CN1832890A - 稳定的医药产品 - Google Patents

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Abstract

在还原糖存在的情况下为保护一种固态医药产品而采用吸附剂和密封包装(例如包装袋)。

Description

稳定的医药产品
                       技术领域
本发明涉及一种内含药物的稳定的医药产品。尤其是，它涉及一种采用吸附材料如分子筛的包装和包装方法，该吸附材料可在一种不可渗透的包装内吸附或吸收内部局部环境中的水分，以避免该药物在水分存在时与还原糖发生化学反应而形成梅拉德反应产物。它还涉及一种可基本上保持药物的微粒比例的方法。
                       背景技术
福莫特罗(formoterol)药物在常温条件下可保持稳定达两年之久。但是，当福莫特罗与乳糖混合时，由于福莫特罗分子内的氨基与乳糖分子间的相互作用，将发生降解反应(梅拉德反应)。
因此，需要有一种稳定的医药产品，减少或避免梅拉德产物在其中的形成，以保持该医药产品所含药物的功效。
本文对于任何参考文献的引用不应被认为是承认该参考文献构成了本申请书的“先前技术”。
                    本发明之概述
此处所提供的是一种新颖有效的、稳定的医药产品，其特征是减少或避免了所含药物的降解；这种降解是由于该药物与一种药学上可接受的载体如还原糖之间的梅拉德反应而发生的。
广义地说，本发明可引伸至一种稳定的医药产品，其包括(a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合，(b)一种有效量的吸附材料，和(c)一种基本上不透水的密封包装，其中该密封包装具有可容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。该药物组合可装在被封入该密封包装内的一个干粉吸入器内。
而且，本发明还可引伸至这样一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由福莫特罗和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；
c)一种基本上不透水的密封包装，该密封包装具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
本发明还可引伸至这样一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，而且该药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的吸附材料；
c)一种基本上不透水的密封包装，而且该密封包装具有容纳该干粉吸入器和吸附材料的封闭空间。
此外，本发明还可引伸至这样一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，而且该药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的吸附材料；
c)一种基本上不透水的密封包装，而且该密封包装是一种柔性层压膜，形成了容纳该干粉吸入器和吸附材料的封闭空间。
本发明还可进一步引伸至一种方法，该方法可避免医药产品内药物与还原糖之间发生化学反应而在该医药产品内形成一种或数种梅拉德反应产物。其中，该医药产品包括：
a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；
c)一种基本上不透水的密封包装，该密封包装具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间；
其中，该方法包括以下步骤：
(i)将有效量的吸附材料和药物组合置于一种可密封的包装内；
(ii)将该包装予以密封从而形成一种密封包装，使得该药物组合和吸附剂处于该密封包装内的封闭空间内，并吸附该包装内的水分，以避免形成一种或数种梅拉德产物。
有许多种治疗呼吸系统疾病或失调的药物均可用于本发明之稳定的医药产品所含的药物组合，或本发明为避免在一医药产品内形成一种或数种梅拉德反应产物的方法。这种药物的一个例子是消炎药，包括类皮质激素，例如莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙，以及环索奈德，等等；一种肥大细胞稳定剂，例如商标名为Intal、Tilade的药物等；以及白三烯拮抗剂药物，包括但当然不限于扎鲁司特、孟鲁司特钠和齐留通。适用药物的另一例子是β-2兴奋剂，其包括但当然不限于沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇、和沙美特罗。还有一个例子是抗胆碱能药，例如异丙托溴铵、噻托溴铵等。可用本发明之稳定的医药产品或本发明为避免在一医药产品内形成一种或数种梅拉德反应产物的方法来治疗的呼吸系统疾病或失调，包括但当然不限于哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。而且，该药物组合可只含一种药物、也可含有一种药物与另一种药物的组合。
当然，各种粒度的药物颗粒均可用于本发明之稳定的医药产品，或用于本发明为避免在一医药产品内形成一种或数种梅拉德反应产物的方法。尤其是，该药物颗粒的粒度可以是约0.1μm至10μm。在本发明之稳定的医药产品或本发明为避免在一医药产品内形成一种或数种梅拉德反应产物的方法的一具体实施例中，约95％以上药物颗粒的粒度约为5μm以下。
本发明也可引伸至一种可基本上保持该药物组合内亲水性药物的微粒比例的方法，其包括以下步骤：
(a)提供一种医药产品，其包括以下部分：
(i)一种由该亲水性药物和还原糖所组成的药物组合；
(ii)一种有效量的吸附材料；
(iii)一种基本上不透水的密封包装，其具有一容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间；并且
(b)使该药物组合内的亲水性药物与疏水性物质接触，其中疏水性物质与亲水性物质的比例至少为5∶1。
许多亲水性药物均可用于本发明之可基本上保持微粒比例的方法。其例子包括但当然不限于β-2兴奋剂，例如沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗和沙丁氨醇，等等。同样，许多疏水性物质均可用于此方法，它们包括但不限于消炎剂之类的治疗呼吸系统疾病或失调的疏水性药物，例如类皮质激素，如莫美他松糠酸酯、氟尼缩松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、环索奈德等。在一具体实施例中，该亲水性药物是福莫特罗，而该疏水性物质是环索奈德。在另一具体实施例中，该亲水性药物是福莫特罗，而该疏水性药物是类皮质激素，其选自莫美他松糠酸酯、氟尼缩松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
而且，如以上所公开的，在可基本上保持微粒比例的该方法中，疏水性药物与亲水性物质的比例至少为5∶1。在一具体实施例中，该比例约为10∶1至100∶1。
此外，本发明之可基本上保持微粒比例的方法中所用的疏水性物质和亲水性药物颗粒的粒度是可以变化的，即约0.1μm至10μm。更确切地说，约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
而且，在此处所述的本发明之稳定的医药产品或方法中，可将该吸附材料置于各种不同的位置。例如，如果设有干粉吸入器的话，可将该吸附材料置于该包装和该干粉吸入器之间的封闭空间内。如果将该药物组合置于干粉吸入器内，也可将该吸附材料置于该干粉吸入器内。另一方案是将该吸附材料掺入用于制造该干粉吸入器的聚合物混合物。结果，该吸附材料被塑造为该干粉吸入器的某一塑料部件。放置该吸附材料的其它方法是将其掺入该密封包装本身，甚至掺入用于封闭该密封包装的粘合剂，例如一种自粘型胶布或胶带。在本发明之稳定的医药产品或方法的一具体实施例中，该吸附材料被装入一多孔小袋，然后再装入该密封包装。
当然，许多吸附材料均可用于本发明之稳定的医药产品或方法，包括分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土，或这些材料的任何混合物，等等。在本发明之稳定的医药产品或方法的一具体实施例中，该吸附材料是10(埃)分子筛。所谓用于本发明之稳定的医药产品或方法的有效量吸附材料，是指该剂量足以减少或避免梅拉德产物的形成。一个具有一般技能的人只要采用常规的实验室技术，就能很容易地为本发明之具体实施例确定这一剂量。
而且，本发明之稳定的医药产品或方法的密封包装可以由各种各样的材料制成，例如金属、玻璃、塑料等。同样，密封包装的形状也可以改变。这些形状的例子包括但当然不限于瓶子、袋子、圆筒盒，以及不规则形状的容器。在本发明之稳定的医药产品或方法的一具体实施例中，该密封包装是由一种柔性层压膜制成的，其包括一外部保护层、一可热封层，以及夹在该外部保护层和该可热封层之间的一不透水层。通常，在每两层之间都有一种粘合剂，例如聚酯粘合剂。许多材料都可用来作为保护层，包括纸或聚合物，例如聚酯。同样，该不透水层也可用聚合物或金属之类的各种材料制成，例如铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁或其混合物，等等。该可热封层也可由各种可热封的材料制成。在本发明之稳定的医药产品或方法的一具体实施例中，该柔性层压膜由聚酯层、铝层和聚乙烯层组成，其中铝层被夹在聚酯层和聚乙烯层之间。本发明之稳定的医药产品或方法中包装的封闭可以各种方式完成。更具体地说，热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式都能严密地封闭用于本发明之稳定的医药产品或本发明之方法的密封包装。
此外，各种各样的还原糖(及其水合物)均可用于本发明之稳定的医药产品或方法，例如，乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖以及麦芽三糖，等等。尤其是，可用于此用途的一种还原糖是乳糖。更确切地说，该还原糖是乳糖一水化物。可用于此用途的一种特定规格的乳糖一水化物是RESPITOSE ML001(DMV，Veghel，荷兰)。而且，可用于此用途的还原糖不需要微粉化。在一具体实施例中，还原糖的平均颗粒度约为41μm。此外，用于本发明之稳定的医药产品或方法的还原糖可以是非微粉化的。
而且，在本发明之稳定的医药产品或方法的一具体实施例中，该药物是福莫特罗而还原糖是乳糖一水化物，其药物组合按每0.5μg至4μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。在一更具体的实施例中，其药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物；在一更加具体的实施例中，其药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
因此，本发明的一个方面是提供一种内含药物的稳定的医药产品，减少或避免梅拉德产物在其中的形成。
本发明的另一个方面是为经患者肺部给药的药物提供一种保持微粒比例的方法。
通过参考以下附图和本发明之详细说明，将能更好地理解本发明的这些方面以及其它方面。
               附图的简要说明
图1是含有环索奈德、福莫特罗和乳糖的干粉吸入器(DPI)的杂质情况对比图，显示了在摄氏40度和75％相对湿度条件下储存6个星期和10个星期后的情况对比，其中该干粉吸入器分别处于被包装、与分子筛一起包装以及未包装三种状态。
图2显示了一种典型的依照本发明的干粉吸入器包装。
图3显示了吸收剂在干粉吸入器内许多可能位置中的两个位置。例如，它们可被塑造为某一塑料部件的一部分，或装入一固定在该吸入器上的容器。
                    本发明之详细说明：
[1]一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
[2]如实施例第[1]项所述之稳定的医药产品，其还包括一个装有该药物组合的干粉吸入器。
[3]如实施例第[2]项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料位于该密封包装和干粉吸入器之间的封闭空间内。
[4]如实施例第[2]项所述之稳定的医药产品，其中该干粉吸入器装有该吸附材料。
[5]如实施例第[2]项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料被掺入一种聚合物混合物且被塑造为该干粉吸入器某一塑料部件的一部分。
[6]如实施例第[1]或[2]项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料被装入该密封包装。
[7]如实施例第[1]至[4]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料被掺入一种粘合剂。
[8]如实施例第[7]项所述之稳定的医药产品，其中该粘合剂是一种自粘型胶布或胶带。
[9]如实施例第[1]至[4]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料被装入一多孔小袋。
[10]如实施例第[1]至[9]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土等一类材料，及其混合物。
[11]如实施例第[10]项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料是10(埃)分子筛。
[12]如实施例第[1]至[11]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装由金属、玻璃，或塑料制成，而且该密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
[13]如实施例第[12]项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是一种柔性层压膜。
[14]如实施例第[13]项所述之稳定的医药产品，其中该柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在该保护层和该可热封层之间的不透水层。
[15]如实施例第[14]项所述之稳定的医药产品，其中该保护层是聚酯，该不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁一类金属及其混合物，该可热封层是聚乙烯。
[16]如实施例第[15]项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
[17]如实施例第[1]至[16]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子或压缩等方式予以密封的。
[18]如实施例第[1]至[17]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物是用于治疗一种呼吸道疾病。
[19]如实施例第[18]项所述之稳定的医药产品，其中该药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
[20]如实施例第[19]项所述之稳定的医药产品，其中该消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
[21]如实施例第[20]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
[22]如实施例第[20]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素是环索奈德。
[23]如实施例第[20]项所述之稳定的医药产品，其中该肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
[24]如实施例第[20]项所述之稳定的医药产品，其中该白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
[25]如实施例第[19]项所述之稳定的医药产品，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗一类药物。
[26]如实施例第[19]项所述之稳定的医药产品，其中该抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵一类药物及其混合物。
[27]如实施例第[25]项所述之稳定的医药产品，其中该药物是福莫特罗。
[28]如实施例第[27]项所述之稳定的医药产品，其中还含有一种类皮质激素。
[29]如实施例第[28]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素是环索奈德。
[30]如实施例第[1]至[29]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物颗粒的粒度约为0.1μm至10μm。
[31]如实施例第[1]至[30]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
[32]如实施例第[1]至[31]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖是非微粉化的。
[33]如实施例第[1]至[32]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖的平均颗粒粒度约为41μm。
[34]如实施例第[1]至[33]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖一类的糖。
[35]如实施例第[1]至[34]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖是乳糖。
[36]如实施例第[35]项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖是乳糖一水化物。
[37]如实施例第[36]项所述之稳定的医药产品，其中该乳糖一水化物是非微粉化的。
[38]如实施例第[36]或[37]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每0.5μg至4μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[39]如实施例第[38]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[40]如实施例第[39]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[41]如实施例第[1]至[40]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
[42]一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由福莫特罗和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
[43]如实施例第[42]项所述之稳定的医药产品，其中该福莫特罗是富马酸福莫特罗二水合物。
[44]如实施例第[42]或[43]项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖一类的糖。
[45]如实施例第[44]项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖是乳糖。
[46]如实施例第[45]项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖是乳糖一水化物。
[47]如实施例第[46]项所述之稳定的医药产品，其中该乳糖一水化物是非微粉化的。
[48]如实施例第[46]或[47]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每0.5μg至4μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[49]如实施例第[48]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[50]如实施例第[49]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[51]如实施例第[42]至[50]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该还原糖的平均颗粒粒度约为41μm。
[52]如实施例第[42]至[51]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
[53]如实施例第[52]项所述之稳定的医药产品，其中该第二种药物含有一种消炎药，一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
[54]如实施例第[53]项所述之稳定的医药产品，其中该消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
[55]如实施例第[54]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
[56]如实施例第[55]项所述之稳定的医药产品，其还含有福莫特罗。
[57]如实施例第[54]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素是环索奈德。
[58]如实施例第[57]项所述之稳定的医药产品，其还含有一种选自沙美特罗羟萘甲酸盐、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物的β-2兴奋剂。
[59]如实施例第[54]项所述之稳定的医药产品，其中该肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
[60]如实施例第[54]项所述之稳定的医药产品，其中该白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠，或齐留通，或其组合。
[61]如实施例第[53]项所述之稳定的医药产品，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物。
[62]如实施例第[53]项所述之稳定的医药产品，其中该抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其混合物。
[63]如实施例第[42]至[63]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石和铝矾土等一类材料，及其混合物。
[64]如实施例第[63]项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料是10(埃)分子筛。
[65]如实施例第[42]至[64]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其还包括一个装有该药物组合的干粉吸入器。
[66]如实施例第[42]至[65]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装由金属、玻璃或塑料制成，而且该密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
[67]如实施例第[42]至[66]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是一种柔性层压膜。
[68]如实施例第[67]项所述之稳定的医药产品，其中该柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在该保护层和该可热封层之间的不透水层。
[69]如实施例第[68]项所述之稳定的医药产品，其中该保护层是聚酯，该不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，该可热封层是聚乙烯。
[70]如实施例第[69]项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
[71]如实施例第[42]至[70]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
[72]如实施例第[42]至[71]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
[73]如实施例第[42]至[72]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
[74]如实施例第[42]至[73]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
[75]一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，其中该药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该干粉吸入器和吸附材料的封闭空间。
[76]如实施例第[75]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
[77]如实施例第[76]项所述之稳定的医药产品，其中该第二种药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
[78]如实施例第[77]项所述之稳定的医药产品，其中该消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
[79]如实施例第[78]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
[80]如实施例第[78]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素是环索奈德。
[81]如实施例第[78]项所述之稳定的医药产品，其中该肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
[82]如实施例第[78]项所述之稳定的医药产品，其中该白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
[83]如实施例第[77]项所述之稳定的医药产品，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物。
[84]如实施例第[77]项所述之稳定的医药产品，其中该抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其组合。
[85]如实施例第[75]至[84]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
[86]如实施例第[75]至[85]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
[87]如实施例第[75]至[86]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该非微粉化乳糖一水化物的平均颗粒粒度约为41μm。
[88]如实施例第[75]至[87]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该吸附材料是一种10(埃)分子筛。
[89]如实施例第[75]至[88]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每0.5μg至4μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[90]如实施例第[89]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg至2μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[91]如实施例第[66]至[81]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[92]如实施例第[75]至[91]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装由金属、玻璃或塑料制成，而且该密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
[93]如实施例第[92]项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是一种柔性层压膜。
[94]如实施例第[93]项所述之稳定的医药产品，其中该柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在该保护层和该可热封层之间的不透水层。
[95]如实施例第[94]项所述之稳定的医药产品，其中该保护层是聚酯，该不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，该可热封层是聚乙烯。
[96]如实施例第[95]项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
[97]如实施例第[75]至[96]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
[98]如实施例第[75]至[97]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
[99]一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和平均颗粒粒度约为41μm的非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，其中该药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的10分子筛；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其中该密封包装是一种柔性层压膜，该密封包装形成一个容纳该干粉吸入器和该吸附材料的封闭空间。
[100]如实施例第[99]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
[101]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
[102]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
[103]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
[104]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该类皮质激素是环索奈德。
[105]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
[106]如实施例第[100]项所述之稳定的医药产品，其中该白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
[107]如实施例第[99]项所述之稳定的医药产品，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物。
[108]如实施例第[99]项所述之稳定的医药产品，其中该抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其混合物。
[109]如实施例第[99]至[108]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
[110]如实施例第[99]至[109]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
[111]如实施例第[99]至[110]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在该保护层和该可热封层之间的不透水层。
[112]如实施例第[111]项所述之稳定的医药产品，其中该保护层是聚酯，该不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，该可热封层是聚乙烯。
[113]如实施例第[112]项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
[114]如实施例第[99]至[113]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该柔性层压膜是热封的。
[115]如实施例第[99至114]项所述之稳定的医药产品任何要求，其中该药物组合按每0.5μg至4μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[116]如实施例第[115]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[117]如实施例第[116]项所述之稳定的医药产品，其中该药物组合按每1μg福莫特罗计约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
[118]如实施例第[99]至[117]项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
[119]一种避免在一医药产品内由于该医药产品内的药物与还原糖之间发生化学反应而形成一种或数种梅拉德反应产物的方法。其中，该医药产品包括：
a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
其中该方法包括以下步骤：
(i)将有效量的该吸附材料和药物组合置于一种可密封的包装内；
(ii)将该包装予以密封从而形成一种密封包装，使得该药物组合和吸附剂处于该密封包装内的封闭空间内；以及
(iii)吸附该包装内的水分以避免形成一种或数种梅拉德产品。
[120]如实施例第[119]项所述之方法，其中该药物组合被装入一个干粉吸入器。
本发明还基于这样一个令人惊讶和出乎意料的发现：在本发明之稳定的医药产品内若存在过量的疏水性物质，可基本保持亲水性药物在该稳定的医药产品内的微粒比例。结果，限制了亲水性药物的聚集，而且可以提高以干粉吸入方式对患者肺部施用粒状亲水性药物的效果。虽然无义务解释这一发现，而且当然不欲受制于任何可能解释这一发现的假说，但申请者相信这种保护作用似乎发生在少量的亲水性药物(例如富马酸福莫特罗二水合物)与过量的疏水性物质(例如上述的类皮质激素)配制在一起的时候，从而限制了亲水性药物与周围环境中水汽之间相互作用的可能性。结果，与无疏水性物质存在的情况相比，与过量疏水性物质的结合赋予了亲水性药物较高的性能稳定性。因此，本发明进一步引伸至：
[121]一种基本上保持治疗呼吸系统疾病或失调之亲水性药物中微粒比例之方法，其包括以下步骤：
(a)提供一种医药产品，其包括以下部分：
(i)一种由该亲水性药物和还原糖所组成的药物组合；
(ii)一种有效量的吸附材料；
(iii)一种基本上不透水的密封包装，其具有一容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间；以及
(b)使该药物组合内的该亲水性药物与该疏水性物质接触，其中该疏水性物质与亲水性物质的比例至少为5∶1。
[122]如实施例第[121]项所述之方法，其中该亲水性药物是一种β-2兴奋剂。
[123]如实施例第[122]项所述之方法，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗和沙丁氨醇等一类药物。
[124]如实施例第[123]项所述之方法，其中该亲水性药物是福莫特罗。
[125]如实施例第[121]至[124]项中任何一项所述之方法，其中该疏水性物质是一种治疗呼吸系统疾病或失调的疏水性药物。
[126]如实施例第[125]项所述之方法，其中该疏水性药物是一种类皮质激素。
[127]如实施例第[126]项所述之方法，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
[128]如实施例第[126]项所述之方法，其中该类皮质激素是环索奈德。
[129]如实施例第[121]至[128]项中任何一项所述之方法，其中疏水性物质与亲水性药物的比例是从约10∶1至100∶1。
[130]如实施例第[121]至[129]项中任何一项所述之方法，其中该疏水性物质和亲水性药物颗粒的粒度约为0.1μm至10μm。
[131]如实施例第[121]至[130]项中任何一项所述之方法，其中该疏水性物质和亲水性药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
[132]如实施例第[121]至[131]项中任何一项所述之方法，其中该还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖等一类的糖。
[133]如实施例第[132]项所述之方法，其中该还原糖是非微粉化的。
[134]如实施例第[133]项所述之方法，其中该还原糖是乳糖一水化物。
[135]如实施例第[121]至[134]项中任何一项所述之方法，其中该吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土等一类材料及其混合物。
[136]如实施例第[121]至[135]项中任何一项所述之方法，其中该吸附材料是10(埃)分子筛。
[137]如实施例第[121]至[136]项中任何一项所述之方法，其中该药物组合被装入一个干粉吸入器。
[138]如实施例第[121]至[137]项中任何一项所述之方法，其中该密封包装是一种柔性层压膜。
[139]如实施例第[138]项所述之方法，其中该柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在该保护层和该可热封层之间的不透水层。
[140]如实施例第[139]项所述之方法，其中该保护层是聚酯，该不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属或其混合物，该可热封层是聚乙烯。
[141]如实施例第[140]项所述之方法，其中该不透水层是铝质材料。
[142]如实施例第[121]至[141]项中任何一项所述之方法，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
[143]如实施例第[121]至[142]项中任何一项所述之方法，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
应该理解，为明确起见而在不同实施例中说明的本发明之某些特点，也可以组合方式体现在单一的实施例中。而且，为了简明起见而在单一的实施例中说明的本发明的各种特点，也可单独地体现或以任何适当的组合方式体现。
此外，本说明书和专利权要求书通篇使用了许多术语和短语，其定义分别如下：
此处所用的术语“稳定的”意在说明本发明之医药产品或方法所用的药物，当在摄氏40度和75％相对湿度条件下储存在含有吸附材料的密封包装内达至少5个月时，基本上不会分解而形成一种或数种梅拉德产物。例如，当该药物是福莫特罗，而且当它在约摄氏40度和约75％相对湿度条件下储存在含有吸附材料的密封包装内达至少5个月时，基本上没有发现梅拉德产物。
此处所用的术语“微粒比例”是指被吸入患者肺内的空气动力学直径约为6微米或更小的药物组合的微粒的量或百分比。
对于被患者吸入肺内的所有大于0.5微米的药物微粒的“空气动力学直径”可用以下公式近似地算出：
d pa = d ps ρ p - - - ( 1 )
式中：
dpa＝空气动力学颗粒直径，μm
dps＝斯托克斯直径，μm
ρp＝颗粒密度，gm/cm3
此处所用的术语“疏水性材料”指的是倾向于不与水结合或是不能溶于水的药学上可接受的材料。这种材料的一个具体例子是用于治疗呼吸系统疾病或失调的类皮质激素之类的疏水性药物，例如莫美他松糠酸酯、氟尼缩松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德，倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、环索奈德等。该疏水性物质也可以是含有亲水性药物的药物组合内的一种载体或赋形剂。
此处所用的短语“药学上可接受的”指的是施用于人类时是生理上所能忍受的和通常不会产生过敏或类似不利反应如胃不适、头晕等现象的分子实体和组合物。最好是，此处所用的术语“药学上可接受的”意为经美国联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它普遍公认的关于动物、尤其是人类的药典中所列出的。
此处所用的术语“亲水性药物”指的是容易吸收水或溶于水的药物。这种药物的一个具体例子是此处所用的β-2兴奋剂，例如沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗和沙丁氨醇，等等。
此处所用的术语“还原糖”指的是一种糖，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖，或麦芽三糖，它们会发生氧化且能使金属离子还原到一种较低的氧化状态。在本发明的一具体实施例中，该还原糖是乳糖。更确切地说，该还原糖是乳糖一水合物，例如RESPITOSE ML001(DMV，Veghel，荷兰)。该还原糖的颗粒粒度之范围可以是约0.5μm至350μm、约0.5μm至315μm、约0.5μm至150μm、约0.5μm至100μm、约0.5μm至45μm、约0.5μm至25μm、约0.5μm至10μm、约5μm至350μm、约5μm至315μm、约5μm至150μm、约5μm至100μm、约5μm至45μm、约5μm至25μm、约5μm至10μm、约10μm至350μm、约10μm至315μm、约10μm至150μm、约10μm至100μm、约10μm至45μm、约10μm至25μm、约25μm至350μm、约25μm至315μm、约25μm至150μm、约25μm至100μm、约25μm至45μm、约45μm至350μm、约45μm至315μm、约45μm至150μm、约45μm至100μm、约100μm至350μm约100μm至315μm、约100μm至150μm、约150μm至350μm、约150μm至315μm、以及约315μm至350μm。特别是，其平均颗粒粒度是约41μm。而且，该还原糖不需要微粉化。
此处所用的术语“梅拉德产物”意为药物在水分存在时与还原糖发生梅拉德反应而形成的那些产物。
此处所用的术语“密封包装”意在包括一种基本上不透水的密封容器。例如，密封包装可由金属、玻璃或塑料制成，且是选自瓶子、袋子、圆筒盒以及形状不规则容器等一类容器。在一具体实施例中，该包装是一种常规的柔性包装(例如包装袋)，而且它的制法完全是在熟悉本技术人士的知识范围之内。通常，该柔性包装是由成卷的扁平层压膜制成的，通过折迭的方式或按照包装设备技术通过密封和裁剪的方式而形成包装。例如，如图2所示，该密封包装有一基本上不可渗透的柔性包装10，里面封着一个干粉吸入器20和装在一多孔小袋40内的分子筛30。在此实施例中，该包装是由一卷扁平的柔性材料制成的，该柔性材料被卷成一很长的园筒，通过加热使此园筒的边缘连接(焊接)在一起而形成封口14。横向封口12是通过用一根直的加热杆在所包装物品(即吸入器和吸附剂小袋)的前后夹紧该层压膜圆筒而形成的。它同时还将该连续的圆筒分割成单独的小包。结果，在该密封包装的中间有一条长的连续封口14，在其两端则有横向封口12。又如，在图3中，该密封包装包括一基本上不可渗透的柔性包装10，里面有一个干粉吸入器20和吸附剂30。可以将该吸附剂30塑造在某个塑料部件中，也可以将其装入固定在吸入器上的一容器内。在此实施例中，包装是由一卷扁平的柔性材料制成的，该材料被卷成一个很长的园筒，通过加热(焊接)此园筒的边缘而形成封口14。横向封口12是通过用一根直的加热杆在所包装物品的前后夹紧该层压膜园筒而形成的。它同时还将该连续的园筒分割成单独的小包。结果，在该小包的中间有一条长的连续封口14，在其两端则有横向封口12。
根据所需的容器形状，其它类型的包装可具有或多或少的封口，它们可以是扁平的或皱褶的封口，也可以包括衬板。该封口可通过加热(焊接)的方式或通过采用压敏性材料来形成。在一更进一步的实施例中，该柔性层压膜可以用加热、加压和/或真空等手段形成可容纳该产品的气泡或气室，然后通过加热的方式予以密封。
此处所用的柔性密封包装是一种特殊类型的包装。但是，其它类型的封闭物或容器也可能适用，无论其是否是柔性或非柔性的，只要所选择的封闭物对于水分是基本上不可渗透的即可。
制造柔性密封包装的特殊柔性材料是一种层压膜，尽管采用其它材料也可达到令人满意的效果。其主要限制是，该层压膜对于大气中的水分必须是基本上不可渗透的。
用于制造包装的层压膜通常由共挤压或粘合在一起的数层材料组成，形成外观为单一薄膜的“层压膜”。作为一个例子，一种合适的层压膜可以由互相粘合在一起的三层组成：外保护层、可热封层，以及夹在该外层和可热封层之间的不透水层。通常，有一种粘合剂例如聚酯粘合剂被夹在每两层之间。有许多材料都可以用作外保护层，包括纸或聚合物，例如聚酯。可热封层可由可热封的各种材料制成。例如，作为Alcan公司一部分的Pharmaflex公司(Cramlington，Northumberland，英国)可提供一种具有三层的层压膜：聚酯(12微米)/铝箔(9微米)/聚乙烯(50微米)(产品目录LMP-F BRI/72/H1)。又如，另一种适合的层压膜由聚酯(12微米)、铝箔(9微米)和线性低密度聚乙烯(40微米)组成，这三层材料是用含有聚乙烯基聚合物的粘合层粘合再通过挤压迭加在一起的。这种层压膜可从瑞典隆德市的Amcor Flexibles公司购得。该内层构成包装(与医疗装置接触)的衬里，而且通常是一层热塑性塑料。用于内层的常用材料是聚乙烯，但也可以采用其它聚烯烃或聚环烯烃材料。此外，某些特殊材料例如离子交联聚合物也常用于制造内层，例如，商品名称为SURLYN的离子交联聚合物。
不透水层系夹在里层的可热封层和外保护层之间，并赋予该包装不可渗透性。普遍采用铝芯制作不透水层，不过采用其它能辗成薄膜的金属也可达到令人满意的效果。铝箔层通常的厚度约为8或9微米。作为一种选择，该阻隔层也可以是通过真空沉积或喷镀工艺镀在聚合物薄片上的锡、铁、锌、镁或其它金属所制成的金属化薄膜。在一具体实施例中，用铝制作不透水层。
外层通常为不透水层提供支撑、抗冲击性和保护作用，并赋予该包装的总体强度。常用于外层的材料是聚酯，不过也可以采用其它材料例如纸。
本发明意在包括各种游离酸、游离碱、盐、胺以及这些药物的各种水合物，包括半水合物。本发明尤其是针对这些药物的药学上可接受的制剂。这些制剂是与药学上可接受的赋形剂材料结合配制的，而且最好是不含其它添加剂，例如防腐剂。上述赋形剂材料对于那些熟悉本技术的人士来说是众所周知的。因此，此处所用的术语“福莫特罗”指的是福莫特罗的任一光学活性异构体，以及福莫特罗的任一水合物。作为一种选择，药物组合可含有一种药物或一种以上药物的组合。
该药物也可与各种添加剂，例如表面活性剂或乳化剂以及载体混合。
一种特定的药物制剂主要由一种药物或一种生理上可接受的盐或其溶剂化物组成，作为一种选择，可与一种或数种具有药理活性的其它试剂结合。
作为一种选择，依照本发明的制剂可进一步包括一种或数种抗氧剂。该抗氧剂可以选自生育酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和抗坏血酸及其混合物。首选的抗氧剂是生育酚。
此处所用的术语“干粉吸入器”(DPI)指的是一种通过呼吸起动将一种干粉输入患者肺部的的设备。此处采用的干粉吸入器包括但当然不限于由新泽西州Kenilworth市的Schering Plough公司生产的TWISTHALER；由英国Fisons生产的SPINHALER；由GlaxoSmithkline生产的ROTAHALER；由英国Aventis Pharma生产的ULTRAHALER；由Astrazeneca生产的TURBUHALER；以及由GlaxoSmithkline生产的ACCUHALER，等等。此处采用的一种特定的干粉吸入器是ULTRAHALER。
此处所用的术语“吸附剂”意在包括能将其它物质的分子凝聚或保持在其表面或其结构内部的物质，这种作用通常被称为“吸附”或“吸收”。这种吸附剂的例子包括活性碳、铝土、铝矾土、木炭、沸石、硅胶、分子筛、活性粘土，及其混合物。
本发明并不限于任何特定的吸附剂。针对水分而选择一种合适的吸附剂，完全是在本领域技术人员的一般技能范围之内的。他们能够根据他们的知识和经验做出一初步选择，例如，权衡吸附剂的孔径大小(及其所带电荷)之类的因素，然后进行试验以确定所选吸附剂对于一定水分含量的实际有效性及其有效剂量。它们也许需要重复该过程直至找到一种合适的吸附剂。此处叙述了一种针对梅拉德产物的形成而寻找一种有效吸附剂的试验，熟悉本技术的人士可以用该试验来确定目前已存在的或将来开发的任何吸附剂在避免该药物在水分存在时与还原糖发生反应而形成梅拉德产物方面之实际有效性。
吸收材料可以多种方式存在于医药产品中。例如，吸附剂可被加入聚合物混合物中并被塑造为某一塑料部件的一部分。吸附剂也可被加入聚合物混合物中并被制成包装该装置的塑料薄膜。可以采用与下列作为参考文献的美国专利中所公开的干燥聚合物混合物相同或相似的方式将吸附剂加入聚合物混合物中：美国专利5,911,937、3,245,946、4,013,566、4,407,897、4,425,410、4,464,443、5,078,909以及4,792,484。虽然这些专利所公开的是干燥剂，但可以预见，制造这类塑料的方法也能适用于制造本发明所采用的吸附材料。例如，吸附剂可装在医疗装置内的一个孔穴内(即装在该装置内)，或可装在盖子里或干粉吸入器的本体内(见图3)。吸附剂也可以是该装置的一个组分，例如，干粉吸入器的盖子可以含有一种吸附剂与聚合物的混合物(见图3)。而且，吸附剂也可以含有吸附剂的粘性贴纸/胶带的形式被固定在该装置上。此外，吸附剂还可以在该装置所处的封闭空间内与该装置分开放置(见图2)。
也可以采用与作为参考文献列出的美国专利6,103,141中所公开的粘性干燥剂相同或相似的方式，将吸附剂加入粘合剂内(例如一种自粘型胶布或胶带)。
本发明的吸附材料也可采取装在多孔小袋里的吸附剂的形式。虽然并非必须要用这种小袋来装该包装里的吸附剂，但很明显的是此处可以使用这种小袋。吸附剂小袋可通过商业途径购自许多供应商，包括Sud-Chemie(英国Middlewich)。这种小袋的外型类似于茶叶袋，通常是用合成纤维制成的，例如聚酰胺或聚酯纤维或其掺合物。可通过商业途径购得的适于制造吸附剂小袋的材料包括，例如，San-ei公司(日本大阪)的GDT-II和Perfecseal公司(英国北爱尔兰Londonderry)的Tyvek。但是，适用的小袋也可采取其它方便的形状或外型，并用其它可渗透性材料来制造。吸附剂系选自分子筛、活性粘土、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土，及其混合物一类材料。在一具体实施例中，该吸附剂是孔径为10(埃)的分子筛。本发明所用的分子筛的量可以由熟悉本技术的人士很容易地计算出来，例如根据所要吸收水分的量、分子筛的孔径和该包装的内部容积进行计算。在本发明的一具体实施例中，分子筛的有效量约为0.8克至10克，更确切地说，该有效量约为0.8克至4.0克。分子筛材料可通过商业渠道购自某些制造商。例如，AtoFina(英国Solihull)销售一种以Siliporite为商标名称的分子筛。关于分子筛及其其它工业用途的更详细的技术资料可参阅此处作为参考文献所列的Hajdu的论文：“分子筛：控制水分和气味-味道的独特材料”(Molecular Sieves：UniqueMoisture and Odor-Taste Control Material，D.Hajdu，T.J.Dangieri and S.R.Dunne，TAPPI Polym.，Laminations Coat.Conf.1999，Vol.2，p.655-662)。
此处所用的术语“吸附剂有效量”意在包括为了有效地减少梅拉德产物的形成而必需的吸附材料的剂量。吸附剂有效量取决于许多因素，包括吸附剂和气体的种类和医药产品的水分含量。一位熟知本技术的人员应能很容易地确定吸附剂的有效量。
作为在本发明一特定实施例中的应用，以上的叙述还指出了本发明一些基本的新颖特点，但应该理解的是，熟知本技术的人员可能会对包装、吸附剂、医药产品以及所述方法的细节进行各种删除、取代和修改而不背离本发明的精神。例如，作为一个明确表示的意图，那些以基本上同样的方式执行基本上同样的功能以达到同样结果的元件和/或方法步骤的所有组合，均属于本发明的范围之内。
通过参考以下非限制性实例也许能更好地理解本发明。之所以举出以下实例是为了更充分地说明本发明的某些具体实施例。然而，它们绝不应被解释为是对于本发明之广泛范围的限制。
                      例I
         本发明之稳定的医药产品的制备
A.含有富马酸福莫特罗二水合物和辅助药物的稳定的医药产品
这一实例中的辅助药物可以是上述任何药物。
1.解聚乳糖一水合物、富马酸福莫特罗二水合物，以及该辅助药物(分别)。
2.将乳糖一水合物和该辅助药物加入一台高剪切混合器的混合筒。
3.用一台掺混机混合该混合物约达4分钟。
4.移出一部分粉末(例如100g)且加到富马酸福莫特罗二水合物内。
5.将富马酸福莫特罗二水合物与辅助药物/乳糖混合物在掺混器内进行掺混。
6.将该预混合物返回高剪切混合器内剩下的混合物内。
7.继续进行掺混，例如掺混4分钟。
8.用一台适当的装料机将该混合物装入一个干粉吸入装置。
9.将该干粉吸入装置与分子筛一起包装在一种多层金属箔包装袋(即包装)内。
稳定性试验
按照上述步骤且用环索奈德作为辅助药物，在一台混合器内将环索奈德(19.97mg/g)、富马酸福莫特罗二水合物(0.3mg/g)和乳糖一水合物(979.70mg/g)的混合物掺混数分钟。用装料机将该混合物装入一Aventis ULTRAHALER干粉吸入装置，再将该装置与一小袋分子筛一起包在一种多层金属箔包装袋内。将该产品在摄氏40度和75％相对湿度的条件下储存10星期后用高效能液相层析仪(HPLC)于以下分析条件下测量降解量：
层析管：     Hipersil BDS-C18，粒度5μm，150mm×4.6mm
             (内径)
层析管温度： 常温
移动相A组成：30％乙酸铵(pH 8.0±0.05)，55％水，15％乙腈
移动相B组成：300乙酸铵(pH 8.0±0.05)：750乙腈
时间梯度表
  时间(分)   ％A   ％B
  0   100   0
  10   100   0
  20   87   13
  30   70   30
  40   70   30
  40.1   0   100
  53.0   0   100
  53.1   100   0
流量：       1.0毫升/分钟
检测：       250nm
注射体积：   200μl
总的操作时间 60分钟
(两次注射之间的时间)：
富马酸福莫特罗二约18-19分钟
水合物的典型停留
时间
结果：
在相对停留时间(RRT)分别为1.35和1.82、面积分别为1.42和1.01％的储存期间，只形成了两种含量高于报道的阈值的降解物(经鉴定，这些物质不是梅拉德产物)。这与当同一产品储存于摄氏40度和75％相对湿度条件下且没有包装袋和分子筛的情况下所鉴别出的8种降解物，形成了鲜明的对比。最大的降解量是在RRT＝1.12(1.42％面积)时，当产品储存于40摄氏度和75％相对湿度且没有包装袋和分子筛的条件下观察到的。这一稳定试验的结果列于表1。
上述研究结果显示，采用一种吸附材料和基本上不透水的密封包装，对于干粉吸入器内的药物和还原糖在水分存在条件下相互接触而形成梅拉德产物的问题，是一种简单和有效的解决办法。尤其是，对于福莫特罗和乳糖在水分存在条件下形成梅拉德产物的问题，分子筛是一种有效的吸附材料。
B.富马酸福莫特罗二水合物的稳定的医药产品
在此实例中，生产了一种只含有富马酸福莫特罗二水合物一种药物和还原糖的医药产品。一种含5.4g富马酸福莫特罗二水合物和19994.6g乳糖一水合物、总重量为20kg的混合物的生产过程如下：
掺混过程
1.将乳糖一水合物和富马酸福莫特罗二水合物过筛以除去聚集的微粒。
2.称出所需各种材料的重量。
3.将5.4g富马酸福莫特罗二水合物与约100g解聚乳糖一水合物掺混而形成一种预混合物。
4.然后将该预混合物加入掺混机内剩余的19894.6g乳糖一水合物。将该粉末混合物掺混而形成最终的均匀粉末混合物。
福莫特罗干粉吸入器ULTRAHALER的制造
用一个专门制造的机械装料和装配机将最终的粉末混合物装入干粉吸入器(DPI)的部件。
在一具体实施例中，用这种稳定的医药产品充填的干粉吸入器是英国Aventis Pharma公司的ULTRAHALER。在充填完毕后，用一种多层金属箔包装袋包裹ULTRAHALER以形成一种密封包装。将一个装有约4g分子筛的小袋也装入该密封包装。依照本发明，由于梅拉德反应而在干粉吸入器内形成杂质的含量，明显地低于没有多层金属箔包装袋和分子筛的情况。表1列出了支持这一观察结果的数据，其显示，在摄氏25度和75％相对湿度条件下，在无包装袋和分子筛的情况下储存2个月后，其降解程度和在有包装袋和分子筛的情况下储存6个月后的降解程度是相似的。
                                 表1
  分析结果  毫克/克(额定值之％)
  产品   初始值   2个月   6个月
  4.5微克富马酸福莫特罗/在含有分子筛的包装内起动   0.255(100)   0.240(94)
  4.5微克富马酸福莫特罗/起动   0.255(100)   0.223(87)
虽然有各种各样的吸附材料可以利用而且它们对于任何一种给定气体物质的有效性变化相当大，但可以理解的是，在本技术领域具有一般技能的人们能够很容易地沿用上述实例，为含有其它不同药物的任何其它类型的医疗设备，确定能有效地减少药物加成物形成的吸附材料的类型和剂量。
                     例II
     过量疏水性药物的存在保护亲水性药物的微粒比例
在这一实例中，采用环索奈德作为疏水性药物，并采用富马酸福莫特罗二水合物作为亲水性药物。分别用三种由环索奈德和富马酸福莫特罗二水合物配制的不同制剂装填三个ULTRAHALER干粉吸入器。这三种制剂是：
(1)每次起动，80微克环索奈德：4.5微克富马酸福莫特罗二水合物(比例约为20∶1)；
(2)每次起动，160微克环索奈德：4.5微克富马酸福莫特罗二水合物(比例约为40∶1)；以及
(3)320微克环索奈德：4.5微克富马酸福莫特罗二水合物(比例约为80∶1)
另外还准备了一个用4.5微克富马酸福莫特罗二水合物对照制剂充填的ULTRAHALER。上述每个ULTRAHALER用密封的保护金属箔包装袋包裹，同时包入一小袋分子筛。
在将每个ULTRAHALER干粉吸入器从它的包装袋取出之前，先测量其微粒比例百分比(质量比，粒度＜5.8微米，以药量的％表示)(即初始测量值)。然后，将这些ULTRAHALER在摄氏25度和75％相对湿度(RH)的条件下储存两(2)个月。在储存一个月和两个月时，分别测量每个ULTRAHALER的微粒比例百分比。这些测量值被列在如下的表2中：
                     表2
  时间点
  制剂   初始值   1个月   2个月
  富马酸福莫特罗微粒比例(％)
  80微克纤维二醣∶4.5微克富马酸福莫特罗/起动   35   33   31
  160微克纤维二醣∶4.5微克富马酸福莫特罗/起动   32   40   32
  320微克纤维二醣∶4.5微克富马酸福莫特罗/起动   32   40   36
  4.5微克富马酸福莫特罗(单独)   33   23   19
按照表2的数据，在存在环索奈德的情况下，富马酸福莫特罗二水合物的微粒比例，与含有一小袋分子筛的层压膜包装袋内的ULTRAHALER之初始测量值相比，保持了可比性(在一例中相等，在另一例中甚至更大)，甚至当将该ULTRAHALER从包装袋中取出且储存在摄氏25度、75％相对湿度条件下两个月之后也是如此。相反，在不存在环索奈德的情况下，该对照制剂中富马酸福莫特罗二水合物的微粒比例与它初始的测量值相比则减少了约42％。
这一实例显示，当药物组合内的疏水性药物以相对于亲水性药物的比例5∶1而过量存在时，在将内含药物组合的干粉吸入器从一个同时含有吸附材料的密封包装中取出后，可以充分地保护亲水性药物的微粒比例。
本发明的范围将不受此处所述的特定实施例的限制。当然，按照前面的叙述和附图，本发明的各种各样的改型，包括已在此处所述的那些改型，对于熟悉本技术的人士将是显而易见的。这样的改型也包括在所附的专利要求书范围内。
此处引用了各种各样的公开文献，它们所公开的内容系作为其整体而引用在此。

Claims (143)

1.一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
2.如权利要求第1项所述之稳定的医药产品，其还包括一个装有上述药物组合的干粉吸入器。
3.如权利要求第2项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料位于上述密封包装和干粉吸入器之间的封闭空间内。
4.如权利要求第2项所述之稳定的医药产品，其中上述干粉吸入器装有上述吸附材料。
5.如权利要求第2项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料被掺入一种聚合物混合物且被塑造为上述干粉吸入器某一塑料部件的一部分。
6.如权利要求第1或2项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料被装入上述密封包装。
7.如权利要求第1至4项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料被掺入一种粘合剂。
8.如权利要求第7项所述之稳定的医药产品，其中上述粘合剂是一种自粘型胶布或胶带。
9.如权利要求第1至4项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料被装入一多孔小袋。
10.如权利要求第1至9项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土等一类材料，及其混合物。
11.如权利要求第10项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料是10(埃)分子筛。
12.如权利要求第1至11项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装由金属、玻璃，或塑料制成，而且上述密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
13.如权利要求第12项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装是一种柔性层压膜。
14.如权利要求第13项所述之稳定的医药产品，其中上述柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在上述保护层和上述可热封层之间的不透水层。
15.如权利要求第14项所述之稳定的医药产品，其中上述保护层是聚酯，上述不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁一类金属及其混合物，上述可热封层是聚乙烯。
16.如权利要求第15项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
17.如权利要求第1至16项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子或压缩等方式予以密封的。
18.如权利要求第1至17项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物是用于治疗一种呼吸道疾病。
19.如权利要求第18项所述之稳定的医药产品，其中上述药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
20.如权利要求第19项所述之稳定的医药产品，其中上述消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
21如权利要求第20项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
22.如权利要求第20项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素是环索奈德。
23.如权利要求第20项所述之稳定的医药产品，其中上述肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
24如权利要求第20项所述之稳定的医药产品，其中上述白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
25.如权利要求第19项所述之稳定的医药产品，其中上述β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗一类药物。
26.如权利要求第19项所述之稳定的医药产品，其中上述抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵一类药物及其混合物。
27.如权利要求第25项所述之稳定的医药产品，其中上述药物是福莫特罗。
28.如权利要求第27项所述之稳定的医药产品，其还含有一种类皮质激素。
29.如权利要求第28项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素是环索奈德。
30.如权利要求第1至29项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物颗粒的粒度约为0.1μm至10μm。
31.如权利要求第1至30项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
32.如权利要求第1至31项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖是非微粉化的。
33.如权利要求第1至32项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖的平均颗粒粒度约为41μm。
34.如权利要求第1至33项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖一类的糖。
35.如权利要求第1至34项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖是乳糖。
36.如权利要求第35项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖是乳糖一水化物。
37.如权利要求第36项所述之稳定的医药产品，其中上述乳糖一水化物是非微粉化的。
38.如权利要求第36或37项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每0.5μg至4μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
39.如权利要求第38项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
40.如权利要求第39项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
41.如权利要求第1至40项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
42.一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由福莫特罗和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
43.如权利要求第42项所述之稳定的医药产品，其中上述福莫特罗是富马酸福莫特罗二水合物。
44.如权利要求第42或43项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖一类的糖。
45.如权利要求第44项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖是乳糖。
46.如权利要求第45项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖是乳糖一水化物。
47.如权利要求第46项所述之稳定的医药产品，其中上述乳糖一水化物是非微粉化的。
48.如权利要求第46或47项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每0.5μg至4μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
49.如权利要求第48项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
50.如权利要求第49项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
51.如权利要求第42至50项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述还原糖的平均颗粒粒度约为41μm。
52.如权利要求第42至51项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
53.如权利要求第52项所述之稳定的医药产品，其中上述第二种药物含有一种消炎药，一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
54如权利要求第53项所述之稳定的医药产品，其中上述消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
55.如权利要求第54项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
56.如权利要求第55项所述之稳定的医药产品，其还含有福莫特罗。
57.如权利要求第54项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素是环索奈德。
58.如权利要求第57项所述之稳定的医药产品，其还含有一种选自沙美特罗羟萘甲酸盐、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物的β-2兴奋剂。
59.如权利要求第54项所述之稳定的医药产品，其中上述肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
60.如权利要求第54项所述之稳定的医药产品，其中上述白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠，或齐留通，或其组合。
61.如权利要求第53项所述之稳定的医药产品，其中上述β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物.
62.如权利要求第53项所述之稳定的医药产品，其中上述抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其混合物。
63.如权利要求第42至63项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石和铝矾土等一类材料，及其混合物。
64.如权利要求第63项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料是10(埃)分子筛。
65.如权利要求第42至64项中任何一项所述之稳定的医药产品，其还包括一个装有上述药物组合的干粉吸入器。
66.如权利要求第42至65项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装由金属、玻璃或塑料制成，而且上述密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
67.如权利要求第42至66项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装是一种柔性层压膜。
68.如权利要求第67项所述之稳定的医药产品，其中上述柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在上述保护层和上述可热封层之间的不透水层。
69.如权利要求第68项所述之稳定的医药产品，其中上述保护层是聚酯，上述不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，上述可热封层是聚乙烯。
70.如权利要求第69项所述之稳定的医药产品，其中上述不透水层是铝质材料。
71.如权利要求第42至70项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
72.如权利要求第42至71项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
73.如权利要求第42至72项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
74.如权利要求第42至73项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
75.一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，其中上述药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳上述干粉吸入器和吸附材料的封闭空间。
76.如权利要求第75项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
77.如权利要求第76项所述之稳定的医药产品，其中上述第二种药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
78如权利要求第77项所述之稳定的医药产品，其中上述消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
79.如权利要求第78项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
80.如权利要求第78项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素是环索奈德。
81.如权利要求第78项所述之稳定的医药产品，其中上述肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
82.如权利要求第78项所述之稳定的医药产品，其中上述白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
83.如权利要求第77项所述之稳定的医药产品，其中上述β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物。
84.如权利要求第77项所述之稳定的医药产品，其中上述抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其组合。
85.如权利要求第75至84项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
86.如权利要求第75至85项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
87.如权利要求第75至86项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述非微粉化乳糖一水化物的平均颗粒粒度约为41μm。
88如权利要求第75至87项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述吸附材料是一种10(埃)分子筛。
89.如权利要求第75至88项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每0.5μg至4μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
90.如权利要求第89项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg至2μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
91.如权利要求第66至81项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
92.如权利要求第75至91项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装由金属、玻璃或塑料制成，而且上述密封包装系选自瓶子、袋子、圆筒盒和形状不规则容器等一类容器。
93.如权利要求第92项所述之稳定的医药产品，其中上述密封包装是一种柔性层压膜。
94.如权利要求第93项所述之稳定的医药产品，其中上述柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在上述保护层和上述可热封层之间的不透水层。
95.如权利要求第94项所述之稳定的医药产品，其中上述保护层是聚酯，上述不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，上述可热封层是聚乙烯。
96.如权利要求第95项所述之稳定的医药产品，其中上述不透水层是铝质材料。
97.如权利要求第75至96项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
98.如权利要求第75至97项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
99.一种稳定的医药产品，其包括：
a)一种由富马酸福莫特罗二水合物和平均颗粒粒度约为41μm的非微粉化乳糖一水化物所组成的固态药物组合，其中上述药物组合被装入一个干粉吸入器；
b)一种有效量的10分子筛；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其中上述密封包装是一种柔性层压膜，上述密封包装形成一个容纳上述干粉吸入器和上述吸附材料的封闭空间。
100如权利要求第99项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合还进一步含有第二种治疗呼吸系统疾病或失调的药物。
101.如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述药物含有一种消炎药、一种β-2兴奋剂、一种抗胆碱能药，或其组合。
102.如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述消炎药含有一种类皮质激素、一种肥大细胞稳定剂，或一种白三烯拮抗剂。
103.如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
104.如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述类皮质激素是环索奈德。
105.如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述肥大细胞稳定剂含有商标名为intal、tilade的药物，或其组合。
106如权利要求第100项所述之稳定的医药产品，其中上述白三烯拮抗剂含有扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通，或其组合。
107.如权利要求第99项所述之稳定的医药产品，其中上述β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗、沙丁氨醇和沙美特罗等一类药物。
108.如权利要求第99项所述之稳定的医药产品，其中上述抗胆碱能药系选自异丙托溴铵、噻托溴铵等一类药物及其混合物。
109.如权利要求第99至108项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合的颗粒粒度约为0.1μm至10μm。
110.如权利要求第99至109项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
111.如权利要求第99至110项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在上述保护层和上述可热封层之间的不透水层。
112.如权利要求第111项所述之稳定的医药产品，其中上述保护层是聚酯，上述不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属及其混合物，上述可热封层是聚乙烯。
113.如权利要求第112项所述之稳定的医药产品，其中该不透水层是铝质材料。
114.如权利要求第99至113项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述柔性层压膜是热封的。
115.如权利要求第99至114项所述之稳定的医药产品任何要求，其中上述药物组合按每0.5μg至4μg富马酸福莫特罗二水合物计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
116.如权利要求第115项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg至2μg福莫特罗计，约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
117.如权利要求第116项所述之稳定的医药产品，其中上述药物组合按每1μg福莫特罗计约含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
118.如权利要求第99至117项中任何一项所述之稳定的医药产品，其中上述有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
119.一种避免在一医药产品内由于该医药产品内的药物与还原糖之间发生化学反应而形成一种或数种梅拉德反应产物的方法。其中，该医药产品包括：
a)一种由药物和还原糖所组成的固态药物组合；
b)一种有效量的吸附材料；和
c)一种基本上不透水的密封包装，其具有容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间。
其中该方法包括以下步骤：
(i)将有效量的该吸附材料和药物组合置于一种可密封的包装内；
(ii)将该包装予以密封从而形成一种密封包装，使得该药物组合和吸附剂处于该密封包装内的封闭空间内；以及
(iii)吸附该包装内的水分以避免形成一种或数种梅拉德产品。
120.如权利要求第119项所述之方法，其中该药物组合被装入一个干粉吸入器；
121.一种基本上保持治疗呼吸系统疾病或失调之亲水性药物中微粒比例之方法，其包括以下步骤：
(a)提供一种医药产品，其包括以下部分：
(i)一种由该亲水性药物和还原糖所组成的药物组合；
(ii)一有效量的吸附材料；
(iii)一种基本上不透水的密封包装，其具有一容纳该药物组合和吸附材料的封闭空间；以及
(b)使该药物组合内的该亲水性药物与该疏水性物质接触，其中该疏水性物质与亲水性物质的比例至少为5∶1。
122.如权利要求第121项所述之方法，其中该亲水性药物是一种β-2兴奋剂。
123.如权利要求第122项所述之方法，其中该β-2兴奋剂系选自沙美特罗羟萘甲酸盐、福莫特罗和沙丁氨醇等一类药物。
124.如权利要求第123项所述之方法，其中该亲水性药物是福莫特罗。
125.如权利要求第121至124项中任何一项所述之方法，其中该疏水性物质是一种治疗呼吸系统疾病或失调的疏水性药物。
126.如权利要求第125项所述之方法，其中该疏水性药物是一种类皮质激素。
127.如权利要求第126项所述之方法，其中该类皮质激素系选自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、强的松、倍他米松、风湿甾酮、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙以及强的松龙等一类药物。
128.如权利要求第126项所述之方法，其中该类皮质激素是环索奈德。
129.如权利要求第121至128项中任何一项所述之方法，其中疏水性物质与亲水性药物的比例是从约10∶1至100∶1。
130.如权利要求第121至129项中任何一项所述之方法，其中该疏水性物质和亲水性药物颗粒的粒度约为0.1μm至10μm。
131.如权利要求第121至130项中任何一项所述之方法，其中上述疏水性物质和亲水性药物约95％以上颗粒的粒度约为5μm以下。
132.如权利要求第121至131项中任何一项所述之方法，其中该还原糖系选自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、蜜二糖和麦芽三糖等一类的糖。
133.如权利要求第132项所述之方法，其中该还原糖是非微粉化的。
134.如权利要求第133项所述之方法，其中该还原糖是乳糖一水化物。
135.如权利要求第121至134项中任何一项所述之方法，其中该吸附材料系选自分子筛、活性粘土、木炭、活性铝土、硅土、沸石、铝矾土等一类材料及其混合物。
136.如权利要求第121至135项中任何一项所述之方法，其中该吸附材料是10(埃)分子筛。
137.如权利要求第121至136项中任何一项所述之方法，其中该药物组合被装入一台干粉吸入器。
138.如权利要求第121至137项中任何一项所述之方法，其中该密封包装是一种柔性层压膜。
139.如权利要求第138项所述之方法，其中上述柔性层压膜包括三层：保护层、可热封层和夹在上述保护层和上述可热封层之间的不透水层。
140.如权利要求第139项所述之方法，其中上述保护层是聚酯，上述不透水层系选自铝、铜、钢、锌、铁、锡、镁等一类金属或其混合物，上述可热封层是聚乙烯。
141.如权利要求第140项所述之方法，其中该不透水层是铝质材料。
142.如权利要求第121至141项中任何一项所述之方法，其中该密封包装是用热封、胶粘、焊接、铜焊、机械密封、机械夹子、或压缩等方式予以密封的。
143.如权利要求第121至142项中任何一项所述之方法，其中该有效量吸附材料之剂量足以避免或减少梅拉德产品的形成。
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