CN1309641A - 喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其互变异构体,其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基;R'选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy,其中X=0－2,Y=1－3,前提是X+Y=3;R″选自氢原子、氟和氯,其条件是当R'是氟时R″是氟或氯;R4选自氢原子和药用无机及有机阳离子;R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、OCHXFY或OCH2CHXFY,其中x=0－2,y=1－3,条件是x+y=3;R6是氢;或R5和R6一起是亚甲二氧基。本发明还涉及含通式(Ⅰ)化合物及药用载体的药物组合物;还包括制备式(Ⅰ)化合物的方法,及治疗哺乳动物患有的自身免疫和病理性炎症引起的疾病的方法,该方法中给哺乳动物使用式(Ⅰ)的化合物。

Description

喹啉衍生物
发明领域
本发明涉及新的取代的喹啉-3-甲酰胺衍生物，它们的制备方法，含它们的组合物和在临床上用于治疗自身免疫疾病(例如多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣导致的疾病，和病理炎性疾病扮演重要角色的疾病例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症)的方法和用途。更具体地说，本发明涉及适合治疗例如多发性硬化和其症状的新的喹啉衍生物。
发明背景
自身免疫疾病，例如多发性硬化(MS)，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，全身性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎(RA)，炎性肠疾病(IBD)和牛皮癣代表被全身的免疫系统袭击或直接袭击身体的个体器官。它们似乎为免疫系统出错造成的疾病，并由介导保护功能变为攻击者(1)。
MS是在西欧和北美的青年中最常见的获得性神经性疾病。与此年龄组中其它神经性疾病比较，它造成更多的丧失能力和财政损失，无论在失去收入还是在医疗保健方面。在美国约有250000例MS患者。
虽然MS的起因是未知的，但是脑成像学、免疫学和分子生物学的进展增加了研究者对此疾病的了解。目前已有几种治疗方法用于治疗MS，但是没有一种治疗方法显示出令人满意的治疗效果。目前MS的治疗方法分为三类：急重性治疗，进行性疾病的调节和特殊症状的治疗。
MS影响中枢神经系统和参与脱髓鞘作用，即髓磷脂鞘损失而轴突被保存。髓磷脂鞘提供的分离物质可以快速传导神经冲动。据信，在脱髓鞘中，此特性消失。虽然MS的病理机制是未知的，几种证据显示了脱髓鞘作用有免疫病理学基础。病理损害、斑块是活性细胞例如巨噬细胞和活性T细胞(2)免疫浸润的特征表现。
在美国专利4547511中和在美国专利4738971中和在EP59698中，要求权利保护作为细胞介导免疫增强剂的N-芳基-1,2-二氢-4-取代的-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的一些衍生物。已知罗喹美克(《默克索引》第12版，8418页；Linomide、LS2616、N-苯基-N-甲基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺)属于此类化合物。罗喹美克据报道具有多发免疫调节活性，但不具有通常的免疫抑制作用(3-12)。
此外，在美国专利5580882中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于与MS相关的病症的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克。在美国专利5594005中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于Ⅰ型糖尿病的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克。在WO95/24195中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于炎性肠疾病的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克或它的盐。在WO95/24196中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于牛皮癣的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克或它的盐。
在临床实验中中比较罗喹美克和安慰剂，据报道罗喹美克在MS(13,14)相关病症的治疗方面有发展前途。但是，罗喹美克有很多缺点。例如，在对大鼠的实验中发现致畸反应，和在人体中诱导剂量限制副反应，例如流感样综合症，这些缺点限制了该化合物用于临床的潜力。
另外，在WO92/18483中要求权利保护以RAS(O)n-基团(RA=低级烷基或芳基；n=0-2)在6-位取代的喹啉衍生物，其具有免疫调节性、抗炎性和抗癌作用。
上面特别描述的变换，即类型和样式，在先有技术中的化合物不包括在本发明的范围内。
发明详述
本发明的首要目的是提供新的喹啉化合物，其有很好的药物特性，在试验模型中有很高的潜力和低水平的副作用，在对于自身免疫和病理炎性疾病的治疗中是有价值的。此种疾病的实例为多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣和其中炎性为主要症状的疾病例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症。更具体的说，本发明涉及适合于治疗例如多发性硬化及其症状的新的喹啉衍生物。
本文所用术语“治疗”是指预防和缓解疾病症状。
令人惊奇地发现通式(Ⅰ)的新的化合物有意外的效果和特别是对于自身免疫和炎性疾病的治疗有效和有特异性：
Figure A9980859800091
其中
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；
R’选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，
其中x=0-2,
y=1-3，前提是x+y=3；
R”选自氢、氟和氯，其前提是只有当R’选自氟和氯时，R”选自氟和氯；
R4选自氢和可药用无机阳离子，例如钠、钾和钙，和有机阳离子如单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等；
R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，和OCH2CHxFy
其中x=0-2,
y=1-3，前提是x+y=3；
R6是氢；或
R5和R6一起是亚甲二氧基。
通式(Ⅰ)的化合物可能存在不同互变异构形式，并且所有形式都包括在本发明中。
在本发明优选实施方案中R4选自氢或钠，
R5选自乙基、甲氧基、氯和三氟甲基，
R5和R4一起为亚甲二氧基，
R选自甲基和乙基，
R’选自甲氧基、氟、氯和三氟甲基，当R”是氢和
R”选自间-和对位-氟的前提是R’是邻位-氟。
本发明最优选的通式(Ⅰ)的化合物是：
N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-乙基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
几种人类自发地自身免疫疾病有实验模型，其在某些实验动物中自发地发生或可以通过以来自靶器官的特异抗原免疫接种实验动物。
实验用自身免疫脑脊髓炎(EAE)作为中枢神经系统(CNS)的自身免疫炎性疾病模型被极广泛的用于人类疾病多发性硬化模型。
Ⅱ型自身免疫胶原可以实验性地诱发某些小鼠或大鼠株，并可以导致多发性关节炎。胶原诱发关节炎通常与人类风湿性关节炎具有某些共同特征。
人类哮喘的特点是通过一定范围的化学和物理刺激增加了呼吸道的反应性。现在被广泛接受的观点是从炎性细胞例如活化的噬酸性细胞中释放出产物，损伤上皮完整性和促进支气管的超反应性。卵白蛋白(OA)-诱发肺炎的鼠模型通过淋巴细胞和噬酸细胞流入支气管腔的临时调节来控制。
罗喹美克被发现在不同的种类的猎犬中诱发警犬疼痛综合症(BPS)(15,16)。此疾病通过临床和实验室证明，BPS是人类通过罗喹美克引起的流感样综合症模型。
在小鼠中检测了通式(Ⅰ)化合物对自身免疫脑脊髓炎(aEAE)急性实验性抑制。罗喹美克作为治疗对照，显示出在≥5mg/kg时超过50％抑制。在喹啉环的5-位适当地取代可得到令人惊奇和意想不到的结果。与罗喹美克比较，5-氯取代的化合物的活性增加100倍。6-,7-和8-位取代得到低活性化合物。5-取代化合物的效果越来越在物理化学领域被认识到。一般地，通过EAE抑制表现的EAE活性按取代的位置依次降低：5＞6》7=8。比较5-和6-取代的效果，显示两者间在每个规定水平(P〈0.001〉有统计学地显著不同，5-取代化合物的效果优良。另外，在通式(Ⅰ)化合物的喹啉部分和3-甲酰胺部分进行适当的芳香基取代，可以显著地减少或甚至消除副作用，即罗喹美克的致畸作用和BPS。因此，在喹啉部分和在3-甲酰胺部分的邻位、间位和/或特别是对位取代的5-取代物的物理化学特性对于改进罗喹美克危险/有益比是非常重要的。以高级烷基取代甲酰胺氮原子上的甲基，能进一步降低副作用。所以，惊奇地发现通式(Ⅰ)化合物在化学和药物学上不同于迄今建议用于治疗MS及其症状的那些药物。
权利要求中公开的本发明的所有实施方案包括在说明书中。
以下实施例仅说明本发明，并不用来限制本发明的范围。
通式(Ⅰ)化合物可以通过文献已知的方法和以下方法制备：方法A：
Figure A9980859800121
通式(Ⅰ)的化合物可以通过已知的方法制备，例如上示方法在适合的溶剂(例如甲苯、二甲苯等)中，通过将喹啉羧酸的酯衍生物与苯胺反应制备。通式(Ⅱ)的喹啉羧酸酯衍生物的一般制备方法描述于下。通式(Ⅲ)的N-烷基化苯胺可商业购得或通过文献而知(例如Johnstone等，J.Chem.Soc.1969,2223-2224)。通式(Ⅲ)范围内的化合物，可以通过所说文献的类似方法制备。方法B：
通式(Ⅰ)的化合物也可以通过将通式(Ⅳ)的喹啉羧酸与通式(Ⅲ)的苯胺反应来制备。可以使用本领域已知的各种偶合剂，例如美国专利4547511中已知的碳化二亚胺。一种适合的偶合方法是在三乙胺和适合溶剂例如二氯甲烷的存在下使用亚硫酰氯。此方法可以用于酯与苯胺(例如苯胺中含驱电子取代基)不直接偶合的情形。通式(Ⅳ)的喹啉羧酸可以通过下述方法通过相应的通式(Ⅱ)的酯经酸性水解获得。
实施例1
1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯
在30℃下，向2,6-二氟苄腈(42g,0.30mol)的无水甲醇(150ml)溶液中缓慢加入甲醇钠(17.9g,0.33mol)。回流加热1小时后，加入40％甲胺水溶液(133ml,1.2mol)并将所得溶液回流4天。冷却，沉淀出2-甲氧基-6-(甲基氨基)苄腈的白色固体，过滤收集。将沉淀物溶解在乙二醇(500ml)和氢氧化钾(14g)的水溶液中。在150℃下将此溶液回流过夜，冷却至室温和以浓盐酸调节pH为4。过滤收集形成的邻氨基苯甲酸，用水(50ml)洗涤和真空干燥。将6-甲氧基-N-甲基-邻氨基苯甲酸(32g,0.18mol)和碳酸氢钠(38g,0.45mol)悬浮于500ml 1,4-二恶烷中。在冰浴冷却下，缓慢加入光气(25ml,0.45mol)。将此混合物在40℃温热1小时，冷却至15℃，然后加入150ml水。过滤收集形成的靛红酸酐。小心地干燥后，在室温下，将5-甲氧基-N-甲基-靛红酸酐(20.7g,0.10mol)加到二乙基丙二酸钠(31g,0.17mol)的250ml无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中。将此溶液在100℃加热3小时，冷却至室温，加入250ml水并以浓盐酸调节pH为4。过滤收集沉淀物和真空干燥，得到标题化合物，为纯白色结晶(22g)，产率48％。1H NMR(CDCl3)δ1.43(t,3H),3.62(s,3H),3.96(s,3H),4.45(q,2H),6.70(d,1H),6.92(d,1H),7.55(t,1H),13.5(s,1H)。
实施例2
1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯
将溶解在150ml二噁烷中的光气(51g,0.52mol)分批加到机械搅拌着的2-氨基-6-氯-苯甲酸(30g,0.175mol)和碳酸氢钠(44g,0.52mol)的二噁烷(300ml)的浆液中。发生剧烈的放气反应和将反应混合物冷却并保持温度低于50℃。然后继续在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至15℃，收集得到的沉淀，水洗涤和干燥，得到靛红酸酐。将此酸酐(5g,0.025mol)溶解在50ml N,N-二甲基乙酰胺中和冷却至0℃。在保持温度低于5℃下，控制速率加入氢化钠(75％)(0.94g,0.028mol)和碘甲烷(1.89ml,0.030mol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。真空除去残留的碘甲烷。氢化钠(0.94g,0.028mol)与丙二酸二乙酯(4.5g,0.028mol)一起加入。将此混合物在85℃加热5小时。冷却至室温后，顺序加入50ml甲醇和50ml 1M盐酸和250ml水。将此乳液冰箱放置72小时以形成结晶。过滤收集结晶，水、水/甲醇(1∶1)和庚烷洗涤，干燥得到标题化合物(6.3g)，产率74％。1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H,t),3.63(3H,s),4.49(2H,q),7.23(1H,d),7.27(1H,d),7.49(1H,t),15.0(1H,s)。
实施例3
1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯
将在200ml无水甲胺中的2-氟-6-(三氟甲基)苄腈(10g,0.053mol)在40℃高压釜中温热2天。蒸发除去过量的甲胺并将得到的灰白色固体溶解在200ml二氯甲烷和4-氨基吡啶(0.1g,0.001mol)和三乙胺(3.3ml,0.026mol)的混合物中。向此冷溶液中缓慢加入乙基丙二酰氯(8.8g,0.060mol)。将此溶液搅拌4小时，然后处理得到浅黄色糖浆。将此糖浆溶解在100ml无水乙醇中，加入甲醇钠(5.4g,0.10mol)。1小时后，除去溶剂和以二氯甲烷和水处理残余物。小心干燥形成的喹啉衍生物，并悬浮于250ml冷的无水四氢呋喃中。缓慢加入氢化钠(4g,0.125mol)，然后加入碘甲烷(10ml,0.15mol)。将此混合物回流加热6小时，以水骤冷反应和以乙醚处理。除去溶剂和将残余物(17.3g)溶解在乙醇(50ml)和浓盐酸(10ml)的混合物中。将此溶液温热至45℃过夜，冷却和收集沉淀，得到8g标题化合物，产率48％。1H NMRδ(CDCl3)δ1.46(3H,t),3.68(3H,s),4.50(2H,q),7.58(1H,m),7.71(2H,m),15.0(1H,s)。
以基本相同的方式从相应的起始物可以得到下列化合物：
1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯
实施例4
1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-5,6-亚甲二氧基-喹啉-3-羧酸乙酯
将二-叔丁基二碳酸酯(36g,0.17mol)分批加到3,4-(亚甲二氧基)-苯胺(20.6g,0.15mol)的无水四氢呋喃(150lm)溶液中。将此溶液回流加热2小时，然后真空浓缩，得到黑色固体残余物。将残余物溶解在无水四氢呋喃(600ml)中并冷却至-40℃。滴加入1.3M仲丁基锂的己烷溶液(265ml,0.35mol)。在-40℃搅拌此溶液0.5小时后，加入干冰(约40g)小丸。将混合物温热至0℃并加水(约700ml)。以盐酸酸化此水溶液至pH3和以乙醚萃取。干燥和浓缩萃取液，得到N-tBoc保护的5,6-亚甲二氧基-邻氨基苯甲酸，为固体残余物(45g)。将此酸加入到冰冷却的氢化钠(80％在油中，9.0g,0.30mol)的N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液(200ml)中。将此混合物搅拌0.5小时并加入碘甲烷(22ml,0.35mol)。将此混合物在室温下搅拌过夜，以水(600ml)骤停反应和以乙醚萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到深棕色油状物。将此油状物溶解在甲醇(400ml)中，并加入浓盐酸(80ml)。将此溶液在室温下搅拌过夜，以5M氢氧化钠中和和以乙醚萃取三次。通过二氧化硅柱过滤合并的萃取液，和真空浓缩滤液，得到甲烷基化的邻氨基苯甲酸酯(20g)。将该酯溶解在二氯甲烷(400ml)中并在冰浴中冷却。然后加入乙基丙二酰氯(21g,0.14mol)，30分钟后加入三乙胺(22ml,0.16mol)。在室温下搅拌1小时后，以0.5M盐酸然后以碳酸氢盐洗涤此混浊的混合物。小心干燥和真空浓缩有机相。然后将残余物溶解在无水乙醇(200ml)中并加入甲醇钠(17g,0.32mol)。将此混合物搅拌1小时和加水(300ml)。以乙酸乙酯洗涤溶液，然后以浓盐酸酸化水溶液。过滤收集沉淀和真空浓缩，得到标题化合物，为灰色结晶(17g,总产率41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(3H,t),3.58(3H,s),4.48(2H,q),6.17(2H,s),6.71(1H,d)。7.14(1H,d)。
实施例5
5-乙基靛红酸酐
将水合氯醛(59.3g,0.36mol)、水(70ml)和硫酸钠(85.8g,0.60mol)的混合物加热至50℃。当达到50℃时，顺序加入3-乙基-苯胺(40.8g,0.33mol)、水(700ml)和浓盐酸(33.6ml)的混合物和羟胺盐酸盐(74.8g,1.04mol)和水(330ml)的混合物。在30分钟内将得到的混合物加热至80℃，并将反应混合物在冰浴中冷却前在室温下另保持10分钟。过滤得到的沉淀，以水洗涤和五氧化二磷真空浓缩，得到肟基乙酰苯胺(36.6g)，产率58％。将肟基乙酰苯胺(10.0g,0.05mol)分批加到预热至50℃的水(9ml)和浓硫酸(60ml)混合物中，保持温度为50-55℃。当加入完成后，将此混合物加热至80℃并保持此温度10分钟。然后将反应混合物在冰浴中冷却和倒入相当于反应物体积10-12倍的碎冰中。然后将此混合物放置约1小时。以二氯甲烷萃取水悬浮液，干燥和蒸发，得到两种相似物4-乙基和6-乙基靛红的混合物，约0.68:1(7.6g)，产率84％。
将两个异构体混合物溶解在氢氧化钠水溶液中，并通过硅藻土过滤溶液，然后酸化至pH4。4-类似物在此pH下萃取到二氯甲烷中，干燥和蒸发，得到纯的4-乙基靛红(3.1g)，产率34％。
将4-乙基靛红(3.1g,0.018mol)加到浓硫酸(45ul)的乙酸(14ml)混合物中。将此悬浮液温热至30℃，加入35％过氧化氢(2.2ml)，并在加入后升温至65℃。加热3小时后，冷却混合物和过滤沉淀，以水洗涤和干燥，得到标题化合物(1.7g)，产率48％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(3H,t),3.02(2H,q),6.98(1H,d),7.05(1H,d),7,58(1H,t),11.6(1H,broad)。
实施例6
1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸
冷却下，将10ml的浓盐酸加到30ml乙酸酐中。向此溶液中加入1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(10.5g,38mmol)，并将此混合物在80℃加热14小时。将此混合物冷却至室温和过滤结晶产物，以冷甲醇洗涤和干燥，得到标题化合物(7.2g)，产率77％。1H NMR((CDCl3)δ3.73(3H,s)4.02(3H,s),6.82(1H,d),7.02(1H,d),7.62(1H,t)。
实施例7
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(不包括在权利要求中)(方法A)
将N-甲基苯胺(2.7g,0.025mol)溶解在80ml甲苯中和为了得到无水溶液蒸馏除去约30ml溶剂。将1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(2.7g,0.01mol)加到沸腾的溶液中。反应中形成的乙醇与甲苯一起蒸馏除去4小时。将混合物冷却至室温。收集沉淀，以冷甲苯和己烷洗涤，得到标题化合物(2.8g)，产率83％。1H NMR(CDCl3)δ3.49(3H,s),3.50(3H,s),4.03(3H,s),6.66(1H,d),6.86(1H,d),7.08-7.48(6H,m)。13C NMR(CDCl3)δ29.7(CH3),36.8(CH3),56.8(CH3),103.3(CH),104.2(C),108.4(CH),110.2(C),126.2(CH),127.2(CH),128.6(CH),131.4(CH),141.2(C),143.6(C),157.0(C),157.4(C),160.3(C),165,1(C)。ESI MS/MS[M+H]+339，碎片232。
以基本相同的方式从相应的起始物可以得到下列化合物：
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(不包括在权利要求中)1H NMR(CDCl3)δ3.38(3H,s),3.52(3H,s),7.08-7.34(7H,m),7.43(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ29.9(CH3),38.5(CH3),104.7(C),112.8(C),113.3(CH),125.5(CH),125.6(CH),126.8(CH),128.7(CH),131.8(CH),132.9(C),142.6(C),143.9(C),158.0(C),166.1(C),169.3(C)。ESI MS/MS[M+H]+343，碎片236和108。
N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.38(3H,s),3.45(3H,s),7.12-7.28(6H,m),7.45(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ30.0(CH3),38.4(CH3),104.5(C),112.6(C),113.4(CH),125.6(CH),127.0(CH),128.9(CH),131.9(CH),132.4(C),132.8(CH),142.5(C),142.6(C),158.0(C),166.0(C),169.2(C)。ESI MS/MS[M+H]+377,碎片236和142。
N-乙基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H,t),3.33(3H,s),3.74(3H,s),3.90(2H,q,宽)，6.73(2H,d),
7.05-7.15(3H,m),7.22(1H,d),7.39(1H,t)。
13C NMR(CDCl3)δ12.4(CH3),31.1(CH3),45.6(CH2),55.4(CH3),109.5(C),111.5(C),
114.2(CH),115,2(CH),126.2(CH),127.9(CH),130.4(C),132.2(CH),133.1(C),141.7
(C),159.2(C),159.3(C),160.1(C),166.7(C)。
ESI MS/MS[M+H]+387，碎片236和152。
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.37(3H，宽单峰)，3.43(3H,s),3.75(3H,s),6.75(2H，宽单峰)，7.14(3H，宽单峰)，7.22(1H,d),7.40(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ30.0(CH3),38.5(CH3),55.4(CH3),105.4(C),112.8(C),113.4(CH),113.9(CH),125.5(CH),127.0(CH),131.7(CH),132.7(C),136.8(C),142.6(C),158.1(C),158.3(C),164.9(C),169.1(C)。ESI MS/MS[M+H]+373，碎片236和138。
N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H,t),3-33(3H,s),3.95(2H,q),6.84-6.98(3H,m),7.11-7.20(2H,m),7.23(1H,d),7.42(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ12.9(CH3),29.9(CH3),45.8(CH2),104.7(C),112.7(C),113.4(CH),113.8+114.0(CH),113.9+114.1(CH),122.3+122.4(CH),125.6(CH),129.5+129.6(CH),131.9(CH),132.8(CH),142.7(C),143.7+143.8(C),158.0(C),161.4+163.4(C),165.9(C),168.8(C)；some peaks are multiplets due to F-coupling。ESI MS/MS[M+H]+375，碎片236和140。
N-甲基-N-(2-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.47(3H,s),3.53(3H,s),4.03(3H,s),6.68(1H,d),6.88-6.96(2H,m),7.02-7.07(1H,m),7.12-7.17(1H,m),7.42-7.49(2H,m)。13C NMR(CDCl3)δ30.7(CH3),36.8(CH3),57.1(CH3),104.3(C),104.4(CH),107.2(CH),109.2(C),116.4+116.6(CH),124.3+124.3(CH),128.7(CH),129.9+130.0(C),129.9+130.0(CH),132.9(CH),141.1(C),157.4(C),157.4(C),156.8+158.8(C),160.3(C),167.0(C)。ESI MS/MS[M+H]+357，碎片232。
N-甲基-N-(3-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.40(3H,s),3.50(3H,s),4.02(3H,s),6.67(1H,d，宽)，6.90(1H,d，宽)，7.1(2H，宽)，7.28(1H，宽)，7.38(1H，宽)，7.43(1H,t，宽)。13C NMR(CDCl3)δ29.8(CH3),36.8(CH3),57.0(CH3),103.5(CH),104.3(C),108.6(CH),109.9(C),124.7(CH),126.5(CH),127.5(CH),129.7(CH),131.7(CH),133.9(C),141.4(C),144.8(C),157.2(C),157.7(C),160.3(C),165.0(C)。ESI MS/MS[M+H]+373，碎片232。
N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),3.50(3H,s),3.92(2H，宽单峰)，4.02(3H,s),6.66(1H,d),6.81-6.92(2H,m),7.08-7.19(3H,m),7.41(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ13.1(CH3),29.8(CH3),43.9(CH2),56.9(CH3),103.4(CH),104.3(C),108.6(CH),110.4(C),114.5+114.7(CH),123.4(CH),129.6+129.7(CH),131.6(CH),141.4(C),143.5(C),157.2(C),157.4(C),160.3(C),161.4+163.3(C),164.4(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+371，碎片232。
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.46(3H,s),3.52(3H,s),4,05(3H,s),6.69(1H,d),6.92(1H,d),7.10-7.38(4H,dd),7.45(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ29.8(CH3),36.8(CH3),56.8(CH3),103.4(CH),104.2(C),108.6(CH),110.0(C),127.6(CH),128.9(CH),131.6(CH),132.8(C),141.3(C),142.2(C),157.1(C),157.5(C),160.3(C),165,0(C)。ESI MS/MS[M+H]+373，碎片232。
N-乙基-N-(2-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.40(3H,s),3.48(3H,s),7.08-7.25(4H,m),7.48(1H,d),7.65(1H,t),7.69(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ30.1(CH3),38.7(CH3),103.8(C),112.7(C),113.4(C),118.7(CH),121.9+121.9+122.0+122.0(CH),120.3+122.4+124.6+126.8(C),127.0(CH),127.8+128.0+128.3÷128.5(C),128.9(CH),131.6(CH),132.4(C),142.3(C),142.6(C),157.7(C),166.3(C),169.9(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+411，碎片270和142。
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，(不包括在权利要求中)1H NMR(CDCl3)δ3.38(3H,s，宽)，3.52(3H,s),3.96(3H,s),7.14-7.23(2H,m),7.23-7.30(5H,m)。13C NMR(CDCl3)δ29.7(CH3),38.3(CH3),57.2(CH3),113.6(CH),113.7(C),116.8(CH),120.3(C),125.8(CH),126.9(CH),128.7(CH),136.5(C),143.9(C),150.9(C),158.0(C),165(C),168.9(C)。ESI MS/MS[M+H]+373，碎片266和108。
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
实施例8
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(方法B)
在0.5小时内，向冰冷却的1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸(8g,0.032mol)、三乙胺(15.5ml,0.11mol)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(6.1g,0.035mol)的150ml二氯甲烷溶液中滴加亚硫酰氯(3.0ml,0.042mol)的10ml二氯甲烷溶液。在4℃继续搅拌4小时。以10ml二氯甲烷稀释溶液，以冷的1M硫酸洗涤，然后以1M氢氧化钠萃取。调节水相的pH至8-8.5，过滤出澄清液，然后以盐酸酸化至pH4。滤出放置形成的结晶沉淀，以水洗涤和干燥，得到标题化合物(8.5g)，产率65％。1H NMR(CDCl3)δ3.48(3H,s),3.54(3H,s),4,06(3H,s),6.70(1H,d),6.94(1H,d),7.46(1H,t),7.50(4H，宽单峰)。13C NMR(CDCl3)δ29.8(CH3),36.9(CH3),56.9(CH3),103.5(CH),104.2(C),108.7(CH),109.5(C),117.3+121.7+126.0+130.3(C),125.8+125.9+125.9+126.0(CH),126.3(CH),127.9+128.4+128.9+129.4(C),131.8(CH),141.4(C),146.7(C),157.2(C),158.0(C),160.3(C),165,0(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+407，碎片232。
以基本相同的方法从相应的起始物制得下列化合物：
N-乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),3.28(3H,s),3.99(2H,q),7.13(1H,d),7.23-7.32(3H,m),7.40-7.51(3H,m)。13C NMR(CDCl3)δ13.0(CH3),29.8(CH3),45.8(CH2),104.0(C),112.7(C),113.5(CH),120.6+122.8+124.9+127.1(C),125.7(CH),125.7+125.7+125.8+125.8(CH),126.7(CH),128.3+128.6+128.8+129.1(C),132.1(CH),133.0(C),142.8(C),145.6(C),157.9(C),166.8(C),169,1(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+425，碎片236和190。
N-乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),3.51(3H,s),3.93(2H,q),4.02(3H,s),6.67(1H,d),6.91(1H,d),7.43(1H,t),7.46-7.52(4H,m)。13C NMR(CDCl3)δ13.2(CH3),29.8(CH3),44.1(CH2),56.9(CH3),103.5(CH),104.3(C),108.7(CH),110.0(C),120.7+122.9+125.0+127.2(C),125.9+125,9(CH),127.7(CH),128.9+129.2+129.4+129.7(C),131.8(CH),141.5(C),145.3(C),157.2(C),157.8(C),160.3(C),164.4(C))；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+421，碎片232和206。
N-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.33(3H,s),3.45(3H,s),6.62(1H，宽)，6.83(1H，宽)，6.98-7.17(2H,m，宽)，7.20(1H,d),7.37(1H,t，宽)。13C NMR(CDCl3)δ29.9(CH3),37.3(CH3),103.3(C),104.7+104.9+105.1(CH),110.5+110.7(CH),112.7(C),113.3(CH),125.7(CH),128.1(C),128.6(CH),132.1(CH),133.3(C),142.8(C),157.8(C),156.9+157.0+158.9+159.0(C),160.6+160.6(C),167.4(C),170.4(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+379，碎片236和144。
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.40(3H,s),3.51(3H,s),4.02(3H,s),6.60-6.63(1H,m),6.63(1H,d),6.73-6.79(1H,m),6.90(1H,d),7.38-7.46(2H,m)。13C NMR(CDCl3)δ29.9(CH3),36.0(CH3),56.9(CH3),103.5(CH),104.2(C),104.4+104.6+104.6+104.8(CH),108.6(CH),109.2(C),110.8+110.9+111.0+111.0(CH),127.3+127.3+127.4+127.4(C),130.0+130.1(CH),131.8(CH),141.4(C),157.2(C),157.3+157.4+159.3+159.4(C),158.5(C),160.3(C),160.7+160.8+162.6+162.7(C),165.5(C)；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+375，碎片232。
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ3.48(3H,s),3.64(3H,s),4,10(3H,s),6.60-7.30(5H,m),7.63(1H,t)。13C NMR(CDCl3)δ31.0(CH3),37.2(CH3),57.2(CH3),104.4(C),105.0(CH),105.7(C),109.5(CH),115.2+115.6(CH),116.8+116.9(CH),117.2+117.3+117.5+117.7(CH),129.8+130.0+130.0+130.2(C),133.9(CH),141.0(C),151.9+155.8(C),157.6(C),155.8+159.6(C),161.4(C),161.7(C),167,6(C)；major form；由于F-偶合一些峰是多重峰ESI MS/MS[M+H]+375，碎片232。
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
药理学方法
急性实验性自身免疫脑脊髓炎(aEAE)
8周龄的SJL/N雌性小鼠用于实验。从8至12周龄的C57B1/6雌性小鼠中获得小鼠脊髓匀浆(MSCH)。在冰上将组织均化并在冷PBS中稀释。用等体积的MSCH乳化含1mg/ml人结核分枝杆菌H37Ra的不完全弗氏佐剂得到浓度为10mg/ml的MSCH。在尾的基部真皮内注射体积为0.1毫升的接种物。免疫后第0天和第3天后腹膜内注射百日咳毒素。免疫后第3至12天或3至7和10至12天口服给药治疗。对照动物接受盐水。动物每个剂量组8只，以如下0至5的等级进行麻痹疾病临床表现的评分：0，正常；1，尾部无力；2，后肢麻痹；3，后肢麻痹且前肢瘫软；4，双侧后和前肢麻痹；5，死亡。在第7天和第9天至实验结束的第14天判断临床评分。治疗效果以与盐水处理对照比较的临床评分的抑制百分率计算。
胶原诱发的关节炎
8至10周龄的DBA/l雄性小鼠用于实验。在第0天，在尾的基部用存在于完全弗氏佐剂中的牛Ⅱ型免疫真皮内免疫小鼠(100μg/鼠)。在第3至7天、10至14天、17至21天、24至28天及31至35天进行口服药物治疗。免疫后15天观察关节炎的迹象。这些动物每周观察3次。每隔2或3天用0-4的等级对关节炎动物的各个爪进行评分(0=无关节炎，1=趾节间的、跖趾的、腕骨间的关节之一有关节炎，2=两个关节炎关节，3=3个关节炎关节，4=同3，但是爪红肿的更严重)。将每个爪的评分相加得出每个小鼠的最大评分16。
卵白蛋白诱发的肺炎
10至14周龄的C57B1/6雌性小鼠用于实验，10只小鼠/组。以0.2毫升体积的存在于氧化铝中的卵白蛋白(OA)腹膜内接种将小鼠致敏。在第0天至16天进行治疗。对照小鼠接受盐水。OA致敏后第14天，小鼠接触20分钟由喷雾器产生的1.5％w/v的OA在盐水中的气雾。载体刺激的对照小鼠接触盐水。OA/载体刺激后72小时后，将小鼠麻醉并通过向肺中两次滴注0.5毫升冰冷的磷酸盐水缓冲液(PBS)进行支气管肺泡灌洗。检测总细胞计数并基于嗜酸性细胞、单核细胞/肺泡巨嗜细胞、淋巴细胞和嗜中性白细胞的鉴定进行分类计数。通过用二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB)在冷冻的肺切片上进行组织化学方法评价嗜酸性细胞在肺组织中的浸润。
在大鼠中的致畸作用
在孕期即怀孕的8至14天给雌性大鼠皮下使用化合物。在受精的第20天对大鼠实行剖腹产并进行尸体解剖。检查胚胎内部和外部的异常。
比哥猎狗疼痛综合征(BPS)
给比哥猎狗静脉内使用化合物。连续5天给药。评价狗疼痛综合征的临床和实验室迹象，例如，发烧、红细胞沉着速度(ESR)增加、碱性磷酸盐(AP)、急性期蛋白质的诱发和结节性脉管炎。
优选的化合物为N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，在下文中分别称为化合物A和B。N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和罗喹美克作为参考化合物，下文中分别称为化合物C和D。aEAE抑制
剂量，mg/kg口服     ％aEAE抑制
化合物A(本发明) 化合物B(本发明) 化合物C 化合物D
    0.2     66     59     92     35
    1     86     96     100     40
    5     99     100     69
                        在大鼠中的致畸作用
剂量，mg/kg口服     ％致畸
化合物A(本发明) 化合物B(本发明) 化合物C 化合物D
    6     4     0     37 未检验
    10 未检验     未检验     未检验     9
    30     2     30
优选有效量的式(Ⅰ)化合物给需要此治疗的患者以常规给药途径使用，并配制于常规药物组合物中，该组合物含有有效量的活性组份和适宜的药用载体。这些组合物可以有多种形式，例如，口服用溶液剂、混悬剂、乳液、片剂、胶囊和散剂，吸入的气雾剂，非肠道给药用灭菌溶液剂，直肠给药用栓剂或适宜的局部制剂。选择和制备适宜药物制剂的常规方法描述于，例如，《药物-剂型设计科学》，M.B.Aulton,Churchill Livingstone,1988。
在治疗MS中，使用的适宜的日剂量在0.0005mg/kg至约10mg/kg体重之间，特别是在0.005mg/kg至1mg/kg体重之间变化，这依赖于所治疗的具体症状、特定患者的年龄和体重及特定患者对药物的反应。准确的个体剂量及日剂量将按照标准的用药原则在医生的指导下确定。
可以考虑使用多种添加剂以提高药物的稳定性或便于给药。药物组合物还可以含有式(Ⅰ)化合物以外的其它治疗用物质。
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Claims (43)

1．通式(Ⅰ)的化合物及其任何互变异构体：其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；
R′选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；
其中x=0-2,
y=1-3，条件是
x+y=3；
R″选自氢、氟和氯，其条件是当R′选自氟和氯时，R″选自氟和氯；
R4选自氢和药用无机和有机阳离子；
R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、OCHxFy和OCH2CHxFy
其中x=0-2,
y=1-3，条件是
x+y=3；
R6是氢；或
R5和R6一起形成亚甲二氧基。
2．权利要求1的化合物，其中药用无机阳离子选自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子选自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。
3．权利要求1或2的化合物，其中R5选自乙基、甲氧基、氯和三氟甲基。
4．权利要求1或2的化合物，其中R5和R6一起形成亚甲二氧基。
5．上述权利要求的任一化合物，其中R选自甲基和乙基。
6．上述权利要求的任一化合物，其中当R″是氢原子时，R’是甲氧基、氟、氯和三氟甲基。
7．上述权利要求的任一化合物，其中R”是间位-和对位-氟，其前提是R′是邻位-氟。
8．权利要求1或2的化合物，其是N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
9．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
10．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
11．权利要求1或2的化合物，其是N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
12．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
13．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
14．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
15．上述任一项权利要求所述的化合物用作治疗剂。
16．含有通式(Ⅰ)的化合物作为活性成分和药用载体的药物组合物。
17．权利要求16的药物组合物，其中含有其它药物活性物质。
18．权利要求16或17的药物组合物用作治疗剂，其中活性物质的日剂量是0.0005mg/kg至约10mg/kg体重，特别是0.005至1mg/kg体重。
19．通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，
其中R、R′、R″、R4、R5和R6定义如上，该方法包括：
(A)式(Ⅱ)的喹啉羧酸的酯衍生物与通式(Ⅲ)的苯胺在适宜的溶剂如甲苯、二甲苯等中反应，
Figure A9980859800041
或(B)通式(Ⅳ)的喹啉羧酸与通式(Ⅲ)的苯胺反应，
该反应中使用适宜的偶合试剂，优选碳二亚胺或亚硫酰氯，在三乙胺和适宜溶剂如二氯甲烷的存在下进行。
20．治疗患有病理性炎症和自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物使用通式(Ⅰ)的化合物及其互变异构体：其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；
R′选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；
其中x=0-2,
y=1-3，条件是
x+y=3；
R″选自氢、氟和氯，其条件是当R′选自氟和氯时，R″选自氟和氯；
R4选自氢和药用无机和有机阳离子；
R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、OCHxFy和OCH2CHxFy
其中x=0-2,
y=1-3，条件是
x+y=3；
R6是氢；或
R5和R6一起形成亚甲二氧基。
21．权利要求20的方法，其中药用无机阳离子衍生自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子衍生自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。
22．权利要求20或21的方法，其中R5选自乙基、甲氧基、氯和三氟甲基。
23．权利要求20或21的方法，其中R5和R6一起形成亚甲二氧基。
24．权利要求20或21的方法，其中R选自甲基和乙基。
25．权利要求20或21的方法，其中当R″是氢原子时，R’选自甲氧基、氟、氯和三氟甲基。
26．权利要求20或21的方法，其中R”是间位-和对位-氟，其前提是R′是邻位-氟。
27．权利要求20或21的方法，其是N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
28．权利要求20或21的方法，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
29．权利要求20或21的方法，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
30．权利要求20或21的方法，其是N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
31．权利要求20或21的方法，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
32．权利要求20或21的方法，其是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
33．权利要求20或21的方法，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
34．治疗哺乳动物患有的多发性硬化(MS)的权利要求20至33任一项所述的方法。
35．治疗哺乳动物患有的胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的权利要求20至33任一项所述的方法。
36．治疗哺乳动物患有的系统性红斑狼疮(SLE)的权利要求20至33任一项所述的方法。
37．治疗哺乳动物患有的类风湿性关节炎(RA)的权利要求20至33任一项所述的方法。
38．治疗哺乳动物患有的炎性肠疾病(IBD)的权利要求20至33任一项所述的方法。
39．治疗哺乳动物患有的牛皮癣的权利要求20至33任一项所述的方法。
40．治疗哺乳动物患有的炎性呼吸系统疾病如哮喘的权利要求20至33任一项所述的方法。
41．治疗哺乳动物患有的动脉硬化的权利要求20至33任一项所述的方法。
42．治疗哺乳动物患有的中风的权利要求20至33任一项所述的方法。
43．治疗哺乳动物患有的早老性痴呆的权利要求20至33任一项所述的方法。
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