CN105102459A - 抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉 - Google Patents

抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于治疗疱疹病毒感染的式(I)化合物。本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

抗病毒 吲哚并 [2,3-b] 喹 喔啉
发明技术领域
本发明涉及吲哚并喹喔啉衍生物、其制备方法以及其药物用途。具体而言，本发明涉及新吲哚并喹喔啉衍生物及其在治疗病毒感染中的用途。
发明背景
众所周知，病毒是人和动物中许多有时危及生命的疾病的发病原因。例如，疱疹病毒例如1型单纯疱疹(HSV-1)、2型单纯疱疹(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和人疱疹病毒6(HHV 6)与许多常见的病毒疾病相联。
在初次感染单纯疱疹后，在患者余生中该病毒在感觉神经细胞中建立潜伏并且随后可能发生反复的病毒再活化。在神经细胞中再活化之后，病毒经由神经传输到皮肤且随后产生损伤。在病毒复制爆发后，将紧随着炎症。炎症造成与疱疹病毒复发相关联的症状例如发红、肿胀、搔痒和疼痛以及损伤。
单纯疱疹病毒可分成两种血清型：1型HSV(HSV-1)和2型HSV (HSV-2)，其临床表现为从良性自限性口面和生殖器感染到潜在危及生命的病状例如脑炎和全身性新生儿感染。口面HSV感染主要由HSV-1引起，其在例如童年初次感染之后变为潜伏。在再活化之后，发生复发性口面HSV感染，更常称为唇疱疹(cold sore)。大约一半的患者经历早期症状，例如在后续损伤部位处的疼痛、灼烧或搔痒感。病状一般快速自限，且典型发作的愈合时间为初期症状后约10天。早期引发嘴唇处的病毒复制，且在再活化开始之后24小时达到最大病毒负载。随后病毒浓度急剧降低，且通常病毒在该开始之后70-80小时无法分离。
生殖器HSV感染的临床表现类似于口面感染，有一些重要的例外。生殖器HSV感染最常由HSV-2引起，且在初次感染后病毒将潜伏地感染感觉或自主神经节。再活化将在生殖器上或附近生成局部的复发性损伤，这是疱疹感染的特征。
水痘-带状疱疹病毒(VZV)的初次感染引起水痘。与HSV相似，VZV在初次感染后变为潜伏，且可在以后的寿命期间活化成为带状疱疹。带状疱疹通常导致皮疹和强烈的急性疼痛。在30%的患者中，疼痛可能延长，且在皮疹已消除后持续几周或几个月，或者甚至可能持续终身。除了黏液或皮肤表现以外，HSV和VZV还可引起眼的角膜炎。这种病状也是复发性的，且可致盲。
存在许多具有对抗人疱疹病毒的活性的抗病毒剂。但是，迄今为止临床成功治疗复发性疱疹病毒感染只是有限的，且仍然无法治愈疱疹。使用各种抗病毒剂获得了不同的成功，例如：阿昔洛韦(acyclovir, aciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)和喷昔洛韦(penciclovir)。例如，用于局部施用的阿昔洛韦的霜剂由Ranbaxy以通用名称Zovirax销售。
PCT申请WO 2005/123741公开了通式(I)的烷基取代的吲哚并喹喔啉及其药学上可接受的盐：
其中R1为氢或代表选自例如氯、氟、溴的卤素、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基的在位置7-10处的一个或多个类似或不同的取代基，R2代表类似或不同的C1-C4烷基取代基，X为CO或CH2，Y为OH、NH2、NH-(CH2)n-R3，其中R3代表低级烷基、OH、NH2、NHR4或NR5R6，其中R4、R5和R6独立地为低级烷基或环烷基且n为2-4的整数，条件是，当X为CH2时，Y为OH或NH-(CH2)n-OH。据称所述化合物可用于预防和/或治疗自身免疫疾病。
并且已经描述了一些吲哚并喹喔啉作为抗病毒物质使用。因此，在WO87/04436中，示出了例如2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并(2,3-b)喹喔啉(B-220)的许多吲哚并喹喔啉抗1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒的抗病毒效果。
WO 2012/110631公开了用于局部施用的包含在药学上可接受的载体中的B-220或其药学上可接受的盐的药物组合物。该组合物可用于治疗哺乳动物受试者中皮肤或粘膜的疱疹病毒感染。
然而，仍然存在用于原发性和复发性疱疹感染的有效药物和治疗方法的需要。
发明概述
根据第一方面，提供了用于治疗疱疹病毒感染的根据式(I)的化合物：
其中：
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；
p为1-4的整数；
q为0或1；
X为C=O、C=S或CH2；
R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基；
R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基；
Y为药学上可接受的阴离子；
及其药学上可接受的盐；
条件是，如果X为CH2且q为0，则R3为OH或(NR3R4R5)+Y-。
在一个特定实施方案中，提供了局部施用到罹患特别是口面型的原发或复发性疱疹病毒感染的哺乳动物受试者的式(I)化合物。
根据另一方面，提供了如上文定义的化合物用于制造用于治疗疱疹病毒感染的药物的用途。
在一个实施方案中，如果X为CH2且q为0，则R3为(NR3R4R5)+Y-。
在另一实施方案中，如果X为CH2且q为0，则R3为OH。
一些式(I)化合物为新的，且因此，一方面，提供了式(I)化合物
其中
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；
p为1-4的整数；
q为0或1；
X为C=O、C=S或CH2；
R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基；
R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基；
Y为药学上可接受的阴离子；
及其药学上可接受的盐；
条件是，如果R3与(NR3R4R5)+Y-不同，则X为C=S。
根据又一方面，提供了包含根据如上文定义的式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，限制条件是，如果R3与(NR3R4R5)+Y-不同，则X为C=S。
在一个实施方案中，所述药物组合物为适合治疗例如疱疹病毒感染的病毒感染的抗病毒组合物。
在一个特定实施方案中，本发明的组合物可用于局部施用到罹患特别是口面型的原发或复发性疱疹病毒感染的哺乳动物受试者。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物另外包含至少一种适于局部施用的另外治疗活性成分。
根据一方面，本发明涉及用于通过局部施用其治疗有效剂量到哺乳动物受试者的皮肤和/或粘膜而用于治疗所述哺乳动物受试者的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明涉及预防性和/或治愈性治疗在哺乳动物受试者中的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的方法，其包括局部施用治疗有效剂量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述方法还包括组合或依次地局部施用至少一种例如选自抗病毒剂、抗生素、麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂和消炎剂的适合局部施用的另外药学活性成分。
本发明的另外方面以及其实施方案如下文描述且如在权利要求书中定义。
附图简述
图1为示出在分别用本发明化合物和阿昔洛韦(Acyclovir)治疗的感染HSV-1的THCEC细胞中的病毒滴度(log10 PFU/ml)的条形图。
发明详述
在下文描述中，除非另外指出或从上下文中显而易见，否则对式(I)化合物的任何提及还应该看作是提及其任何实施方案的化合物，例如，如由式(Ia)-(Is)所表示。
此外，除非另外指出或从上下文中显而易见，以下定义将贯穿本说明书和随附权利要求书适用。
“药学上可接受的”是指可用于制备如下药物组合物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上不合需要的也不是别的方式不合需要的并且包括可用于兽医用途以及人类医药用途。
本文使用的“治疗”包括预防列举的病症或病状，或者病症一旦确立，则缓解或消除该病症。
“有效量”是指对所治疗的受试者赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可为客观的(即，可通过某一试验或标示物测量)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感觉到效果)。
除非另外陈述或指示，否则术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。根据本发明的这样的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链和支链戊基和己基。
“被至少一个卤素取代的烷基”意指式CnXpH(2n+1-p)-的烷基，其中Xp是指置换烷基CnH2n+1-的相同或不同碳原子处的p个氢原子的p个独立选择的卤素原子如氟。被至少一个卤素取代的烷基的实例为三氟甲基。所述被至少一个卤素取代的烷基可为形成另一基团的一部分的部分，例如在三氟甲氧基或二氟甲氧基中。
单独或作为另一基团的一部分的本文所述的术语“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6个碳和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2和2-丁烯-2-基。所有可能的(E)-和(Z)-异构体都预期在本发明的范围内。
本文使用的术语“C2-C6炔基”是指含有2、3、4、5或6个碳和至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基、3-甲基-1-丁炔基和2-甲基-4-戊炔基等。除了碳碳三键之外，炔基还可包括碳碳双键。
在本文中单独或作为另一基团的一部分采用的术语“C3-C6环烷基”是指具有总共3、4、5或6个形成环的碳的饱和环状烃基，一个或多个单环或双环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语烷氧基(或烷基氧基)、烯氧基、炔氧基和环烷氧基是指RO-型的基团，其中R为烷基、烯基、炔基或环烷基。
除非另外陈述或从上下文中显而易见，术语“卤素”(或“卤基”)意指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。
在式(I)中，R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自卤素和C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C4环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和OH，其中任何甲基、乙基、甲氧基和乙氧基任选被至少一个卤素取代。例如，R1可各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基和OH，其中任何甲基和甲氧基任选被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R1各自如上文定义，但不是OH，例如R1各自选自卤素和C1-C6烷基，例如卤素和C1-C3烷基，尤其是卤素和甲基。在一些实施方案中，R1各自为卤素，例如F或Cl，尤其是Cl。
在式(I)化合物中由整数m表示的部分R1的数目为0-4，例如0-3、或0-2，特别是，m为0或1。
在一些实施方案中，m为1。在一些其他实施方案中，m为0，且式(I)化合物则可由式(Ia)表示：
。
在一些实施方案中，式(I)化合物包含在6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉环上的9位的一个R1和任选的在其他可用位置(7、8和10位)处的1个、2个或3个另外的R1。在一些实施方案中，m为1且R1在9位，且式(I)化合物则可由式(Ib)表示：
。
在式(I)化合物中，部分R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代。
例如，任何R2可选自卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C5环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，任何R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，或选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，任何R2选自C1-C6烷基，或选自C1-C3烷基，所述烷基任选被至少一个卤素取代；例如任何R2为甲基。
在式(I)化合物中由整数n表示的部分R2的数目为0-4。例如，n为1-4，例如1-3，或2-3，例如n为2。在一些实施方案中，n为至少2且式(I)化合物至少在6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉环上的2位和3位被取代。在一些实施方案中，当n为2时，式(I)化合物由式(Ic)表示：
。
在一些其他的特定实施方案中，其中m为1，R1在9位且n为2且R2在2位和3位，式(I)化合物可由式(Id)表示：
。
在其他实施方案中，其中m为0，n为2且R2在2位和3位，式(I)化合物可由式(Ie)表示：
。
式(I)化合物包含连接在6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉环的6位的式(II)的部分：
-(CH2)-X-[NH(CH2)p]q-R3 (II)。
在式(II)的部分中，X为C=O、C=S或CH2。在一些实施方案中，X为CH2，且式(I)化合物则可由式(If)表示：
。
在式(If)化合物的一些实施方案中，q为0。
在式(I)化合物的一些其他实施方案中，X为C=O或C=S，且所述化合物则可由式(Ig)表示：
，
其中Z为O或S。
在式(Ig)化合物的一些实施方案中，Z为O。
在式(Ig)化合物的一些其他实施方案中，Z为S，且所述化合物则可由式(Ih)表示：
。
在式(Ig)或(Ih)的化合物的一些实施方案中，q为0。在式(Ig)或(Ih)的化合物的一些其他实施方案中，q为1。
在化合物(Ig)或(Ih)的一些实施方案中，m为0或1，例如m为1，例如m为1且R1在9位；且n为2，例如n为2，其中一个R2在2位和一个R2在3位。
在式(II)的部分中，q为0或1。当q为0时，式(I)化合物可由式(Ii)表示：
。
当q为1时，式(I)化合物可由式(Ij)表示：
。
在式(II)的部分中，p为1-4或1-3的整数。在一些实施方案中，p为2-4的整数，例如p为2或3。在一些实施方案中，p为2且且式(Ij)化合物则可由式(Ik)表示：
。
在式(II)的部分中，R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-。在一些实施方案中，R3选自NH2、NHR4、NR4R5和(NR4R5R6)+Y-，或者选自NHR4、NR4R5和(NR4R5R6)+Y-。在一些其他实施方案中，R3选自NR4R5和(NR4R5R6)+Y-。在其他实施方案中，R3选自NH2、NHR4和NR4R5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为NR4R5，且所述化合物则可由式(Im)表示：
。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为(NR4R5R6)+Y-，且所述化合物则可由式(In)表示：
。
在式(I)中的离子Y-可为任何合适的药学上可接受的阴离子，例如Cl-、Br-、I-、甲基硫酸根、甲烷磺酸根、甲苯磺酸根、乙酸根或甲基甲烷磺酸根。在一些实施方案中，Y-为Cl-、Br-或I-；例如Br-或I-，尤其是I-。在一些实施方案中，Y-为甲基硫酸根。
在本发明的一些实施方案中，在式(II)的部分中，X为CH2且R3为(NR4R5R6)+Y-；式(I)化合物则可由式(Io)表示：
。
应该注意到，当在式(II)的部分中，X为CH2且q为0时，R3选自OH和(NR4R5R6)+Y-，例如R3为(NR4R5R6)+Y-。
在本发明的一些实施方案中，在式(II)的部分中，X为CH2，q为0，且R3为(NR4R5R6)+Y-，且式(I)化合物则可由式(Ip)表示：
。
在式(I)化合物中，部分R4(存在时)选自C1-C6烷基或C1-C5烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如C1-C2烷基，例如R4为甲基。
同样，部分R5(存在时)选自C1-C6烷基或C1-C5烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如C1-C2烷基，例如R5为甲基。
同样地，部分R6(存在时)选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R6(存在时)选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R (存在时)选自C1-C6烷基。
在一些其他实施方案中，R6为部分-(CH2)-R7，其中R7为被例如Br的卤素或OH取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R7为被例如Br的卤素取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R7为被OH取代的C1-C5烷基。
在其他实施方案中，R6为部分-(CH2)w-R8，其中w为1-6或2-4、或2-3的整数；且R8为例如Br的卤素或OH。在一些实施方案中，R8为卤素。在一些其他实施方案中，R8为OH。
当R6为C2-C6烯基或C2-C6炔基时，其更特别地可为C2-C3烯基或C2-C3炔基，例如乙烯基(vinyl)(即，乙烯基(ethenyl))、烯丙基(即，丙烯基)、乙炔基或丙炔基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，例如在式(Io)或(Ip)的化合物中，m为0或1，例如m为0；且n为2，例如R2在2位和3位。
在本发明的一些其他实施方案中，在式(I)中，m为1且R1在9位；n为2且R2在2位和3位；X为C=Z，其中Z为O或S；且q为1，即式(I)化合物可由式(Iq)表示：
。
在本发明的其他实施方案中，在式(I)中，m为0；n为2且R2在2位和3位；X为CH2，且q为0，即式(I)化合物可由式(Ir)表示：
。
在本发明的一些其他特定的实施方案中，在式(I)中，m为0；n为2且R2在2位和3位；X为CH2；q为0且R3为(NR4R5R6)+Y-，即式(I)化合物可由式(Is)表示：
。
根据本发明的一方面，提供了新化合物。在这些化合物中，只有在R3为(NR4R5R6)+Y-时，X与C=S不同。因此，本发明的颖化合物为式(Ih)化合物或式(In)化合物，例如式(Io)或(Ip)的化合物。
本发明的新化合物的实例有
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉碘化物；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-硫代乙酰胺；
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉甲基硫酸盐；和
N-(2-(2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-基)乙基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物。
在疱疹感染的治疗中用作抗病毒剂的本发明化合物的实例有：
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉碘化物；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-乙酰胺；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-硫代乙酰胺；
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉甲基硫酸盐；和
N-(2-(2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-基)乙基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物。
本发明的化合物可由本领域普通技术人员制备，例如通过如在PCT/SE87/00019 (WO87/04436)、PCT/SE2005/000718 (WO 2005/123741)和PCT/EP2012/051864 (WO2012/104415)中所述的方法制备，这些文献通过引用结合到本文中来。例如，其中X为C=S的本发明化合物可通过使其中X为C=O的相应化合物与例如P2S5∙2 C5H5N的硫代化试剂在反应中反应来制备，例如在PCT/EP2012/051864 (WO2012/104415)中描述。
其中R3为(NR4R5R6)+Y-的本发明化合物可通过使其中R3为NR4R5的相应化合物与式R6Y化合物反应或通过使其中R3为NR5R6的相应化合物与式R4Y化合物反应来制备。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自例如1型单纯疱疹(HSV-1)、2型单纯疱疹2(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和人疱疹病毒6(HHV 6)的疱疹病毒的病毒。在本发明的一个实施方案中，所述病毒为1型单纯疱疹(HSV-1)。
本发明的化合物可用作抗病毒剂，且因此，根据本发明的一方面，提供了包含式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的抗病毒药物组合物。
所述药学上可接受的赋形剂可例如为媒剂、助剂、载体或稀释剂，例如本领域技术人员熟知且如在Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (2005)中描述的那些。另外，除了式(I)化合物之外，预期，本发明的药物组合物还可含有其他治疗活性物质，例如其他抗病毒剂。
本发明的药物组合物可肠胃外或口服施用并且可用于有此需要的脊椎动物的局部或全身性抗病毒治疗，所述脊椎动物例如为鸟或诸如人类的哺乳动物或例如家畜或农畜的动物。预期本发明的药物组合物可与例如另一抗病毒药物的其他相容性药物一起在多药物疗法中施用。
本发明的化合物的药学上可接受的盐可使用例如本领域普通技术人员熟知的任何有机或无机药学上可接受的酸形成。根据本发明的药学上可接受的酸加成盐为在哺乳动物中安全且有效地局部使用且具有所要生物学活性的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的药物组合物包含如本文定义的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含在适合局部递送活性成分的药物载体中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和适合局部施用的例如选自抗病毒剂、抗生素、麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂和消炎剂的另外治疗活性成分。
在一个实施方案中，所述另外治疗活性成分包含抗病毒剂或为抗病毒剂。适合本发明的目的的抗病毒剂为局部可接受的抗病毒化合物，除了为疱疹病毒增殖的特异性抑制剂之外，其在局部施用之后也具有活性且另外对于局部施用是药学上可接受的。这意指抗病毒剂的毒性必须充分低以允许与人体且尤其是与皮肤或粘膜连续接触。抗病毒剂的实例为在包含以下物质的组内的物质：作用于病毒DNA聚合酶的化合物，例如在磷酸化后成为其三磷酸形式的核苷类似物；膦酰甲酸和膦酰乙酸及其类似物；和具有不同作用机制的其他抗病毒化合物。可提及的可用于本发明的组合中的抗病毒剂的实例有阿昔洛韦(ACV)、ACV-膦酸盐、溴夫定(brivudine)(溴乙烯脱氧尿苷(bromovinyldeoxyuridine)，BVDU)、碳环BVDU、布昔洛韦、CDG (碳环2'-脱氧鸟苷)、西多福韦(cidofovir，HPMPC，GS504)、环状HPMPC、地昔洛韦(desciclovir)、依度尿苷(edoxudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)(GCV)、GCV-膦酸盐、genivir (DIP-253)、H2G (9-[4-羟基-2-(羟基-甲基)丁基]-鸟嘌呤)、HPMPA、洛布卡韦(lobucavir)(双羟基甲基环丁基鸟嘌呤，BHCG)、奈替夫定(netivudine)(zonavir, B W882C87)、喷昔洛韦(penciclovir)、PMEA (9-(2-膦酰基甲氧基-乙基)腺嘌呤)、PMEDAP、索立夫定(sorivudine)(brovavir，BV-araU)、伐昔洛韦(valacyclovir)、2242 (2-氨基-7-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)嘌呤)、HOE 602、HOE 961、BPFA (batyl-PFA)、PAA (膦酰乙酸盐)、PFA (膦酰甲酸盐)、阿立酮(arildone)、金刚烷胺(amantadine)、BILD 1263、civamide (辣椒素)、CRT、ISIS 2922、肽T、托孟他定(tromantadine)、韦瑞德(virend)、1-二十二烷醇(lidakol)和348U87 (2-乙酰基吡啶-5-[2-氯-苯胺基(anihno)-硫羰基]-硫代羰基-腙)。
优选的抗病毒剂是具有特异性抗病毒活性的那些抗病毒剂，例如疱疹特异性核苷类似物，它们在感染病毒的细胞中优先磷酸化并且非常低地结合到细胞DNA中或者不存在结合，以及其他具有特异性抗病毒活性的化合物。例如，阿昔洛韦具有约2000的体外抗HSV-1抑制活性的选择比。除了阿昔洛韦以外，所述优选物质还可提到溴夫定(brivudine)、西多福韦(cidofovir)、地昔洛韦(desciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、HOE 961、洛布卡韦(lobucavir)、奈替夫定(netivudine)、喷昔洛韦(penciclovir)、PMEA、索立夫定(sorivudine)、伐昔洛韦(valacyclovir)、2242、BPFA、PFA、PAA。
合适的抗炎剂，即能够减轻炎症、疼痛和/或发热的药剂，例如可以是非类固醇消炎药(NSAID)，例如双氯芬酸(diclofenac)(IUPAC命名2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸)或布洛芬(ibuprofen)(IUPAC名称(RS)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸)或其药学上可接受的盐，例如其钠、钾或二乙胺盐。
合适的麻醉剂例如可为利多卡因(lidocaine)(IUPAC名称2-(二乙基氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺)。
合适的消炎剂例如可为腺苷(IUPAC名称：(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇。
所述消炎剂也可选自消炎糖皮质激素。合适的糖皮质激素可为天然存在或合成的，且可选自任何I-ID组的糖皮质激素，根据用于在北欧国家中使用的局部糖皮质激素的分类系统，对应于较低效、低或中效糖皮质激素。糖皮质激素的实例为阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amicinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortison)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorosane)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortid)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酮化氟新龙(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、哈西奈德(halcinonide)、卤倍他索(halobetasol)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、莫米松(mometasone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松(prednisone)、泼尼立定(prednylidene)、罗氟奈德(rofleponide)、替泼尼旦(tipredane)和曲安西龙(triamcinolone)及其酯、盐和溶剂合物，在适用的情况下其是水合物。
一些优选的糖皮质激素为氢化可的松(hydrocortisone)、阿氯米松(alclometasone)、地奈德(desonide)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟米松(flumethasone)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯倍他松(clobetasone)、丙酮化氟新龙(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、去羟米松(desoximethasone)、二氟拉松(diflorosane)、氟轻松(fluocinolone)、氟可龙(fluocortolone)、氟替卡松(fluticasone)、醋丙甲泼尼松龙(methylprednisolone aceponate)、莫米松(mometasone)和罗氟奈德(rofleponide)；尤其是氢化可的松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)和氟替卡松(fluticasone)。
合适的抗生素例如可选自克林霉素(clindomycin)、红霉素(erythromycin)、莫匹罗星(mupirocin)、杆菌肽(bacitracin)、多粘菌素(polymyxin)和新霉素(neomycin)。
所述药物组合物的载体应当稳定且在药学上可接受并且适合局部施用。其还应当能够掺入足够量本发明化合物或其药学上可接受的盐和任选的一种或多种另外活性成分。除了在霜剂、洗剂、凝胶剂或软膏剂、可雾化的液体和泡沫体中的常规成分以外，基于包括鞘脂的磷脂的组合物可为有利的。在霜剂或软膏剂制剂中，载体可为白矿脂。
液体载体可包括水、醇或二醇或者水-醇/二醇共混物，其中任选借助于无毒表面活性剂可将有效量的一种或多种根据本发明的活性成分溶解或分散。可加入例如香料和抗微生物剂的助剂以对于指定用途优化性质。
例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂也可与液体载体一起采用以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂等，以便直接施用到使用者的皮肤和/或粘膜上。
本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗在包括人的哺乳动物中的疱疹病毒感染。在一个实施方案中，所述组合物用于治疗原发或复发性疱疹病毒感染。感染的治疗应当发生在病毒复制期间，优选从首次出现发红/损伤或先兆症状开始并持续至少3-4天时间段。在整个发病期间可以例如至多每2小时重复施用制剂直至愈合。
预防性治疗可在具有规律复发性疾病的患者中进行。在这种情况下，可在出现首发症状之前将制剂施用于预期复发的区域。本发明的组合物可用于治疗在皮肤或粘膜中复制的所有类型的疱疹病毒，例如HSV-1、HSV-2和VZV。
根据本发明用于局部施用的药物组合物优选为霜剂、洗剂、凝胶剂、喷剂、泡沫体、软膏剂或滴剂。可将药物组合物掺入膏剂或贴剂中以施用于待治疗疱疹感染患者的皮肤，或者掺入笔或棒内以施用到皮肤或粘膜。
液体组合物可从吸收垫施用，用于浸渍绷带及其他敷裹料，或者使用泵型或气雾喷雾器喷到受影响区域上。
局部施用在本文中是指经皮肤或粘膜施用至皮肤或粘膜。
本领域普通技术人员将能够很好地根据选择的制剂和施用形式选择合适的赋形剂，参考例如手册，诸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. 2005。
在本发明的药物组合物包含糖皮质激素的实施方案中，由于糖皮质激素剌激疱疹病毒的作用，必须小心限定相应组分的最佳剂量。太高剂量的糖皮质激素可能剌激病毒增殖到抗病毒剂无法抑制的程度。太低剂量可能实现不了炎症症状的所要减轻。
根据本发明的药物组合物应含有治疗有效量的如本文定义的式(I)化合物。例如，所述化合物在本发明的药物组合物中的相对量可在0.1-10% (w/w)范围，优选在0.5-5% (w/w)范围内，例如约1% (w/w)。
在其中在所述组合物中存在另外的治疗活性成分(例如任何上述试剂)的实施方案中，其浓度例如可在0.005-5% (w/w)范围内，或在0.01-2% (w/w)或0.25-1% (w/w)范围内。
在又一方面中，本发明涉及预防性和/或治愈性治疗例如人类的哺乳动物受试者的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的方法，其包括以组合或依次地局部施用治疗有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种如上所述的另外药学活性成分。
在下文中通过实施例进一步说明本发明，然而，并不应当将这些实施例视为限制本发明，本发明的范围由权利要求书限定。
实施例
实施例1
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉碘化物
将甲基碘(0.32ml，5.2mmol)加到2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并(2,3-b)喹喔啉(1.60g，5.0mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中。这样形成的固体通过过滤分离。
产量：1.83g (80%)；熔点：281-283℃；1H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.36 (d, 1H, J=7.52 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.80 (t, 1H, J=7.22 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.46 Hz), 4.96 (t, 2H, J=6.94 Hz), 3.89 (t, 2H, J=6.99 Hz), 3.28 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6 ) δ: 144.5 (s), 143.0 (s), 139.6 (s), 138.5 (s), 138.4 (s), 137.9 (s), 136.4 (s), 131.0 (d), 128.1 (d), 126.7 (d), 122.1 (d), 121.5 (d), 119.2 (s), 110.6 (d), 61.9 (t), 52.7 (q),35.3 (t), 20.0 (q), 19.7 (q); IR νmax: 3402, 3010, 1586, 1489, 1469, 1405, 1352, 923, 745 cm-1。
实施例2
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-乙酰胺
该化合物如在PCT/SE2005/000718 (WO 2005/123741)中所述制备，参看所述WO小册子的第12页上的“化合物E”。
实施例3
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-硫代乙酰胺
在150℃下将五硫化二磷二吡啶鎓复合物(3eq，1.7g，4.5mmol)加到9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-乙酰胺(0.61g，1.5mmol)在二甲基砜(dimethylsulfone)(2.5g)中的溶液中。当TLC分析显示没有起始材料留下时，将熔体冷却到室温(30分钟)。加入水(50mL)并将混合物在回流下加热10分钟。这样形成的固体通过过滤分离并用水洗涤。粗产物通过色谱使用甲醇和二氯甲烷、或甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂(梯度从在二氯甲烷中的1%到10%甲醇)来纯化。
产率：32% (0.20g) (黄色固体)；熔点：182℃；1H (DMSO-d 6) δ: 10.05 (1H, br s), 8.25 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.77 (1H,s), 7.68 (1H, dd), 7.52 (1H, d),5.42 (2H, s), 3.69 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.45 (6H, s), 2.25 (6H, s); 13C-NMR (DMSO-d6 ) δ: 196.2 (s), 145.2 (s), 142.5 (s), 139.8 (s), 138.8 (s), 137.9 (s), 137.6 (s), 136.4 (s), 130.2 (d), 128.0 (d), 126.6 (d), 125.4 (s), 120.9 (d), 120.4 (s), 112.3 (d), 55.7 (t), 50.9 (t), 44.8 (q), 42.8 (t), 20.0 (q), 19.7 (q). IR νmax: 3217, 2945, 2821, 2770, 1585, 1534, 1458, 1207, 1167, 1119, 869, 796, 725, 684, 669 cm-1。
实施例4
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉甲基硫酸盐
将2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并(2,3-b)喹喔啉(316mg, 1mmol)溶解于二噁烷(20ml)中，此后在周围温度下逐滴加入溶解于二噁烷(5ml)中的硫酸二甲酯(126mg，1mmol)。在3小时之后收集所形成的淡黄色沉淀物。
产量：313mg (70%)；熔点：205-207℃；1H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.40 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.80 (td, 1H, J= 0.78, 7.22 Hz), 7.45 (t, 1H, J=5.5 Hz), 4.85 (t, 2H, J=4,47 Hz), 3.67 (t, 2H, J=4.45 Hz), 3.4 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.51 (s, 9H); 13C-NMR (DMSO-d6 ) δ: 144.9 (s), 143.0 (s), 139.1 (s), 138.6 (s), 138.1 (s), 137.6 (s), 136.0 (s), 130.8 (d), 127.9 (d), 126.4 (d), 121.8 (d), 121.2 (d), 119,3 (s), 110.3 (d), 54,7 (t), 53.0 (q),42.8 (q), 36,5 (t), 19.9 (q), 19.6 (q); IR νmax: 3037, 2725, 1584, 1488, 1469, 1406, 1348, 1210, 999, 869, 748 cm-1。
实施例5
N-(2-(2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-基)乙基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物
产率：56% (250mg)；熔点248-252℃；1H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.39 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.92 (t, 2H, J=3.03 Hz), 7.82 (t, 1H, J= 5.44 Hz), 7.46 (t, 1H, J=5.6 Hz), 6.16 (m, 1H, 6.16-6.17) 5.71 (m, 1H, 5.69-5.74) 4.99 (t, 2H, J=5.44 Hz), 4.23 (d, 2H, J=5.42 Hz), 3.81 (t, 2H, 5.47 Hz), 3.23 (s, 6H), 2.53 (d, 6H, 5.4 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6 ) δ: 144.7 (s), 143.2 (s), 139.3 (s), 138.7 (s), 138.5 (s), 138.1 (s), 136.2 (s), 130.9 (d), 128.2 (d), 128.1 (s), 126.8 (d), 125.7 (d), 121,9 (s), 121.4 (d), 119.5 (s), 110.7 (d), 66,2 (t), 60.2 (t), 50.5 (q),35.6 (t), 19.8 (q), 19.5 (q); IR νmax: 2998, 2958, 2912, 1613, 1585, 1487, 1469, 1407, 1375, 1326, 1250, 1207, 1147, 1121, 1005, 947, 757 cm-1。
生物学试验
蚀斑测定(plaque assay)1
在实施例1-4中制备的化合物在蚀斑测定中使用1型单纯疱疹病毒(HSV1)进行试验，阿昔洛韦(ACV)作为参考化合物。当使用实施例2和3的化合物时，没有见到蚀斑。在使用实施例1和4的化合物和参考化合物ACV时得到的蚀斑计数结果分别示于表1-3中。
蚀斑测定2
在另一蚀斑测定中对实施例1-4中制备的化合物进行试验，如下：
在病毒感染之前，将5 x 104个细胞/孔的转导人角膜内皮(THCEC/GFP)细胞在24孔板中接种过夜。将细胞培养基除去并将细胞用HSV-1菌株F以1 PFU/细胞的多重性感染(MOI)感染。感染1小时后(hpi)，将细胞洗涤两次并加入含有增加量的化合物的新鲜培养基。将所有化合物都溶解于细胞培养级DMSO中。来自感染孔的细胞培养基在24hpi下收集并储存在-80℃下，直至根据标准化蚀斑测定评定HSV-1的病毒复制。简要地讲，将病毒稀释物加到80%融合Vero细胞中并在37℃下培育1小时。在吸附之后，将细胞用含有5% FBS和1%琼脂糖的DMEM培养基覆盖并培育3天，此后将它们用10%甲醛固定，用0.5%结晶紫染色并对蚀斑数目进行计数。结果作为log10 PFU/ml呈现在图1中。

Claims (42)

1. 用于治疗疱疹病毒感染的式(I)化合物，
其中
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；
p为1-4的整数；
q为0或1；
X为C=O、C=S或CH2；
R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基；
R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基；
Y为药学上可接受的阴离子；
或其药学上可接受的盐；
条件是如果X为CH2且q为0，则R3为OH或(NR3R4R5)+Y-。
2. 根据权利要求1的所用化合物，其中X为CH2。
3. 根据权利要求1的所用化合物，其中X为C=O或C=S。
4. 根据权利要求1-3中任一项的所用化合物，其中q为0。
5. 根据权利要求1-3中任一项的所用化合物，其中q为1。
6. 根据权利要求1-5中任一项的所用化合物，其中m为0或1。
7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中n为2。
8. 根据权利要求1-7中任一项的所用化合物，其中R3为NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-。
9. 根据权利要求1的所用化合物，选自
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉碘化物；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-乙酰胺；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-硫代乙酰胺；
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉甲基硫酸盐；和
N-(2-(2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-基)乙基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物，
或其药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求1-9中任一项的所用化合物，其中所述疱疹病毒为1型单纯疱疹。
11. 用于与至少一种另外的治疗活性剂一起依次或组合使用的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
12. 根据权利要求11的所用化合物，其中所述至少一种另外的治疗活性剂选自抗病毒剂、抗生素、镇痛剂、麻醉剂、抗炎剂和消炎剂。
13. 根据权利要求12的所用化合物，其中所述至少一种另外的治疗活性剂为抗炎剂。
14. 根据权利要求12的所用化合物，其中所述至少一种另外的治疗活性剂为消炎剂。
15. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，其通过局部施用来使用。
16. 根据权利要求15的化合物，其用于或粘膜治疗中。
17. 根据权利要求15或16的化合物，其以霜剂、液体、洗剂、凝胶剂、喷剂、泡沫体或软膏剂形式的制剂使用。
18. 根据权利要求15或16的化合物，其用于通过使用含有所述化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的贴剂、棒、喷雾分配器、管或笔施用。
19. 式(I)化合物，
其中
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；
p为1-4的整数；
q为0或1；
X为C=O、C=S或CH2；
R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和OH，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选被至少一个卤素取代；
R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基；
R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基；
Y为药学上可接受的阴离子；
或其药学上可接受的盐；
条件是，如果R3与(NR3R4R5)+Y-不同，则X为C=S。
20. 根据权利要求19的化合物，其中X为CH2。
21. 根据权利要求19的化合物，其中X为C=O或C=S。
22. 根据权利要求19-21中任一项的化合物，其中q为0。
23. 根据权利要求19-21中任一项的化合物，其中q为1。
24. 根据权利要求19-23中任一项的化合物，其中m为0或1。
25. 根据权利要求19-24中任一项的化合物，其中n为2。
26. 根据权利要求19-25中任一项的化合物，其中R3为NH2、NHR4、NR4R5或(NR4R5R6)+Y-。
27. 根据权利要求19的化合物，选自
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉碘化物；
9-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-硫代乙酰胺；
2,3-二甲基-6-[2-(三甲基氨基)乙基]-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉甲基硫酸盐；和
N-(2-(2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉-6-基)乙基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物，
或其药学上可接受的盐。
28. 根据权利要求19-27中任一项的化合物，其用于疗法中。
29. 根据权利要求19-27中任一项的化合物，其用作抗病毒剂。
30. 药物组合物，其包含根据权利要求19-27中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
31. 根据权利要求30的药物组合物，其用于局部施用。
32. 根据权利要求30或31的药物组合物，其中根据化合物19-27中任一项的化合物以0.1-10%(w/w)的量存在。
33. 根据权利要求30-32中任一项的药物组合物，其包含至少一种另外的治疗活性成分。
34. 根据权利要求33的药物组合物，其中所述另外的治疗活性成分选自抗病毒剂、抗生素、镇痛剂、麻醉剂、抗炎剂和消炎剂。
35. 根据权利要求34的药物组合物，其中所述另外的治疗活性成分为抗炎剂。
36. 根据权利要求34的药物组合物，其中所述另外的治疗活性成分为消炎剂。
37. 根据权利要求33-36中任一项的药物组合物，其中所述另外的治疗活性剂以0.005-5% (w/w)的量存在。
38. 根据权利要求30-37中任一项的药物组合物，其用于预防和/或治疗在哺乳动物受试者中的疱疹病毒感染。
39. 根据权利要求30-38中任一项的药物组合物，其用于皮肤或粘膜治疗。
40. 根据权利要求30-39中任一项的药物组合物，其以霜剂、液体、洗剂、凝胶剂、喷剂、泡沫体或软膏剂的形式。
41. 含有根据权利要求30-40中任一项的药物组合物的贴剂、棒、喷雾分配器、管或笔。
42. 通过将治疗有效量的根据权利要求1-9或19-27中任一项的化合物施用到需要这类治疗的哺乳动物来治疗疱疹病毒感染的方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. MARCUS WILHELMSSON ET AL.: "Interactions of Antiviral Indolo[2,3-b]quinoxaline Derivatives with DNA"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
PAOLA B. ARIMONDO ET AL.: "DNA interaction and cytotoxicity of a new series of indolo[2,3-b]quinoxaline and pyridopyrazino[2,3-b]indole derivatives", 《CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS》 *

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