UA64791C2 - Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity - Google Patents

Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity Download PDF

Info

Publication number
UA64791C2
UA64791C2 UA2000127299A UA2000127299A UA64791C2 UA 64791 C2 UA64791 C2 UA 64791C2 UA 2000127299 A UA2000127299 A UA 2000127299A UA 2000127299 A UA2000127299 A UA 2000127299A UA 64791 C2 UA64791 C2 UA 64791C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
dihydro
hydroxy
oxoquinoline
carboxamide
Prior art date
Application number
UA2000127299A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Active Biotech Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Active Biotech Ab filed Critical Active Biotech Ab
Publication of UA64791C2 publication Critical patent/UA64791C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

також інші захворювання, в яких запалення відіграє головну роль, такі, як астма, атеросклероз, удар та хвороба Альцгеймера. Особливо даний винахід стосується нових похідних хіноліну, придатних для лікування, наприклад розсіяного склерозу та його проявів.
Термін "лікування", який використовується в даному винаході, включає профілактику, а також полегшення симптомів захворювання.
Нами було несподівано виявлено, що нові сполуки загальної формули (І)
Ве ОР Де
Ко а, М ве
Кк
М (9)
СН (1) де
А обирається з групи: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил та аліл;
А обирається з групи: метил, метокси, фтор, хлор, бром, трифторметил та ОСНхЕ,; де х-0-2; у-1-3 за умови, що хну-З;
А" обирається з групи: водень, фтор та хлор, за умови що В" являє собою фтор або хлор лише тоді, коли
В являє собою фтор або хлор;
Ва обирається з групи: водень або фармацевтично прийнятні неорганічні катіони, такі як натрій, калій та кальцій, або органічні катіони, такі як моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні до них;
А» обирається з групи: етил, н-пропіл, ізо-пропіл, метокси, етокси, хлор, бром, трифторметил, ОСНхБЕ,,
ОоснесН,; де х-0-2; у-1-3 за умови, що хну-3;
Нє являє собою водень або
В5 та Не є однаковими і являють собою метилендіокси; є несподівано ефективними та виявляють специфічну активність в лікуванні осіб, які страждають на аутоімунні та запальні захворювання.
Сполуки загальної формули (І) можуть існувати в різних таутомерних формах і всі ці форми у випадках, коли вони існують, включені в даний винахід.
В переважному втіленні винаходу Ні являє собою водень або натрій, А5 обирається з групи: етил, метокси, хлор та трифторметил;
В5 та Не є однаковими і являють собою метилендіокси;
А являє собою метил або етил;
А обирається з групи: метокси, фтор, хлор та трифторметил, коли В" являє собою водень та
ВА" являє собою мета'- або пара-фтор за умови, що В" являє собою орго-фтор.
Серед найбільш переважних сполук загальної формули (І) згідно даного винаходу є:
М-етил-М-(З-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хдор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-етил-М-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-етил-Мм-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-етил-М-(З-метоксифеніл) -1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(2-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-м-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід,
М-метил-М-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід.
Для деяких аутоїмунних захворювань, які спонтанно виникають у людини, існують експериментальні моделі, які спонтанно виникають у деяких видів лабораторних тварин або можуть бути викликані у лабораторних тварин шляхом імунізації специфічним(и) антигеном(ами) з органу-мішені.
Експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт (ЕАЕ), як модель аутоїмунного запального захворювання центральної нервової системи, являє собою найбільш широко розповсюджену модель для захворювання людини на розсіяний склероз.
Аутоімунітет по відношенню до колагену типу ІЇ може бути експериментально викликаний у деяких видів мишей або щурів і може призвести до розвитку поліартриту. Коллаген-індукований артрит має деякі характерні риси, спільні із захворюванням на ревматоїдний артрит у людини.
Відрізняльною ознакою астми у людей є підвищена . реактивність дихальних шляхів до ряду хімічних та фізичних стимулів. Вважається, що продукти, які вивільняються з клітин запалення, наприклад з активованих еозинофілів, компрометують цілісність епітелію і сприяють бронхіальній гіперреактивності. Домінує модель індукованого овальбуміном легеневого запалення у мишей завдяки скороминущому припливу лімфоцитів та еозинофілів в бронхіальний просвіт.
Виявлено, що рохінімекс викликає синдром болю гончих у різних порід гончих собак (15,16). Це захворювання характеризується клінічними та лабораторними проявами, які дозволяють розглядати його як модель грипоподібного синдрому, який рохінімекс викликає у людини.
Сполуки загальної формули (І) були випробувані на здатність інгібувати гострий експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт (ЕАЕ) у мишей. Рохінімекс був використаний як контроль лікування і продемонстрував інгібування більш, ніж на 5095 в дозі »5мг/кг. Дивовижні та неочікувані результати були отримані при введенні відповідного замісника в положення 5 хінолінового кільця. Порівняно з рохінімексом, ефективність 5-хлорзаміщеної сполуки зросла в 100 разів. Заміщення в положеннях 6, 7 та 8 привело до одержання менш активних сполук. Вплив заміщення в положенні 5 може бути великою мірою прояснений на фізико-хімічному рівні. Загалом, активність ЕАЕ, яка оцінювалася за ступенем інгібування ЕАЕ, знижувалася в наступному порядку відповідно положенню замісника: 526227-8. Порівняння впливу заміщення в положеннях та 6 показало, що між ними існує статистично значуща відмінність (р«е0,001), причому переважав вплив заміщення в положенні 5. Крім того, відповідне ароматичне заміщення в хіноліновому фрагменті та 3- карбоксамідний групі сполук загальної формули (І) значно зменшує або навіть усуває побічні ефекти рохінімексу, тобто тератогенний вплив і синдром болю гончих. Таким чином, фізико-хімічні властивості замісника в положенні 5 хінолінового фрагмента і орто-, мета- та/або, в особливості, пара-замісника в 3- карбоксамідному фрагменті мають велике значення для покращення співвідношення ризик/користь порівняно з рохінімексом. Заміщення метильної групи при карбоксамідному азоті вищою алкільною групою навіть більше зменшує побічні ефекти. Тож, сполуки формули (І) несподівано виявилися хімічно та фармакологічно відмінними від тих лікарських засобів, які раніше застосовувалися для лікування розсіяного склерозу та його проявів.
Всі втілення винаходу, які розкриті в формулі, при цьому включені в опис.
Наступні приклади покликані ілюструвати винахід, без обмеження його меж.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані за способами, відомими з літератури, а також за наступними способами:
Спосіб А: тв ОВ, вв ОВ, де посол ан «т. Ко --- В що М в Мо
Сн їх сна ц шШ І
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані відомими методами і, наприклад, як показано вище, реакцією ефірного похідного хінолінкарбонової кислоти з аніліном в придатному розчиннику, такому як толуол, ксилол і подібних до них. Загальні методи отримання ефірних похідних хінолінкарбонової кислоти формули (ІІ) описані нижче. М-Алкільовані аніліни формули (І) є комерційно доступними або відомі з літератури, наприклад з Чдонппзіопе еї аї., У. Спет. бос, 1969, 2223-2224. Сполуки, які охоплює формула (ІІ) можуть бути отримані за способами, які в основному аналогічні способам, описаним в літературі.
Спосіб В: «ДА ог:
Мт Ї т МеВ но в
СН сне
І Ш І
Сполуки формули (І) можуть також бути одержані реакцією хінолінкарбонової кислоти формули (ІМ) з аніліном формули (ПП). Можуть бути застосовані різні зв'язуючі (социріїпуд) реагенти, відомі з рівня техніки, наприклад, карбодіїміди, описані в Патенті США Ме4 547 511. Один з придатних методів зв'язування використовує хлористий тіоніл в присутності триетиламіну і придатного розчинника, такого як дихлорметан.
Цей метод може бути використаний в окремих випадках, коли прямої взаємодії між ефіром та аніліном не відбувається, наприклад, коли анілін містить електроноакцепторні замісники. Хінолінкарбонові кислоти формули (ІМ) можуть бути одержані з відповідних ефірів формули (ІІ) шляхом кислотного гідролізу, як описано нижче.
Приклад 1 1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти етиловий ефір.
До розчину 2,6-дифторбензонітрилу (42г, 0,30моль) в 150мл безводного метанолу повільно додають при 30"С натрію метоксид (17,9г, 0,3Змоль). Після нагрівання із зворотнім холодильником на протязі 1 години, додають 4095 водний метиламін (13Змл, 1,2моль) і одержаний розчин кип'ятять із зворотнім холодильнико м протягом 4-х днів. При охолодженні утворюється біла тверда речовина, 2-метокси-6-(метиламіно)бензонітрил, яку збирають фільтрацією. Осад розчиняють у водному розчині етиленгліколю (500мл) та калію гідроксиду (14г). Розчин нагрівають (кип'ятять) при 1507"С протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і доводять концентрованою хлористоводневою кислотою до рН 4. Антранілову кислоту, яка утворюється, збирають фільтрацією, промивають водою (50мл) і висушують під вакуумом. 6-Метокси-М-метилантранілову кислоту (32г, 0,18моль) і натрію бікарбонат (38г, 0,45моль) суспендують в 500мл 1,4-діоксану. При охолодженні на льодяній бані повільно додають фосген (25мл, 0,45моль) . Суміш нагрівають до 40"С і витримують при цій температурі протягом години, охолоджують до 15"7С і після цього додають 150мл води.
Ізатоєвий ангідрид, який утворюється, збирають фільтрацією. Після обережного висушування 5-метокси-М- метилізатоєвий ангідрид (20,7г, 0,1Омоль) додають при кімнатній температурі до розчину натрію діетилмалонату (31г, 0,17моль) в 250мл безводного М,М-диметилформаміду. Розчин нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі протягом З годин, охолоджують до кімнатної температури, додають 250мл води і доводять концентрованою хлористоводневою кислотою до рН 4. Осад збирають фільтрацією і висушують під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді чистих білих кристалів (22г), вихід 48905. 1Н ММА (СОсІз) 5 1,43 (ї, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,45 (д, 2Н), 6,70 (а, 1н), 6,92 (9, 1), 7,55(1Н), 13,5 (5, 1Н).
Приклад 2 1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти етиловий ефір.
Фосген (51г, 0,52моль) розчиняють в 150мл діоксану і порціями додають до механічно перемішуваної суміші 2-аміно-б-хлорбензойної кислоти (30г, 0,175моль) та натрію бікарбонату (44г, 0,52моль) в З0Омл діоксану. Відбувається бурхлива реакція з утворенням газу і після цього реакційну суміш охолоджують до температури 50"С. При цій температурі перемішування продовжують протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до 15"С, утворений осад збирають, промивають водою і висушують з одержанням ізатоєвого ангідриду. Ангідрид (5г, 0,025моль) розчиняють в 5Омл М,М-диметилацетаміду і охолоджують до 0"С. Після цього додають натрію гідрид (7595) (0,94 г, 0,028моль), а потім метилиодид (1,89мл, 0,030моль) таким чином, щоб підтримувати температуру нижче 5"С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом годин. Залишок метилиодиду видаляють під вакуумом. Додають натрію гідрид (0,94г, 0,028моль) разом за діетилмалонатом (4,5г, 0,028моль). Суміш нагрівають до 85"С і витримують при цій температурі протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури послідовно додають 5О0мл метанолу, 5бмл 1М хлористоводневої кислоти і 250мл води. Утворюється емульсія, яка кристалізується при стоянні в холодильнику протягом 72 годин. Кристалічну масу збирають фільтрацією, промивають водою, сумішшю вода/метанол (1:1) та гептаном і висушують з одержанням названої сполуки (6,Зг), вихід 74905. 1Н ММА (СОсіІз) 5 1,46 (ЗН, 0, 3,63 (ЗН, 5), 4,49 (2Н, а), 723(1Н, а), 7,27 (ІН, 9), 7,49(1Н, У, 15,0 (1Н, 5).
Приклад З 1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти етиловий ефір. 2-Фтор-6-(трифторметил)бензонітрил (10г, 0,053моль) нагрівають до 40"С в 200мл безводного метиламіну в автоклаві і витримують при цій температурі протягом 2-х днів. Надлишку метиламіну дають можливість випаритися і одержану сіру тверду речовину розчиняють в 200мл метиленхлориду разом з 4-амінопіридином (01г, 0,001моль) і триетиламіном (3,Змл, 0,02бмоль). До охолодженого розчину повільно додають етилмалонілхлорид (8,8г, 0,0бОмоль). Розчин перемішують протягом 4 годин і продовжують перемішування до одержання жовтуватого сиропу. Сироп розчиняють в 100мл безводного етанолу і додають натрію метоксид (5,4г, 0,10моль). По проходженні 1 години розчинник видаляють і залишок обробляють метиленхлоридом і водою. Похідне хіноліну, яке утворюється, обережно висушують і суспендують в 250мл охолодженого безводного тетрагідрофурану. Повільно додають натрію гідрид (4г, 0,125моль), а потім метилиодид (10мл, 0,15моль). Суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 6 годин, охолоджують водою і обробляють діетиловим ефіром. Розчинники видаляють і залишок (17,3г) розчиняють в суміші етанолу (5Омл) і концентрованої хлористоводневої кислоти (10мл).
Розчин витримують при температурі 45"С протягом ночі, охолоджують і осад збирають з одержанням 8г названої сполуки, вихід 4890. 1Н ММА (СОсІЗз) 6 1,46 (ЗН, 0, 3,68 (ЗН, 5), 4,50 (2Н, а), 7,58 (1Н, т), 7,71 (2Н, т), 15,0 (1Н, 5).
Практично в той самий спосіб одержано з відповідних вихідних матеріалів наступну сполуку: 1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-трифторметокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти етиловий ефір.
Приклад 4 1,2-Дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксо-5,6-метилендіокси-хінолін-З-карбонової кислоти етиловий ефір.
Ди-трет-бутил дикарбонат (Збг, 0,17моль) порціями додають до розчину 3,4-(метилендіокси)аніліну (20,6г, 0,15моль) в безводному тетрагідрофурані (150мл). Розчин нагрівають із зворотнім холодильником протягом 2 годин, потім концентрують під вакуумом з одержанням чорного твердого залишку. Залишок розчиняють в безводному тетрагідрофурані (б0Омл) і охолоджують до -40"С. По краплях додають гексановий розчин, 1,3М втор-бутиллітію (265мл, 0,35моль). Після перемішування розчину протягом 0,5 годин при -40"С додають гранули сухого льоду (са 40г). Суміші дозволяють нагрітися до 0"С і додають воду (са 700мл). Водний розчин підкислюють хлористоводневою кислотою до рН З і екстрагують ефіром. Екстракти висушують і концентрують з одержанням М-ІВос захищеної 5,6-метилендіоксиантранілової кислоти у вигляді твердого залишку (45г). Цю кислоту додають до охолодженої льодом суспензії натрію гідриду (8095 в олії, 9,0г, 0,ЗОмоль) в М,М- диметилформаміді (200мл) . Суміш перемішують протягом 0,5 години і додають метилиодид (22мл, 0,35мМоль).
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, охолоджують водою (бО0Омл) і тричі екстрагують ефіром. Органічний шар промивають насиченим розсолом, висушують і концентрують під вакуумом з одержанням темно-коричневої олії. Олію розчиняють в метанолі (400мл) і додають концентровану хлористоводневу кислоту (80мл). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, нейтралізують
БМ натрію гідроксидом і тричі екстрагують ефіром. Змішані (поєднані) екстракти фільтрують крізь колонку з 5ІО» і елюат концентрують під вакуумом з одержанням метильованого ефіру антранілової кислоти (20г). Ефір розчиняють в дихлорметані (400мл) і охолоджують на льодяній бані. Додають етилмалонілхлорид (21г,
О,14моль) і через 30 хвилин після цього додають триетиламін (22мл, 0,1бмоль). Після перемішування на протязі 1 години при кімнатній температурі мутну суміш промивають 0,5М хлористоводневою кислотою і після цього бікарбонатом. Органічну фазу обережно висушують і концентрують під вакуумом. Залишок після цього розчиняють в сухому етанолі (200мл) і додають натрію метоксид (17г, 0,32моль). Суміш перемішують на протязі 17 години і додають воду (З00мл). Розчин промивають етилацетатом і після цього водний розчин підкислюють концентрованою хлористоводневою кислотою. Осад збирають фільтрацією і висушують під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді сірих кристалів (17г, загальний вихід 4195). 13 ММА (СОСІз) 5 1,45 (ЗН, 0, 3,58 (ЗН, в), 4,48 (2Н, а)3,6,17 (2Н, в), 6,71 (1Н, а), 7,14 (1Н, а).
Приклад 5 5-Етилізатоєвий ангідрид.
Суміш хлороальгідрату (59,3г, 0,Збмоль), води (700мл) і натрію сульфату (85,8г, 0,бОмоль), нагрівають до 50"С. Коли температура досягає 50"С, послідовно додають суміш З-етиланіліну (40,8г, 0,3Змоль), води (700мл) і концентрованої хлористоводневої кислоти (33,бмл) і суміш гідроксиламіну гідрохлориду (74.8г, 1,04моль) і води (33О0мл). Одержану суміш нагрівають до 80"С на протязі 30 хвилин і витримують ще 10 хвилин при цій температурі перед тим, як охолодити реакційну суміш на льодяній бані. Одержаний осад відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом над Р2О5 з одержанням ізонітрозоацетаніліду (36 бг), вихід 58905.
Ізонітрозоацетанілід (10,0г, О,05моль) порціями додають до суміші води (9мл) і концентрованої сірчаної кислоти (бОмл) , попередньо нагрітої до 50"С, підтримуючи температуру 50-5570. По закінченні додавання суміш нагрівають до 80"С і витримують при цій температурі 10 хвилин. Після цього реакційну суміш охолоджують на льодяній бані і виливають на подрібнений лід, кількість якого в 10-12 разів перевищує об'єм реакційної суміші. Після цього суміш залишають стояти приблизно на 1 годину. Водну суспензію екстрагують дихлорметаном, який далі висушують і випарюють з одержанням суміші двох аналогів - 4-етил та 6- етилізатинів у співвідношенні приблизно 0,68:1 (7,6г), вихід 84905.
Суміш двох ізомерів розчиняють в водному натрію гідроксиді і розчин фільтрують крізь броунмілерит і після цього підкислюють до рн 4. 4-Ізомер при цьому значенні рН екстрагують в дихлорметан, який висушують і випарюють з одержанням чистого 4-етилізатину (3,1г), вихід 34905. 4-Етилізатин (3,1г, 0,018моль) додають до суміші концентрованої сірчаної кислоти (45мкл) та оцтової кислоті (14мл). Суспензію нагрівають до 30"С, додають 3595 пероксид водню (2,2мл) і після додавання температуру піднімають до 65"С. Після нагрівання протягом З годин суміш охолоджують і осад відфільтровують, промивають водою і висушують з одержанням названої сполуки (1,7г), вихід 48905. 1Н ММА (0М50-ав) 5 1,12 (ЗН, 0, 3,02 (2Н, 4), 6,98 (1Н, 4), 7,05 (1Н, а), 7,58 (1Н, 0, 11,6 (ІН, широкий).
Приклад 6 1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбонова кислота.
При охолодженні 1О0мл концентрованої хлористоводневої кислоти додають до ЗОмл оцтового ангідриду.
До цього розчину додають етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбонової кислоти (10,5г, Звммоль). Суміш нагрівають до 80"С і витримують при цій температурі протягом 14 годин. Далі суміш охолоджують до кімнатної температури і відфільтровують кристалічний продукт, промивають холодним метанолом і висушують з одержанням названої сполуки (7,2г), вихід 77905. 1Н ММА (СОсІЗз) 6 3,73 (ЗН, 5), 4,02 (ЗН, 5), 6,82 (ІН, й), 7,02 (1Н, 9), 7,62 (ІН, 0.
Приклад 7
М-Метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (не включений в формулу) (Спосіб А).
М-Метиланілін (2,7г, 0,025моль) розчиняють в 80мл толуолу і приблизно ЗОмл розчинника випарюють для одержання сухого розчину. Етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3- карбонової кислоти (2,7г, 0,01моль) додають до киплячого розчину. Етанол, який утворюється в ході реакції, випарюють разом з певною кількістю толуолу на протязі приблизно 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Осад збирають, промивають холодним толуолом і гексаном і висушують з одержанням названої сполуки (2,8г), вихід 83905. 1Н ММА (СОС з) 5 3,49 (ЗН, 5), 3,50 (ЗН, 5), 4,03 (ЗН, 5), 6,66 (1Н, а), 6,86 (1Н, а), 7,08-7,48 (6Н, т). 136 ММА (СОСІз) 6 29,7 (СНз), 36,8 (СНЗз), 56,8 (СНз), 103,3 (СН), 104,2 (С), 108,4 (СН), 110,2 (С), 126,2 (СН), 127,2 (СН), 128,6 (СН), 131,4 (СН), 141,2 (СН), 143,6 (С), 157,0 (С), 157,4 (С), 160,3 (С), 165,1 (С).
ЕБІ М5/М5 |М-АНІ 339, фрагмент 232.
Практично в той самий спосіб одержано з відповідних вихідних матеріалів наступні сполуки:
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (не включений в формулу), 1Н ММА (СОсІЗз) 6 3,38 (ЗН, 5), 3,52 (ЗН, 5), 7,08-7,34 (7Н, т), 7,43 (ІН, О. 136 ММА (СОСІіз) 5 29,9 (СНз), 38,5 (СНз), 104,7 (С), 112,8 (С), 113,3 (СН), 125,5 (СН), 125,6 (СН), 126,8 (СН), 128,7 (СН), 131,8 (СН), 132,9 (С), 142,6 (С), 143,9 (С), 158,0 (С), 166,1 (С), 169,3 (С).
ЕБІ М5/М5 |МАНІ" 343, фрагменти 236 і 108.
М-етил-М-(З-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОС з) 6 3,38 (ЗН, 5), 3,45 (ЗН, 5), 7,12-7,28 (6Н, т), 7,45(1Н, 0. 136 ММА (СОСІз») 6 30,0 (СНз), 38,4 (СНз), 104,5 (С), 112,6 (С), 113,4 (СН), 125,6 (СН), 127,0 (СН), 128,9 (СН), 131,9 (СН), 132,4 (С), 132,8 (СН), 142,5 (С), 142,6 (С), 158,0 (С), 166,0 (С), 169,2 (С).
ЕБІ М5/М5 (МАНІ 377, фрагменти 236 і 142.
М-етил-М-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОСІз) 6 1,18 (ЗН, 0), 3,33 (ЗН, 5), 3,74 (ЗН, 5), 3,90 (2Н, а, широкий), 6,73 (2Н, а), 7,05-7,15 (ЗН, т), 7,22 (ІН, а), 7,39 (1Н, 0, 136 ММА (СОСІз) 6 12,4 (СНЗз), 31,1 (СНз), 45,6 (СН»г), 55,4 (СНз), 109,5 (С), 111,5 (С), 114,2 (СН), 115,2 (СН), 126,2 (СН), 127,9 (СН), 130,4 (С), 132,2 (СН), 133,1 (С), 141,7 (С), 159,2 (С), 159,3 (С), 160,1 (С), 166,7 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ 387, фрагменти 236 і 152.
М-метил-М-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОС з) 6 3,37 (ЗН, широкий сигнал), 3,43 (ЗН, 5), 3,75 (ЗН, 5), 6,75 (2Н, широкий сигнал), 7,14 (ЗН, широкий сигнал ), 7,22 (1Н, а), 7,40 (1Н, У. 136 ММА (СОСІіз) 5 30,0 (СН»з), 38,5 (СНз), 55,4 (СНз), 105,4 (С), 112,8 (С), 113,4 (СН), 113,9 (СН), 125,5 (СН), 127,0 (СН), 131,7 (СН), 132,7 (С), 136,8 (С), 142,6 (С), 158,1 (С), 158,3 (С), 164,9 (С), 169,1 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ 373, фрагменти 236 і 138.
М-етил-М-(З-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
1Н ММА (СОсіз) 5 1,20 (ЗН, 0, 3,33 (ЗН, в), 3,95 (2Н, а), 6,84-6,98 (Н, т), 7,11-7,20 (2Н, т), 7,23 (1Н, а), 7,А2 (1Н, У. 136 ММА (СОСІ»з) 6 12,9 (СНз), 29,9 (СНЗз), 45,8 (СНг), 104,7 (С), 112,7 (С), 113,4 (СН), 113,8--114,0 (СН), 113,9-114,1 (СН), 122,3-122,4 (СН), 125,6 (СН), 129,5 - 129,6 (СН), 131,9 (СН), 132.8 (СН), 142,7 (С), 143,7-143,8 (С), 158,0 (С), 161,4-163,4 (С), 165,9 (С), 168,8 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 (МАНІ 375, фрагменти 236 і 140.
М-метил-М-(2-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІз) 5 3,47 (ЗН, 5), 3,53 (ЗН, 5), 4,03 (ЗН, 5), 6,68 (1Н, а), 6,88-6,96 (2Н, т), 7,02-7,07 (1Н, т), 7.,12-7,17 (1Н, т), 7,42-7,49 (2Н, т). 136 ММА (СОСІв) 6 30,7 (СНз), 36,8 (СНз), 57,1 (СНз), 104,3 (С), 104,4 (СН), 107,2 (СН), 109,2 (С), 116,4--116,6 (СН), 124.34-124,3 (СН), 128,7 (СН), 129,9-4-130,0 (С), 129,9--130,0 (СН), 132,9 (СН), 141,1 (С), 157,4 (С), 157,4 (С), 156,8--158,8 (С), 160,3 (С), 167,0 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ" 357, фрагмент 232.
М-метил-М-(З-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІз) 5 3,40 (ЗН, в), 3,50 (ЗН, в), 4,02 (ЗН, в), 6,67 (ін, З, широкий), 6,90 (1Н, а, широкий), 7,1 (2Н, широкий), 7,28 (1Н, широкий), 7,38 (1Н, широкий), 7,43 (1Н, ї, широкий). 136 ММА (СОСІз) 6 29,8 (СНз) 36,8 (СНз), 57,0 (СНЗз), 103,5 (СН), 104,3 (С), 108,6 (СН), 109,9 (С), 124,7 (СН), 126,5 (СН), 127,5 (СН), 129,7 (СН), 131,7 (СН), 133,9 (С), 141,4 (С), 144,8 (С), 157,2 (С), 157,7 (С), 160,3 (С), 165,0 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ 373, фрагмент 232.
М-етил-Мм-(3З-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОСІ»з) 5 1,22 (ЗН, 9, 3,50 (ЗН, 5), 3,92 (2Н, широкий сигнал), 4,02 (ЗН, 5), 6,66 (1Н, 4), 6,81-6,92 (2Н, т), 7,08-7,19 (ЗН, т), 7,41 (1Н, 0. 136 ММА (СОСсІ»з) 5 13,1 (СН), 29,8 (СНз), 43,9 (СНг), 56,9 (СНЗз), 103,4 (СН), 104,3 (С), 108,6 (СН), 110,4 (С), 114,5--114,7 (СН), 123,4 (СН), 129,6--129,7 (СН), 131,6 (СН), 141.4 (С), 143,5 (С), 157,2 (С), 157,4 (С), 160,3 (С), 161,4--163,3 (С), 164,4 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 МАНІ" 371, фрагмент 232.
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОСІ»з) 5 3,46 (ЗН, 5), 3,52 (ЗН, 5), 4,05 (ЗН, 5), 6,69 (1Н, а), 6,92 (1Н, а), 7,10-7,38 (4Н, аа), 7,45 (ІН, 0. 136 ММА (СОСіз) 6 29,8 (СНз), 36,8 (СНЗз), 56,8 (СНз), 103,4 (СН), 104,2 (С), 108,6 (СН), 110,0 (С), 127,6 (СН), 128,9 (СН), 131,6 (СН), 132,8 (С), 141,3 (С), 142,2 (С), 157,1 (С), 157,5 (С), 160,3 (С), 165,0 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ 373, фрагмент 232.
М-етил-М-(2-фторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІЗз) 6 3,40 (ЗН, 5), 3,48 (ЗН, 5), 7,08-7,25 (4Н, т), 7,48 (1Н, а), 7,65 (1Н, 0), 7,69 (1Н, ). 130 ММА (СОСіІз) 6 30,1 (СНз), 38,7 (СНз), 103,8 (С), 112,7 (С), 113,4 (С), 118,7 (СН), 121,9-121,9--122,0-122,0 (СН), 120,3--122,4-4-124,6--126,8 (С), 127,0 (СН), 127,8--128,0-128,3-128,5 (С), 128,9 (СН), 131,6 (СН), 132,4 (С), 142,3 (С), 142,6 (С), 157,7 (С), 166,3 (С), 169,9 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 |МАНІ 411, фрагменти 270 і 142.
М-метил-М-(4-метоксифеніл)-1, 2-дигідро-4-гідрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-трифгорметокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-трифторметокси-1-метила2-оксохінолін-3- карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-б6-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (не включений в формулу), 1Н ММА (СОсІЗз) 6 3,38 (ЗН, 5, широкий), 3,52 (ЗН, 5), 3,96 (ЗН, 5), 7,14-7,23 (2Н, т), 7,23-7,30 (5Н, т). 136 ММА (СОСІз) 6 29,7 (СНз), 38,3 (СН3з), 57,2 (СНЗз), 113,6 (СН), 113,7 (С), 116,8 (СН), 120,3 (С), 125,8 (СН), 126,9 (СН), 128,7 (СН), 136,5 (С), 143,9 (С), 150,9 (С), 158,0 (С), 165 (С), 168,9 (С).
ЕБІ М5/М5 МАНІ" 373, фрагменти 266 і 108.
М-метил-М-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5,6-метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід.
Приклад 8
М-Метил-М-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (Спосіб В).
До охолодженого льодом розчину 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбонової кислоти (8г, 0,032моль), триетиламіну (15,5мл, 0,11моль) і 4-трифторметил-М-метиланіліну (6,1г, 0,035моль) в 150мл метиленхлориду на протязі 0,5 години додають по краплях розчин хлористого тіонілу (3,0мл, 0,042моль) в 10мл метиленхлориду.
Перемішування при температурі 4"С продовжують протягом 4-х годин. Розчин розводять 10мл метиленхлориду, промивають холодною 1М сірчаною кислотою і після цього екстрагують 1М натрію гідроксидом. рН водної фази доводять до 8-8,5, її просвітлюють фільтрацією і після цього підкислюють хлористоводневою кислотою до рН 4. При стоянні утворюється кристалічний осад, який відфільтровують, промивають водою і висушують з одержанням названої сполуки (8,5г), вихід 65905. 1ТН ММА (СОСІ») 6 3,48 (ЗН, 5), 3,54 (ЗН, 5), 4,06 (ЗН, 5), 6,70 (ІН, 4), 6,94 (1Н, 49), 7,46 (1Н, 9, 7,50 (4Н, широкий сигнал). 136 ММА (СОСІв) 6 29,8 (СНз), 36,9 (СНз), 56,9 (СНз), 103,5 (СН), 104,2 (С), 108,7 (СН), 109,5 (С), 117,3--121,7-126,0-130,3 (С), 125,8--125,9--125,9-126,0 (СН), 126,3 (СН), 127,9--128,4-128,9-129,4 (С), 131,8
(СН), 141,4 (С), 146,7 (С), 157,2 (С), 158,0 (С), 160,3 (С), 165,0 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 МАНІ 407, фрагмент 232.
Практично в той самий спосіб одержано з відповідних вихідних матеріалів наступні сполуки:
М-етил-М-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІЗз) 6 1,22 (ЗН, 9, 3,28 (ЗН, 5), 3,99 (2Н, а), 7,13 (1Н, 9), 7,23-7,32 (ЗН, т), 7,40-7,51 (ЗН, т). 136 ММА (СОСІ) 6 13,0 (СНз), 29,8 (СнНз), 458 (СНг), 104,0 (С), 112,7 (С), 113,5 (СН), 120,6--122,8--124,9--127,1 (С), 125,7 (СН), 125,7-125,7--125,8-125,8 (СН), 126,7 (СН), 128,3--128,6-128,8--129,1 (С), 132,1 (СН), 133,0 (С), 142,8 (С), 145,6 (С), 157,9 (С), 166,8 (С), 169,1 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 МАНІ" 425, фрагменти 236 і 190.
М-етил-М-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОСІз) 5 1,22 (ЗН, 0, 3,51 (ЗН, 5), 3,93 (2Н, а), 4,02 (ЗН, 5), 6,67 (ІН, 9), 6,91 (1Н, 9), 7,43 (ІН, У, 7,46-7,52 (4Н, т). 136 ММА (СОСІз) 6 13,2 (СНз), 29,8 (СНз), 44,1 (СНг), 56,9 (СНЗз), 103,5 (СН), 104,3 (С), 108,7 (СН), 110,0 (С), 120,7-122,9--125,0--127,2 (С), 125,9-125,9 (СН), 127,7 (СН), 128,9--129,2--129,4-129,7 (С), 131,8 (СН), 141,5 (С), 145,3 (С), 157,2 (С), 157,8 (С), 160,3 (С), 164,4 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е- зчеплення.
ЕБІ М5/М5 (МАНІ " 421, фрагменти 232 і 206.
М-метил-М-(4-трифтормеа?оксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід,
М-метил-М-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, 1нН ММА (СОСІз) 6 3,33 (ЗН, 5), 3,45 (ЗН, 5), 6,62 (1Н, широкий), 6,83 (1Н, широкий), 6,98-7,17 (2Н, т, широкий), 7,20 (1Н, 9), 7,37 (1Н, ї, широкий). 136 ММА (СОСІз) 5 29,9 (СНЗз), 37,3 (СН3з), 103,3 (СН), 104,7--104,9-4-105,1 (СН), 110,5-4-110,7 (СН), 112,7 (С), 113,3 (СН), 125,7 (СН), 128,1 (С), 128,6 (СН), 132,1 (СН), 133,3 (С), 1428 (С), 157,8 (С), 156,9--157,0-4-158,9--159,0 (С), 160,6--160,6 (С), 167,4 (С), 170,4 (С);. деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 (МАНІ 379, фрагменти 236 і 144.
М-метил-М-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІз) 5 3,40 (ЗН, 5), 3,51 (ЗН, 5), 4,02 (ЗН, 5), 6,60-6,63 (1Н, т), 6,63 (1Н, а), 6,73-6,79 (1Н, т), 6,90 (1Н, а), 7,38-7,46 (2Н, т). 136 ММА (СОСІз) 6 29,9 (СНЗз), 36,0 (СНЗз), 56,9 (СН), 103,5 (СН), 104,2 (С), 104,4--104,6--104,6--104,8 (СН), 108,6 (СН), 109.2 (С), 110,8--110,9--111,04-111,0 (СН), 127,3--127,3-4-127 4--127,4 (С), 130,0--130,1 (СН), 131,8 (СН), 141,4 (С), 157,2 (С), 157,34-157,4-159,3-4-159,4 (С), 158,5 (С), 160.3 (С), 160,7-160,8-4-162,6--162,7 (СН), 165,5 (С); деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 МАНІ 375, фрагмент 232.
М-метил-М-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 1Н ММА (СОсІЗз) 6 3,48 (ЗН, 5), 3,64 (ЗН, 5), 4,10 (ЗН, в), 6,60-7,30 (5Н, т), 7,63 (1Н, О. 130 ММА (СОСІз) 5 31,0 (СНз), 37,2 (СНз), 57,2 (СНз), 104,4 (СН), 105,0 (СН), 105,7 (С), 109,5 (СН), 115,2--115,6 (СН), 116,8--116,9 (СН), 117,2--117,3--117,5--117,7 (СН), 129,8--130,0-130,0-130,2 (С), 133,9 (СН), 141,0 (С), 151,9--155,8 (С), 157,6 (С), 155,8--159,6 (С), 161,4 (С), 161,7 (С), 167,6 (С); основна форма; деякі піки являють собою мультиплети внаслідок Е-зчеплення.
ЕБІ М5/М5 МАНІ" 375, фрагмент 232.
М-метил-м-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5,6-метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід.
Фармакологічні методи
Гострий експериментальний аутоімунний енцефаломіеліт
Для експерименту використовують мишей-самок 5 /М, віком 8 тижнів. Гомогенат спинного мозку миші отримують від мишей-самок С57В1/6 віком 8-12 тижнів. Тканину гомогенізують на льоді і розводять в холодній слині, буферизований фосфатом (РВ5). Неповний ад'ювант Фрейнда, що містить їмг/мл М. шШрегсцовів потіпі НЗ7На емульгують з рівним об'ємом гомогенату спинного мозку миші з одержанням кінцевої концентрації гомогенату спинного мозку миші 1О0мг/мл. Прищепний матеріал в об'ємі 0,1мл ін'єкційним шляхом вводять мишам внутрішньошкірно біля основи хвосту. Токсин коклюшу вводять внутрішньочеревинно на 0-й та 3-й день після імунізації. Лікування проводять перорально щоденно з 3-го по 12-й день після імунізації або з
З-го по 7-й день, та з 10-го по 12-й. Контрольні тварини отримують слину. Тварин, в групах по 8 на кожну дозу, обстежують на наявність клінічних ознак паралічу за шкалою від 0 до 5 наступним чином: 0 - норма, 1 - слабкий хвіст, 2 - парез задніх кінцівок, З - параліч задніх кінцівок і слабкі передні ноги, 4 - білатеральний параліч передніх і задніх кінцівок, 5 - смерть. Клінічні ознаки оцінюють на 7-й день і щоденно, починаючи з 9-го дня і до кінця експерименту на 14-й день. Ефект лікування розраховують як відсоток інгібування клінічних балів, порівняно з контрольними тваринами, які отримували слину.
Коллаген-індукований артрит
Для експерименту використовують мишей-самців ОВАЛ віком 8-10 тижнів. В 0-й день мишей імунізують внутрішньошкірно біля основи хвоста бичачим колагеном типу ІІ (100мкг/мишу) в повному ад'юванті Фрейнда.
Лікування проводять перорально, з 3-го дня по 7-й, з 10-го по 14-й, з 17-го по 21-й, з 24-го по 28-й і з 31-го по
З35-й. Через 15 днів після імунізації мишей оглядають на предмет ознак артриту. Тварин оглядають З рази на тиждень. Кожний 2-й або 3-й день окремі лапи тварин з артритом оцінюють за шкалою від 0 до 4 (0 - немає артриту, 1 - артрит одного з міжфалангових, плеснофалангових, або міжзап'ястних суглобів, 2 - артрит 2-х суглобів, З - артрит трьох суглобів, 4 - так само, як і 3, але з більш вираженим почервонінням та опуханням лапи). Кількість балів для кожної лапи додають з одержанням максимально досяжного балу 16 для кожної миші.
Овальбумін-індуковане запалення легенів
Для експерименту використовують мишей-самок С57 В1/6 віком 10-14 тижнів, по 10 мишей в групі. Мишей сенсибілізують овальбуміном на алюмінію гідроксиді в об'ємі 0,2 мл, прищепленим внутрішньочеревинно.
Лікування проводять з 0-го по 16-й день. Контрольні тварини отримують слину. Через 14 днів після сенсибілізації овальбуміном мишей піддають 20-хвилинному впливу аерозолю з 1,595 (по масі) розчину овальбуміну в слині, одержаного за допомогою розпилювача. Контрольних мишей піддають впливу розчинника (слини). Через 72 години після впливу овальбуміну/слини мишей піддають анестезії і здійснюють бронхо-альвеолярний лаваж шляхом двократної інстиляції О0,5мл охолодженої льодом слини, буферизовано! фосфатом, в легені. Визначають загальну кількість клітин, а також кількість еозинофілів, моноцитів/(альвеолярних макрофагів, лімфоцитів та нейтрофілів. Інфільтрацію еозинофілів в легеневу тканину оцінюють гістохімічними методами на заморожених секціях легенів з використанням діамінобензидину тетрагідрохлориду.
Тератогенний вплив на щурів
Сполуки вводять підшкірно щурам-самкам протягом вагітності, наприклад на 8-14-й день вагітності. На 20- й день після запліднення щурам здійснюють кесарів розтин і тварин умертвляють. Плоди вивчають на наявність зовнішніх і внутрішніх вад.
Синдром болю гончих (ВРБ)
Сполуки вводять внутрішньовенно гончим собакам. Загальну дозу вводять протягом 5 послідовних днів.
Собак оцінюють на наявність клінічних та лабораторних ознак больового синдрому, наприклад, лихоманка, підвищення швидкості зсідання еритроцитів, лужна фосфатаза, індукція протеїнів гострої фази та васкуліт.
Серед переважних сполук - М-метил-М-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил- 2-оксохінолін-З-карбоксамід та М-метил-м-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2- оксохінолін-3-карбоксамід, які далі називаються Сполуки А та В відповідно. М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-4- гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід та рохінімекс включені як сполуки порівняння і далі називаються Сполуки С та О відповідно.
Таблиця 1
Інгібування гострого експериментального аутоїмунного енцефаломієліту перорально 702 1777771711716677Ї7777171171759. | 77171792 |... 855 ши и По: Я По: ТЯ ПОН ТТ ПООЯ ПОТ» ПО ни и п: Я ПО ТЕТ Я ПО КО ХО
Таблиця 2
Тератогенний вплив на щурів перорально 261 1777111111714111111171717771111111011111717117117171717111111570 | о невивчалася З 11110 | невивчалася | невивчалася | невивчалася.ї | 9 пи ги п о Я ПО КОНТ ПО
Ефективні кількості сполук формули (І) переважно вводять пацієнту, який потребує такого лікування, згідно загальноприйнятих способів введення та включеними у звичайні фармацевтичні композиції, які складаються з ефективної кількості активного інгредієнту та придатного фармацевтичного носія. Такі композиції можуть набувати багатьох форм, наприклад розчини, суспензії, емульсії, таблетки, капсули і порошки для перорального введення, аерозолі для інгаляцій, стерильні розчини для парентерального введення, супозиторії для ректального введення або придатні рецептури для місцевого застосування.
Загальноприйняті процедури вибору та виготовлення придатної фармацевтичної рецептури (формули) описані, наприклад, в "Рнаптасеціїса!5 - Тпе бсіеєпсе ої Юозаде Рогт Оевідп", М.В.Айоп, Спигепі Ііміпувіопе, 1988.
Під придатною денною (добовою) дозою для використання в лікуванні розсіяного склерозу мається на увазі доза, яка знаходиться в межах від 0,0005мг/кг до приблизно 1О0мг/кг ваги тіла, особливо між 0,005мг/кг та 1мг/кг ваги тіла, в залежності від специфічних умов лікування, віку та ваги окремого пацієнта, а також від індивідуальної реакції пацієнта на лікування. Точна індивідуальна доза, так само як і денна (добова) доза, визначається відповідно стандартних медичних принципів за призначенням лікаря.
Мається на увазі використання різних добавок, які збільшують стабільність або полегшують введення лікарського засобу. Фармацевтична композиція може також містити додаткові терапевтично корисні субстанції, інші, ніж сполуки формули (1).
Посилання: 1. Таїа)І, М. : Ашоїттипе аїізеазезв. Іп: Воїїї, І.М. апа Оеєїмев, Р.у. (еав.) Епсусіоредіа ої Іттипоіоду, рр. 195- 198. Асадетіс Ргезвз, 1992.
2. Ріїпеаз ОМ. : Тне пеипгораїйооду ої типПіріє 5сіеговів. Іп: Коеївієг, У.О. (ей.) Напабсок ої Сіїпіса! Меигоіоду, рр. 213-257. ЕІвемієг Зсієпсе Рибі., Атзіегдат, 1985.
З. Тагкомувкі, А., Сбшппагевоп, К., Міів5оп, І.-А., І іпапої!т, Ї. апа єЄгаіІнНапавзке, Т. биссезвіці ігеайтепі ої ашоіїттипну іп МАЇЛ тісе й І 52616, а пем/ іттипотоашіайюг. Апнпв Впейт. 29(11): 1405-1409, 1986. 4. І агевоп, Б.-І.., Уокі, А.-Ї. апа гаіІнапазке, Т. Меспапіст ої асіп ої Ше пем/ іттипотоашайг І 52616 оп
Т-сеї! гезропзез. Іпі У Іттипорнаптасої 9(4): 425-31, 1987. 5. Мапаєегзв, А., І агезоп, Е., (зегаїп, В. апа Тиїмезоп, С. АроїШіоп ої Пе еїесі ої сусіозрогіпе оп гаї сагаїас аподгай гедесіоп ру Ше пем/ іттипотоаміайг І 5-2616 (І Іпотіадеє). Тгаперіапіайоп 47(2): 216-217, 1989. 6. КаПапа, Т. Недшайоп ої пашгаї КіПег ргодепіюгв: зшаїе5 Мп а поме! іттипотоамцшіатг мій аївкпсї енесів а Ше ргесигзог Іємеї. У Іттипої 144(11): 4472-4476, 1990. 7. Сбопгаю, 9У.А., СбопгаІє2-Сагсіа, А., КаІПапа, Т., Недіюопа, С, Магіпег, С апа Кгоетег", а. І Іпотіде, а помеї! іттипотоамшіаюг їНаї ргемепів деайй іп 0иг тоадеї!5 ої зеріїс 5посК. Еиг У Іттипої! 23: 2372-2374, 1993. 8. Кагизві5, ЮО.М., Гептапп, О,, біаміп, 5, еї аїЇ. Тгтеайтепі ої спгопіс-геіарвіпд ехрегітепіа! ашоіттипе епсерпаіютує ів мА Те зупіНнеїййс іттипотоаціаюг І іпотіде (диіпоїїпе-3-сагрохатіде). Ргос Маї! Асад 5сі ОБА 90: 6400-6404, 1993. 9. Сопгаю, 9У.А., СбопгаІєг:-Сагсіа, А,, КаїІапа), Т. єї а. І іпотіде іппірії5 ргодгаттеа сеї! деакй ої регірпегаї!ї Т- сеїїв іп мімо. Єиг У Іттипої. 24; 48-52, 1994, 10. Сго55, О.У., біда, Н., М/вїз5, І.., КаїПапа, Т., Возептапп, Е. апа біаміп, 5. Ргемепійоп ої аіабеїе5 тепПнив іп поп-орезе аїіареїіс тісе Бу ІГіпотіає, а поме! іттипотоамшіайпод апа, Оіабеюіодіа 37: 1195-1201, 1994. 11. Кагиввів, О.М., ептапп, 0., Вгеппег, Т. еї а). Іттопитоаиіайоп ої ехрегітепіа! ашоїттипе туавзійепіа дгамів м/йй ІГіпотіде. У Меигоїттипої 55(2): 187-193, 1994. 12. Ваї, Х.Р., БП, Б.О., 2пи, 9., йЛао, В.2х., Недійпа, сб. апа іпк, Н. ІІпотіде-іпдисей 5ирргевзвіоп ої ехрегітепіа! ашоїттипе пешгійз і аззосіатей мій дом/п-гедшаєеа тасторпаде Гипсійопв. У Меигоїттипо! 76:177- 184, 1997. 13. Кагизвів, О.М., Меїпег", 2., Гептапп, 0. еї а). Тгеаїтепі ої зесопдагу ргодгеззіме тиййріє зсієговів мкА (те іттипотоамціаг Гіпотіде. Меигоіоду 47: 341-346, 1996. 14. Апаеєгзеп, 0., Гуске, 9., ТоПевзвоп, Р.О. еї аїЇ. Ппотіде гедисев (Пе гаїе ої асіїме Іевіопе іп геІарвіпд- гетіціпу тиїіріеє зсіеговів. Меигоіоду 47: 895-900, 1996. 15. Кеїу, О.Р., СхгітвеїІ, 0.5.0. апа Кепуоп, С.). Роїуапентіййв іп їпе дод: А сазе герої. Меї Несога 92: 363- 366, 1973. 16. Нагсоши, В.А. Роїуапеніез іп а соІопу ої реадієвз. Меї Несоїв 102: 519-522, 1978.
UA2000127299A 1998-07-15 1999-07-14 Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity UA64791C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802549A SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Quinoline derivatives
PCT/SE1999/001270 WO2000003991A1 (en) 1998-07-15 1999-07-14 Quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64791C2 true UA64791C2 (en) 2004-03-15

Family

ID=20412093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000127299A UA64791C2 (en) 1998-07-15 1999-07-14 Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1095021B1 (uk)
JP (1) JP4045070B2 (uk)
KR (1) KR100516382B1 (uk)
CN (1) CN1157378C (uk)
AP (1) AP1366A (uk)
AT (1) ATE250036T1 (uk)
AU (1) AU751103B2 (uk)
BR (1) BR9912109B1 (uk)
CA (1) CA2336968C (uk)
CZ (1) CZ300229B6 (uk)
DE (1) DE69911415T2 (uk)
DK (1) DK1095021T3 (uk)
EE (1) EE04673B1 (uk)
ES (1) ES2205854T3 (uk)
HK (1) HK1035715A1 (uk)
HR (1) HRP20010039B1 (uk)
HU (1) HU229427B1 (uk)
ID (1) ID27423A (uk)
IL (2) IL140346A0 (uk)
IS (1) IS2208B (uk)
ME (1) MEP57408A (uk)
NO (1) NO317601B1 (uk)
NZ (1) NZ508923A (uk)
OA (1) OA11906A (uk)
PL (1) PL199783B1 (uk)
PT (1) PT1095021E (uk)
RS (1) RS50128B (uk)
RU (1) RU2213733C2 (uk)
SE (1) SE9802549D0 (uk)
TR (1) TR200100087T2 (uk)
UA (1) UA64791C2 (uk)
WO (1) WO2000003991A1 (uk)
ZA (1) ZA200007593B (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS51019B (sr) * 1999-10-25 2010-10-31 Active Biotech Ab. Lekovi za lečenje malignih tumora
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
US20060100257A1 (en) * 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
TWI280127B (en) * 2002-06-11 2007-05-01 Inst Med Molecular Design Inc Remedies for neurodegenerative diseases
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
SE0401578D0 (sv) * 2004-06-18 2004-06-18 Active Biotech Ab Novel compounds
CA2625287C (en) 2005-10-19 2016-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
ZA200810790B (en) 2006-06-12 2010-03-31 Teva Pharma Stable laquinimod preparations
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
EP2234485B1 (en) 2007-12-20 2013-11-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
KR20160079147A (ko) 2008-09-03 2016-07-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
MX2012001333A (es) 2009-07-30 2012-06-01 Teva Pharma Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod.
ES2586843T3 (es) 2009-08-10 2016-10-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de trastornos relacionados con BDNF usando laquinimod
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
SI2542079T1 (sl) 2010-03-03 2014-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje revmatoidnega artritisa s kombinacijo lakvinimoda in metotreksata
AU2011223692A1 (en) 2010-03-03 2012-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
EA025377B1 (ru) 2010-07-09 2016-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Дейтерированный n-этил-n-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, его соли и их применение
PE20140214A1 (es) * 2010-08-27 2014-02-19 Gruenenthal Chemie 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolina-3-carboxamidas sustituidos como moduladores kcnq2/3
CN103153959A (zh) 2010-10-14 2013-06-12 伊姆纳尔公司 作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类
EP2537517A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-26 Active Biotech AB Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
MX2014004420A (es) 2011-10-12 2014-07-09 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod.
AR089862A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Teva Pharma USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA
JP6215238B2 (ja) 2012-02-16 2017-10-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
KR20150091077A (ko) 2012-11-07 2015-08-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드의 아민염
JP5868839B2 (ja) 2012-12-27 2016-02-24 三菱重工業株式会社 チャー払出管
AU2014236232A1 (en) 2013-03-14 2015-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
AU2015253330A1 (en) 2014-04-29 2016-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients with a high disability status
CN108358842A (zh) * 2014-08-28 2018-08-03 杭州普晒医药科技有限公司 他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CA2961978C (en) 2014-09-23 2023-03-14 Active Biotech Ab Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma
PL3180005T3 (pl) 2014-11-19 2018-06-29 Active Biotech Ab Chinolinokarboksyamidy do stosowania w leczeniu białaczki
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
WO2018105943A1 (ko) * 2016-12-07 2018-06-14 순천향대학교 산학협력단 폐섬유증 또는 천식의 치료 또는 완화용 약학 조성물
IL295780A (en) 2020-03-03 2022-10-01 Active Biotech Ab Tesquinimov or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy
JP2023535021A (ja) 2020-07-23 2023-08-15 イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 骨髄増殖性腫瘍における新規治療用標的としてのｓ１００タンパク質
CA3204120A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Active Biotech Ab Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome
AU2022281056A1 (en) 2021-05-25 2023-11-30 Active Biotech Ab A plurality of tasquinimod particles and use thereof
CA3221689A1 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Hans Wannman A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE469368B (sv) * 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
JPH07224040A (ja) * 1994-02-07 1995-08-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
GB2290786A (en) * 1994-06-30 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2213733C2 (ru) 2003-10-10
EP1095021A1 (en) 2001-05-02
HRP20010039A2 (en) 2001-12-31
KR20010053115A (ko) 2001-06-25
CN1157378C (zh) 2004-07-14
CA2336968C (en) 2005-08-30
ME00374B (me) 2011-05-10
OA11906A (en) 2006-04-10
NO317601B1 (no) 2004-11-22
DE69911415D1 (de) 2003-10-23
HUP0103224A2 (hu) 2002-01-28
MEP57408A (en) 2011-05-10
CZ300229B6 (cs) 2009-03-25
EE200100010A (et) 2002-06-17
IL140346A0 (en) 2002-02-10
NO20010211D0 (no) 2001-01-12
BR9912109B1 (pt) 2012-08-21
JP2002520395A (ja) 2002-07-09
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15
ATE250036T1 (de) 2003-10-15
JP4045070B2 (ja) 2008-02-13
EE04673B1 (et) 2006-08-15
PL199783B1 (pl) 2008-10-31
HU229427B1 (en) 2013-12-30
DK1095021T3 (da) 2003-11-24
AP1366A (en) 2005-01-26
AP2001002041A0 (en) 2001-03-31
AU751103B2 (en) 2002-08-08
CN1309641A (zh) 2001-08-22
HUP0103224A3 (en) 2002-11-28
IL140346A (en) 2006-07-05
AU4950499A (en) 2000-02-07
KR100516382B1 (ko) 2005-09-26
WO2000003991A1 (en) 2000-01-27
YU1501A (sh) 2003-10-31
CZ200194A3 (en) 2001-05-16
BR9912109A (pt) 2001-05-02
ES2205854T3 (es) 2004-05-01
DE69911415T2 (de) 2004-07-08
HK1035715A1 (en) 2001-12-07
HRP20010039B1 (en) 2009-04-30
NZ508923A (en) 2002-09-27
IS5775A (is) 2000-12-18
ID27423A (id) 2001-04-05
PT1095021E (pt) 2003-12-31
NO20010211L (no) 2001-03-15
TR200100087T2 (tr) 2001-06-21
PL345388A1 (en) 2001-12-17
RS50128B (sr) 2009-03-25
IS2208B (is) 2007-02-15
CA2336968A1 (en) 2000-01-27
EP1095021B1 (en) 2003-09-17
ZA200007593B (en) 2001-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA64791C2 (en) Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity
UA60354C2 (uk) Похідні хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти) та спосіб лікування ссавців
US6077851A (en) Quinoline derivatives
US6133285A (en) Quinoline derivatives
JP4082865B2 (ja) キノリン誘導体
US6121287A (en) Quinoline derivatives
EP4008718A1 (en) Heteroarylamidopyridinol derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for prevention or treatment of autoimmune disease
JPH0239507B2 (uk)
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
EP0101330B1 (en) 2-quinolone derivatives
US4192884A (en) Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia
CZ200195A3 (cs) Deriváty chinolinu
MXPA01000388A (en) Quinoline derivatives
MXPA00009954A (en) Quinoline derivatives