CZ300229B6 - Deriváty chinolinu - Google Patents

Deriváty chinolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ300229B6
CZ300229B6 CZ20010094A CZ20010094A CZ300229B6 CZ 300229 B6 CZ300229 B6 CZ 300229B6 CZ 20010094 A CZ20010094 A CZ 20010094A CZ 20010094 A CZ20010094 A CZ 20010094A CZ 300229 B6 CZ300229 B6 CZ 300229B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
oxoquinoline
carboxamide
use according
Prior art date
Application number
CZ20010094A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200194A3 (en
Inventor
Björk@Anders
Jönsson@Stig
Fex@Tomas
Hedlund@Gunnar
Original Assignee
Active Biotech Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Active Biotech Ab filed Critical Active Biotech Ab
Publication of CZ200194A3 publication Critical patent/CZ200194A3/cs
Publication of CZ300229B6 publication Critical patent/CZ300229B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká derivátu chinolinu obecného vzorce I, vyznacující se tím, že R je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo allyl; R' je methyl, methoxyl, fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo OCH.sub.x.n.F.sub.y.n., kde x = 0 až 2, y = 1 až 3 s výjimkou, kdy x + y = 3; R'' je vodík, fluor nebo chlor; s výjimkou, že R'' je fluor nebo chlor, pouze pokud je R' fluor; R.sub.4 .n.je vodík a farmaceuticky prijatelné anorganické a organické kationty; R.sub.5.n. je ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxyl, ethoxyl, chlor, brom, trifluormethyl, OCH.sub.x.n.F.sub.y.n., nebo OCH.sub.2.n.CH.sub.x.n.F.sub.y.n., kde x = 0 až 2, y = 1 až 3, s výjimkou, kdy x + y = 3; R.sub.6.n. je vodík; nebo R.sub.5.n. a R.sub.6.n. jsou spolecne methylendioxylem; a kterýkoliv jejich tautomer. Vynález se také týká farmaceutických prípravku obsahujících deriváty chinolinu obecného vzorce I spolecne s farmaceuticky prijatelným nosicem. Do tohoto jsou také zahrnuty postupy prípravy sloucenin obecného vzorce I a rovnež tak použití pro prípravu farmaceutického prípravku k lécbe nemocí pocházejících od autoimunity a patologických zánetu u savcu.

Description

Deriváty chinolinu
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká nových substituovaných derivátů chinoliri-3-karboxamidu, způsobů jejich přípravy, přípravků tyto deriváty obsahující a způsobu jejich využívání při klinické léčbě onemocnění pocházejících z autoimunity jako je roztroušená skleróza, diabetes melitus závislý na podávání inzulínu, systémový lupus erythematosus, revmatická artritida, zánětlivá střevní one10 mocnění a psoríáza a dále onemocnění, kde hraje hlavní úlohu patologický zánět jako u astmatu, atherosklerózy, mrtvice a Alzheimerovy choroby. Předložený vynález se zvláště týká nových derivátů chinolinu vhodných k léčbě například roztroušené sklerózy ajejích projevů.
Dosavadní Stav vynálezu
Autoimunní onemocnění, např. roztroušená skleróza (MS), diabetes melitus závislý na podávání inzulínu (IDDM), systémová lupus erythematosus (SLE), revmatická artritida (RA), zánětlivé onemocnění střev (IBD) a psoríáza představují napadení lidského imunitního systému, které může být systémového původu nebo jiného původu namířeného proti jednotlivým tělesným orgánům. Objevují se jako onemocnění, při kterých imunitní systém vytváří poruchy a namísto zprostředkování ochranných funkcí se chová jako agresor (1).
MS je nejobecnějším získaným neurologickým onemocněním mladých dospělých lidí v západní
Evropě a Severní Americe. Ta představuje proti jiným neurologickým onemocněním této skupiny větší handicap a finanční ztráty, a to jak na ztrátě výdělku, tak na lékařské péči. Ve Spojených Státech je přibližně 250 000 případů MS.
Přesto, že příčina MS je neznámá, pokrok ve výzkumu při zobrazování mozku, v imunologii a . v molekulární biologii zlepšil porozumění této chorobě. K léčbě MS se běžně používá několik terapií, avšak žádná z nich jednotlivě neprokázala dramatickou účinnost léčby. Běžný způsob / léčby MS spadá do tří kategorií: léčby akutního podráždění, tlumení postupuj ící choroby a terapie / specifických symptomů. J
MS ovlivňuje centrální nervový systém a aktivuje demyelinační pochod, tj. ztrácí se myelinová ochrana a chrání se axony. Myelin vytváří izolační látku umožňující rychlé vedení nervových impulzů. Při demyelinaci se tato vlastnost evidentně ztrácí, I když nerozumíme patogenním mechanizmům odpovědným za MS, některé cesty ukazují, že děmyelináče má imunópatologický základ. Patogenní léze a plaky jsou charakterizovány infiltrací imunologicky aktivních buněk jako jsou makrofágy a aktivované T-buňky (2),
V patentech US 4 547 511 a US 4 738 971 a v EP 59 698 jsou nárokovány některé deriváty N^aryl-l,2-dihydro-4-substituovaného l-alkyl-2-oxochinolín-3-karboxamidu jako prostředku ke zlepšení buněčné imunity. Sloučenina
Rochinimex [Roquinimex] známá jako rochinimex [Roquinímex] (Merck Index, 12. vyd., č. 8418; Linomide®, LS2616, N-fenyl-N-methyl-l ,2-dihydro-4_hydroxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid) náleží do této řady sloučenin. Rochinimex byl uváděn jako látka s mnohočetnými imunomodulačními účinky bez doprovodné obecné imunosuprese (3-12),
V patentu US 5 580 882 jsou nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu, jako vhodné pro léčbu stavů spojených sMS. Přednost se dává zvláště sloučenině rochinimex. V patentu US 5 594 005 jsou nárokovány deriváty chinoIin-3-karboxamidu jako látky vhodné k léčbě diabetů typu I. Přednost se dává zvláště sloučenině rochinimex.
WO 95/24195 jsou nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu, jako látky vhodné pro léčbu střevních zánětlivých onemocnění. Přednost se dává zvláště sloučenině rochinimex nebo jejím solím. Ve WO 95/24196 jsou nárokovány deriváty chinolÍn-3-karboxamidu, které jsou vhodné . pro léčbu psoriázy. Přednost se dává zvláště sloučenině rochinimex nebo jejím solím.
Při klinických zkouškách porovnávajících rochinimex s placebo bylo uváděno, že rochinimex je slibný při léčbě stavů spojených sMS (13, 14). S rochinimexem jsou spojeny ovšem i některé vážné nevýhody. Bylo například zjištěno, že rochinimex je u krys teratogenní a u lidí působí vedlejší účinky v závislosti na velikosti dávky, např. syndrom podobný chřipce, což brání plnému využití klinického potenciálu této sloučeniny.
Ve WO 92/18483 nárokované· deriváty chinolinu substituované v poloze 6 skupinou RAS(O)n (Ra = nižší alkyl nebo aryl; n = 0 - 2) se navíc uvádí, že tyto látky mají imunomodulační, protizánětlivý a proti nádorový účinek,
Substitucí, tj. typem a charakteristikou, uvádí výše uvedené a zmiňované sloučeniny mimo rozsah předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou strukturně nové sloučeniny chinolinu, které jsou svým farmakologickým profilem s vysokým účinkem na pokusné modely a nízkou úrovní vedlejších účinků vhodné pro léčbu onemocnění pocházejících zautoimunity a patologických zánětů.
Příklady takových onemocnění jsou roztroušená skleróza, diabetes melitus závislá na inzulínu, systémová lupus erythematosus, revmatická artritida, zánětlivé onemocnění střeva psoriáza a dále taková onemocnění, kde hraje hlavní úlohu zánět, jako je například astma, atheroskleróza, mrtvice a Alzheimerova'choroba. Předložený vynález sě týká zvláště nových derivátů chinolinu vhodných pro léčbu například roztroušené sklerózy a jejích projevů.
Termínem „léčba tak, jak je zde používán, se míní profylaxe a rovněž tak poskytování pomoci proti symptomům onemocnění.
Překvapivě bylo zjištěno, že nové deriváty chinolinu obecného vzorce I
kde
R se vybírá z methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu a ally lu;
-2CZ 300229 B6
R' se vybírá z methylu, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylu a OCHxFy;
kde x = 0 až 2, y = 1 až 3 s výjimkou, kdy x + y = 3;
R” se vybírá z vodíku, fluoru a chloru $ výjimkou, že R se vybírá z fluoru a chloru, pouze pokud R se vybírá z fluoru a chloru;
R4 se vybírá z vodíku a farmaceuticky přijatelných anorganických kationtů jako je například sodík, draslík a vápník a organických kationtů jako je například monoethanolamin, diethanolamin, dimethylaminoethanol, morfolin a podobných;
R5 se vybírá z ethylu, n-propylu, iso-propylu, methoxylu, ethoxylu, chloru, bromu, trifluormethylu a OCHxFy a OCH2CHxFy;
kde x = 0 až 2, y - 1 až 3 s výjimkou, kdy x + y = 3;
R$je vodík; nebo
R5 a R<> jsou společně methylendioxylem;
jsou neočekávaně účinné a specifické při léčbě jedinců postižených autoimunními nebo zánětlivými onemocněními.
Deriváty chinolinu obecného vzorce (I) mohou existovat v různých tautomerních formách a všechny tyto tautomemí formy pokud existují sem též náležejí.
U řešení, kterým se podle vynálezu dává přednost se R4 vybírá z vodíku nebo sodíku,
R5 se vybírá z ethylu, methoxylu, chloru a trifluormethylu,
R5 a Ró jsou společně methylendíoxyl,
R se vybírá z methylu a ethylu,
R' se vybírá z methoxylu, fluoru, chloru a trifluormethylu pokud je R” vodík a R se vybírá zmeta'- a para-fluoru, pokud je R' orthofluor.
Mezi deriváty chinolinu obecného vzorce I, kterým se podle předloženého vynálezu dává přednost patří;
N-ethy l-N-(3-fluorfenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2~oxochinolin-3karboxamid,
N-ethy l-N-(4-methoxyfenyl)-l ,2-díhydro-4-hydroxy-5-chlor-l -methyl-2-oxochinolin-3karboxamid,
N-methyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l -methyl-2-oxoch inolin-3karboxamid,
N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-340 karboxamid,
N-ethy l-N-(3-methoxy feny l)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-ethy 1-1 -methyl-2-oxochinol in—3— karboxamid,
N-methyl-N-(2-fluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3~ karboxamid,
N-methyl-N-(2,4-difluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxochinolin3-karboxamid,
N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochÍnolin3-karboxamid,
-3CZ 300229 Bó
N-methvl-N-(4-chlorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methy]-2-oxochinolin-3karboxamid,
N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2oxochinol in-3-karboxamid,
N-methyí-N-(2,4-dif]uorfenyÍ)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5,6-methylendioxy-l-methy 1-2oxochinolin-3-karboxamid,
N-methyl-N-(4~methoxy feny 1)-1,2-d ihydro-4-hydroxy-5-tr i fl uormethyl-1 -methy 1-2oxochinolin-3-karboxamid.
Pro mnohá lidská spontánní auto imunní onemocnění existují pokusné modely, u kterých tato onemocnění nastávají spontánně, a to například u určitých chovů laboratorních zvířat nebo mohou být vyvolána u těchto laboratorních zvířat imunizací specifickým antigenem nebo antigeny z cílového orgánu.
Pokusná autoímunní encefalomyelitis (EAE) jako model autoimunních zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému (CNS) byla široce využívaným modelem pro lidské onemocnění roztroušenou sklerózou.
Autoimunitu na kolagen, typu ΙΪ lze pokusně vyvolat u jistých chovů myší nebo krys a ta může vést k vývoji polyartritidy. Kolagenem vyvolaná artritida má několik společných obecných rysů , s lidským onemocněním revmatickou arthritidou.
Charakteristikou astmatu u lidí je zvýšená reaktivita dýchacích cest na široký obor chemických a fyzikálních stimulů. Nyní se již vcelku uznává, že produkty uvolňované ze zanícených buněk, např. aktivované eosinofily ohrožují integritu epithelu a budí silnou bronchiální odezvu. Model zápalu plic u myší způsobeného ovoalbuminem (OA) je převážen dočasně regulovaným přívodem lymfocytů a eosinofilů do bronchiálního lumenu (cév).
Bylo zjištěno, že rochinimex vyvolává syndrom bolestivosti beaglů (BPS) (15, 16) u různých plemen loveckých psů. Onemocnění vykazuje klinické a laboratorní projevy ospravedlňující použití BPS jako modelu syndromu podobného chřipce u lidí vyvolaného rochinimexem.
Deriváty chinolinu obecného vzorce (I) byly testovány na inhibiei pokusné akutní autoímunní encefalomyelitis (aEAE) u myší. Pro řízení léčby byl použit rochinimex a vykázal více než 50 % inhibiei při >5 mg.kg“1. Překvapivé a neočekávané výsledky byly získány při zavedení odpovídající substituce do chinolinového kruhu v poloze 5. V porovnání s rochinimexem se účinnost sloučeniny substituované 5-chlorsubstituentem zvýšila 100 krát. Odpovídající substituce do polohy 6, 7 a 8 měla za důsledek vznik méně aktivních sloučenin. Účinku substituce v poloze 5 lze nejlépe porozumět na fyzikálně chemickém základě. Aktivita EAE z pohledu inhibice EAE byla obecně v následujícím sestupném pořádku podle polohy substituentu: 5 > 6 » 7 = 8. Při porovnání účinků sloučenin substituovaných v poloze 5 a 6 se ukazuje, že mezi oběma existuje významný statistický rozdíl na každé normální úrovni (p< 0,001), a účinek substituce v poloze 5 je největší. Vlastní aromatická substituce 3-karboxamidového fragmentu do chinolinového fragmentu sloučeniny obecného vzorce I značně omezila nebo i odstranila vedlejší účinky rochinimexu, tj. tera45 togenní účinky a BPS. Fyzikálně chemické vlastnosti substituentu v poloze 5 v chínolinovém fragmentu a ortho-, meta a/nebo zvláště para- substituent ve 3-karboxamidovétn fragmentu mají při porovnání s rochinimexem hlavní důležitost pro zlepšení poměru rizika a výhod. Rovněž tak záměna methylové skupiny na karboxamidovém dusíku vyšší alkylovou skupinou značně zmenší vedlejší účinky. Deriváty chinolinu obecného vzorce (1) byla tedy překvapivě zjištěna jako slou50 cenina jak chemicky, tak farmakologicky odlišná od léčiv navrhovaných k léčbě MS a jejích projevů.
Všechna řešení vynálezu jak jsou uvedena v nárocích jsou zde ve specifikaci uvedena.
-4CZ 300229 B6
Následující příklady jsou zamýšleny k objasnění vynálezu, aniž by nějak omezovaly jeho rozsah.
Deriváty chinolinu obecného vzorce I mohou být připravovány způsoby známými z literatury a podle následujících metod:
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat známými způsoby, například způsobem znázor10 něným výše, reakcí esterových derivátů karboxylových kyselin chinolinu s anilinem ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, xylen a podobných. Obecné způsoby přípravy esterových derivátů , karboxylových kyselin chinolinu obecného vzorce II jsou popsány dále. N-alkylované aniliny obecného vzorce ÍH jsou komerčně dostupné nebo známé z literatury, např, V Johnstone, et al., J. Chem. Soc., 2 223-2 224, 1969. Sloučeniny náležející do oblasti obecného vzorce III lze připravit způsoby, které jsou obecně analogické s postupy popsanými v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připravovány reakcí karboxylové kyseliny chinolinu obecného vzorce IV s anilinem obecného vzorce III. Lze použít různá kopu lační činidla známá v oboru, např. karbodiimidy známé z patentu US 4 547 511. Jeden z vhodných způsobů využívá thionylchlorid v přítomnosti triethylaminu a vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan. Tohoto způsobu lze použít v případech, kdy přímá vazba mezi esterem a anilinem nepro25 bíhá, například pokud anilin obsahuje substituenty odebírají elektrony. Karboxylová kyselina chinolinu obecného vzorce IV může být získána zodpovídajících esterů obecného vzorce II kyselou hydrolýzou podle popisu uvedeného níže.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochino1in-3karboxylové
K roztoku 2,6-difluorbenzonitrilu (42 g, 0,30 mol) ve 150 ml bezvodého methanolu byl pomalu při 30 °C přidáván methoxid sodný (17,9 g, 0,33 mol). Po zahřívání pod refluxem po dobu 1 hodiny byl přidán 40% vodný roztok methylaminu (133 ml, 1,2 mol) a výsledný roztok refluxován po dobu 4 dní. Při ochlazení se vyloučil bílý pevný 2-methoxy-6~{methylammo)benzonitri1,
CZ 300229 Bó který byl oddělen filtrací. Precipitát byl rozpuštěn ve vodném roztoku ethylenglykolu (500 ml) a hydroxidu draselného (14 g). Roztok byl přes noc refluxován při teplotě 150°C, ochlazen na laboratorní teplotu a pH nastaveno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4, Vytvořená kyselina anthranilová byla oddělena filtrací, promyta vodou (50 ml) a ve vakuu vysušena. Kyselina 6-methoxy-N-methylanthranilová (32 g, 0,18 mol) a bikarbonát sodný (38 g,
0,45 mol) byly suspendovány v 1,4-dioxanu (500 ml). Potom byl pomalu za chlazení v ledové lázni přidáván fosgen (25 ml, 0,45 mol). Směs byla zahřívána při 40 °C po dobu 1 hodiny, ochlazena na 15 °C a přidáno 150 ml vody. Vytvořený anhydrid isatoový byl oddělen filtrací. Po pečlivém vysušení byl 5-methoxy-N-ethyl isatoový anhydrid (20,7 g, 0,10 mol) za laboratorní io teploty přidán k roztoku diethylmalonátu sodného (31 g, 0,17 mol) ve 250 ml bezvodého N,N~dimethylformamidu. Roztok byl po dobu 3 hodin zahříván na 100°C, ochlazen na laboratorní teplotu, přidáno 250 ml vody a pH nastaveno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Sraženina byla oddělena filtrací, ve vakuu vysušena a získána sloučenina uvedená v nadpisu jako čistě bílé krystalky (22 g) s výtěžkem 48 %,
1H NMR (CDCh) δ 1,43 (t, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,70 (d, IH), 6,92 (d,
IH), 7,55 (t, IH), 13,5 (s, IH).
Příklad 2
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxylové
Fosgen (51 g, 0,52 mol) rozpuštěný ve 150 ml dioxanu byl po částech přidáván do mechanicky míchané kaše kyseliny 2-amino-6-chlor~benzoové (30 g, 0,175 mol) a bikarbonátu sodného (44 g, 0,52 mol) ve 300 ml dioxanu. Nastala prudká reakce s vývinem plynu; tato reakění směs byla ochlazena a udržována na teplotě pod 50 °C. Pak se v míchání při 50 °C pokračovalo ještě 1 hodinu. Reakění směs byla ochlazena na 15 °C, výsledná sraženina oddělena, promyta vodou a usušena za vzniku isatoového anhydridu. Anhydrid (5 g, 0,025 mol) byl rozpuštěn v 50 ml N,Ndimethylacetamidu a ochlazeno na 0 °C. Ke směsi byl pomalu po částech přidáván hydrid sodíku (75%) (0,94 g, 0,028 mol), potom methyljodid (1,89 ml, 0,030 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 5 °C. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 5 hodin. Přebytečný methyljodid byl za vakua odstraněn. Potom byl přidán společně hydrid sodíku (0,94 g, 0,028 mol) a diethylmalonát (4,5 g, 0,028 mol). Směs byla zahřívána na 85 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 50 ml methanolu a 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a následně 250 ml vody. Vytvořila se emulze, která stáním po dobu 72 hodin v chladničce vykrystalizovala. Krystalická hmota byla oddělena filtrací, promyta vodou, směsí voda/methanol (lil), heptanem a vysušena k získání sloučeniny uvedené v nadpise (6,3 g) s výtěžkem 74 %.
IH NMR (CDCb) δ 1,46 (3H, t), 3,63 (3H, s), 4,49 (2H, q), 7,23 (IH, d), 7,27 (IH, d), 7,49 (IH, t), 15,0(1 H, s).
Příklad 3
Ethylester kyseliny 1,2™dihydro-4-hydroxy-5-trif]uormethyl-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxylové
2--fluor-6-(trifluormethyl)benzonÍtríl (10 g, 0,053 mol) byl vautoklávu zahříván po dobu 2 dní při 40 °C ve 200 ml bezvodého methylaminu. Nadbytečnému methylaminu bylo umožněno odpařit se a výsledná tuhá šedá látka byla rozpuštěna ve 200 ml methylenchloridu společně s 4amínopyridinem (0,1 g, 0,001 mol) a triethylaminem (3,3 ml, 0,026 mol). K tomuto ochlazenému roztoku byl pomalu přidáván ethylmalonylchlorid (8,8 g, 0,060 mot). Roztok byl míchán po dobu 4 hodin a potom zpracován k získání nažloutlého sirupu. Sirup byl rozpuštěn ve 100 ml bezvodého ethanolu a přidán methoxid sodný (5,4 g, 0,10 mol). Po 1 hodině se rozpouštědlo odstranilo a na zbytek působeno methylenchlorídem a vodou. Vytvořený chinolinový derivát byl pečlivě
-fiCZ 300229 B6 vysušen a potom suspendován ve 250 ml vychlazeného bezvodého tetrahydrofuranu. Potom byl pomalu přidáván hydrid sodíku (4 g, 0,125 mol) a potom methyljodid (10 ml, 0,15 mol). Směs byla pod refluxem zahřívána po dobu 6 hodin, ochlazena vodou a působeno na ni diethyletherem. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek (17,3 g) rozpuštěn ve směsi ethanolu (50 ml) a kon5 centrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Roztok byl přes noc zahříván na 45 °C, ochlazen a sraženina oddělena za získání 8 g sloučeniny uvedené v nadpisu s výtěžkem 48 %.
HNMR (CDC13) δ 1,46 (3H, t), 3,68 (3H, s), 4,50 (2H, q), 7,58 (IH, m), 7,71 (2H, m), 15,0 (IH, s).
ío Zcela stejným způsobem byla získána následuj ící sloučenina z odpovídajících výchozích látek: ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-trifluormethoxy-1-methyl-2-oxochinolin-3karboxylové.
Příklad 4
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4~hydroxy~l-methyl-2-oxc^5,6-methylendioxychinolin-3karboxylové
Di-terc-butyl dikarbonát (36 g, 0,17 mol) byl po částech přidáván k roztoku 3,4-(methylendioxy)-anilinu (20,6 g, 0,15 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml). Roztok byl po dobu
2 hodin zahříván pod refluxem, potom ve vakuu zkoncentrován za získání černého pevného zbytku. Zbytek byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (600 ml) a ochlazen na-40 °C. Po kapkách byl přidáván hexanový roztok 1,3 M sek-butyllithia (265 ml, 0,35 mol).
Po míchání roztoku po dobu 0,5 hodiny při -40 °C byl přidán suchý led v roubíkách (cca 40 g).
Směs byla ponechána ohřát na 0 °C a přidána voda (cca 700 ml), Vodný roztok byl kyselinou chlorovodíkovou okyselen na pH 3 a extrahován etherem. Extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány za získání kyseliny 5,6-methylendioxyanthranilové chráněné N-tBoc jako pevný zbytek (45 g). Tato kyselina byla přidávána do ledem chlazené suspenze hydridu sodíku (80 % v oleji, 9,0 g, 0,30 mol) v Ν,Ν-dimethylforrnamidu (200 ml). Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a přidán methyljodid (22 ml, 0,35 mol). Směs byla přes noc míchána za laboratorní teploty, potom ochlazena vodou (600 ml) a třikrát extrahována etherem. Organická vrstva byla promytá nasycenou solankou, ve vakuu vysušena a zkoncentrován a za získání temně hnědé olej ovité látky. Olej byl rozpuštěn v methanolu (400 ml) a přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml). Roztok byl přes noc míchán za laboratorní teploty, zneutralizován 5M hydroxidem sodným a třikrát extrahován etherem. Spojené extrakty byly filtrovány kolonou s SiO2 a eluát ve vakuu zkoncentrován za získání methylovaného anthranilového esteru (20 g).. Ester byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml) a ochlazen v ledové lázni. Byl přidán ethylmalonylchlorid (21 g, 0,14 mol) a potom po 30 minutách triethylamin (22 ml, 0,16 mol). Po míchání po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě byla zakalená směs promytá 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a potom bikarbonátem. Organická fáze byla ve vakuu pečlivě vysušena a zkoncentrována. Zbytek byl potom rozpuštěn v suchém ethanolu (200 ml) a přidán methoxid sodný (17 g, 0,32 mol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a přidána voda (300 ml). Roztok byl potom promyt ethylacetátem a vodný roztok dále okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina byla oddělena filtrací a ve vakuu vysušena za získání sloučeniny uvedené v nadpisu jako šedé krystaly (17 g, celkový výtěžek 41 %).
1H NMR (CDCh) δ 1,45 (3H, t), 3,58 (3H, s), 4,48 (2H, q), 6,17 (2H, s), 6,71 (1H, d), 7,14 (IH, d).
Příklad 5
5-ethylisatoový anhydrid
Směs chloralhydrátu (59,3 g, 0,36 mol), vody (700 ml) a síranu sodného (85,8 g, 0,60 mol) byla zahřívána na 50 °C. Při dosažení teploty 50 °C byla postupně přidána směs 3-ethylanilinu
-7CZ 300229 B6 (40,8 g, 0,33 mol), vody (700 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (33,6 ml) a směs hydroxylaminhydrochloridu (74,8 g, 1,04 mol) a vody (330 ml). Výsledná směs byla během 30 minut zahřáta na 80 °C a při této teplotě udržována dalších 10 minut před tím, než byla v ledové lázni ochlazena. Výsledná sraženina byla odfiltrována, promytá vodou a ve vakuu vysu5 sena nad P2O5 za vzniku isonitrosoacetanilidu (36,6 g) s výtěžkem 58 %. lsonitrosoacetanilid (10,0 g, 0,05 mol) byl po částech přidáván ke směsi vody (9 ml) a koncentrované kyseliny sírové (60 ml) předem ohřáté na 50 °C a teplota udržována mezi 50 až 55 °C. Po ukončeném přidávání byla směs zahřáta na 80 °C a při této teplotě chována po dobu 10 minut. Potom byla reakční směs ochlazena v ledové lázni a nalita na 10 až 12 násobný objem reakční směsi na drcený led. Potom io byla směs ponechána stát po dobu přibližně jedné hodiny. Vodní suspenze byla extrahována dichlormethanem, který byl vysušen a odpařena za vzniku směsi dvou analogů 4-ethyl a
6-ethylisatinu v poměru přibližně 0,68:1 (7,6 g) s výtěžkem 84 %.
Směs dvou isomerů byla rozpuštěna ve vodném hydroxidu sodném a roztok byl zfiltrován přes celit a potom okyselen na pH 4. Analog substituovaný v poloze 4 byl za tohoto pH extrahován do dichlormethanu, který byl vysušen a odpařen za vzniku čistého 4-ethylisatinu (3,1 g) s výtěžkem 34 %.
4—ethylisatin (3,1 g, 0,018 mol) byl přidán ke směsi koncentrované kyseliny sírové (45 μΐ) v kyselině octové (14 ml). Suspenze byla ohřátá na 30 °C, byl přidán 35% peroxid vodíku (2,2 ml) a po tomto přídavku se teplota zvýšila na 65 °C. Po zahřívání po dobu 3 hodin byla směs ochlazena a sraženina odfiltrována, promytá vodou, vysušena a získána sloučenina uvedená v nadpisu (1,7 g) s výtěžkem 48 %.
1HNMR (DMSO-d6)δ 1,12 (3H, t), 3,02 (2H, q), 6,98 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,58 (IH, t), 11,6 (IH, pás).
Příklad 6
Kyselina 1.2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxo-chinolin-3-karboxylová
Za chlazení bylo přidáváno 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ke 30 ml acetanhydridu. K tomuto roztoku byl přidán ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxyl-methyl-2-oxo-chinolin-3~karboxylové (10,5 g, 38 mmol) a tato směs zahřívána po dobu 14 hodin při 80 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a krystalický produkt odfiltrován, promyt vychlazeným methanolem, usušen a získána sloučenina uvedená v nadpisu (7,2 g) s výtěžkem 77%.
1HNMR(CDC13) δ 3,73 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,82 (IH, d), 7,02 (IH, d), 7,62 (IH, t). '
Příklad 7
N-methyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid (nezahrnuto v nárocích) (Způsob A)
N-methylanilin (2,7 g, 0,025 mol) byl rozpuštěn v 80 ml toluenu a oddestilováno přibližně 30 ml rozpouštědla k získání suchého roztoku. K tomuto vřícímu roztoku byl přidán ethylester kyseliny l,2^ihydro-4-hydroxy-5~methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxylove (2,7 g, 0,01 mol).
Ethanol vytvořený během reakce byl oddestilováván společně s trochou toluenu po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Sraženina byla oddělena, promytá studeným toluenem a hexanem a vysušena k získání sloučeniny označené v nadpise (2,8 g) s výtěžkem 83 %.
IH NMR(CDCE) δ 3,49 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,66 (IH, d), 6,86 (IH, d), 7,08-7,48 (6H, m).
-8 CZ 300229 B6
13CNMR (CDC13) δ 29,7 (CH3), 36,8 (CH3), 56,8 (CH3), 103,3 (CH), 104,2 (C), 108,4 (CH),
110.2 (C), 126,2 (CH), 127,2 (CH), 128,6 (CH), 131,4 (CH), 141,2 (C), 143,6 (C), 157,0 (C),
157,4 (C),160,3 (C), 165,1(C).
ESI MS/MS [M+H]+ 339, fragment 232.
Zcela stejným způsobem byly získány následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek:
N-methyl-N-fenyl-l?2-dihydro-4-hydroxy-5-chIor-l-methy 1-2-oxoch inolin-3-karboxamid (v nárocích nezahrnuto).
1H NMR (CDC13) δ 3,38 (3H, s), 3,52 (3H, s), 7,08-7,34 (7H, m), 7,43 (IH, t).
13CNMR(CDCl3) δ 29,9 (CH3), 38,5 (CH3), 104,7 (C), 112,8 (C), 113,3 (CH), 125,5 (CH),
125,6 (CH), 126,8 (CH), 128,7 (CH), 131,8 (CH), 132,9 (C), 142,6 (C), 143,9 (C), 158,0 (C),
166,1 (C), 169,3 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 343, fragmenty 236 a 108.
N-ethyI-N-(3-methoxyfeny 1-1,2-dihydro-4-bydroxy-5-ethy 1-1 -methy 1-2-oxochi nolin-3karboxamid,
N-methy í-N-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-ch lor-1-methyl-2-oxoch inol in-3karboxamid,
IH NMR (CDC13) δ 3,38 (3H, s), 3,45 (3H, s), 7,12-7,28 (6H, m), 7,45 (IH, t).
13C NMR (CDC13) δ 30,0 (CH3), 38,4 (CH3), 104,5 (C), 112,6 (C), 113,4 (CH), 125,6 (CH), 127,0 (CH), 128,9 (CH), 131,9 (CH), 132,4 (C), 132,8 (CH), 142,5 (C), 142,6 (C), 158,0 (C), 166,0 (C), 169,2(C).
ESI MS/MS [M+H]+ 377, fragmenty 236 a 142.
N-ethyI-N-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chIor-l -methy l-2-oxochinolin-3karboxamid,
1HNMR(CDC13) δ 1,18 (3H, t), 3,33 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, q, široký pás), 6,73 (2H, d), 7,05-7,15 (3H, m), 7,22 (IH, d), 7,39 (IH, t).
13C NMR (CDC13) δ 12,4 (CH3), 31,1 (CH3), 45,6 (CH2), 55,4 (CH3), 109,5 (C), 111,5 (C), 114,2 (CH), 115,2 (CH), 126,2 (CH), 127,9 (CH), 130,4 (C), 132,2 (CH), 133,1 (C), 141,7 (C), 159,2 (0,159,3 (C), 160,1 (C), 166,7(C).
ESI MS/MS [M+H]+387, fragmenty 236 a 152. ,
N-methyl-N-(4-methoxyfenyl)-l,2-dihydro—4-hydro xy-5-chlor-l-methy 1-2-oxochi nolin-3karboxamid,
IH NMR (CDC13) δ 3,37 (3H, široký pás), 3,43 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,75 (2H, široký pás), 7,14 (3H, široký pás), 7,22 (IH, d), 7,40 (IH, t).
13C NMR (CDC13) δ 30,0 (CH3), 38,5 (CH3), 55,4 (CH3), 105,4 (C), 112,8 (C), 113,4 (CH),
113,9 (CH), 125,5 (CH), 127,0 (CH), 131,7 (CH), 132,7 (C), 136,8 (C), 142,6 (C). 158,1 (C),
158.3 (C), 164,9 (C), 169,1 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 373, fragmenty 236 a 138.
N-ethyl-N-(3-fluorfenyI)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-1-methy 1-2-oxoch inolin-345 karboxamid,
IH NMR (CDC13) δ 1,20 (3H, t), 3,33 (3H, s), 3,95 (2H, q), 6,84-6,98 (3H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,23 (IH, d), 7,42 (lH,t).
-9CZ 300229 B6
13CNMR(CDC13)5 12,9 (CH3), 29,9 (CH3), 45,8 (CH2), 104,7 (C), 112,7 (C), 113,4 (CH), 113,8+114,0 (CH), 113,9+114,1 (CH), 122,3 + 122,4 (CH), 125,6 (CH), 129,5 + 129,6 (CH),
131,9 (CH), 132,8 (CH), 142,7 (C). 143,7 + 143,8 (C), 158,0 (C), 161,4 + 163,4 (C), 165,9 (C),
168.8 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+H]+ 375, fragmenty 236 a 140.
N-methyl-N-(2-fluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2”Oxochinolin-3karboxamid,
IH NMR (CDCI3) δ 3,47 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,03 (3H,'s), 6,68 (IH, d), 6,88 6,96 (2H, m), ío 7,02-7,07 (IH, m), 7,12-7,17 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m).
13C NMR (CDCh) δ 30,7 (CH0, 36,8 (CH3), 57,1 (CH3), 104,3 (C), 104,4 (C), 107,2 (CH),
109,2 (C), 116,4+116,6 (CH), 124,3 + 124,3 (CH), 128,7 (CH), 129,9+ 130,0 (C),
129.9 + 130,0 (CH), 132,9 (CH), 141,1 (C). 157,4 (C), 157,4 (C), 156,8 + 158,8 (C), 160,3 (C), 167,0 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 357, fragment 232.
N-methy l-N-(3-chlorfeny 1)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methy l-2-oxoch inol i n-3karboxamid,
IH NMR (CDCh) δ 3,40 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,67 (1H, d, široký pás), 6,90 (1H, d, 20 široký pás), 7,1 (2H, široký pás), 7,28 (IH, široký pás), 7,38 (IH, široký pás), 7,43 (IH, t, široký pás).
13C NMR (CDCh) δ 29,8 (CH3), 36,8 (CH3), 57,0 (CH3), 103,5 (CH), 104,3 (C), 108,6 (CH),
109.9 (C), 124,7 (CH), 126,5 (CH), 127,5 (CH), 129,7 (CH), 131,7 (CH), 133,9 (C). 141,4 (C),
144,8 (C), 157,2 (C), 157,7 (C), 160,3 (C), 165,0 (C).
ESI MS/MS [M+Hf 373, fragment 232.
N~ethyl-N-(3-fluorfeny l)-l,2-di hvdro-4~hydroxy-5-methoxy-l -methyt-2-oxoch i nolin-3karboxamid,
IH NMR (CDCh) δ 1,22 (3H, t), 3,50 (3H, s), 3,92 (2H, široký pás), 4,02 (3H, s), 6,66 (IH, d), 30 6,81-6,92 (2H, m), 7,08-7,19 (3H, m), 7,41 (IH, t).
13C NMR (CDCh) δ 13,1 (CH3), 29,8 (CH3), 43,9 (CH2), 56,9 (CH3), 103,4 (CH), 104,3 (C),
108,6 (CH), 110,4 (C), 114,5 + 114,7 (CH), 123,4 (CH), 129,6+ 129,7 (CH), 131,6 (CH), 141,4 (C), 143,5 (C), 157,2 (C), 157,4 (C), 160,3 (C), .161,4 + 163,3 (C), 164,4 (C).; některé píky jsou přo F-vazbu multiplety
ESI MS/MS [M+H]+ 371, fragment 232.
N-methy l-N-(4-ch lorfenyl)-1 ,2-dihydrcwl-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxamid,
IH NMR (CDCh) δ 3,46 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,69 (IH, d), 6,92 (IH, d), 7,10-7,38 40 (4H, dd), 7,45 (IH, t).
13C NMR (CDCh) δ 29,8 (CH3), 36,8 (CH3), 56,8 (CH3), 103,4 (CH), 104,2 (C), 108,6 (CH), 110,0 (C), 127,6 (CH), 128,9 (CH), 131,6 (CH), 132,8 (C). 141,3 (C), 142,2 (C), 157,1 (C), 157,5 (C), 160,3 (C), 165,0 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 373, fragment 232.
N-ethyl-N-(2-fluorfenyl)-l,2-dÍhydro-4-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methyl-2-oxochinolin3-karboxamid,
N-methy l-N-(4-ch lorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methy 1-2oxochinolin-3-karboxamid,
- 1Ω CZ 300229 B6
IH NMR (CDCh) δ 3,40 (3H, s), 3,48 (3H, s), 7,08-7,25 (4H, m), 7,48 (IH, d), 7,65 (IH, t), 7,69 (lH,t).
13C NMR (CDCh) δ 30,1 (CH3), 38,7 (CH3), 103,8 (C), 112,7 (C), 113,4 (C), 118,7 (CH),
121,9 + 121,9 + 122,0 + 122,0 (CH), 120,3 + 122,4 + 124,6 + 126,8 (C), 127,0 (CH),
127,8 + 128,0 + 128,3 + 128,5 (C), 128,9 (CH), 131,6 (CH), 132,4 (C), 142,3 (C), 142,6 (C),
157,7 (C), 166,3 (C), 169,9 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+Hf 411, fragmenty 270 a 142.
N-methy 1-N -(4-methoxy feny 1)~ 1,2-dihydro—4-hyd roxy-5-tr i fl uormethy 1-1 -methy 1-2ío oxochinolin-3-karboxamid,
N-methy l-N-(4-ch lorfenyl)-! ,2-dihydro—4-hydroxv-5-trifIuormethoxy- l-methyl-2oxochinolin-3-karboxamid,
N-methyl-N-(4-methoxyfeny 1)-1.2-dihydro-4-hydroxy-5-trifluormethoxy-1 -methyl-2oxochinolin-3-karboxamid,
N-methyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-6-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxamid (v nárocích neuveden)
IH NMR (CDCh) δ 3,38 (3H, s, široký pás), 3,52 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,14-7,23 (2H, m), 7,237,30 (5H, m).
13C NMR (CDC13) δ 29,7 (CH3), 38,3 (CH3), 57,2 (CH3), 113,6 (CH), 113,7 (C), 116,8 (CH),
120,3 (C), 125,8 (CH>, 126,9 (CH), 128,7 (CH), 136,5 (C), 143,9 (C), 150,9 (C), 158,0 (C), 165 (C),168,9(C).
ESI MS/MS [M+H]+ 373, fragmenty 266 a 108.
N-methyl-N-(4-chlorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5,6--methylendioxy-l-methyl-225 oxochinolin-3-karboxamid.
Příklad 8
N-methyl-N“(4-trifluormethylfenyl)-l,2-dÍhydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-230 oxochinolín-3-karboxamid (Způsob B)
K ledovému roztoku kyseliny l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2oxochinolin-3karboxylové (8 g, 0,032 mol), triethylaminu (1.5,5 ml, 0,11 mol) a 4-trifluormethyl-N-methylanilinu (6,1 g, 0,035 mol) ve 150 ml methylenchloridu byl během 0,5 hodiny po kapkách přidá35 ván roztok thionylchloridu (3,0 ml, 0,042 mol) v 10 ml methylenchloridu. V míchání se pokračovalo při 4 °C po dobu 4 hodin. Roztok byl zředěn. 10 ml methylenchloridu, promyt studenou 1M kyselinou sírovou a extrahován 1M hydroxidem sodným. Hodnota pH vodné fáze byla nastavena na 8 až 8,5, vyčiřeno filtrací a potom okyseleno roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4. Stáním se vytvořila krystalická sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena a získána sloučenina uvedená v nadpisu (8,5 g) s výtěžkem 65 %.
IH NMR (CDCh) δ 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,70 (IH, d), 6,94 (IH, d), 7,46 (IH, t), 7,50 (4H, široký pás).
13C NMR (CDCh) δ 29,8 (CH3), 36,9 (CH3), 56,9 (CH3), 103,5 (CH), 104,2 (C), 108,7 (CH),
109,5 (C), 117,3 + 121,7 + 126,0 + 130,3 (C), 125,8 + 125,9 + 125,9 + 126,0 (CH), 126,3 (CH),
127,9 + 128,4 + 128,9 + 129,4 (C), 131,8 (CH), 141,4 (C), 146,7 (C), 157,2 (C), 158,0 (C), 160,3 (C), 165,0 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+H]+ 407, fragment 232.
Stejným způsobem byly získány následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek:
- ll CZ 300229 B6
N-ethyl-N-(4-trifiuonnethylfenyl)-L2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-Oxochinolin3-karboxamid, lHNMR(CDCt3)5 1,22 (3H, t), 3,28 (3H, s), 3,99 (2H, q), 7,13 (IH, d), 7,23-7,32 (3H, m),
7,40-7,51 (3H,m).
13C NMR (CDCh) δ 13,0 (CH3), 29,8 (CH3), 45,8 (CH2), 104,0 (C), 112,7 (C), 113,5 (CH),
120.6 + 122,8 + 124,9 +127,1 (C), 125,7 (CH), 125,7 + 125,7 + 125,8 + 125,8 (CH), 126,7 (CH),
128.3 + 128,6 + 128,8 + 129,1 (C), 132,1 (CH), 133,0 (C), 142,8 (C), 145,6 (C), 157,9 (C), 166,8 (C), 169,1 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
io ESI MS/MS [M+H]+ 425, fragmenty 236 a 190.
N-ethyl-N-(4-trifl uormethy lfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methy 1-2oxochinolin-3-karboxamid,
IH NMR (CDCl3) δ 1,22 (3H, t), 3,51 (3H, s), 3,93 (2H, q), 4,02 (3H, s), 6,67 (IH, d), 6,91 (IH,
d), 7,43 (1H, t), 7,46-7,52 (4H, m).
13C NMR (CDC13) δ 13,2 (CH3), 29,8 (CH3), 44,1 (CH2), 56,9 (CH3), 103,5 (CH), 104,3 (C),
108.7 (CH), 110,0 (C), 120,7+ 122,9+ 125,0+ 127,2 (C), 125,9+ 125,9 (CH), 127,7 (CH),
128,9 + 129,2 + 129,4 + 129,7 (C), 131,8 (CH), 141,5 (C), 145,3 (C), 157,2 (C), 157,8 (C), 160,3 (C), 164,4 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+H]+ 421, fragmenty 232 a 206.
N-methy l-N-(4-trifl uormethoxyfeny 1)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2oxochinolin-3-karboxamid,
N-methy l-N-(2,4-d ifl uorfenyl)-l ,2-d ihydro-4-hydroxy-5-ch lor-1-methy l-2-oxochino I in-325 karboxamid,
IH NMR (CDC13) δ 3,33 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,62 (IH, široký pás), 6,83 (IH, široký pás), 6,987,17 (2H, m široký pás), 7,20 (IH, d), 7,37 (IH, t široký pás).
13C NMR(CDC13) δ 29,9 (CH3), 37,3 (CH3), 103,3 (C), 104,7+ 104,9 + 105,1 (CH), 110,5 +
110.7 (CH), 112,7 (C), 113,3 (CH), 125,7 (CH), 126,7 (CH), 128,1 (C), 128,6 (CH), 132,1 (CH),
133,3 (C), 142,8 (C), 157,8 (C), 156,9 + 157,0 + 158,9 + 159,0 (C), 160,6 + 160,6 (C), 167,4 (C),
170.4 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+Hf 379, fragmenty 236 a 144.
N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)-lj2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methy l-2-oxochinolin-335 karboxamid,
N-methy l-N-(2,4-difluor feny 1)-1 /2-dihydro-4-hy droxy-5-methoxy-l -methy 1-2-oxochinolin3-karboxamid,
IH NMR (CDC13) 5 3,40 (3H, s), 3,51 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,60-6,63 (IH, m), 6,63 (IH, d), 6,73-6,79 (IH, m), 6,90 (IH, d), 7,38-7,46 (2H, m).
13C NMR (CDCI3) δ 29,9 (CH3), 36,0 (CM3), 56,9 (CH3), 103,5 (CH), 104,2 (C), 104,4 + 104,6 +
104,6 + 104,8 (CH), 108,6 (CH), 109,2 (C), 110,8 + 110,9 + 111,0 + 111,0 (CH), 127,3 + 127,3 + 127,4+ 127,4 (C), 130,0+ 130,1 (CH), 131,8 (CH), 141,4 (C), 157,2 (C), 157,3 +157,4+ 159,3 + 159,4 (C), 158,5 (C), 160,3 (C), 160,7 + 160,8 + 162,6 + 162,7 (C), 165,5 (C); některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+H]+ 375, fragment 232.
N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin3-karboxamid,
IH NMR (CDCl3) δ 3,48 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,10 (3H, s), 6,60-7,30 (5H, m), 7,63 (IH, t).
-12CZ 300229 B6
13C NMR (CDC13) δ 31,0 (CH3), 37,2 (CH3), 57,2 (CH3), 104,4 (C), 105,0 (CH), 105,7 (C),
109,5 (CH), 115,2 + 115,6 (CH), 116,8 + 116,9 (CH), 117,2 + 117,3 + 117,5 117,7 (CH), 129,8 + 130,0+ 130,0+ 130,2 (C), 133,9 (CH), 141,0 (C), 151,9+155,8 (C), 157,6 (C), 155,8 + 159,6 (C), 161,4 (C), 161,7 (C), 167,6 (C); hlavní forma; některé píky jsou pro F-vazbu multiplety.
ESI MS/MS [M+H]+ 375, fragment 232.
N-methyl-N-(2,4-difluorfeny1)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5,6-methylendioxy-l-methyl-2oxochinolin-3-karboxamid.
io Farmakologické metody
Akutní pokusná autoimunní encefalomyelitis (aEAE)
V pokusech byly použity samice myší SJL/N ve stáří 8 týdnů. Homogenát míchy myší (MSCH) byl získán ze samic myší C57B1/6 ve stáří od 8 do 12 týdnů. Tkáň byla homogenizována na ledu a zředěna studeným PBS. Nekompletní Freund obsahující 1 mg.mf1 M. tuberculosis hominis
H37Ra byl zemulgován se stejným objemem MSCH a získána konečná koncentrace 10 mg.ml”1 MSCH. Objem inokula 0,1 ml byl vstříknut intradermálně do kořene ocasu, Pertusový toxin byl injikován i.p. v 0. a 3. dni po imunizaci. Dávkování bylo prováděno per os denně od 3. do 12. dne po imunizaci nebo ve 3. až 7. dni a 10. až 12. dni. Kontrolní zvířata obdržela fyziologický roztok. Zvířata - osm ve skupině pro příslušnou dávku - byla klasifikována poměrem na klinické přízna20 ky paralytického onemocnění škálou od 0 do 5 takto: 0 - normální; 1 - ochablý ocas; 2 - paréza zadní části; 3 - paralýza zadní části a ochabnutí předních nohou; 4 - bilaterální ochablost a paralýza přední části; 5 - smrt. Klinická klasifikace byla sledována v 7. dni a od 9. dne až do konce pokusu ve 14. dni denně. Účinek podávání byl počítán jako procento inhibiee klinického klasifikačního poměru v porovnání s kontrolními pokusy s fyziologickým roztokem.
Kolagenem způsobená arthritida
Pro pokusy byly použity samci myší DBA/1 ve stáří od 8 do 10 týdnů. Ve dní 0 bylý myši imunizovány intradermálně do kořene ocasu kolagenem bovinního typu II (100 pg na myš) ve Freundově kompletním adjuvantu. Podávání bylo prováděno per os denně ve dnech 3 až 7, 10 až
14, 17 až 21, 24 až 28 a 31 až 35. Patnáct dní po imunizaci byly myši prohlédnuty na známky artritidy. Zvířata byla sledována třikrát za týden. Každý druhý nebo třetí den byly jednotlivé nožky arthritických zvířat klasifikovány podle škály 0-4 (0 = bez artritidy, 1 = artritida v jednom z interfalangeálním, metatarsofalangeálním nebo ínterkarpálním kloubu, 2 = dva artritické klouby, 3= tři artritické klouby, 4= jako u 3 s vážnějším zarudnutím a opuchnutím nožek).
Klasifikace pro každý otok byla přidávána až do získání maximálně dosažitelného klasifikačního poměru 16 u každé myši.
Zápal plic vyvolaný ovoalbuminem
V pokusech byly použity samice myší C57B1/6 ve stáří mezi 10 až 14 týdny, 10 myší v každé skupině. Myši byly senzitizovány ovoalbuminem (OA) v hydroxidu hlinitém o objemu 0,2 ml na jedno i.p. injikování. Zkouška byla prováděna ve dni 0 až 16. Kontrolní myši obdrženy fyziologický roztok. Čtrnáct dní po senzitizací OA byly myši vystaveny po dobu 20 minut aerosolu o koncentraci 1,5% hmotn./obj. OA v solance vytvořeným rozprašovačem. Na kontrolní myši svehikulem bylo působeno solnou mlhou. Sedmdesátdvě hodiny po aplikaci OA/vehikulum dostaly myši anestezi a byl proveden bronchoalveolámí výplach nakapáním dvakrát 0,5 ml ledové solanky pufrované fosfátem (PBS) do plic. Byl stanoven celkový počet buněk a diferenciál byl založen na identifikaci eosinofilů, monocytů/alveolárních makrofágů, lymfocytů a neutrofilů. Infiltrace eosinofilů do plicní tkáně byla hodnocena histochemick^mi metodami na zmrazených řezech plic za použití diaminobenzidintetrahydrochloridu (DAB).
- 13CZ 300229 B6
Teratogenní účinky na krysy
Sloučeniny byly podávány samicím krys subkutálně během 8. až 14. dne březosti. Krysy byly
20. den po oplodnění otevřeny císařským řezem a pitvány. Plod byl zkoumán na vnější a vnitřní abnormality.
Syndrom bolestivosti beaglů (BPS)
Sloučeniny byly podávány psům plemene beagl intravenosně. Dávky byly podávány po pět po sobě jdoucích dní. Psi byly hodnoceni na klinické a laboratorní příznaky syndromu bolestivosti, např. na horečku, zvýšený poměr sedimentace erythrocytů (ESR), alkalický fosfát (AP), indukci akutní proteinové fáze a vasculitis.
Mezi sloučeninami, kterým se dávala přednost jsou: N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-l,2dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolÍn-3-karboxamid a N-methyl-N-(2,4difluorfenyl)-1.2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid zde nazývané sloučeniny A a B. N~methyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-6-chlor-1-methyl-2oxochinolin-3-karboxamid a rochinimex jsou referenční sloučeniny zde označované jako C a D.
Inhibice aEAE
Dávka mg.kg'1, p.o. % inhibice aEAE
Sloučenina A (vynález) Sloučenina B (vynález) Sloučenina C Rochinimex D
0,2 66 59 92 35
1 86 96 100 40
5 99 100 69
Teratogenicita u krys
Dávka mg.kg'1, p.o. % malformovaných plodů |
Sloučenina A (vynález) Sloučenina B (vynález) Sloučenina C Rochinimex D
.. 6 4 . 0 . 37 nezkoušeno
10 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno 9
30 2 30
Účinná množství sloučeniny obecného vzorce I se podávají potřebnému pacientovi vyžadujícímu takovou léčbu nejlépe obvyklými cestami podávání a v takové formě farmaceutického přípravku, která obsahuje účinné množství aktivní složky a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič. Takové přípravky mohou být v různé formě, např. v roztocích, suspenzích, emulzích, tabletách, tobolkách a prášcích připravených pro orální podávání, jako aerosoly k inhalaci, ve sterilních roztocích pro parenterální podávání, čípcích pro rektální zavádění nebo vhodných přípravcích působících zevně. Konvenční postupy pro výběr a způsob přípravy vhodného farmaceutického přípravku je popsán například v „Pharmaceuticals The Science of Dosage Form Design“, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Pro použití pro léčbu MS se předpokládají vhodné denní dávky od 0,0005 mg.kg“1 do přibližně lOmg.kg-1 tělesné hmotnosti, zvláště mezí 0,005 mg.kg“1 a přibližně 1 mg.kg-1 tělesné hmot-14CZ 300229 B6 nosti, v závislosti na specifických podmínkách léčby, věku a hmotnosti určitého pacienta a specifické odezvě pacienta na medikaci. Přesné jednotlivé dávky, rovněž tak jako denní dávky se musejí stanovit podle standardních principů a pokynů lékaře.
Ke zlepšení stability nebo snadnosti podávání léčiva se předpokládají různá aditiva. Farmaceutický přípravek může také obsahovat další jiné přídavné terapeuticky vhodné látky než je sloučenina obecného vzorce I.
io Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu lze využít ve farmaceutickém průmyslu a v medicíně k léčbě nemocí pocházejících od autoimunity a patologických zánětů,
Literatura
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. In: Roitt, LM. a Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, S. 195-198. Academie Press, 1992.
2. Prineas, J.W.: The neuropathology of multiple sclerosis. In: Koetsier, J.C. (ed.) Handbook of 20 Clinical Neurology, s. 213-257. Elsevier Science Pubk, Amsterdam, 1985.
3. Tarkowski, A., Gunnarsson, K., Nilsson, L.-A., Lindholm, L. a Stalhandske, T.: Successful treatment of autoimmunity in MLR/1 mice with LS2616, a new immunomodulator. Arthritis Rheum., 29, (11), 1 405-1 409, 1986.
4. Larsson, E-L., Joki, A.-L a Stalhandske, T.: Mechanism of action of the new immuno25 modulátor LS2616 on T-cell responses. Int. J. Immunopharmacól., 9, (4), 425-31, 1987.
5. Wanders, A., Larsson, E., Gerdín, B. a Tufveson, G.: Abolition of the effect of eyelosporine on rat cardiac allografi rejection by the new immunomodulator LS—2616 (Linomide). Transplantation, 47, (2), 216-217, 1989.
6. Kalland, T.: Regulation of natural killer progenitorš: studies with a novel immunomodulator 30 with distinct effects at the precursor level. J. Immunok, 144, (11), 4 472^4 476, 1990.
7. Gonzalo, J.A., González-Gárcía, A., Kalland, T., Hedlund, G., Martinez, C. a Kroemer, G.: Linomide, a novel immunomodulator that prevents death in four models of septic shock.' Eur J. Immunok, 23, 2 372-2 374, 1993.
8. Karussis, D.M., Lehmann, D:, Slavín, S., et ak: Treatment of chronic-relapsing experimental 35 autoimmune encephalomyelitis with the synthetic immunomodulator Linomide (quinoline-3carboxamíde). Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 6 400-6 404, 1993.
9. Gonzalo, J.A., González-Garcia, A., Kalland, T., etak: Limonide inhibits programmed cell death of peripheral T celíš in vivo. Eur. J. Immunok, 24, 48-52,1994.
10. Gross, D.J., Sidi, H., Weiss, L., Kalland, T., Rosenmann, E. a Slavín, S.: Prevention of diabe40 tes mellitus in non-obese diabetic mice by Limonide, a novel immunomodulating drug. Diabetologia, 37,Ί 195-1 201, 1994.
11. Karussis, D.M., Lehmann, D., Brenner, T., etak,: Immunomodulation of experimental autoimmune myasthenia gravis with Linomide. J. Neuroimmunok, 55, (2), 187-193, 1994.
12. Bai, X.F., Shi, F.D., Zhu, J., Xiao, B.G., Hedlund, G. a Link, H.: Linomideinduced suppres45 sion of experimental autoimmune neuritis is associated with down-regulated macrophage functions. J. Neuroimmunok, 76, 177-184, 1997.
13. Karussis, D.M., Meiner, Z., Lehmann, D., et ak: Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neurology, 47, 341-346,1996.
14. Andersen, O., Lycke, J., Tollesson, P.O., et al.: Linomide reduces the rate of active lessions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 47, 895-900, 1996.
15. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. a Kenyon, C.J.; Polyarteritis in the dog: A čase report. Vet Record, 92, 363-366, 1973.
16. Harcourt, R.A.: Polyarterities in a colony of beagles. Vet Report, 102, 519-522, 1978.

Claims (43)

1. Deriváty chinolinu obecného vzorce I
15 kde
R se vybírá z methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu a allylu;
Rf se vybírá z methylu, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylu a OCHxFy;
kde x = 0až2, y = 1 až 3 s výjimkou, kdy
20 x + y = 3;
R se vybírá z vodíku, fluoru a chloru s výjimkou, že R se vybírá z fluoru a chloru, pouze pokud R' se vybírá z fluoru a chloru;
R4 se vybírá z vodíku a farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kationtů;
R5 se vybírá z ethylu, n-propylu, iso-propylu, methoxylu, ethoxylu, chloru, bromu, trifluor25 methylu a OCHxFy a OCH2CHxFy;
kde x = 0 až 2, y - 1 až 3 š výjimkou, kdý x + y = 3;
RJe vodík; nebo
30 R5 a R< jsou společně methylendioxylem; a kterýkoliv jejich tautomer.
2, Deriváty chinolinu podle nároku 1 kde farmaceuticky vhodné anorganické kationty se odvozují od sodíku, draslíku a vápníku a organické kationty jsou odvozeny od monoeth ano laminu,
35 diethanolaminu, dimethylaminoethanolu, morfolinu a podobných.
3. Deriváty chinolinu podle nároků 1 a 2 kde R5 se vybírá z ethylu, methoxylu, chloru a trifluormethylu.
40
4. Deriváty chinolinu podle nároků 1 a 2 kde pro R5 a Ró je společný methylendioxyl.
-16CZ 300229 B6
5. Deriváty chinolinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků kde R se vybírá z methylu a ethylu.
6. Deriváty chinolinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků kde R' se .vybírá z fluoru, 5 chloru, trifluormethylu pokud je R vodík.
7. Deriváty chinolinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků kde R se vybírá z meta - a parafluoru za předpokladu, že R' je orthofluor.
io
8. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-(3-fluorfenyl)-l ,2-dihvdro-4hydroxy-5-chlor-1-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
9. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-methyl-N-(2,4-difluorfenyl)-l,2-dihydro-4—hydroxy-5~chlor-1-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
10. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)-l,2-dihydrc)-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3”karboxamid.
11. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-(3-methoxyfenyl)-l,2-di20 hydro-4-hydroxy-5-ethyl-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
12. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým j e-N-methyl-N-(2,5-d i fluor fenyl )-1.2-<íihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
25
13. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-methyl~N-(4-trifluormethylfenyl)-l,2“ dihydro-4-hydroxy-5-mcthoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
14. Derivát chinolinu podle nároků l a 2, kterým je N-methyl-N-(2,4-difluorfenyl)-l,2dihydro-4-hydroxy-5,6-methylendioxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
15. Derivát chinolinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro použití jako terapeutikum.
16. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují derivát chinolinu obecného vzorce I společné s farmaceutickým nosičem.
35
17. Farmaceutické přípravky podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahují další farmakologicky účinné látky.
18. Farmaceutické přípravky podle nároků 16 a 17, vyznačující se tím, že obsahují 40 účinné složky v denních dávkách v množství od 0,0005 mg.kg”1 do 10 mg.kg-1 tělesné hmotnosti, zvláště pak od 0,005 mg.kg”1 do 1 mg.kg”1 tělesné hmotnosti.
19. Postup výroby derivátů chinolinu obecného vzorce I
45 kde R, R', R, R4, R5 a R^ jsou substituenty definované výše, vy z n a č uj í c í se tím, že se na anilín obecného vzorce III
- 17CZ 300229 B6
Η (III), kde R, R', R” jsou substituenty definované výše, působí esterovými deriváty kyseliny chino li nkarboxy love obecného vzorce II (IO, kde R4, R5 a Rů jsou substituenty definované výše, v rozpouštědle jako je toluen nebo xylen, nebo * se na anilin obecného vzorce III, kde R, R', R' jsou substituenty definované výše, působí kyselinou chinolinkarboxylovou obecného vzorce IV kde R4, R3 a R6 jsou substituenty definované výše, za použití kopulačních činidel, přednostně karbodiimidu nebo thiony Ichloridu v přítomnosti triethylaminu a rozpouštědla jako je dichlormethan.
15 20. Použití derivátů chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I kde
R se vybírá z methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu a ally lu;
R' se vybírá z methylu, methoxylu, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylu a OCHxFy;
20 kde x = 0 až 2, y = 1 až 3 s výjimkou, kdy x + y~3;
R se vybírá z vodíku, fluoru a chloru s výjimkou, že R” se vybírá z fluoru a chloru, pouze pokud se R' vybírá z fluoru a chloru;
25 R4 se vybírá z vodíku a farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kat iontů;
R5 se vybírá z ethylu, n-propylu, iso-propylu, methoxylu, ethoxylu, chloru, bromu, trifluormethylu a OCHxFy a OCH2CHxFy;
kde x = 0 až 2, y = 1 až 3 s výjimkou, kdy
30 x + y = 3;
-18CZ 300229 B6
R^je vodík; nebo
R5 a R^ jsou společně methylendioxylem;
a kteréhokoliv jejího tautomeru, pro přípravu farmaceutických přípravků k léčbě patologických zánětů a autoimunity postihujících savce.
21. Použití podle nároku 20 kde farmaceuticky vhodné anorganické kationty se odvozují od sodíku, draslíku a vápníku a organické kationty jsou odvozeny od monoethanolaminu, diethanolaminu, dimethylaminoethanolu nebo morfolinu.
io
22. Použití podle nároků 20 a 21 kde R5 se vybírá z ethylu, methoxylu, chloru a trifluormethylu.
23. Použití podle nároků 20 a 21 kde pro R$ a je společný methylendioxyl.
24. Použití podle nároků 20 a 21 kde R se vybírá z methylu a ethylu,
25. Použití podle nároků 20 a 21 kde R' se vybírá z methoxylu, fluoru, chloru, trifluormethylu pokud je R vodík.
26. Použití podle nároků 20 a 21 kde R” se vybírá z meta'- a parafluoru za předpokladu, že R' 20 je orthofluor.
27. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-ethyl-N-(3-fluoríěnyl)-l ,2dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
25
28. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-methyl-N-(2,4-difluorfenyl). l,2-dihydro-4—hydroxy-5-chlor-1-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
29. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-methyl-N-(2,5-difluorfenyl)1.2- dihydr(M-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamÍd.
30 .
30. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-ethyl-N-(3~methoxyfenyl)-l ,2dihydro-4-hydroxy-5-ethyl-l-methy]-2-oxochinolin-3-karboxaniid.
31. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-methyl-N-(2,5-difluúrfenyl)35 l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
32. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)~l,2-dihydro-^-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
40
33. Použití podle nároků 20 a 21 kde derivátem chinolinu je N-methyl-N-(2.4—diť1uorfenyl)1.2- dihydro-4-hydroxy-5,6-methylendioxy-]-methyl-2-oxochÍnolin-3-karboxamid.
34. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě roztroušené sklerózy (MS) savců.
35. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě diabetes mellítus závislého na podávání inzulínu (IDDM) u savců.
36. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku 50 k léčbě systémové lupus erythematosus (SLE) savců.
37. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě revmatické arthritidy (RA) savců.
-19CZ 300229 B6
38. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě zánětlivých onemocnění střev (IBD) savců.
39. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě psoriázy savců.
40. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě zánětlivých respiračních onemocnění jako je astma u savců.
41. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě atherosklerózy savců.
42. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě mrtvice u savců.
43. Použití podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33 pro přípravu farmaceutického přípravku k léčbě Alzheimerovy choroby savců.
CZ20010094A 1998-07-15 1999-07-14 Deriváty chinolinu CZ300229B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802549A SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200194A3 CZ200194A3 (en) 2001-05-16
CZ300229B6 true CZ300229B6 (cs) 2009-03-25

Family

ID=20412093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010094A CZ300229B6 (cs) 1998-07-15 1999-07-14 Deriváty chinolinu

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1095021B1 (cs)
JP (1) JP4045070B2 (cs)
KR (1) KR100516382B1 (cs)
CN (1) CN1157378C (cs)
AP (1) AP1366A (cs)
AT (1) ATE250036T1 (cs)
AU (1) AU751103B2 (cs)
BR (1) BR9912109B1 (cs)
CA (1) CA2336968C (cs)
CZ (1) CZ300229B6 (cs)
DE (1) DE69911415T2 (cs)
DK (1) DK1095021T3 (cs)
EE (1) EE04673B1 (cs)
ES (1) ES2205854T3 (cs)
HR (1) HRP20010039B1 (cs)
HU (1) HU229427B1 (cs)
ID (1) ID27423A (cs)
IL (2) IL140346A0 (cs)
IS (1) IS2208B (cs)
ME (1) MEP57408A (cs)
NO (1) NO317601B1 (cs)
NZ (1) NZ508923A (cs)
OA (1) OA11906A (cs)
PL (1) PL199783B1 (cs)
PT (1) PT1095021E (cs)
RS (1) RS50128B (cs)
RU (1) RU2213733C2 (cs)
SE (1) SE9802549D0 (cs)
TR (1) TR200100087T2 (cs)
UA (1) UA64791C2 (cs)
WO (1) WO2000003991A1 (cs)
ZA (1) ZA200007593B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL199781B1 (pl) * 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
EP1512396A4 (en) * 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc HEMMER AGAINST ACTIVATION OF AP-1 AND NFAT
CN1658855B (zh) 2002-06-06 2010-04-28 株式会社医药分子设计研究所 O-取代羟基芳基衍生物
EA011707B1 (ru) * 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
SE0401578D0 (sv) * 2004-06-18 2004-06-18 Active Biotech Ab Novel compounds
EP2687512A1 (en) 2005-10-19 2014-01-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of Laquinimod Sodium, and Process for the Manufacture Thereof
ATE532515T1 (de) 2006-06-12 2011-11-15 Teva Pharma Stabile laquinimod-zubereitungen
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
PL2234485T3 (pl) 2007-12-20 2014-06-30 Teva Pharma Stabilne preparaty lakwinimodu
ES2633658T3 (es) 2008-09-03 2017-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Moduladores 2-oxo-1,2-dihidro-quinolina de la función inmunitaria
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
MX2012001333A (es) 2009-07-30 2012-06-01 Teva Pharma Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod.
EP2467372B1 (en) 2009-08-10 2016-05-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
KR20150135552A (ko) 2010-03-03 2015-12-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
EP2542079B1 (en) 2010-03-03 2014-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
CA2804986A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
ES2537615T3 (es) * 2010-08-27 2015-06-10 Grünenthal GmbH 2-Oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
US8962598B2 (en) * 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators
EP2537517A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 Active Biotech AB Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
CA2851525A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
SG11201404214QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
BR112014020372A8 (pt) 2012-02-16 2018-01-23 Teva Pharma n-etil-n-fenil-1,2-di-hidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida, preparação e utilização do mesmo
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
JP2015535287A (ja) 2012-11-07 2015-12-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドのアミン塩
JP5868839B2 (ja) 2012-12-27 2016-02-24 三菱重工業株式会社 チャー払出管
CN105051013A (zh) 2013-03-14 2015-11-11 泰华制药工业有限公司 拉喹莫德钠晶体及其改进的制造方法
HK1231413A1 (zh) 2014-04-29 2017-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於治疗具有高残疾状况的复发-缓解型多发性硬化症(rrms)的患者的拉喹莫德
CN105367492B (zh) * 2014-08-28 2018-07-03 杭州普晒医药科技有限公司 他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
EA030948B1 (ru) 2014-09-23 2018-10-31 Эктив Байотек Аб Хинолинкарбоксамиды для применения в лечении множественной миеломы
MX379401B (es) 2014-11-19 2025-03-11 Active Biotech Ab Carboxamidas de quinolina para usarse en el tratamiento de leucemia.
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
WO2018105943A1 (ko) * 2016-12-07 2018-06-14 순천향대학교 산학협력단 폐섬유증 또는 천식의 치료 또는 완화용 약학 조성물
ES3032708T3 (en) 2020-03-03 2025-07-23 Active Biotech Ab Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy
JP7747732B2 (ja) 2020-07-23 2025-10-01 イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 骨髄増殖性腫瘍における新規治療用標的としてのｓ１００タンパク質
MX2023008016A (es) 2021-01-18 2023-07-13 Active Biotech Ab Tasquinimod o una sal farmaceutica aceptable para su uso en el tratamiento del sindrome mielodisplasico.
CA3218977A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Hans Wannman A plurality of tasquinimod particles and use thereof
WO2023275248A1 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Active Biotech Ab A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product
AR126963A1 (es) * 2021-09-13 2023-12-06 Lilly Co Eli Agonistas de ahr
TWI838849B (zh) * 2021-09-13 2024-04-11 美商美國禮來大藥廠 Ahr促效劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059698A1 (en) * 1981-03-03 1982-09-08 Ab Leo Heterocyclic carboxamides, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith
WO1992018483A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO1995024195A1 (en) * 1994-03-10 1995-09-14 Pharmacia & Upjohn Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
WO1995024395A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives as immunomodulators
WO1995024196A1 (en) * 1994-03-10 1995-09-14 Pharmacia & Upjohn Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
GB2290786A (en) * 1994-06-30 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
SE469368B (sv) * 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
JPH07224040A (ja) * 1994-02-07 1995-08-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059698A1 (en) * 1981-03-03 1982-09-08 Ab Leo Heterocyclic carboxamides, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith
WO1992018483A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO1995024395A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives as immunomodulators
WO1995024195A1 (en) * 1994-03-10 1995-09-14 Pharmacia & Upjohn Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
WO1995024196A1 (en) * 1994-03-10 1995-09-14 Pharmacia & Upjohn Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
GB2290786A (en) * 1994-06-30 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103224A3 (en) 2002-11-28
OA11906A (en) 2006-04-10
NO20010211L (no) 2001-03-15
CN1309641A (zh) 2001-08-22
AU4950499A (en) 2000-02-07
ME00374B (me) 2011-05-10
HUP0103224A2 (hu) 2002-01-28
NO317601B1 (no) 2004-11-22
IL140346A (en) 2006-07-05
CZ200194A3 (en) 2001-05-16
RU2213733C2 (ru) 2003-10-10
BR9912109A (pt) 2001-05-02
JP4045070B2 (ja) 2008-02-13
HU229427B1 (en) 2013-12-30
NO20010211D0 (no) 2001-01-12
DE69911415D1 (de) 2003-10-23
HK1035715A1 (en) 2001-12-07
BR9912109B1 (pt) 2012-08-21
HRP20010039A2 (en) 2001-12-31
DE69911415T2 (de) 2004-07-08
AP1366A (en) 2005-01-26
WO2000003991A1 (en) 2000-01-27
NZ508923A (en) 2002-09-27
AP2001002041A0 (en) 2001-03-31
CA2336968C (en) 2005-08-30
EP1095021A1 (en) 2001-05-02
IL140346A0 (en) 2002-02-10
EP1095021B1 (en) 2003-09-17
HRP20010039B1 (en) 2009-04-30
UA64791C2 (en) 2004-03-15
CA2336968A1 (en) 2000-01-27
YU1501A (sh) 2003-10-31
CN1157378C (zh) 2004-07-14
AU751103B2 (en) 2002-08-08
EE200100010A (et) 2002-06-17
RS50128B (sr) 2009-03-25
MEP57408A (en) 2011-05-10
DK1095021T3 (da) 2003-11-24
IS2208B (is) 2007-02-15
ES2205854T3 (es) 2004-05-01
KR20010053115A (ko) 2001-06-25
ATE250036T1 (de) 2003-10-15
ZA200007593B (en) 2001-07-09
TR200100087T2 (tr) 2001-06-21
JP2002520395A (ja) 2002-07-09
EE04673B1 (et) 2006-08-15
KR100516382B1 (ko) 2005-09-26
PT1095021E (pt) 2003-12-31
PL345388A1 (en) 2001-12-17
IS5775A (is) 2000-12-18
PL199783B1 (pl) 2008-10-31
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15
ID27423A (id) 2001-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300229B6 (cs) Deriváty chinolinu
CZ20003849A3 (cs) Deriváty chinolinu
US6593343B2 (en) Quinoline derivatives
US6077851A (en) Quinoline derivatives
CZ200195A3 (cs) Deriváty chinolinu
MXPA00009954A (en) Quinoline derivatives
HK1035715B (en) Quinoline derivatives
HK1036618B (en) Quinoline derivatives
MXPA01000388A (en) Quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180714