átomos de carbono, y los productos de adición aceptables fisológicamente de los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferentemente aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo.
Sin embargo, es evidente que existe aún una necesidad urgente de nuevos medicamentos que tengan eficacia antiviral, en particular contra virus del herpes tales como el HMCV, y un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que satisfagan esta necesidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
en la que
R1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, alcoxi C1 - C6 y OH;
R2 se elige entre H y alquilo C1 - C6;
5 n es de 1 a 12;
m es O o 1; y
Y se elige entre CH2 , NR3 , (NR3R4)+ X- , O y S;
R3 y R4 se eligen independientemente entre H y alquilo C1 - C4; y
X- se elige entre aniones farmacéuticamente aceptables.
10 De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) L(CH2) n (Y)m (CH2)n L (III) 15 en la que R1, R2, Y, m y n son como se han definido antes en el presente texto en relación con la fórmula (I); y
L es un grupo lábil;
en un disolvente o una mezcla de disolventes.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una composición antiviral adecuada para el tratamiento de una infección vírica.
En las reivindicaciones se definen otros aspectos de la invención así como realizaciones de las mismas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.
En una realización de la presente invención, R1 en la fórmula (I) se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 y OH.
Además, en una realización de la invención, R2 en la fórmula (I) se elige entre H y alquilo C1 - C4, p. ej. H y alquilo C1 -C3, tal como H y CH3.
El ion contrario X- en la fórmula (I) puede ser cualquier anión adecuado farmacéuticamente aceptable, tal como Cl-, Br-, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, citrato y maleato.
El índice n en la fórmula (I) puede elegirse entre cualquier valor comprendido entre 1 y 12, tal como 2 a 10, o 4 a 10, p. ej. 4 a 8; o 1 a 6, p. ej. 1 a 3.
El compuesto de fórmula (II), usado en la preparación del compuesto de la invención, puede prepararse como se enseña de una forma general en el documento EP 0 238 459 así como en la patente de EE.UU. nº 4.990.510, siendo ambas patentes incorporadas al presente texto como referencia.
El compuesto de fórmula (III), o sea L(CH2) n (Y)m (CH2)n L, puede ser sintetizado por métodos bien conocidos por los profesionales expertos en la técnica, o puede ser adquirido de suministradores de productos químicos.
El grupo lábil L de fórmula (III) puede elegirse adecuadamente entre, p. ej., Cl, Br, metanosulfonilo y toluenosulfonilo, aunque un experto en la técnica caerá en la cuenta de que también pueden considerarse otros grupos lábiles.
El sistema disolvente usado debe ser uno en el que las sustancias reaccionantes sean solubles en las condiciones que se hayan elegido para la reacción, y adecuadamente debe ser tal que favorezca la reacción que conduce al producto deseado. Como ejemplo, pueden elegirse uno o varios disolventes apróticos o próticos, tales como acetonitrilo, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y acetato de metilo. Cae dentro de los conocimientos de los profesionales expertos en la técnica elegir tal sistema disolvente así como las condiciones de reacción adecuadas.
Los compuestos de la invención son útiles como agentes antivirales y por tanto, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica antiviral que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un virus elegido entre virus del herpes, tal como el herpes simplex 1 (HSV-I), herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus varicella zoster (VZV) y virus del herpes humano tipo 6 (HHV 6).
En una realización de la invención, el virus es un citomegalovirus humano.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, vehículos, coadyuvantes, portadores o diluyentes, tal como los que conocen los profesionales expertos en la técnica y como se describen, p. ej., en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (2005). Además, se contempla que la composición farmacéutica de la invención, además de un compuesto de fórmula (I), puede contener también otras sustancias terapéuticamente activas, p. ej. otros agentes antivirales.
La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada parenteralmente u oralmente, y puede ser usada en un tratamiento antiviral local o sistémico de un animal vertebrado en necesidad de tal tratamiento, p. ej. un ave o un mamífero, tal como una persona o un animal tal como un animal doméstico o un animal de granja. Se contempla que una composición farmacéutica de la invención pueda ser administrada junto con otros fármacos compatibles, tales como otro fármaco antiviral en una terapia con fármacos múltiples.
A continuación, en el presente texto, la invención se ilustra con más detalle por medio de ejemplos que, sin embargo, no han de considerarse limitantes de la invención, y cuyo alcance está definido por las reivindicaciones. Se ha de observar que la numeración de cada uno de los dos sistemas de anillos es la misma que para la fórmula general de la indoloquinoxalina sustituida de la patente europea EP 0 238 459, como se muestra a continuación.
EJEMPLOS
Los espectros de NMR fueron obtenidos en soluciones en DMSO-d6 a temperatura ambiente y usando la señal de DMSO-d6 (1H: δ = 2,50 ppm; 13C: δ = 39,5) como patrón interno, en un espectrómetro Bruker DPX 300 (300 MHz). Los valores de δ se dan en ppm. Los disolventes eran de calidad para análisis y se usaron tal como se recibieron del suministrador.
EJEMPLO l.
Síntesis de dímeros de alquileno.
Se calentaron B-220 (fórmula II, R1 = H, R2 = CH3 , o derivados de los mismos), dihaloalcano y acetonitrilo (a reflujo o a
70 °C) durante 15 h. El sólido que se forma se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó.
1a) R1 = H, R2 = CH3, n = 3, m = 0, X-= Br-
Rendimiento: 70%; 1H-NMR δ: 8,34 (d, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,43 (t, 1H); 4,93 (br. s, 2H); 3,86 (br. s, 2H);
3,54 (br. s, 2H); 3,27 (s, 6H); 2,39 (s, 6H); 1,77 (br. s, 2H); 1,28 (br. s, 2H).
1b) R1 = H, R2 = CH3, n = 5, m = 0, X-= Br-
Rendimiento: 49 %; 1H-NMR δ: 8,35 (d, 1H); 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 4,91 (t, 2H); 3,85 (t,
2H); 3,49 (m, 2H); 3,24 (s, 6H); 2,48 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,17 (s, 6H).
1c) R1 = 9-Br, R2 = CH3, n =3, m = 0, X-= Br-
Rendimiento: 73 %; 1H-NMR δ: 8,39 (s, 1H); 8,08-7,81 (m, 3H); 7,73 (s, 1H); 5,16 (br. s, 2H); 3,69 (br. s, 2H); 3,43 (br. s,
2H); 3,25 (s, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,88 (br. s, 2H); 1,32 (br. s, 2H).
1d) R1 = 9-Cl, R2 = H, n= 3, m = 0, X-= Br-
13C-NMR DMSO-d6 δ: 21,6 (t); 25,2 (t); 35,3 (t); 50,8 (q); 59,0 (t); 63,3 (t); 112,6 (d); 120,4 (s); 121,6 (d); 126,1 (s); 126,8
(d); 127,5 (d); 129,3 (d); 129,8 (d); 131,1 (d); 138,6 (s); 139,0 (s); 139,8 (s); 142,0 (s); 144,9 (s).
1e) R1 = H, R2 = H, n = 1, m = 1, Y = CH2, X-= Br-
13C-NMR DMSO-d6 δ: 17,0 (t); 35,0 (t); 50,9 (q); 59,9 (t); 60,5 (t); 110,8 (d); 119,0 (s); 121,7 (d); 122,4 (d); 126,5 (d);
127,5 (d); 129,2 (d) * , 131,5 (d); 138,9 (s); 139,5 (s); 139,7 (s) 143,5 (s); 144,7 (S).
* 1 señal para dos carbonos 1f) R1 = H, R2 = H, n = 3, m = O, X-= Br13 C-NMR DMSO-d6 δ: 21,7 (t); 25,4 (t); 35,0 (t); 50,8 (q); 59,2(t); 63,2 (t); 110,7 (d); 119,1 (s); 121,8 (d); 122,5 (d); 126,6
(d); 127,4 (d); 129,2 (d); 129,3 (d); 131,6 (d); 139,0 (s); 139,6 (s); 139,8 (s); 143,6 (s); 144,8 (s).
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EJEMPLO 2
Síntesis de dímeros de éter.
Se calentaron a reflujo B-220 (o sus derivados), dihaloalcano y acetonitrilo durante 20 h. El sólido así formado se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó.
2a) R1 = H, R2 = CH3 , n= 2, Y = O, m = 1, X " = Br-.
Rendimiento: 58 %; 1H -NMR δ: 8,22 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,72 (m, 2H) 7,59 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,08 (d, 1H); 4,85 (t, 2H); 4,09 (br. s, 2H); 3,93 (m, 4H); 3,29 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,24 (s, 3H),
2b) R1 = 9-Br,R2 = CH3, n =2, Y = O, m = 1, X-= Br-.
Rendimiento: 91 %; 1H -NMR δ: 8,02 (d, 1H); 7,77 - 7,66 (m, 3H); 7,49 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 4,78 (t, 2H); 4,11 (br. s, 2H); 3,95 - 3,90 (m, 4H); 3,27 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
Se llevaron a cabo ensayos de la actividad antiviral contra el citomegalovirus humano como se describe más adelante en el presente texto, sobre un compuesto de acuerdo con la invención, como es el compuesto 1a del EJEMPLO 1. El compuesto de referencia denominado B-220 es 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H- indolo(2,3-b)quinoxalina, descrito en la patente europea EP 0 238 459.
Para determinar si el direccionamiento de proteínas virales estructurales sería tan eficaz como el direccionamiento de la transcripción viral, se estableció un ensayo en placa modificado, en el que uno de los nuevos agentes antivirales fue comparado con agentes antivirales ya conocidos que inhiben o la transcripción del HCMV [GCV (Cymevene, Roche) y PFA (Foscavir, AstraZeneca)] o la infeción [IVIg (IVIG CP, Biotest Pharma), un anticuerpo].
En un experimento 0 dpi (días después de la infección: days post infection) se añadieron al mismo tiempo los agentes antivirales y TB40/E, indicando así hasta qué punto los agentes inhiben la infección. Los resultados de este experimento fueron obtenidos comparando la cantidad de células infectadas de los pocillos tratados con la de los testigos positivos, calculando entonces la inhibición de la infección conseguida por los agentes en cuestión. El experimento se repitió con la cepa de HCMV AD-169 y con un material aislado clínico, respectivamente, con esencialmente los mismos resultados.
El efecto inhibidor de las sustancias de ensayo se muestra en la Tabla 1, como el % de inhibición de la infección. Estos datos son los resultados de ensayos en placa usando las cepas AD 169 y TB 40 de fibroblastos de pulmón humano infectados por HCMV.
- Tabla 1. Efecto inhibidor de las sustancias ensayadas en forma de % de inhibición de la infección
- Sustancia
- Efecto inhibidor (%)
- 1a
- 100
- IVIC (referencia)
- 100
- B-220 (referencia)
- 20
- Leflunomida (referencia)
- 25 – 50
- Foscavir (referencia)
- 20 – 50
- Ganciclovir (referencia)
- 20 - 30
Los resultados del ensayo indican que los compuestos de la invención tienen un excelente efecto inhibidor sobre la infección viral.
Células de fibroblasto de pulmón humano (células HL: human lung) infectadas fueron tratadas con el agente antiviral B220 y con otras sustancias de referencia, como se muestra en la Tabla 2, y con compuesto de la invención 1a, con el fin de evaluar el efecto de los compuestos de la invención sobre la infección, el montaje y la salida del HCMV.
Los agentes antivirales fueron añadidos a los 3 o 5 días después de la infección (dpi) en estos experimentos y se dejaron en cultivo hasta 7 dpi. A continuación, el sobrenadante y las células trituradas fueron transferidos a nuevos cultivos
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de células durante la noche y subsiguientemente fueron teñidos para la expresión de IE. Los resultados indican hasta qué punto las sustancias impiden el montaje y la salida virales. Más específicamente, a 3 dpi la mayor parte de las cápsidas virales están siendo ensambladas en el núcleo, mientras que a 5 dpi principalmente están recibiendo su tegumentación en el citoplasma y algunas han iniciado su envoltura secundaria.
En la Tabla 2 se muestra el efecto inhibidor de las sustancias antivirales usando el sistema de ensayo en placa modificado. Varias sustancias mostraron un 100% de inhibición de la expresion de IE, medida por la tinción de IE, y no se observó formación de la cápsida en el núcleo de la mayoría de las células tratadas, como se observa mediante el examen con microscopía electrónica. El compuesto de la invención señalado 1a manifestó unos resultados extraordinariamente buenos que concuerdan con los resultados obtenidos por el Ganciclovir.
- Tabla 2. Efecto inhibidor de sustancias antivirales
- Sustancia
- Inhibición 3 dpi (%) Inhibición 5 dpi (%)
- 1a
- 95 – 100 85 – 95
- B-220 (referencia)
- 65 – 85 65 – 80
- Leflunomida (referencia)
- 65 – 80 80 – 90
- Foscavir (referencia)
- 85 – 100 65 – 85
- Ganciclovir (referencia)
- 100 80 – 95
Sin desear vincularse a ninguna teoría del mecanismo de acción de los compuestos de la invención, se señala que el compuesto de la presente invención ensayado 1a muestra una inhibición muy clara de la expresión de IE. Además, los datos de microscopía electrónica indican el deterioro del ensamblado del virus. Realmente, la técnica de análisis de la imagen usada para identificar y cuantificar partículas intermedias estables de HCMV indica el deterioro de la unión de la proteína del tegumento a la cápsida viral. Juntos estos datos muestran un alto potencial para el uso de los compuestos de la presente invención en terapia antiviral. También, mediante el uso de los compuestos de la presente invención en combinación con al menos otro agente antiviralmente activo, tal como en una terapia multifármaco, se espera un efecto sinérgico y el riesgo de adquirir resistencia al fármaco puede verse reducido o evitado.
Los compuestos de la presente invención no mostraron toxicidad alguna al ser ensayados mediante tinción con yoduro de propidio de cultivos de células de fibroblastos de pulmón humano infectadas y no infectadas. Una concentración de compuesto 1 a 10 veces la usada en los experimentos indicó ausencia de toxicidad durante el marco de tiempo de 0 a 7 dpi. Las concentraciones de compuestos usadas en los experimentos virales estaban en el nivel de μM. Se ha mostrado toxicidad celular para B-220 para concentraciones superiores a 100 μM.
Materiales y Métodos.
Los fibroblastos de pulmón humano, células HL (MRC-5), usadas en estos experimentos fueron incubados a 37°C y 5% de CO2 en una solución de MEM con Earle's y L-glutamina (de GIBCO) en la que se añadió 10% de suero de ternera fetal (Foetal Calf Serum: FCS) y 1% de penicilina y estreptomicina (PeSt).
Cuando comenzó el experimento las células HL se mantuvieron en un frasco de cultivo de células Falcon de 175 cm2 . Se usó tripsina y EDTA para desprender las células del frasco de cultivo cuando se transfirieron a multipocillos de 48 pocillos (Becton Dickinson) para infección e incubación con los agentes antivirales.
Las células fueron incubadas hasta que se alcanzó un 50% de confluencia bajo las mismas condiciones que antes, y se usaron hasta el 26º paso.
Las células HL fueron infectadas con HCMV, cepa viral TB 40/E [un material aislado clínico adaptado endotelial (UR 1814) proporcionado gentilmente por el Prof. G. Jahn] y cepa viral AD-169, respectivamente, a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,02 y se incubaron hasta 3 o 5 días posteriores a la infección (dpi) a 37°C y 5% de CO2 en los mismos medios que antes. Algunas células (para el experimento 0 dpi) fueron expuestas simultáneamente a los agentes antivirales (véase más adelante). Los testigos o controles negativos se dejaron sin infectar.
El medio existente (en los experimentos 3 y 5 dpi) se cambió y se añadió medio nuevo, con inhibidores y agentes antivirales a diferentes concentraciones. Sin embargo esto se hizo al mismo tiempo que la infección en el experimento 0 dpi y se dejó incubar hasta 1 dpi. El medio que contiene IVIg fue incubado durante una hora con el virus en hielo antes de ser añadido a las células.
En los experimentos 3 y 5 dpi el sobrenadante de las células MRC-5 fue transferido a células no infectadas para evaluar la cantidad de virus excretado. Se administró medio nuevo a las células restantes y se trituraron con bolitas de vidrio agitando los multipocillos en un aparato IKA- Vibrax- VXR a 300 sacudidas por minuto durante 10 minutos. A continuación los residuos de las células se transfirieron a células no infectadas para poder evaluar la cantidad de partículas virales intracelulares infecciosas.
Después de dejar que las partículas virales infecten las nuevas células durante aproximadamente una hora, el medio fue cambiado, eliminándose así por lavado los residuos celulares. En los experimentos 0 dpi las células fueron fijadas inmediatamente 1 dpi (de acuerdo con el procedimiento expuesto más adelante).
Los testigos positivos (células infectadas no tratadas) y negativos (células no infectadas no tratadas), fueron tratados, respectivamente, como antes.
Las nuevas células HL (en los experimentos 3 y 5 dpi) fueron fijadas el día siguiente con paraformaldehído (PFA) al 3% durante 15 min a temperatura ambiente (RT). Para hacer a las células permeables, se usó 0,3% de Triton X en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 15 min de incubación a temperatura ambiente, seguida por bloqueo del fondo con bloque de fondo de DAKO durante 20 min a temperatura ambiente, con una cantidad justamente lo suficientemente grande como para cubrir toda la superficie. A continuación todos los multipocillos fueron incubados con anticuerpos primarios (ratón), diluidos a 1:100, de nuevo antígeno temprano inmediato (IEA, Antigene) durante 45 min a 8°C. Subsiguientemente las células fueron incubadas con anticuerpos secundarios, FITC anti-ratón de conejo (Dako Cytomation), diluidos a 1:100, durante 45 min a 8°C y teñidos simultáneamente con DAPI (Sigma), diluidos a 1:250 DAPI es una sustancia química que tiñe el núcleo de las células.
Los testigos positivos y negativos de ambos tipos de célula, fueron tratados, respectivamente, de la forma anterior.
Las células fueron analizadas mediante microscopía de inmunoflorescencia usando un aparato Nikon Eclipse TE 2000
U. La cantidad de células que expresan IEA, en dos partes diferentes del pocillo, se contó a simple vista y se comparó con la cantidad total de células (indicada con DAPI), en esas mismas partes. Estos valores fueron usados para apreciar el porcentaje de células infectadas en cada pocillo a partir del cual se calculó la cantidad de inhibición conseguida por las diferentes sustancias. Fue elegido este método de calcular el porcentaje de células infectadas en dos partes de un pocillo y después aplicarla a todo el pocillo ya que la cantidad total de células en un pocillo sería imposible de recontar manualmente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1ª. Un compuesto de fórmula (I)
imagen1 en la que5 R1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, alcoxi C1 - C6 y OH;R2 se elige entre H y alquilo C1 - C6;n es 1 a 12;m es 0 o 1; yY se elige entre CH2 , NR3 , (NR3R4)+ X-, O y S; 10 R3 y R4 se eligen independientemente entre H y alquilo C1 - C4; yX- se elige entre aniones farmacéuticamente aceptables.2ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 y OH.3ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que R2 se elige entre H y CH3.4ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que X- se elige entre Cl-, Br-,15 metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, citrato y maleato.5ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que m es 0.6ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que m es 1.7ª. Un compuesto según la reivindicación 6ª, en el que Y es O.8ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que n es 4 a 10.9ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que n es 1 a 3.10ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R1 = H, R2 = CH3, n = 3, m = 0, X-= BrR1 = H, R2 = CH3, n = 5, m = 0, X-= Br-5 R1 = 9-Br, R2 = CH3, n = 3, m = 0, X-= BrR1 = 9-Cl, R2 = H, n = 3, m = 0, X-= BrR1 = H, R2 = H, n = 1, m = 1, Y = CH2, X- = BrR1 = H, R2 = H, n = 3, m = O, X-= BrR1 = H, R2 = CH3 , n = 2, Y = O, m = 1, X " = Br10 R1 = 9-Br, R2 = CH3, n =2, Y = O, m = 1, X-= Br11ª. Un método para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)imagen1 con un compuesto de fórmula (III)15 L(CH2) n (Y)m (CH2)n L (III)en la que R1, R2, Y, m y n son como se han definido antes en el presente texto en relación con la fórmula (I); yL es un grupo lábil; en un disolvente o una mezcla de disolventes. 12ª. Un método según la reivindicación 11ª, en el que el grupo lábil se elige entre Cl, Br, metanosulfonilo y 20 toluenosulfonilo. 13ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª para ser usado como producto farmacéutico. 14ª. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25 15ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14ª, para ser usada como fármaco antiviral. 16ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15ª, para ser usada como fármaco contra el virus del herpes.17ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16ª, en la que el virus del herpes es citomegalovirus humano.
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