CN1925741A - 动物基因分型方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过检测牛DNA中至少一种DNA标记的存在(排除基因本身序列中存在的那些DNA标记)确定牛是否具有编码蛋白质β－酪蛋白A2的基因或编码蛋白质β－酪蛋白A1的基因的方法。具体地，该方法使用SNP作为β－酪蛋白A2和β－酪蛋白A1基因的DNA标记。
Description
本发明涉及通过对决定物理性状变化的基因区域中基因分型并通过参考基因区域中DNA确定是否该动物具有该基因的特定变化，而不是通过对基因自身的基因分型鉴定来动物物理性状的方法。具体地，本发明涉及确定牛是否具有β-酪蛋白A1蛋白基因或者β-酪蛋白A2蛋白基因和因此奶牛在它们的奶中产生β-酪蛋白A1或β-酪蛋白A2的能力。
背景
消费者在购买物品如牛奶和肉类产品时要求物美价廉。然而，许多消费者还希望确保产品和生产系统被管理以最小化对人类健康的危险和最大化对人类健康的益处，同时这些产品和生产系统对于环境和动物的健康是无害的。
熟知动物的遗传对产量和产品质量、健康、环境和动物的健康问题具有重大影响。通过使用遗传试验确定动物的表型对于实现具有有益特征的动物和动物产品的快速鉴定和对于形成一组具有提高的产量和/或产品质量是一种有价值的工具。动物可以基于涉及具有经济利益的动物或动物产品性状的遗传学差异进行分组。对于奶制品工业，重要性状的实例为奶产量、奶蛋白含量、脂肪产量和与健康相关的奶的特定组分，例如β-酪蛋白A1蛋白的缺乏或饱和脂肪的百分比。
在典型的遗传试验中，编码涉及目标物理性状的一种蛋白或一组蛋白的基因的DNA序列将是公知的。从动物得到DNA样品并组合使用聚合酶链式反应(PCR)扩增、DNA片段分析和数据处理以鉴定动物基因组中该基因的已知位置处存在的DNA。高度自动化的试验使得可以相对快速且有效地为许多动物确定基因或基因变体的存在，并因此显示出物理性状的能力。
可通过单核苷酸多态性(SNP)鉴定负责动物的特定物理性状的基因。SNP是一个动物基因组中某处的DNA序列，其和另一动物的基因组相同位置处的DNA序列相差仅仅一个核苷酸。即使如此小的差异也可能意味着动物显示出特定物理性状而另一动物不显示该性状。
SNP的重要性的一个实例是奶牛的遗传学组成，该遗传学组成使得在其奶中产生β-酪蛋白。通常，奶牛将在其奶中产生β-酪蛋白。然而，公知几种β-酪蛋白变体，它们包括A1、A2、A3、B、C、D、E和F。A2、A3、D、E和F变体这一组和A1、B和C变体这一组之间的一个差异是前一组在β-酪蛋白的67位具有脯氨酸残基而后一组在67位具有组氨酸残基。该差异由编码β-酪蛋白基因的编码区的200位处用胞嘧啶核苷酸取代腺嘌呤核苷酸确定。因此，通过鉴定并检验编码动物的β-酪蛋白的SNP可能区分两组β-酪蛋白变体。
许多报导指出人膳食中β-酪蛋白A1的存在和某些疾病的发生相关，特别是糖尿病(Elliott，R.B.，Harris，D.P.，Hill，J.P.，Bibby，N.J.，Wasmuth，H.E.，I型(依赖胰岛素的)糖尿病和牛奶：酪蛋白变体消费，Diabetologia 1999；42：292-6；Wasmuth，H.E.，Rosenbauer，J.，Elliot，R.B.，McLachlan，C.，Erhardt，G.，Giani，G.，Kolb，H.，德国β-酪蛋白A1消费和I型糖尿病的发生.Kongress der Europischen Diabetesgesellschaftvom 28.-30.09.1999布鲁塞尔/比利时.Diabetologia中出版的会议录42(Suppl.1)：A88；1999)和冠心病(McLachlan，C.N.(2001)β-酪蛋白A1，局部缺血性心脏病死亡和其他疾病Med.Hypotheses 56(2)：262-72)。
除了通过鉴定奶牛的奶中产生的一种或几种特定β-酪蛋白变体对奶牛进行基因分型，还熟知通过鉴定其具有的SNP确定奶牛基因型以获知是否该奶牛具有生产某种β-酪蛋白变体的能力。PCT/NZ96/00039(公开号为WO 96/36239)中描述了基于这些基因分型选择奶牛的方法，该方法用于形成生产无这些酪蛋白A1变体，优选地仅仅β-酪蛋白A2变体的奶牛群。
研究已经表明SNPs，或者其他DNA变体(串连重复、插入-缺失)在预测疾病、动物产品的质量，或者生产益处中是有价值的。然而，对于遗传选择用于分类、精选或配对动物的情况下，基于使用单个SNP或性状的选择策略不是最理想的。这是因为SNP，如β-酪蛋白基因中的SNP不随机地和周围DNA相关。围绕基因分型的SNP的DNA区域可编码一种或多种功能，其也影响物理性状。因此，基于单个SNP的选择可无意中选择到除了目标性状之外的性状。
本发明人已经发现可能确定牛是否具有β-酪蛋白A1蛋白基因或者β-酪蛋白A2蛋白基因，不是通过鉴定该基因的DNA，而是通过鉴定β-酪蛋白基因所处动物基因组区域中的SNPs或单体型(haplotypes)(SNPs的组合)。
因此本发明的一个目的是提供对动物关于其β-酪蛋白基因进行基因分型的新方法，或者至少提供公知方法的有用的备选方法。
发明概述
在本发明的一个方面中，提供了确定牛是否具有编码酪蛋白A1蛋白的基因或编码酪蛋白A2蛋白的基因的方法，该方法通过检测动物DNA这两种基因任一基因中至少一种DNA标记的存在，而不是检测这两种基因任一基因中一种DNA标记的存在。
在本发明的一个优选实施方案中，至少一种DNA标记的每一个代表一个单核苷酸多态性(SNP)、串连重复或插入-缺失。优选地，至少一种DNA标记代表SNP。
尽管该方法可用于确定公牛和奶牛的β-酪蛋白基因型，但是本发明的牛优选为奶牛。
动物的物理性状可以是影响该动物生产的产品的质量和体积的任何性状，或者可以涉及该动物的疾病或失调，或者涉及疾病或失调的避免，优选地，该性状涉及奶牛的奶产量，包括奶蛋白或奶脂肪的量或组成。一种或多种物理性状包括，但不限于，β-或κ-酪蛋白变体含量、乳清含量、蛋白质含量、脂肪含量、脂肪酸特征、共轭亚油酸含量、乳球蛋白含量、乳铁蛋白含量、体细胞数、日奶产率、脂肪产率、蛋白质产率和奶、脂肪和蛋白质的完全泌乳产率。
在本发明的进一步优选的实施方案中，物理性状为奶牛的奶中β-酪蛋白A2的存在或缺乏。在一个备选实施方案中，物理性状为奶牛的奶中β-酪蛋白A1的存在或缺乏。
在本发明的一个优选实施方案中，至少一个DNA标记是编码β-酪蛋白A1的基因的标记。在本发明的一个备选实施方案中，至少一个DNA标记是编码β-酪蛋白A2的基因的标记。
受试动物的DNA可从含有有核细胞的任何组织得到，该组织优选为该动物的血液、精液、毛或奶。
优选地，SNPs来自特罗斯牛(Bos taurus)的6号染色体。在一个优选的实施方案中，至少一种DNA标记为牛的β-酪蛋白基因区域中的一组8个SNP。
本发明的另一方面提供了生产基本无β-酪蛋白A1的牛奶的方法，包括步骤：
a)根据本发明的第一方面确定是否一头或多头奶牛具有编码蛋白质β-酪蛋白A1的基因或编码蛋白质β-酪蛋白A2的基因；
b)选择不具有编码蛋白质β-酪蛋白A1的基因的奶牛；和
c)从所选奶牛挤奶。
优选地，通过该方法产生的奶为含有基本上都是β-酪蛋白A2的β-酪蛋白的奶。
在本发明的另一方面提供了通过按照本发明的第一方面的方法检测每头奶牛的DNA形成奶牛群并选择具有编码β-酪蛋白A2并且不具有编码β-酪蛋白A1的基因的那些奶牛的方法。
另一方面提供了从按照本发明的第一方面的方法检测的奶牛得到的牛奶。
本发明的另一方面提供了含有本发明牛奶或者从本发明牛奶加工而来的食物或食品。
本发明的再一方面提供了已经按照本发明的方法检测的来自动物的精液或胚胎。优选地，该精液或胚胎用于使用人工繁殖技术生产后代。
发明详述
本发明使得用户可以基于遗传学差异对一群家畜、或者来自动物的组织(如血液、精液、毛发或奶)进行分组。在本发明的一个优选的实施方案中，这些遗传学差异为SNP或SNP的组合。这些SNP的使用，以及使得用户能够对一群动物分类，还能够用于预测动物表型。
涉及奶生产的性状的实例包括奶产率、奶蛋白质组成、奶脂肪量和更特定的性状如β-酪蛋白变体的存在，饱和和不饱和脂肪的比例，和奶中存在的体细胞数。
变体酪蛋白通过这些蛋白总序列中少数氨基酸改变来区分。在牛中，β-酪蛋白的A2和A1变体之间的差异为该蛋白67位从脯氨酸到组氨酸的单个氨基酸改变。相关SNP在特罗斯牛的6号染色体上发生。
尽管其他β-酪蛋白变体在67位具有与脯氨酸相对的组氨酸，但是它们通常是少数变体并且为了本发明描述的目的将通常被考虑为β-酪蛋白A1。类似地，在67位具有脯氨酸的那些酪蛋白变体(除了β-酪蛋白A2)通常是少数变体并且将通常被考虑为β-酪蛋白A2。
可以确定是否牛或来自牛的组织具有只编码β-酪蛋白的A1变体(A1纯合的)、只编码A2变体(A2纯合的)或A1与A2变体的混合物(A1/A2杂合的)。这使得可以鉴定产生只含有β-酪蛋白A1、只含有β-酪蛋白A2，或者这两种酪蛋白变体的混合物的家畜。其还允许鉴定这样的牛，所述牛能够产生只含有β-酪蛋白A1、只含有β-酪蛋白A2、或者这两种酪蛋白变体的混合物的奶的后代。
这样，可以形成挤奶奶牛群，它们生产具有特定性状的奶，例如，缺少β-酪蛋白A1蛋白或者仅存在β-酪蛋白变体的β-酪蛋白A2。
本发明的额外特征是一旦已经选择了具有特定基因型或单体型的动物并从它们产生奶，奶的起源或者其他产品如奶粉合加工的奶制品可以被证实从所选动物生产。其益处是使消费者相信该奶确实来自期望的表型或单体型动物。
特别地，本发明人已经表明可以在β-酪蛋白基因外的区域中容易地鉴定SNP，这些SNP可预测β-酪蛋白类型。因此，这些SNP还可以预测，或者潜在地导致或部分导致与β-酪蛋白等位基因相关的健康危险。已经鉴定并分析了具有8个SNP的一群家畜。这些SNPA来自家畜的酪蛋白基因簇，其包括编码β-酪蛋白的基因。估计该DNA区域由DNA的约200-300kb组成。在不同个体中随机相关的这8种SNP中，将预计具有2的8次方(28)种可能组合(或单体型)的理论数。令人惊奇地，用这些SNP和这些SNP子集所观察到的单体型的数目比随机预期的数目小得多。因此，使用SNPs之间的特定相关性的发现，仅使用少数SNP可能正确地将家畜群分类成单体型组。更重要地，这些单体型可用于预测个体或群体中特定表型，如α-S1、α-S2、β-和κ-酪蛋白奶蛋白变体的身份。
检查了一种或几种SNP单体型和产量与产品质量性状之间的关系。这些牛奶特定的性状包括与β-或κ-酪蛋白变体、乳清％、蛋白质％、脂肪％、脂肪酸特征(C4到C22)、共轭亚油酸含量(CLA)、熔点、β-乳球蛋白含量、乳铁蛋白含量、体细胞数、日奶产率、脂肪产率、蛋白质产率、牛奶、脂肪和蛋白质的完全泌乳产率相关的特征。
发现在酪蛋白区单体型和产量和产品质量性状，如体细胞数、脂肪％、蛋白质％、β-酪蛋白产率和脂肪酸特征之间存在重要的相关性。
关于群体中相邻DNA标记和这些标记的组合(即单体型)之间的非-随机相关性，和这些标记与单体型和物理性状之间的关系的信息具有下面的潜在益处：
1.可以修改基于单个标记选择动物的选择方法以避免或最小化不想要的物理性状的无意中扩增，该无意中扩增可来自将遗传信息与对表型的已知或未知影响相连锁的共选择。
2.基因组区域中SNP等位基因的特定组合(单体型)的鉴定，其提供了与该区域中单个SNP相同或更好的产品质量的预测。
3.SNP等位基因子集的鉴定，其有效预测更大组中已知或未知SNP的变化。
4.以可用程度的准确性预测由于任何原因自身不能被基因分型的SNP的身份。
5.鉴定基因组区域内存在的主要相关组，在该区中新的、至今还未发现的DNA变化将通常落入这些组。
本发明使得能够鉴定SNP，并使用SNP和SNP单体型以：
1.提供使用最少的SNP检验有效选择、筛选或分组产生特定α-酪蛋白和/或β-酪蛋白和/或κ-酪蛋白变体的方法。具体地，通过对少数相关SNP进行基因分型可以推断与酪蛋白变体相关的基因型和表型。与多个基因型或表型或者不能被检验的基因型连锁的相关标记的使用可以提供经济和技术上的优点。
2.预测奶牛的性能从而产品质量和来自该奶牛或其后代的奶的健康影响，和来自酪蛋白区的单个SNP一样好或者比其更好。
3.用最小数目的标记对牛群体中酪蛋白基因中的很多变化分类，从而提供根据预测的性能或产品质量对牛分类或分组的有效方法。
4.提供选择特定酪蛋白类型(例如，β-酪蛋白A2)而最小化相关酪蛋白中变体频率的改变的有效方法。
5.提供选择其他酪蛋白基因或相关性状，而同时增加特定群体中动物的β-酪蛋白A2的比例的方法。
通过参考下面的实施例更详细地描述本发明，这些实施例阐明了发现SNP的步骤和这些SNP可以怎样使用。应该理解这些实施例不限制本发明的范围。本技术领域中技术人员将认识到这些步骤一般可用于发现动物基因组中有用的SNP。
实施例
实施例1：群体中SNP的鉴定
确定并分析了来自许多个体牛的αs1、αs2和β-酪蛋白基因的DNA序列以鉴定SNP。这些序列的比较使得可以鉴定多态性序列。
设计并合成SEQ ID NO：1到SEQ ID.NO：14的寡核苷酸引物。这些序列基于特罗斯牛αs1(ACCESSION X59856)、αs2(ACCESSIONM94327)序列的公开序列。还设计了每个引物对从而任何所得PCR产物将在其侧翼端具有Xho1和EcoR1限制性内切酶位点。为合适的引物对优化PCR扩增的条件：
SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2
SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4
SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6
SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8
SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10
SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12
SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14
从这些结果确定了相应于αs1基因的外显子1-2和外显子3-6和αs2基因的外显子1-2和17-18的DNA区域给出预期大小的PCR产物。
从牛纯化精液基因组DNA，这些牛以前已经被基因分型并且显示为β-酪蛋白蛋白的A1或A2变体的携带者。使用来自5个A1纯合(A1DNA)和5个A2(A2DNA)纯合动物的等摩尔浓度混合的基因组DNA扩增DNA。从A1和A2DNA扩增的PCR产物用高纯PCR产物纯化试剂盒纯化，用EcoR1和Xho1限制性内切酶消化，然后通过在70℃加热20分钟失活酶。将这些样品每一种的一部分连接到事先用Xho1和EcoR1限制酶消化的质粒pBluescript KS(Stratagene)中，用虾碱性磷酸酶(Amersham PharmaciaBiotech Inc.)处理并最后在70℃加热失活20分钟。
连接的质粒被用于化学转化感受态大肠杆菌菌株XL1-Blue。含有来自A1或A2DNA的插入子的各个菌落用克隆PCR分析。对于αs1基因区，将来自外显子3-6(来自A1和A2DNA各3个)和外显子1-2(5个来自A1DNA，5个来自A2DNA)的DNA进行质粒测序。在αs2基因区，将来自外显子1-2(来自A1和A2DNA各5个)和外显子17-18(来自A1和A2DNA各5个)的DNA进行质粒测序。这些序列的比较使得可以鉴定多态性序列和核苷酸。这些多态性序列的实例在SEQ.ID.Nos：15-28中给出。
实施例2：SNPs用作预测工具的用途
使用Wisconsin软件包10.2版本(Genetics Computer Group(GCG)，Madison，Wisc.)的程序通过比对分析序列。令人惊奇地，分析揭示许多SNP可以容易地用于区分A1动物和A2动物。来自A1纯合和A2纯合的动物的αs2基因的序列比对揭示这些序列中许多SNP直接与A1或A2动物连锁相关。因此，如在图1中所示，对含有来自A1动物的5种合并DNA和来自5个A2动物的αS2基因的插入物的共10种质粒双向从pbluescript质粒的t7和t3引物位点测序。
使用程序Gelstart、Gelenter、Gelmerge和Gelassemble比对所有序列。Gelassemble的结果在图1中给出，其中来自P1到P5-82_t3或t7的序列来自A1纯合牛，序列P6到P10-82_t3或t7的序列来自A2纯合牛。在这些比对中给出共有序列。多个差异或者多态性存在于来自不同个体的序列之间。许多这些差异为个体间存在的单个缺失或单个核苷酸碱基差异(SNPs)。在这些序列中，664、926和1377位的三个SNP(从共有序列的第一个碱基连续读取)仅仅在A1动物序列中分别具有鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和T。相反，在A2动物序列中，腺嘌呤(A)、G和胞嘧啶(C)分别在该序列的这些位置存在。664、926和1377位的三个SNP以粗体、下划线显示。EcoR1(GAATTC)和Xho1(CTCGAG)限制性内切酶识别位点也以粗体显示。
这些核苷酸的身份也可以通过与测序不同的方法，特别是与基因组序列特异扩增技术如聚合酶链式反应结合的方法来确定(Mullis，K.等，ColdSpring Harbor Symp.Quant.Bio1.51：263-273(1986)；Erlich H.等，EP50,424；EP 84,796，EP 258,017，EP 237,362；Mullis，K.，EP 201,184；Mullis K.等，US 4,683,202；Erlich，H.，US 4,582,788；和Saiki，R.等，US4,683,194))。这些方法的实例包括外切核酸酶抗性方法(US 4,656,127)、用于分析DNA中多态位点的引物引导的核苷酸掺入方法(Komher，J.S.编辑，Nucl.Acids.Res.17：7779-7784(1989)；Sokolov，B.P.，Nucl.Acids Res.18：3671(1990)；Syvanen，A.-C.，等，Genomics 8：684-692(1990)；Kuppuswamy，M.N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)88：1143-1147(1991)；Prezant，T.R.等，Hum.Mutat.1：159-164(1992)；Ugozzoli，L.等(GATA 9：107-112(1992)；Nyren，P.等，Anal.Biochem.208：171-175(1993))，“寡核苷酸连接测定法”(″OLA″)(Landegren，U.等，Science 241：1077-1080(1988))，焦磷酸测序(Kitties等Cancer Epidemiol BiomarkersPrev 2001 Sep；10(9)：943-7)，和MassARRAY(Sequenom Corp.)。
实施例3：利用备选基因分型方法使用SNP预测基因型或表型
该实施例表明SNP(比实施例2中使用的更大的群体中)的身份可以用不同于DNA测序的方法确定并且这些SNP可用于预测基因型或表型。特别地，使用基于PCR扩增、引物延伸和最后用Sequenom质谱仪分析引物延伸产物的方法预测动物和来自动物的组织是否含有编码奶β-酪蛋白基因的A1(或相反地A2)变体的基因的一份或两份拷贝。
来自已知的杂合A1A2动物的精液用于奶牛的人工受精。从父兽和这些交配的后代分离DNA样品(来自奶)。独立地确定关于表型上或基因型上A1或A2的后代的身份。用Sequenom Inc的标准方法对共71个后代分析与AC00069、AC00070、AC00055、AC00057、AC00058、AC00059、AC00060、AC00061、AC00063和AC00064相关的SNP(见序列表)。除了这些SNP，还确定了标记AC000069和AC000070的基因型，它们确定奶蛋白变体β-酪蛋白A或B的身份。
分析来自具有完整基因型的个体的基因型以得到它们的单体型(即标记的组合和组织，就像它们在其染色体上物理存在的)。最初，用Crimap包检查SNP的异常，其中用程序Simwalk得到母本和两个父本单体型。来自分析这些SNP(包括确定β-酪蛋白奶表型的SNP)的单体型在表1中给出。
表1：来自牛个体的单体型
| 动物ID | 单体型 | ||||||||||
| ac69 | ac70 | ac55 | ac57 | A1或2 | ac58 | ac59 | ac60 | ac61 | ac63 | ac64 | |
| 87203a87203b500150025003500450055006501950225023502550275029503250345035503650375038504050445045504850495050505350545055505650575061506250645065506650695070 | CCTTCCTCCCCTCCCCCTCTTTTCCTCCCCCCCCTCCC | AACCAACAAAACAAAAACACCCCAACAAAAAAAACAAA | CTCCCTCCTCTCCCTTCTCCCCTTCCTCCTTCCCCCCT | CTTTTTTTTTCTTCTTTTCTCTTTTTTTTTTTTTTTTT | A1A2A1A2A2A2A2A1A1A1A2A2A1A1A2A2A1A2A1A2A2A2A2A1A1A1A2A1A1A2A2A1A1A2A1A1A1A2 | CCTTTTTTCTCCTTCTTTTCTTTTCTTTTTTTTTTCCC | GAGGAGGAGAGAGGAAAAGAGGGGGGGGGAAGGAGGGG | TCTCTCCTTTCCTTCCTTTCCCCTTTCTTCCCTTTTTC | GAAAAAAGGGAAGGAAGAGAAAAGGGAGGAAGGAGGGA | TGTGTGGTTTGGTTGGTTTGGGGTTTGTTGGTTTTTTG | TCCCCCCTTTCCTTCCTCTCCCCCTTCTTCCTTCTTTC |
共得到38种单体型，它们由2种父本和36种母本单体型组成。然而，进一步观察发现仅有18种与这些动物相关的独特单体型。更重要地，这些SNP或更具体地这些SNP的一小部分可用于分辨具有A1或A2表型的动物。该研究表明在36头动物和父兽中，将需要仅仅基因分型一种SNP(AC00061)以成功地推断几乎所有这些动物的身份(即97％的准确率)。对另外两种SNP(AC00059和AC00063)的基因分型使得该群体中所有动物被按照A1或A2基因型和表型成功地鉴定(见表2)。
表2：具有在β-酪蛋白基因外的标记单体型的β-酪蛋白基因型的预测
| β-酪蛋白基因外的标记单体型 | β-酪蛋白核苷酸200(A1/A2) | |||
| AC61 | AC59 | AC63 | nC(A2) | nA(A1) |
| AAAAGG | AAGGAG | GTGTGT | 739 | 1315 |
尽管本发明通过实施例描述，但是应该理解可以进行改变和修饰而不背离本发明的范围。此外，对特定特征存在已知的等价特征，这些等价特征并并入该说明书就像被特别提到一样。
序列表
<110>A2有限公司
<120>动物基因分型方法
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aaggaattcg taaggaacgc aaa 23
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tcactcgagg agagctgctc tctg 24
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tgactcgaga agaaaagaat cgcct 25
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agtgaattcc agaatcttaa agg 23
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agactcgagc acagatttcc agttcta 27
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aaagaattca cttgaaattt tattctcag 29
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tcacctcgag catcaaccca gctt 24
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gatgagaatt ctcatggttg tcaaga 26
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atcctctcga gcaccaagga ctcc 24
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tgctgaattc attgaccttc tcctta 26
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actgaaagaa ttcaaagtac cccagctg 28
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ggcctcgagt ccctctttca tactgtg 27
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<213>特罗斯牛
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ctaatatata tattgtagtc tcattccttc cttctctagt aaacagccag tttcacattc 60
gctgaggtgt aatatcttca actattgagc tgaatattga tctgytctca caaacctttt 120
tagagaagag ggcatttgga cttacatatt tatgattaat aaaaatttta ttatgcaaga 180
gcagtagtta aacagaatat gtatatgtgg tctattttac tgtattattg attctttcta 240
tctcttctcc ttgcactcaa acatatgatt tacaacttga tctcaattta cacactgagt 300
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<213>特罗斯牛
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ctaatatata tattgtagtc tcattccttc cttctctagt aaacagccag tttcacattc 60
gctgaggtgt aatatcttca actattgagc tgaatattga tctgctctca caaacctttt 120
tagagaagag ggsatttgga cttacatatt tatgattaat aaaaatttta ttatgcaaga 180
gcagtagtta aacagaatat gtatatgtgg tctattttac tgtattattg attctttcta 240
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<213>特罗斯牛
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actgacagct taaataaaga aaacttagca aggagataat acaagaaata atattgcaaa 60
aaatattagt gcattcacaa aaagcatatt tattttttaa tttgcagcag caaaatgtaa 120
gatacatttc tttttttttt tttttgatgg aatgaaaaaa aattttatta tattcatttt 180
ctccatttta tgttttaagg ttaacatttt atctytacta tcttgcatta tcaaatgaca 240
actcagaaat gcaagcttaa aagaggaatt ggtaaagtgg agaaagctgt gcagttctgt 300
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<213>特罗斯牛
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aaaattgagg taagtggcta tatataatga acttatttca aaaatttaaa ttataaaatt 60
taatatattt atcatcttat tttaaaacat tgtcattatg aaatgcttat aaagtgaatg 120
tcatgtgcat tatcctgtaa gaggaaacaa gaatatctgg gattctttag taggaatgat 180
aaattaataa caaaagcagg caatgctaat cttaagacag agaataattc ccatgcatac 240
acattctcta aatttgcaca ggcaaagatc accagcaaat ttaacaattt tgagtcaaat 300
aaaatcttgc tgtttaaaaa taattgattt caaatttgta gatctayaga gtaaaatact 360
attatatgtc aaaaagtcat tagaataact ttatttcact tttcagttct 410
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<213>特罗斯牛
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gcttcttgtc cccaccacag tgttcttttc acctgccaat tcttcccctt atgagggagg 60
caggctccag gttttggctc acctgaaatc tgattttaaa aagatttctg ttgttttttg 120
catttctgat atgattctcc ataagattta agaagaattg taaaaaaaat atatggcatt 180
ttagtataaa catcattatt tttcatcact gtatctttat gtctggaatr gtacctgaca 240
tagcaagtag tcattgaata agtggataaa ttaataaata atttagctat ttatacatag 300
ggtcaattat gccactaatt tggtatgccc aaatgagcct ccacaattta gaaattaaga 360
ttttacattt ccttctccag gttttacatt ttgttgtgtt aatttcttct tgtaaagaac 420
tcatcgtatt caaatccatg tgtttctcaa tgaatctact tttatcagtc ttcattgccc 480
ttttctaatt atctgaagat aatttaatac ataattaatg aggaaatgtg tgatt 535
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<213>特罗斯牛
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tagtcattga ataagtggat aaattaataa ataatttagc tatttataca tagggtcaat 60
tatgccacta atttggtatg cccaaatgag cctccacaat ttagaaatta agattttaca 120
tttccttctc caggttttac attttgttgt gttaatttct tcttgtaaag aactcatcgt 180
attcaaatcc atgtgtttct caatgaatct acttttatca gtcttcattg cccttttcta 240
attatctgaa gataatttaa tacataatta atgaggaaat gtgtgattat aaggagagta 300
aaactgttat taattagctt cttgtctatc tcacaggaca aagyaaacat gaagttcttc 360
atctttacct ccttttgctg ttg 383
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<213>特罗斯牛
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caaacataag tcctaaagta agtcctttca gataattaga aataggctaa gcaaagcaat 60
ggcaaagaaa aaaaaaaaag gtataaaact gatagaaaaa tgacaaaaga aacagagaaa 120
ccaaaactgc aagtcagttt taaagaattt aataatttta gcratttctt aacgtatcag 180
cccattgtca ttttgcataa tgattttgtt ttattaaaat ctagatttca attaggttaa 240
agggttttag gtgcaggaag caataacatt ttatgtttaa taagttattt agaaaataag 300
aataattaaa tgttccttca aagttgctga agtgtaaata tttaccactt tataaataaa 360
tattaat 367
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<213>特罗斯牛
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ctgcaagtca gttttaaaga atttaataat tttagcaatt tcttaacgta tcagcccatt 60
gtcattttgc ataatgattt tgttttatta aaatctagat ttcaattagg ttaaagggtt 120
ttaggtgcag gaagcaataa cattttatgt ttaataagtt atttagaaaa taagaataat 180
taaatgttcc ttcaaagttg ctgaagtgta aatatttacc actttataaa taaatattaa 240
trctactttt atttgttggg ttaaagaaac tggctatcag ttttcactca aacagtaaat 300
tatttcacaa acagttatta aaatcctacc atgtgctaag ttatcatact gaacactaga 360
aaatattaat aatagttaca aataatagca ttttggatac atgtatatgc atggctgaat 420
ccctttgctg ttcacttgaa actaccacaa cattgttaat caaatatatc ccaatacaaa 480
ataaatttta aagtttgaaa aaaataataa cattctgcta aactagta 528
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<213>特罗斯牛
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ctgcaagtca gttttaaaga atttaataat tttagcaatt tcttaacgta tcagcccatt 60
gtcattttgc ataatgattt tgttttatta aaatctagat ttcaattagg ttaaagggtt 120
ttaggtgcag gaagcaataa cattttatgt ttaataagtt atttagaaaa taagaataat 180
taaatgttcc ttcaaagttg ctgaagtgta aatatttacc actttataaa taaatattaa 240
tactactttt atttgttggg ttaaagaaac tggctatcag ttttcactca aacaktaaat 300
tatttcacaa acagttatta aaatcctacc atgtgctaag ttatcatact gaacactaga 360
aaatattaat aatagttaca aataatagca ttttggatac atgtatatgc atggctgaat 420
ccctttgctg ttcacttgaa actaccacaa cattgttaat caaatatatc ccaatacaaa 480
ataaatttta aagtttgaaa aaaataataa cattctgcta aactagtatg gatgagtatg 540
tgtgggttct gtatatagac atacattatt tcttgaatat agatcgatag gtaatgtagt 600
attctgtttt ccttttcagg ttggactgga aaatctatct tctacagttt catatctacc 660
actttacttc atacaaccag catgtttgga gtggtgcatc aataagacaa atcgcagagt 720
atttcctgaa ttatttatac tctc 744
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ggttg9actg gaaaatctat cttctacagt ttcatatcta ccactttact tcatacaacc 60
agcatgtttg gagtggtgca tcaataagac aaatcgcaga gtatttcctg aattatttat 120
actctcyctg ttagtttata ttgaatatac tgggtttata tggtggtttc atacaaactt 180
agctgatgat tatttaaaat cctttcccta ctctttctga gttatagaaa tatttttctt 240
tccctctgag 250
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<213>特罗斯牛
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gattgcaagt attggtactt tcctatgata tactgttagc ttaaaaatat atttgcaaat 60
gttgatacta tctatctcag agctataggt gaaaaattaa atacttttat aaagaccaaa 120
ttgatcattt ttaaacgaaa ttcttatata ctgaaaatgt agatacataa cttcagtata 180
gatttatggt aaaataattk gaatcatttt tgtcaaattc tgtaaaaagt tgtcatacag 240
aataatttat aatatttttg ttttcataga aataacattt ctggtagaat atttcaaggc 300
catttttatt ttgtgtaatt aggttaataa aattaatttt ataaaggaa 349
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<212>DNA
<213>特罗斯牛
<400>26
tttgtaaact gaagcagcct atataaaata atctgtcatt agtttgctga ctaaggtata 60
aacaaatttc atgtataatc taatttttct tatgtatctg aaacgcattt ttccagcaca 120
tataaatgta tgtatttttg ggtcttgcaa tttaatggaa ctctaggagt caaacgtgat 180
atgtttgact tatgattctg tttaatcatc ttcattcagt catgtcatgg atatatcaac 240
ccagcaaaat taagtaatag ctagatcckt ttaaaaattt aatgaaggtt aatagtttct 300
acataatgca caatgttttt catgaagact ctgaaagagc aggctaaagg ataaagacat 360
tttaaaaaat tacag 375
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<213>特罗斯牛
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tttgtaaact gaagcagcct atataaaata atctgtcatt agtttgctga ctaaggtata 60
aacaaatttc atgtataatc taatttttct tatgtatctg aaacgcattt ttccagcaca 120
tataaatgta tgtatttttg ggtcttgcaa tttaatggaa ctctaggagt caaacgtgat 180
atgtttgact tatgattctg tttaatcatc ttcattcagt catgtcatgg atatatcaac 240
ccagcaaaat taagtaatag ctagatcctt ttaaaaattt aatgaaggtt aatagtttct 300
acataatgca caatgttttt catgaagact ctgaaagagc aggctaaagg ataaagacat 360
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caaatccaat gatctaagag gaaatttctt tttaattttt tttgtagtat tttaaaattt 480
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<213>特罗斯牛
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gtaatttacc agtgggtttt agtttatcaa ttttaacaaa tccaatgatc taagaggaaa 60
tttcttttta attttttttg tagtatttta aaatttgtaa tatttaaata ttgatgcttc 120
tctattcctc tgacaaaacc ctactattac tttcaggatc aaatgcttta ctttaaagtg 180
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<213>特罗斯牛
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taccatggca cgtcacccac acccacattt atcatttatg gccattccac caaagaaaaa 60
tcaggataaa acagaaatcc ctaccatcaa taccattgct agtggcgagc ctacaagtac 120
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<213>特罗斯牛
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aagcagtaga gagcactgta gctactctag aagmttctcc agaagttatt gagagcccac 60
ctgagatcaa cacagtccaa gttacttcaa ctgcagtcta aaaactctaa ggagacatca 120
aagaagacaa cgcaggtcta gctgaaacca aatgactact tcaaactttc ctttggccag 180
ttgtctgcct tcggtgaaca gagaa 205
Claims (25)
1.用于确定牛是否具有编码β-酪蛋白A1基因或β-酪蛋白A2基因的方法，所述方法通过检测动物DNA中所述两种基因任一种中至少一种DNA标记的存在，而不是检测两种基因任一种中一种DNA标记的存在。
2.权利要求1中的方法，其中至少一种DNA标记的每一种为单核苷酸多态性(SNP)、串联重复或插入-缺失。
3.权利要求2所述的方法，其中至少一种DNA标记的每一种为SNP。
4.权利要求1到3任一项所述的方法，其中牛为奶牛。
5.权利要求4所述的方法，其中至少一种DNA标记的存在与奶牛产生的奶的一种或多种物理性状相关。
6.权利要求5所述的方法，其中奶的一种或多种物理性状为奶中β-酪蛋白A1的存在或不存在。
7.权利要求5所述的方法，其中奶的一种或多种物理性状为奶中β-酪蛋白A2的存在或不存在。
8.权利要求6所述的方法，其中至少一种DNA标记的存在与奶的一种或多种额外的物理性状相关。
9.权利要求7所述的方法，其中一种或多种物理性状选自β-或κ-酪蛋白变体含量、乳清含量、蛋白质含量、脂肪含量、脂肪酸特征、共轭亚油酸含量、乳球蛋白含量、乳铁蛋白含量、体细胞数、日奶产率、脂肪产率、蛋白质产率和奶、脂肪和蛋白质的完全泌乳产率。
10.权利要求8所述的方法，其中一种或多种物理性状选自体细胞数、脂肪含量、蛋白质含量、β-酪蛋白产率和脂肪酸特征。
11. 权利要求1到9任一项所述的方法，其中至少一种DNA标记为编码β-酪蛋白A1的基因的标记。
12.权利要求1到9任一项所述的方法，其中至少一种DNA标记为编码β-酪蛋白A2的基因的标记。
13.权利要求1到12任一项所述的方法，其中动物的DNA从含有有核细胞的牛的任一组织得到。
14.权利要求12所述的方法，其中动物的DNA从该动物的血液、精液、毛发或奶得到。
15.权利要求1到13任一项所述的方法，其中至少一种DNA标记为来自特罗斯牛的6号染色体的SNP。
16.权利要求1到14任一项所述的方法，其中至少一种DNA标记为牛中β-酪蛋白基因区域中一组8个SNP。
17.生产基本无β-酪蛋白A1的奶的方法，该方法包括步骤：
a)确定是否一头或多头奶牛具有编码根据权利要求1的蛋白质β-酪蛋白A1的基因或编码蛋白质β-酪蛋白A2的基因；
b)选择不具有编码蛋白质β-酪蛋白A1的基因的奶牛；和
c)从所选奶牛挤奶。
18.权利要求16所述的方法，其中奶含有基本上都是β-酪蛋白A2的β-酪蛋白。
19.通过权利要求16或权利要求17的方法得到的奶。
20.含有如权利要求18中所述的奶或从权利要求18中所述的奶加工得到的食物或食品。
21.通过按照权利要求1的方法检测每头奶牛的DNA并选择具有编码β-酪蛋白A2的基因但不具有编码β-酪蛋白A1基因的这些奶牛从而形成奶牛群的方法。
22.从已经按照权利要求1的方法检测的奶牛得到的奶。
23.包含如权利要求21中所述的奶或从权利要求21中所述的奶加工得到的食物或食品。
24.从已经被按照权利要求1的方法检测的牛得到的精液或胚胎。
25.权利要求23中所述的精液或胚胎，其用于使用人工繁殖技术产生后代。
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