CN107445871B - 具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有光学活性的α‑苯甲磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤A：将硫氰酸钠水溶液与化合物(Ⅰ)混合进行反应，反应结束后经后处理，得到化合物(Ⅱ)；步骤B：将化合物(Ⅱ)、乙酸和浓硫酸混合，滴加双氧水进行氧化反应，反应完全后经后处理，得到所述的α‑苯甲磺酸衍生物。该制备方法通过采用硫氰酸钠作为反应试剂，有效地提高了反应收率，同时，操作简单，对环境友好、易于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种拆分剂的制备方法，具体涉及具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法。
背景技术
光学活性的α-氨基酸广泛应用于营养食品、饲料添加剂、医药等领域，通过化学合成得到的氨基酸是外消旋混合物，因此，α-氨基酸的光学拆分技术一直倍受业内的关注。具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物是α-氨基酸的良好拆分剂，具有拆分效率和光学纯度高的优点。
目前，主要以α-卤代乙苯衍生物为原料，通过磺化反应得到光学活性的α-苯甲磺酸衍生物，该方法存在的缺点是：转化率低、反应体系不均一、生产成本高，不适合工业化大生产。
Kellogg和Richard M.et al(Synthesis,(10),1626-1638；2003)公开了一种合成光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的方法，其通过以下反应实现：
但该方法收率低、生产成本高，且在生产过程中会排放大量的废水、废气，从而给环保带来很大压力，其也不适合工业化大生产。
刘敬涛报道了一种手性-1-苯乙磺酸类拆分试剂的合成方法(河北科技大学2011年硕士论文，“不对称装换法制备左旋对羟基苯甘氨酸”)，该合成方法将1-氯苯乙烷与二硫化钠水溶液进行反应得到1-苯基乙基二硫醚，然后再将1-苯基乙基二硫醚与过氧化氢进行氧化反应，得到1-苯基乙磺酸，该合成方法操作较为简单，不过步骤(1)中，二硫化钠的亲核性不够好，此外，高纯度的二硫化钠难以制备，因而反应收率较低，只有78％左右。
针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供了一种原料易得、成本低、操作简单、收率高、对环境无影响、易于工业化生产的具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其具有操作简单、成本低、收率高、对环境友好、易于工业化生产等特点。
本发明采取以下技术方案：一种具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：将硫氰酸钠水溶液与化合物(Ⅰ)混合进行反应，反应结束后经后处理，得到化合物(Ⅱ)；
步骤B：将化合物(Ⅱ)、乙酸和浓硫酸混合，滴加双氧水进行氧化反应，反应完全后经后处理，得到所述的α-苯甲磺酸衍生物；
上述步骤的反应式如下：
步骤A：
步骤B：
其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基；
作为优选，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环己基。
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基。
作为优选，步骤A中，硫氰酸钠溶液通过以下步骤制得：将硫氰酸钠和水混和，搅拌升温至30～95℃，得到硫氰酸钠水溶液。
作为进一步的优选，硫氰酸钠：水的摩尔比为2：10～20；
作为优选，步骤A中，所述的化合物(Ⅰ)：硫氰酸钠的摩尔比为1：1～1.05。
优选的，步骤A中，反应在水和有机溶剂存在的两相体系中进行，反应进行过程中加入相转移催化剂。作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲苯、苯和二甲苯中的一种或者多种；作为最优选，所述的有机溶剂为甲苯。
作为优选，步骤A中，所述的相转移催化剂为式(4a)或(4b)的化合物：
R1’R2’R3’R4’N+Hal－(4a)或R1”R2”R3”R4”P+Hal－(4b)
其中：R1’、R2’、R3’、R4’可以相同或不同，代表苯基、烷基或苯基取代烷基；
R1”、R2”、R3”、R4”可以相同或不同，代表苯基、烷基或苯基取代烷基；
R1’、R2’、R3’、R4’与R1”、R2”、R3”、R4”可以相同或不同；
Hal是卤素，选自氟、氯、溴和碘。
作为进一步的优选，R1’、R2’、R3’、R4’和R1”、R2”、R3”、R4”分别代表C1-C8烷基或苯甲基。
作为具体的优选，所述的相转移催化剂可以为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化钠。
本发明中，相转移催化剂的用量不用特别严格，一般加入催化量的即可。
优选的，步骤A中，在30～55℃下滴加化合物(Ⅰ)。
优选的，步骤A中，滴加完毕化合物(Ⅰ)后，恒温反应3～8小时，优选4～6小时。
优选的，步骤A中，后处理包括反应液用有机溶剂萃取，有机相浓缩；
萃取所用的有机溶剂可以与反应的有机溶剂相同或者不同，作为进一步的优选，步骤A中，后处理的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯。
优选的，步骤B中，所述的化合物(Ⅱ)：双氧水：乙酸：浓硫酸的摩尔比为1：2～10：1.5～5：0.01～0.3。
优选的，步骤B中，滴加的双氧水为总质量的80～90％。
优选的，步骤B中，滴加双氧水时温度控制在60～80℃。
优选的，步骤B中，所述的双氧水浓度为20～50％。
优选的，步骤B中，后处理包括将反应液浓缩至干，用甲醇结晶精制。
优选的，步骤B中，得到的产品在50～70℃干燥。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的合成方法操作简单，步骤A的反应结束后经过简单的萃取和浓缩后，得到的产物即可进入步骤B的反应，步骤B的反应结束后，经过甲醇结晶即可得到纯度较高的α-苯甲磺酸衍生物；
(2)本发明的步骤A中采用NaSCN作为反应试剂，同二硫化钠相比，得到中间体纯度高，转同时化效率高，提高了反应收率。
(3)步骤(2)中，通过加入少量的浓硫酸作为催化剂，提高了氧化反应的效率。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一、硫氰酸钠溶液的制备
按照硫氰酸钠：水摩尔比为2:15投料，进行下述操作：
将2mol硫氰酸钠和15mol水混合，搅拌，升温至30～35℃，得到硫氰酸钠溶液，备用。
二、化合物(Ⅱ)的制备
按照化合物(Ⅰ)：NaSCN摩尔比为1:1投料，操作如下：
将2mol化合物(Ⅰ)与前述步骤得到的硫氰酸钠溶液混合，加入甲苯200g，相转移催化剂(四丁基氯化铵)0.2g，搅拌，升温至50～55℃，于50～55℃反应4小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(Ⅱ)326g。
三、化合物(Ⅲ)的制备
按照化合物(Ⅱ)：双氧水：乙酸：浓硫酸摩尔比为1：8.8：1.7：0.04投料，进行如下反应：
将2mol化合物(Ⅱ)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至60～65℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在70～75℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(Ⅲ)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到α-苯乙磺酸325g，收率87％，HPLC纯度99％(依照化合物Ⅰ计算，两步收率87％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)，δ:7.40～7.26(m,5H,Ar-H),δ:4.25(m,1H,CH)，δ:1.83(d,3H,CH3),δ:2.0(S,1H,OH)。
实施例2
一、硫氰酸钠溶液的制备
按照硫氰酸钠：水摩尔比为2:15投料，进行下述操作：
将2mol硫氰酸钠和15mol水混合，搅拌，升温至30～35℃，得到硫氰酸钠溶液，备用。
二、化合物(Ⅱ)的制备
按照化合物(Ⅰ)：NaSCN摩尔比为1:1投料，操作如下：
将2mol化合物(Ⅰ)与前述步骤得到的硫氰酸钠溶液混合，加入甲苯200g，相转移催化剂(四丁基氯化铵)适量，搅拌，升温至40～45℃，于40～45℃反应5小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(Ⅱ)355g。
三、化合物(Ⅲ)的制备
按照化合物(Ⅱ)：双氧水：乙酸：浓硫酸摩尔比为1：3：5：0.3投料，进行如下反应：
将2mol化合物(Ⅱ)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至70～75℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在75～80℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(Ⅲ)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到对甲基苯乙磺酸345g，收率86％，HPLC纯度为99.3％。(依照化合物Ⅰ计算，两步收率86％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)，δ:7.40～7.26(m,4H,Ar-H),δ:4.25(m,1H,CH)，δ:2.34(S,3H,CH3),δ:1.83(d,3H,CH3),δ:2.0(S,1H,OH)。
实施例3
一、硫氰酸钠溶液的制备
按照硫氰酸钠：水摩尔比为2:15投料，进行下述操作：
将2mol硫氰酸钠和15mol水混合，搅拌，升温至30～35℃，得到硫氰酸钠溶液，备用。
二、化合物(Ⅱ)的制备
按照化合物(Ⅰ)：NaSCN摩尔比为1:1投料，操作如下：
将2mol化合物(Ⅰ)与前述步骤得到的硫氰酸钠溶液混合，加入甲苯300g，相转移催化剂(四丁基氯化铵)适量，搅拌，升温至30～35℃，于30～35℃反应8小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(Ⅱ)462g。
三、化合物(Ⅲ)的制备
按照化合物(Ⅱ)：双氧水：乙酸：浓硫酸摩尔比为1：5：3：0.1投料，进行如下反应：
将2mol化合物(Ⅱ)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至60～65℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在75～80℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(Ⅲ)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到环己基苯基乙磺酸448g，收率88％，HPLC纯度为99.2％。(依照化合物Ⅰ计算，两步收率88％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)，δ:7.40～7.26(m,5H,Ar-H),δ:4.26(m,1H,CH)，δ:1.42-1.53(m,10H,-CH2-),δ:1.8(m,1H,-CH-),δ:2.0(S,1H,OH)。
实施例4
将实施例1所得α-苯乙磺酸108g溶于水，加入48g D-对羟基苯甘氨酸，于65～75℃搅拌反应0.5～2小时，冷却至室温，析晶，抽滤，于60～65℃干燥10小时，得到α-苯乙磺酸-D-对羟基苯甘氨酸92g，测得旋光度＝-75.8°。上述固体，加入200g纯净水，用硫酸调节pH至1.0，搅拌并降温，过滤得到白色固体，烘干得到(+)-α-苯乙磺酸41g。用作氨基酸拆分剂。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样。此外应理解，以上是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域普通技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种具有光学活性的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将硫氰酸钠水溶液与化合物Ⅰ混合进行反应，反应结束后经后处理，得到化合物Ⅱ；
步骤B：将化合物Ⅱ、乙酸和浓硫酸混合，滴加双氧水进行氧化反应，反应完全后经后处理，得到所述的α-苯甲磺酸衍生物；
其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基；
步骤B中，氧化反应的温度为60～80℃；
步骤B中，双氧水的浓度为20～50％；
步骤B中，后处理包括将反应液浓缩至干，然后用甲醇进行结晶精制。
2.根据权利要求1所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，硫氰酸钠水溶液通过以下步骤制得：将硫氰酸钠和水混和，搅拌升温至30～95℃，得到硫氰酸钠水溶液。
3.根据权利要求1所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，反应在水和有机溶剂存在的两相体系中进行，反应进行过程中加入相转移催化剂。
4.根据权利要求3所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、苯和二甲苯中的一种或者多种。
5.根据权利要求3所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为式(4a)或(4b)的化合物：
R1’R2’R3’R4’N+Hal－ (4a)
R1”R2”R3”R4”P+Hal－ (4b)
其中，R1’、R2’、R3’、R4’独立地选自苯基、烷基或苯基取代烷基；
R1”、R2”、R3”、R4”独立地选自苯基、烷基或苯基取代烷基；
R1’、R2’、R3’、R4’、R1”、R2”、R3”、R4”可以相同或不同；
Hal是卤素，选自氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求1所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A的反应温度为30～55℃。
7.根据权利要求1所述的α-苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，后处理包括用有机溶剂对反应液萃取，浓缩至干得到的化合物直接进入步骤B进行反应。
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