CN1951942A - β－内酰胺产品的纯化 - Google Patents

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Abstract

一种纯化含有相应7α－甲硫基类似物杂质的7α－甲氧基－头孢菌素的方法，其中所述杂质通过在甲醇中用卤化剂处理而转化为其甲氧基类似物。

Description

β-内酰胺产品的纯化
7α-甲氧基-头孢菌素是一类在7α位具有甲氧基的特殊头孢菌素。此甲基对各种β-内酰胺的作用具有显著的稳定性，因此，该类头孢菌素的某些代表性化合物已经进入了临床应用。其中众所周知的是头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦，然而还有，6α-甲氧基-青霉素和7α-甲氧基-氧杂头孢菌素同系物。
因此，用以在头孢菌素的7α位和青霉素的6α位引入甲氧基的方法显然是重要的。
US 4109084，US 4158657，US 4154927和US 4119778要求保护特征是在7位上为R1-S-N＝基团的头孢菌素硫肟的制备方法。特别是，US4119778，US 4154927和US 4158657要求保护同时在3位上为(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基的青霉素和头孢菌素硫肟化合物，以及由6-APA、7-ADCA、7-ACA和它们的衍生物制备上述化合物的方法；例如，所述四唑基团是头孢美唑分子的一个取代基，该化合物是一种已经进入临床应用很久的7α-甲氧基-头孢菌素。
7α-甲氧基核是通过在甲醇存在下用三苯基膦和适当的催化剂处理这些硫肟得到的。接着将由这种方式得到的7α-甲氧基核转化为相应的酰氨基衍生物，即转化为7β-酰氨基-7α-头孢菌素或者转化为用于制备它们的相关中间体。
不幸的是，根据J.A.C.S.1980，120，第1690-1702页记载，上述方法有一个缺点，就是由于存在7α-甲硫基衍生物而使得生成的产品不纯，所述7α-甲硫基衍生物是由连接于三苯基膦的中间加合物上的-SH3基团换位而得的。显然，杂质会被带入合成7α-甲氧基-头孢菌素的后续步骤中，从而导致这些后续产品被硫化杂质所污染。
本发明的主要目的是在该方法的起始步骤消除含硫化合物，同时防止为转化硫化衍生物而消耗反应物所造成的无用浪费。
这一目的是通过将在7α-甲氧基-头孢菌素中含量小于0.5％的7α-甲硫基-头孢菌素杂质转化为7α-甲氧基-头孢菌素的方法而达到的，其特征在于，在0°至+5℃下，将含有相应7α-甲硫基类似物杂质的在7位上为酰氨基的7α-甲氧基-头孢菌素在甲醇溶液中用卤化剂处理30分钟至3小时，将硫化杂质完全转化为相应的甲氧基类似物，其中卤化剂选自溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯乙酰胺、氯胺T、二氯氨基甲酸乙酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
优选地，卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺或溴。
通过前面所述的7β-氨基-7α-甲氧基核的酰化，得到被甲硫基衍生物污染的中间体，令人惊奇地是，该甲硫基衍生物被转化为相应的甲氧基衍生物，使得到的最终产品中不含甲硫基类似物。
本发明的价值因下述事实而大大增加，上述新方法中所用的卤化剂已用于β-内酰胺化学，但与现在所展示的效果相比其具有非常不同的效果，因此上述卤化剂能够引起本发明可利用的反应是预料不到的。在此方面，众所周知，NBS和NCS被用于将青霉素亚砜(US 4052387，US4159266)转化为氮杂环丁烷酮(azetidinone)亚磺酰卤化物，并且其也能够用于卤代3-甲基-头孢烯衍生物而生成3-卤代-甲基-头孢烯类似物，后者接着被转化为3-己亚甲基(hexomethylene)-头孢羟唑(cefam)衍生物(US 4985554，US 4994454)。以下实施例仅用于解释本发明，但本发明范围并不局限于此。
实施例1
二苯甲基3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基-7α-甲氧基-7β-溴乙 酰氨基-3-头孢烯-4-甲酸酯
将20g含有0.5％7α-甲硫基衍生物的二苯甲基3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基-7α-甲氧基-3-头孢烯-4-甲酸酯溶解在120ml二氯甲烷中。加入3.6ml吡啶，将混合物冷却至-30℃并加入8.73g溴-乙酰基溴。在-30℃至-20℃下持续搅拌混合物1小时，接着在0℃至+5℃下将混合物用40ml水洗涤两次。加入50ml甲醇后再加入1g N-溴代琥珀酰亚胺，保持温度在0℃至+5℃。反应60分钟后，用65ml 1.5％的硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相，同时保持温度小于10℃。用65ml水再次洗涤有机相，真空条件下浓缩有机相并用150ml甲醇提取油状残余物。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着滤出晶状产品并用甲醇洗涤。
得20g标题化合物，其不含痕量的7α-甲硫基衍生物。
实施例2
二苯甲基3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基-7α-甲氧基-7β-溴乙 酰氨基-3-头孢烯-4-甲酸酯
在室温下，将20g含有0.2％7α-甲硫基衍生物的标题化合物溶解在100ml二氯甲烷和40ml甲醇的混合液中。将混合物冷却到0℃至+5℃，加入0.45g用5ml二氯甲烷稀释的溴，反应2小时。反应混合物用含2g硫代硫酸钠的100ml水溶液洗涤，接着仅用水洗，并在减压条件下浓缩有机相。用200ml甲醇提取油状残余物并在室温下搅拌30分钟。滤出所得固体并用甲醇洗涤。
产率：得18g标题化合物，其不含7α-甲硫基衍生物。
实施例3
二苯甲基3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基-7α-甲氧基-7β-溴乙 酰氨基-3-头孢烯-4-甲酸酯
在室温下，将20g含有0.2％7α-甲硫基衍生物的标题化合物溶解在100ml二氯甲烷和40ml甲醇的混合液中。将混合物冷却到0℃至+5℃，加入0.5g N-溴代琥珀酰亚胺，反应2小时。反应混合物用含2g硫代硫酸钠的100ml水溶液洗涤，接着仅用水洗，并在减压条件下浓缩有机相。用200ml甲醇提取油状残余物并在室温下搅拌30分钟。滤出所得固体并用甲醇洗涤。
产率：得18g标题化合物，其不含7α-甲硫基衍生物。
重复实施例1、2和3中的操作，但用N-氯代琥珀酰亚胺，N-氯乙酰胺，氯胺T，二氯氨基甲酸乙酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲代替N-溴代琥珀酰亚胺或溴，同样7α-甲硫基衍生物杂质转化为7α-甲氧基类似物。

Claims (3)

1、将在7α-甲氧基-头孢茵素中含量小于0.5％的7α-甲硫基-头孢菌素杂质转化为7α-甲氧基-头孢菌素的方法，其特征在于，在0°至+5℃下，将含有相应7α-甲硫基类似物杂质的在7位上为酰氨基的7α-甲氧基-头孢菌素在甲醇溶液中用卤化剂处理30分钟至3小时，将硫化杂质完全转化为相应的甲氧基类似物，其中卤化剂选自溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯乙酰胺、氯胺T、二氯氨基甲酸乙酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述卤化剂为溴化物。
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