BRPI0707203A2 - composto, método para preparar um composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um animal vertebrado - Google Patents

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BRPI0707203A2
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Mohammed Homman
Robert Enggvist
Cecilia Soederberg-Naucler
Jan Bergman
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Vironova Ab
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Abstract

COMPOSTO, MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODO PARA TRATAR UM ANIMAL VERTEBRADO. Um composto de fórmula (1) na qual R^1^ é selecionado de H, F, Cl, Br, CF~3~, C~1-C~~ 6~ alcóxi e OH; R^2^ é selecionado de H e C~1~-C~6~ alquila; n é 1-12; m é 0 ou 1; Y é selecionado de CH~2~, NR^3^, (NR^3^R^4^)^+^X, O e S; R^3^ e R^4^ são independentemente selecionados de H e C~1~-C~4~ alquila; e X- é selecionado de ânions farmaceuticamente aceitáveis. Um método de preparar o composto, seu uso como um fármaco, e um método de tratamento.

Description

"COMPOSTO, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAR UMANIMAL VERTEBRADO"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos derivados deindoloquinoxalina, aos métodos para prepará-los bem como ao seu usofarmacêutico. Em particular, a invenção refere-se aos novos derivados deindoloquinoxalina e ao uso deles no tratamento de infecções virais.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Como é bem conhecido, vírus são a causa etiológica de muitasdoenças, algumas vezes ameaçadoras da vida, de ambos humanos e animais.Por exemplo, vírus do herpes tais como vírus do herpes simples -1 (HSV-1),vírus do herpes simples 2 (HSV-2), citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus varicela-zoster (VZV) e vírus do herpes de humano 6(HHV 6) estão associados com muitas doenças virais comuns.
Infecção por CMV de Humano (HCMV) é uma aflição de vidalonga que pode resultar em morbidez e mortalidade. As patologias associadascom HMCV incluem microcefalia, hepatoesplenomegalia, icterícia,encefalite, infecções de infantes recém-nascidos ou de fetos no útero, einfecções de hospedeiros imunocomprometidos.
Por várias razões, números crescentes de pessoas estão sob orisco de infecção por HCMV, e presentemente em estimativa 80% dos adultosnos Estados Unidos estão infectados com HCMV. Um grupo particularmentesuscetível é daqueles de sistema imune enfraquecido, tais como pacientes comAIDS, onde infecção por HCMV causa retinite, gastrite e pneumonite.
Também, hepatite e pneumonias induzidas por HCMV são freqüentes ecomplicações sérias de transplantes de medula óssea.
Patente Européia EP 0.238.459 refere-se às indoloquinoxalinassubstituídas possuindo a fórmula geral<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual R1 representa hidrogênio ou um ou vários, preferivelmente 1 a 4,substituintes similares ou diferentes nas posições 1-4 e/ou 7-10, selecionadosde halogênio, preferivelmente Br, grupo alquila/alcóxi inferior possuindo nãomais do que 4 átomos de carbono, grupo trifluorometila, triclorometila; X éum grupo -(CH2)n-R2, no qual R2 representa um resíduo básico contendonitrogênio tal como NH2, NHR4 ou NR5R6, nos quais R4, R5 e R6independentemente são alquila inferior ou ciclo-alquila e η é um númerointeiro 1 a 4 e R3 representa hidrogênio, grupo alquila inferior / ciclo-alquilapossuindo não mais do que 4 átomos de carbono, e os produtosfisiologicamente aceitáveis dos compostos com ácidos e adutos de halogênio,preferivelmente adutos com iodo, monocloreto de iodo ou monobrometo deiodo.
Contudo, está claro que ainda existe uma necessidade urgentede novos medicamentos possuindo eficácia antiviral, em particular contravírus do herpes tal como HMCV, e um objetivo da presente invenção éproporcionar compostos que atendem esta necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto a invenção proporcionaum composto de acordo com fórmula (I)<formula>formula see original document page 48</formula>
na qual
R1 é selecionado de H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6 alcóxi e OH;
R é selecionado de H e CrC6 alquila;
η é 1-12;
m é 0 ou l;e
Y é selecionado de CH2, NR3, (NR3R4)+X-, O e S;
R3 e R4
são independentemente selecionados de H e C1-C4alquila; e X" é selecionado de ânions farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outro aspecto, é proporcionado um método depreparar um composto de acordo com fórmula (I), pelo tratamento de umcomposto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 5</formula>
com um composto de fórmula (III)
L(CH2)n(Y)m(CH2)nL (III)
na qual
R1 , R2 , Y, m e η são como definidos acima com respeito àfórmula (I); e
L é um grupo de partida;
em um solvente ou mistura de solventes.
De acordo com ainda um outro aspecto a invenção proporcionauma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo comfórmula (I) em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com um aspecto da invenção, a composiçãofarmacêutica é uma composição antiviral adequada para o tratamento de umainfecção viral.
Outros aspectos da invenção bem como suas modalidades sãodefinidos nas reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade da presente invenção, R1 em fórmula (I) éselecionado de H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 e OH.
Ademais, em uma modalidade da invenção, R2 em fórmula (I)é selecionado de H e C1-C4 alquila, e.g. H e C1-C3 alquila, tais como H e CH3.
O contra-íon X" em fórmula (I) pode ser qualquer ânionfarmaceuticamente aceitável, tal como Cl", Br", metanossulfonato,toluenossulfonato, acetato, citrato e maleato.
O índice η em fórmula (I) pode ser selecionado de qualquervalor entre 1 e 12, tal como 2-10, ou 4-10, e.g. 4-8; ou 1-6, e.g. 1-3.
O composto de fórmula (II), usado na preparação do compostoda invenção, pode ser ele mesmo preparado como geralmente ensinado em EP0.238.459 bem como em Patente US 4.990.510 que são aqui incorporadascomo referências.
O composto de fórmula (III), a saber L(CH2)n(Y)m(CH2)nL,podem ser sintetizados por métodos bem conhecidos pela pessoa experientena técnica, ou pode ser adquirido de fornecedores químicos.
O grupo de partida L de fórmula (III) pode ser adequadamenteselecionado de e.g. Cl, Br, metanossulfonila e toluenossulfonila, embora apessoa experiente entenderá que também outros grupos de saída podem sercontemplados.
O sistema de solventes usado deve ser um no qual os reagentessão solúveis nas condições selecionadas de reação e deve adequadamente sertal para favorecer a reação levando ao produto desejado. Como um exemplo,um ou vários solventes próticos ou apróticos polares podem ser selecionados,tais como acetonitrila, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilaacetato de metila. Está bem dentro do conhecimento da pessoa experiente aseleção de tal sistema de solventes bem como condições adequadas de reação.
Os compostos da invenção são úteis como agentes antivirais eassim, de acordo com um aspecto da invenção, uma composição farmacêuticaantiviral é proporcionada compreendendo um composto de fórmula (I) e pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade da invenção, a composição farmacêuticaé para o tratamento de um vírus selecionado de vírus do herpes, tais comovírus do herpes simples 1 (HSV-1), vírus do herpes simples 2 (HSV-2),citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus varicela-zoster(VZV) e vírus do herpes de humano 6 (HHV 6).
Em uma modalidade da invenção, o vírus é umcitomegalovírus de humano.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser porexemplo, veículos, adjuvantes, agentes de transporte ou diluentes, tais comosão bem conhecidos pela pessoa experiente na técnica e como descrito e.g. emRemington: The Science e Practice of Pharmacy, 2 Ith ed., Mack PrintingCompany, Easton, Pennsylvania (2005). Ademais, é contemplado que acomposição farmacêutica da invenção, em adição ao composto de fórmula (I),também pode conter outras substâncias terapeuticamente ativas, e.g. outrosagentes antivirais.
A composição farmacêutica da invenção pode ser administradaparenteral ou oralmente e pode ser usada em um tratamento antiviral local ousistêmico de um vertebrado em necessidade de tal tratamento, e.g uma ave ouum mamífero, tal como um humano ou um animal tal como um animaldoméstico ou um animal de fazenda. É contemplado que uma composiçãofarmacêutica da invenção pode ser administrada junta com outras drogascompatíveis tal como outra droga antiviral em terapia de multi-drogas.
Aqui abaixo a invenção é adicionalmente ilustrada porexemplos que contudo não devem ser entendidos como limitantes dainvenção, cujo escopo é definido pelas reivindicações. É notado que anumeração de cada um dos sistemas de dois anéis é a mesma que para afórmula geral da indoloquinoxalina substituída da Patente Européia EP0.238.459, como mostrada aqui acima.
EXEMPLOS
Preparação de compostos da invenção
Espectros de RMN foram registrados em soluções de DMSO-d6 na temperatura ambiente e usando o sinal de DMSO-J6 (1H: δ = 2,50 ppm;13C: δ = 39,5) como padrão interno, em um espectrômetro Bruker DPX 300(300 MHz). Valores de δ são dados em ppm. Solventes foram de grauanalítico e foram usados como recebidos do fornecedor.
EXEMPLO 1
Síntese de dímeros de alquileno
Procedimento geral (escala de 10 mmoles)
B-220 (fórmula II, R1= H, R2= CH3, ou seus derivados), di-halo-alcano e acetonitrila foram aquecidos (sob refluxo ou a 70°C) por 15 h.O sólido assim formado foi isolado por filtração, lavado com acetonitrila eseco.
Ia) R1 =H, R2= CH3, n= 3, m= 0, X"= Br
Rendimento: 70%; 1H-RMN δ: 8,34 (d, 1H), 7,94 (m, 2H),7,77 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,93 (br. s, 2H), 3,86 (br. s, 2H), 3,54 (br. s, 2H),3,27 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 1,77 (br, s, 2H), 1,28 (br. s, 2H).lb) R1= H, R2= CH3, η = 5, m = 0, X" = Br
Rendimento: 49 %; 1H-RMN δ: 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H),7,92 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,45 (t, 1 H), 4,91 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,49 (m,2H), 3,24 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,17 (s, 6H).lc) R1=9-Br, R2=CH3, n=3, m=0, X = Br
Rendimento: 73 %; 1H-RMN δ: 8,39 (s, 1H), 8,08-7,81 (m,3H), 7,73 (s, 1H), 5,16 (br. s, 2H), 3,69 (br. s, 2H), 3,43 (br. s, 2H), 3,25 (s,6H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,88 (br. s, 2H), 1,32 (br. s, 2H).ld) R1=9-C1, R2=H, n=3, m=0, X" = Br
13C-RMN DMSO-úk δ: 21,6 (t), 25,2 (t), 35,3 (t), 50,8 (q), 59,0(t), 63,3 (t), 112,6 (d), 120,4 (s), 121,6 (d), 126,1 (s), 126,8 (d), 127,5 (d),129,3 (d), 129,8 (d), 131,1 (d), 138,6 (s), 139,0 (s), 139,8 (s), 142,0 (s), 144,9(s).
le) R1=H, R2 =H, η = 1, m = 1, Y = CH2, X" = Br"
13C-RMN DMSO-^5 δ: 17,0 (t), 35,0 (t), 50,9 (q), 59,9 (t), 60,5(t), 110,8 (d), 119,0 (s), 121,7 (d), 122,4 (d), 126,5 (d), 127,5 (d), 129,2 (d)*,131,5 (d), 138,9 (s), 139,5 (s), 139,7'(s) 143,5 (s), 144,7 (s).
* 1 sinal para dois carbonos
lf) R1 = H, R2 = Η, η = 3, m = 0, X = Br
13C-RMN DMSO-^6 δ: 21,7 (t), 25,4 (t), 35,0 (t), 50,8 (q),59,2(t), 63,2 (t), 110,7 (d), 119,1 (s), 121,8 (d), 122,5 (d), 126,6 (d), 127,4 (d),129,2 (d), 129,3 (d), 131,6 (d), 139,0 (s), 139,6 (s), 139,8 (s), 143,6 (s), 144,8(s).
EXEMPLO 2
Síntese de dímeros de éter
Procedimento geral (escala de 10 mmoles)
B-220 (ou seus derivados), di-halo-alcano e acetonitrila foramaquecidos sob refluxo por 20 h. O sólido assim formado foi isolado porfiltração, lavado com acetonitrila e seco.
2a) R1 = H, R2= CH3, n = 2, Y = O, m = l,X"=Br"
Rendimento: 58 %; 1H-RMN δ: 8,22 (d, 1H), 7,84 (s, 1H),7,72 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,85 (t,2H), 4,09 (br. s, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,29 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),2,24 (s, 3H).
2b) R1 = 9-Br, R2= CH3, η = 2, Y = O, m = 1, X*= Br
Rendimento: 91 %; 1H-RMN δ: 8,02 (d, 1H), 7,77-7,66 (m,3H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,11 (br. s, 2H),3,95-3,90 (m, 4H), 3,27 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Teste biológico
Testes de atividade antiviral contra citomegalovírus dehumano como descrito aqui abaixo foram realizados em um composto deacordo com a invenção, a saber o composto Ia de EXEMPLO 1. O compostode referência chamado B-220 é 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetil-amino-etil)-6H-indolo(2,3-b)quinoxalina, descrito em Patente Européia 0.238.459.Teste de efeitos inibitórios sobre infecção viral
Com o objetivo de avaliar se seleção de proteínas viraisestruturais seria tão eficiente quanto seleção de transcrição viral, um ensaio deplaca modificado foi configurado, no qual um dos novos agentes antivirais foicomparado com agentes antivirais já conhecidos que inibem quer transcriçãode HCMV [GCV (Cymevene, Roche) e PFA (Foscavir, AstraZeneca)] querinfecção [IVIg (WIG CP, Biotest Pharma), um anticorpo].
Em um experimento de O dpi (dias após infecção) os agentesantivirais e TB40/E foram simultaneamente adicionados, indicando destemodo quão bem os agentes inibem infecção. Os resultados deste experimentoforam obtidos por comparação da quantidade de células infectadas dascavidades tratadas com aquela dos controles positivos, calculando assim ainibição da infecção alcançada pelos agentes em questão. O experimento foirepetido com a cepa AD-169 de HCMV e com um isolado clínico,respectivamente, com essencialmente os mesmos resultados.
O efeito inibitório das substâncias testadas é mostrado emTabela 1, como inibição % de infecção. Estes dados são os resultados dosensaios de placa usando cepa AD169 e TB 40 de fibroblastos de pulmão dehumano infectado com HCMV.
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Os resultados do teste indicam que os compostos da invençãopossuem excelente efeito inibitório sobre infecção viral.Teste de inibição de Montagem e Egresso de HCMV
Células de fibroblasto de pulmão de humano infectadas(células HL) foram tratadas com o agente antiviral B-220 e com outrassubstâncias de referência, como mostrado em Tabela 2, e com o composto Iada invenção com o objetivo de avaliar o efeito dos compostos da invençãosobre infecção, montagem e egresso de HCMV.
Os agentes antivirais foram adicionados a 3 ou 5 dias após ainfecção (dpi) nestes experimentos e deixados em cultura até 7 dpi. Depois osobrenadante e as células trituradas foram transferidos para novas culturas decélula durante a noite e subseqüentemente corados para expressão de IE. Osresultados indicam quão bem as substâncias impedem a montagem e oegresso viral. Mais especificamente, a 3 dpi os capsídeos virais estão sendomontados em sua maioria no núcleo enquanto que a 5 dpi estãoprincipalmente recebendo sua tegumentação no citoplasma e alguns possuemseu envelope secundário.
Na Tabela 2 é mostrado o efeito inibitório das substânciasantivirais usando o sistema de ensaio de placa modificado. Várias substânciasmostraram inibição de 100% de expressão de IE como medida por coloraçãode IE e formação de capsídeo não foi observada por exame por microscopiaeletrônica. O composto da invenção chamado de Ia mostrou resultadosextremamente bons obtidos por Ganciclovir.
Tabela 2. Efeito inibitório de substâncias antivirais
<formula>formula see original document page 11</formula>
Mecanismo de ação
Sem o desejo de se ligar a qualquer teoria de mecanismo deação dos compostos da invenção, é notado que o composto da invenção Iamostra uma inibição muito clara de expressão de IE. Ademais, dados demicroscópio eletrônico indicam a falha da montagem do vírus. De fato, atécnica de análise de imagem usada para identificar e quantificar partículasintermediárias estáveis de HCMV indicaram falha de ligação de proteína detegumento na capsídeo. Juntos estes dados mostram um potencial alto para ouso dos compostos da invenção em terapia antiviral. Também, pelo uso doscompostos da invenção em combinação com pelo menos um outro agenteantiviralmente ativo, tal como terapia de multi-drogas, um efeito sinérgico éesperado e o risco de aquisição de resistência à droga pode ser reduzido ouevitado.
Toxicidade
Os compostos da invenção não mostraram qualquer toxicidadeconforme ensaiados por coloração de iodeto de propídeo de culturas celularesde fibroblastos de pulmão de humano não infectados e infectados. Umaconcentração de compostos Ia 10 vezes a usada nos experimentos nãomostrou toxicidade durante o período de tempo de 0-7 dpi. As concentraçõesde compostos usada nos experimentos virais estiveram no nível de μΜ.Toxicidade celular para B-220 tem sido mostrada para concentrações acimade 100 M.
Materiais e Métodos
Cultura Celular
Os fibroblastos de pulmão de humano, células HL (MRC-5),usados nestes experimentos foram incubados a 37°C e CO2 5% em umasolução de MEM com Earle's e L-glutamina (de GIBCO) dentro da qualforam adicionados 10% de Soro Fetal Bovino (FCS) e 1% de Penicilina eEstreptomicina (Peste).
Quando o experimento começou as células HL estavam sendomantidas em um frasco de cultura de células Falcon de 175 cm2. Tripsina eEDTA foram usados para soltar as células do frasco de cultura de célulasquando foram transferidas para multicavidades de 48-cavidades (BectonDickinson) para infecção e incubação com os agentes antivirais.
As células foram incubadas até que confluência de 50% fossealcançada sob as mesmas condições acima e foram usadas até a 26a passagem.Infecção de Células com HCMV
As células HL foram infectadas com HCMV, cepa viral TB40/Έ [um isolado clínico endotelialmente adaptado (URI 814) gentilmenteproporcionado por Prof. G. Jahn] e cepa viral AD-169, respectivamente, emuma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,02 e incubadas até 3 ou 5 diasapós a infecção (dpi) a 37°C e CO2 5% no mesmo meio que acima. Algumascélulas (para o experimento Odpi) foram simultaneamente expostas aosagentes antivirais (veja abaixo). Os controles negativos foram deixados nãoinfectados.
Exposição das células aos inibidores e agentes antivirais
O meio existente (nos experimentos de 3 e 5 dpi) foisubstituído e um meio novo adicionado, com inibidores e agentes antiviraisem concentrações diferentes. Contudo isto foi feito simultaneamente àinfecção no experimento Odpi e deixado incubar até 1 dpi. O meio contendoIVIg foi incubado por uma hora com o vírus sobre gelo antes de seradicionado nas células.
Ensaio de Placa Modificado
Nos experimentos de 3- e 5 dpi o sobrenadante de célulasMRC-5 foi transferido para células infectadas para avaliar a quantidade devírus excretado. As células restantes receberam meio novo e foram trituradascom mármores de vidro por agitação das multicavidades em um IKA-VibraX"VXR a 300 vascolejamentos pm por IOmin. Depois o fragmento celular foitransferido para células não infectadas para possibilitar a avaliação daquantidade de partículas virais intracelulares infecciosas.
Após deixar as partículas virais infectarem as células novaspor aproximadamente uma hora o meio foi mudado, removendo assim porlavagem o fragmento celular. Nos experimentos Odpi as células foramimediatamente fixadas 1 dpi (de acordo com o procedimento explicadoabaixo).Controles positivos (células infectadas não tratadas) e controlesnegativos (células na infectadas não tratadas), foram tratados, como acima.
Coloração Imunofluorescente das Células
As novas células HL (nos experimentos de 3 e 5 dpi) foramfixadas no dia seguinte com para-formaldeído (PFA) 3% por 15 min natemperatura ambiente (RT). Para tornar as células permeáveis, Triton X 0,3%em Solução Salina Tampão Fosfato (PBS) foi usado por incubação de 15 minna RT seguido por bloqueio do fundo com bloqueio de fundo de DAKO por20 min na RT, com uma quantidade apenas suficientemente grande paracobrir a superfície inteira. Depois de todas as multicavidades terem sidoincubadas com anticorpos primários (camundongo), diluídos para 1:100,contra antígeno precoce imediato (IEA, Antígeno) por 45 min a 8°C.Subseqüentemente, as células foram incubadas com anticorpos secundários,de coelho anti FITC de camundongo (Dako Cytomation), diluídos para 1:100,por 45 min a 8°C e simultaneamente coradas com DAPI (Sigma), diluído para1:250. DAPI é uma substância química que cora o núcleo das células.
Os controles negativos e positivos, de ambos os tipos decélula, foram tratados, respectivamente, como acima.
Análise por Microscopia de Imunofluorescência
As células foram analisadas por microscopia eletrônica usandoum Nikon Eclipse TE 2000-U. A quantidade de células expressando IEA, emduas partes diferentes da cavidade, foi contada a olho nu e comparada com aquantidade total de células (indicadas com DAPI), naquelas mesmas partes.
Estes valores foram usados para estimar a percentagem de células infectadasem cada cavidade da qual foi calculada a quantidade de inibição alcançadapelas substâncias diferentes. Este método de cálculo de percentagem decélulas infectadas em duas partes de uma cavidade e então sua aplicação nacavidade inteira foi escolhido porque a quantidade total de células em umacavidade seria impossível de contar manualmente.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I)<formula>formula see original document page 15</formula>na qualR1 é selecionado de H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6 alcóxi e OH;R2 é selecionado de H e C1-C6 alquila;η é 1-12;m é O ou 1; eY é selecionado de CH2, NR3, (NR3R4)+X", O e S;R3 e R4 são independentemente selecionados de H e C1-C4alquila; eX" é selecionado de ânions farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado de H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 e OH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H e CH3
4. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações 1-3,caracterizado pelo fato de que X" é selecionado de CF, Br", metanossulfonato,toluenossulfonato, acetato, citrato e maleato.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-4, caracterizado pelo fato de que m é 0.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-4, caracterizado pelo fato de que m é 1.
7. Composto de acordo com de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de Y é O.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-7, caracterizado pelo fato de que η é 4-10.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-7, caracterizado pelo fato de que η é 1-3.
10. Método para preparar um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de ser pelareação de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 16</formula>reivindicações 1-9; eL é um grupo de partida; em um solvente ou mistura desolventes.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o grupo de partida é selecionado de Cl, Br, metanossulfonilae toluenossulfonila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de ser usado como um fármaco.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser usada como uma droga antiviral.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser usada como uma droga contra o vírus doherpes.
16. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o vírus do herpes é citomegalovírus de humano.
17. Método para tratar um animal vertebrado em necessidadede tal tratamento, caracterizado pelo fato de ser pela administração de umacomposição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 13-16.
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Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2706 DE 16-11-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.