ES2340681T3 - Uso de ciclesonida para mantenimiento de la fraccion de particulas finas de formoterol. - Google Patents

Uso de ciclesonida para mantenimiento de la fraccion de particulas finas de formoterol. Download PDF

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Abstract

Uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutico para tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende formoterol y un azúcar reductor; (ii) una cantidad eficaz de un material adsorbente; (iii) un paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad que tiene un volumen confinado dentro del cual se encuentran la composición farmacéutica y el material adsorbente; y cuyo uso comprende poner en contacto el formoterol contenido en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.

Description

Uso de ciclesonida para mantenimiento de la fracción de partículas finas de formoterol.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un producto farmacéutico estabilizado que comprende un medicamento. Más particularmente, la misma se refiere a un paquete y método de envasado que utiliza un material adsorbente, tal como un tamiz molecular, que adsorbe o absorbe la humedad en el ambiente interior local de un paquete impermeable, a fin de prevenir la formación de productos de Maillard que son resultado de reacciones químicas entre el medicamento y un azúcar reductor en el dispositivo médico en presencia de humedad. La invención se refiere también a un método para mantener sustancialmente la fracción de partículas finas de un medicamento.
Antecedentes de la invención
Es sabido que las sustancias del fármaco formoterol son estables en las condiciones del ambiente durante hasta dos años. Sin embargo, cuando el formoterol se mezcla con lactosa se sabe que tiene lugar degradación (reacción de Maillard) debido a interacciones entre los grupos amino contenidos en la molécula de formoterol y el resto lactosa.
De acuerdo con ello, lo que se necesita es un producto farmacéutico estable en el cual la formación de productos de degradación de Maillard se reduce o se elimina a fin de preservar la eficacia del medicamento contenido en el producto farmacéutico.
WO 01/89492 se refiere a una formulación estable de polvo que comprende formoterol o enantiómeros de formoterol, un glucocorticosteroide y un portador o diluyente para uso en el tratamiento de afecciones/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias.
La cita de cualquier referencia en esta memoria no debe interpretarse como admisión de que dicha referencia esté disponible como "Técnica Anterior" a la presente solicitud.
Sumario de la invención
Se proporciona en esta memoria un nuevo producto farmacéutico útil y estable en el cual la degradación de un medicamento contenido en el mismo como resultado de una reacción de Maillard entre el medicamento y un portador farmacéuticamente aceptable, v.g. un azúcar reductor, se reduce o se elimina.
La presente invención se extiende a un uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende:
(i)
una composición farmacéutica que comprende formoterol y un azúcar reductor;
(ii)
una cantidad eficaz de un material adsorbente;
(iii)
un paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad que tiene un volumen cerrado dentro del cual se encuentran la composición farmacéutica y el material adsorbente;
comprendiendo dicho uso poner en contacto el formoterol en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.
Adicionalmente, la relación de ciclesonida presente a formoterol para mantener sustancialmente la fracción de partículas finas es al menos 5:1. Sin embargo, en una realización particular, la relación es aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1.
Además, el tamaño de partícula de la ciclesonida y el formoterol utilizados en la presente invención puede variar, a saber aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum. De modo más particular, más de aproximadamente el 95% de las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 5 \mum.
Adicionalmente, en la presente invención como se describe en esta memoria, el material adsorbente puede estar localizado en una diversidad de lugares. Por ejemplo, el material adsorbente puede estar situado en el volumen cerrado entre el paquete y un inhalador de polvo seco, en caso de que esté presente el mismo. En caso de que la composición farmacéutica esté alojada en un inhalador de polvo seco, el material adsorbente puede estar localizado también dentro del inhalador de polvo seco. Otra opción es tener el material adsorbente incorporado en la mezcla de polímero utilizada para producir el inhalador de polvo seco. Como resultado, el material adsorbente se fabrica en un componente de plástico del inhalador de polvo seco. Otras localizaciones en las cuales puede estar situado el material adsorbente es el interior del paquete sellado, o incluso incorporado en un adhesivo utilizado para sellar el paquete sellado, v.g. en un parche o cinta autoadhesivo. En una realización particular de la presente invención, el material adsorbente está localizado en el interior de un saquito poroso que, a su vez, está localizado dentro del paquete sellado.
Naturalmente, numerosos materiales adsorbentes tienen aplicaciones en la presente invención, con inclusión de un tamiz molecular, una arcilla activada, carbón activo, una alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita, o cualquier mezcla de estos materiales, para citar solamente unos cuantos. En una realización particular de la presente invención, el material adsorbente es un tamiz molecular de 10 \ring{A} (Angstrom). Una cantidad eficaz del material adsorbente utilizado en la presente invención es aquella cantidad suficiente para reducir o eliminar la formación de productos de Maillard. Una persona con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente esta cantidad para una realización particular de la presente invención utilizando técnicas rutinarias de laboratorio.
Además, puede producirse un paquete sellado a partir de una diversidad de materiales, v.g. metal, vidrio, plástico, etc. Análogamente, la forma del paquete sellado puede variar. Ejemplos de dichas formas incluyen, pero ciertamente sin carácter limitante, una botella, una bolsa, una caja de tambor, y un paquete de forma irregular. En una realización particular de la presente invención, el paquete sellado se fabrica a partir de un estratificado flexible que comprende una capa protectora exterior, una capa termosellable, y una capa impermeable a la humedad localizada entre la capa protectora exterior y la capa termosellable. Generalmente, un adhesivo tal como un adhesivo poliéster está localizado entre cada una de las capas. Pueden utilizarse numerosos materiales para la capa protectora, con inclusión de papel o un polímero, tal como poliéster. Análogamente, la capa impermeable a la humedad puede fabricarse de una diversidad de materiales, tales como un polímero o un metal, v.g. aluminio, cobre, acero, cinc, hierro, estaño, magnesio, una amalgama, etc., para citar solamente unos cuantos. La capa termosellable puede fabricarse también de una diversidad de materiales que pueden someterse a termosellado. En una realización particular de la presente invención, el estratificado flexible comprende una capa de poliéster, una capa de aluminio y una capa de polietileno, en donde la capa de aluminio está localizada entre las capas de poliéster y polietileno. El sellado de un paquete para uso en la presente invención puede realizarse de una diversidad de maneras. Más específicamente, termosellado, encolado, soldadura ordinaria, soldadura fuerte, cierres mecánicos, grapas mecánicas o compresión pueden sellar herméticamente un paquete sellado para uso en la presente invención.
Adicionalmente, diversos azúcares reductores (tales como hidratos de los mismos) tienen aplicaciones en la presente invención, v.g. lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, y maltotriosa, para citar solamente unos cuantos. En particular, un azúcar reductor que tiene aplicaciones en esta invención es lactosa. Más particularmente, el azúcar reductor es lactosa monohidratada. Un grado particular de lactosa monohidratada que tiene aplicaciones en esta invención es RESPLTOSE ML001 (DMV, Veghel, Países Bajos). Además, un azúcar reductor que tiene aplicaciones en esta invención no precisa estar micronizado. En una realización particular, el azúcar reductor tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 \mum. Adicionalmente, un azúcar reductor para uso en la presente invención puede no estar micronizado.
Además, en una realización particular de la presente invención, en la cual el azúcar reductor es lactosa monohidratada, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2969 \mug a aproximadamente 3016 \mug de lactosa monohidratada por aproximadamente 0,5 \mug a aproximadamente 4 \mug de formoterol. En una realización más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2969 \mug a aproximadamente 3016 \mug de lactosa monohidratada por aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 2 \mug de formoterol; y en una realización todavía más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2969 \mug a aproximadamente 3016 \mug de lactosa monohidratada por aproximadamente 1 \mug de formoterol.
Aspectos de la presente invención se apreciarán mejor por referencia a los dibujos y la Descripción Detallada que siguen.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra una comparación de impurezas de un inhalador de polvo seco (DPI) que comprende ciclesonida, formoterol y lactosa, en donde el DPI está envuelto, envuelto en presencia de tamices moleculares, y sin envolver, al cabo de seis y diez semanas a 40 grados Celsius y 75% de humedad relativa.
La Figura 2 representa un paquete inhalador de polvo seco típico de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 representa dos de varias posibles localizaciones para el absorbente en un inhalador de polvo seco. Por ejemplo, las mismas podrían moldearse posiblemente como parte de uno de los componentes de plástico, o podrían proporcionarse en un recipiente que está fijado al inhalador.
Descripción detallada de la invención
[1]
Uso de ciclesonida para mantenimiento de la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende:
(i)
una composición farmacéutica que comprende formoterol y un azúcar reductor;
(ii)
una cantidad eficaz de un material adsorbente;
(iii)
un paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad que tiene un volumen confinado dentro del cual se encuentran la composición farmacéutica y el material adsorbente;
\quad
y cuyo uso comprende poner en contacto el formoterol contenido en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.
[2]
El uso de acuerdo con la realización [1], en donde la relación de ciclesonida a formoterol es de 10:1 a 100:1.
[3]
El uso de acuerdo con la realización [1], en donde la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum.
[4]
El uso de acuerdo con la realización [1], en donde más del 95% de la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula inferior a 5 \mum.
[5]
El uso de acuerdo con cualquier realización anterior, en el cual el formoterol es fumarato de formoterol dihidratado.
[6]
El uso de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el azúcar reductor se selecciona del grupo constituido por lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, y maltotriosa.
[7]
El uso de acuerdo con la realización [6], en donde el azúcar reductor es lactosa.
[8]
El uso de acuerdo con la realización [7], en donde el azúcar reductor es lactosa monohidratada.
[9]
El uso de acuerdo con la realización [8], en donde la lactosa monohidratada no está micronizada.
[10]
El uso de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el material adsorbente se selecciona del grupo constituido por un tamiz molecular, una arcilla activada, carbón vegetal, una alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita, y una mezcla de los mismos.
[11]
El uso de acuerdo con la realización [10], en donde el material adsorbente es un tamiz molecular de 10 \ring{A}.
[12]
El uso de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde la composición farmacéutica está alojada en un inhalador de polvo seco.
[13]
El uso de acuerdo con la realización [12], en donde dicho material adsorbente está situado en dicho volumen confinado entre dicho paquete sellado y dicho inhalador de polvo seco.
[14]
El uso de acuerdo con la realización [12], en donde dicho inhalador de polvo seco aloja dicho material adsorbente.
[15]
El uso de acuerdo con la realización [12], en donde dicho material adsorbente está incorporado en una mezcla de polímeros y fabricado en un componente de plástico de dicho inhalador de polvo seco.
[16]
El uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones [1] a [12], en donde dicho material adsorbente está incorporado en dicho paquete sellado.
[17]
El uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones [1] a [12], en donde dicho material adsorbente está incorporado en un adhesivo.
[18]
El uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones [1] a [12], en donde dicho material adsorbente se encuentra en una bolsita porosa.
[19]
El uso de acuerdo con la realización [1], en donde el paquete sellado es un estratificado flexible.
[20]
El uso de acuerdo con la realización [1], en donde el paquete sellado está sellado herméticamente por termosellado, encolado, soldadura ordinaria, soldadura fuerte, cierres mecánicos, grapas mecánicas, o compresión.
[21]
El uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la cantidad eficaz de material adsorbente es aquélla cantidad que impide o reduce la formación de productos de Maillard.
La presente invención está basada también en el descubrimiento de que, de modo sorprendente e inesperado, la presencia de una cantidad excesiva de ciclesonida en un producto farmacéutico estable mantiene sustancialmente la fracción de partículas finas de formoterol en el producto farmacéutico estable. Como resultado, la agregación de formoterol se limita, y puede promoverse la administración eficiente por inhalación de polvo soco de partículas finas de formoterol al pulmón del paciente. Aunque no existe obligación alguna de explicar este descubrimiento y ciertamente no se pretende quedar ligado por ninguna hipótesis que pueda explicar este descubrimiento, se cree que este efecto protector ocurre cuando se formula formoterol en dosis baja (tal como fumarato de formoterol dihidratado) con una cantidad en exceso de ciclesonida, limitando con ello el potencial para interacción del formoterol a los efectos del vapor de humedad del ambiente. Como resultado, se confiere una mayor estabilidad de la eficiencia del producto al formoterol cuando está combinado con una cantidad en exceso de ciclesonida que en ausencia de la ciclesonida.
Debe entenderse que el término "estable" como se utiliza en esta memoria significa que un medicamento no se descompone sustancialmente para formar uno o más productos de Maillard cuando está guardado en un paquete sellado con un material adsorbente a 40 grados Celsius y a 75% de humedad relativa durante al menos 5 meses. Por ejemplo, no se ha identificado sustancialmente producto alguno de Maillard cuando el formoterol está guardado en un paquete sellado con un material adsorbente a aproximadamente 40 grados Celsius con aproximadamente 75% de humedad relativa durante al menos 5 meses.
Como se utiliza en esta memoria, el término "fracción de partículas finas" es aquella cantidad o porcentaje de las partículas de una composición farmacéutica inhalada en el pulmón de un paciente que tienen un diámetro aerodinámico de aproximadamente 6 micrómetros o menos.
El "diámetro aerodinámico" de un medicamento inhalado en el pulmón de un paciente puede aproximarse para todas las partículas mayores que 0,5 micrómetros utilizando la ecuación siguiente:
1
donde:
d_{pa} = diámetro aerodinámico de partícula, \mum
d_{ps} = diámetro de Stokes, \mum
\rho_{p} = densidad de partícula, g/cm^{3}
Como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción adversa alérgica o similar, tal como fracaso gástrico, mareo y análogas, cuando se administran a un humano. Preferiblemente, como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o un gobierno de Estado o incluida en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos.
La expresión "azúcar reductor" como se utiliza en esta memoria, significa un carbohidrato tal como lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa o maltotriosa que sufre oxidación y es capaz de reducir un ion metálico a un estado de oxidación más bajo. En una realización particular de la presente invención, el azúcar reductor es lactosa. Más particularmente, el azúcar reductor es lactosa monohidratada, tal como RESPITOSE ML001 (DMV, Veghel, Países Bajos). El tamaño de partícula del azúcar reductor puede ser desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 0,5 \muM hasta aproximadamente 150 \mum, desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 45 \mum, desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 25 \mum, desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 10 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 150 \mum desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 45 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 25 \mum, desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 10 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 150 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 45 \mum, desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 25 \mum, desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente 150 \mum, desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente 45 \mum, desde aproximadamente 45 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 45 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 45 \mum hasta aproximadamente 150 \mum, desde aproximadamente 45 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 150 \mum, desde aproximadamente 150 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, desde aproximadamente 150 \mum hasta aproximadamente 315 \mum, desde aproximadamente 315 \mum hasta aproximadamente 350 \mum. En particular, el tamaño medio de partícula es aproximadamente 41 \mum. Asimismo, el azúcar reductor no precisa estar micronizado. La expresión "producto de Maillard" como se utiliza en esta memoria, significa aquellos productos que se forman por la reacción de Maillard del medicamento con el azúcar reductor en presencia de humedad.
La expresión "paquete sellado" como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que abarca un recipiente sellado que es sustancialmente impermeable a la humedad. Por ejemplo, un paquete sellado puede estar hecho de metal, vidrio, o plástico, y se selecciona del grupo constituido por botellas, bolsas, cajas de tambor, y recipientes de forma irregular. En una realización particular, el paquete es un paquete flexible convencional (v.g. una envoltura) y su fabricación está plenamente dentro del conocimiento de las personas expertas en la técnica. En general, el paquete flexible se construye a partir de carretes planos de estratificado que están plegados o conformados de otro modo de acuerdo con la tecnología de equipamiento de empaquetado en un paquete por medio de sellado y corte. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 2, el paquete sellado tiene un paquete flexible sustancialmente impermeable 10, en el cual están sellados un inhalador de polvo seco 20 y un tamiz molecular 30 confinados en una bolsita porosa 40. En esta realización, el paquete está construido de un carrete plano de material flexible que está enrollado en un tubo largo y se forma un sello 14 por calentamiento (soldadura) de los bordes del tubo entre sí. Los sellos cruzados 12 se forman mediante una barra calentadora recta que grapa el tubo estratificado antes y después del contenido del paquete (es decir, el inhalador y la bolsita adsorbente). La misma corta también el tubo continuo en paquetes individuales. Como resultado, existe un sello largo continuo 14 por debajo del punto medio del paquete sellado y los sellos cruzados 12 en ambos extremos. Asimismo, en la Figura 3, el paquete sellado tiene un paquete flexible sustancialmente impermeable 10, en el cual están situados un inhalador de polvo seco 20 y un adsorbente 30. El adsorbente 30 puede estar moldeado como parte de uno de los componentes plásticos, o podría proporcionarse en un recipiente que está fijo al inhalador. En esta realización, se construye un paquete sellado a partir de un carrete plano de material flexible que está enrollado en un tubo largo y se forma un sello 14 por calentamiento (soldadura ordinaria) de los bordes del tubo unos con otros. Los sellos cruzados 12 están formados por una barra calentadora recta que aprieta el tubo estratificado antes y después del contenido del paquete. La misma corta también el tubo continuo en paquetes individuales. Como resultado, existe un sello largo continuo 14 por debajo del punto medio del paquete y los sellos cruzados 12 en ambos
extremos.
Otros tipos de paquete sellado pueden incluir más o menos sellos de acuerdo con la forma deseada del recipiente, que pueden ser sellos planos o rizados, y pueden incluir escudetes. Los sellos pueden estar formados por calentamiento (soldadura) o por el uso de materiales sensibles a la presión. En una realización adicional, los estratificados flexibles pueden conformarse utilizando calor, presión y/o vacío en paquetes burbuja o bolsas que contienen el producto y que se sellan luego por calentamiento.
Un paquete sellado flexible es un tipo particular de paquete que tiene aplicaciones en esta invención. Sin embargo, pueden ser adecuados otros tipos de cierres o de recipientes, sean flexibles o inflexibles, con tal que el cierre seleccionado sea sustancialmente impermeable a la entrada de humedad.
Un material flexible particular para fabricación de un paquete flexible sellado es un estratificado, aunque pueden emplearse también satisfactoriamente otros materiales. La limitación principal es que el estratificado tiene que ser sustancialmente impermeable a la humedad atmosférica.
El estratificado usado en la fabricación de paquetes está constituido generalmente por varias capas de materiales co-extruidos o unidos entre sí para formar una película aparentemente simple de "estratificado". Como ejemplo, un estratificado adecuado puede tener 3 capas estratificadas adhesivamente unas a otras: capa protectora exterior, una capa termosellable, y una capa impermeable a la humedad localizada entre la capa externa protectora y la capa termosellable. Generalmente, un adhesivo tal como un adhesivo poliéster está localizado entre cada una de las capas. Pueden utilizarse numerosos materiales para la capa protectora, con inclusión de papel o un polímero, tal como un poliéster. La capa termosellable puede estar fabricada también de una diversidad de materiales que pueden sufrir termosellado. Por ejemplo, Pharmaflex Ltd., parte de Alcan Inc. (Cramlington, Northumberland, Inglaterra) suministra una película estratificada que tiene tres capas: poliéster (12 \mum), lámina delgada de aluminio (9 \mum) y polietileno (50 \mum) (catálogo de productos LMP-F BRI/72/H1). Asimismo, otro estratificado adecuado está constituido por poliéster (12 \mum), lámina delgada de aluminio (9 \mum) y polietileno lineal de baja densidad (40 \mum), en donde las tres capas están estratificas unas a otras por extrusión utilizando capas de unión que incluyen polímeros basados en polietileno. Este estratificado está disponible de Amcor Flexibles, Lund, Suecia. La capa termosellable forma el interior del paquete (en contacto con el dispositivo médico) y es normalmente una capa termoplástica. Un material común para la capa interior es polietileno, pero pueden utilizarse también otros materiales poliolefínicos o ciclo-olefínicos. Adicionalmente, materiales especiales tales como ionómeros se utilizan también frecuentemente para la fabricación de la capa interior, por ejemplo, el ionómero vendido bajo el nombre comercial SURLYN.
La capa impermeable a la humedad está situada entre la capa interior termosellable y la capa exterior protectora, y proporciona impermeabilidad al paquete. Una lámina metálica de aluminio se utiliza comúnmente para la capa impermeable a la humedad, aunque pueden utilizarse también satisfactoriamente cualesquiera otros materiales susceptibles de ser estratificados en hojas delgadas. Un espesor típico para la capa de lámina metálica de aluminio es aproximadamente 8 ó 9 micrómetros. Alternativamente, la capa de barrera puede ser película metalizada, hecha de estaño, hierro, cinc, magnesio u otros metales recubiertos por deposición a vacío o sublimación catódica sobre una hoja de polímero. En una realización particular, se utiliza aluminio como la capa impermeable a la humedad.
La capa protectora exterior proporciona normalmente soporte, resistencia al impacto, protección para la capa impermeable a la humedad y robustez general al paquete. Un material utilizado comúnmente para la capa protectora es poliéster, aunque puede utilizarse también otro material, tal como papel.
La presente invención tiene por objeto abarcar los ácidos libres, bases libres, sales, aminas y diversas formas hidratadas que incluyen formas semihidratadas de ciclesonida y formoterol, y está dirigida particularmente hacia formulaciones farmacéuticamente aceptables de ciclesonida y formoterol que se formulan en combinación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos generalmente por los expertos en la técnica, particularmente sin otros aditivos tales como conservantes. Así, como se utiliza en esta memoria, el término "formoterol" se refiere a cualquier isómero ópticamente activo de formoterol, así como a cualquier hidrato de formoterol.
El formoterol puede incorporarse también en forma de composición con una diversidad de aditivos, tales como agentes tensioactivos o emulsionantes, y vehículos.
Una formulación particular de formoterol está constituida esencialmente por formoterol, o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos.
Opcionalmente, las formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes. El antioxidante puede seleccionarse del grupo constituido por tocoferol, metil-parabén, etil-parabén y ácido ascórbico y mezclas de los mismos. Un antioxidante particular es tocoferol.
Como se utiliza en esta memoria, la expresión "inhalador de polvo seco" (DPI) se refiere a un dispositivo activado por la respiración, para administración de un polvo seco a los pulmones de un individuo. Los inhaladores de polvo seco que tienen aplicaciones en esta invención incluyen, pero evidentemente sin carácter limitante, el TWISTHALER producido por Schering Plough Corp., Kenilworth, NJ; el SPINHALER producido por Fisons, Reino Unido; el ROTAHALER producido por GlaxoSmithkline; el LTLTRAHALER producido por Aventis Pharma, Reino Unido; el TURBUHALER producido por Astrazeneca Corp.; y el ACCUHALER producido por GlaxoSmithkline, para citar sólo unos cuantos. Un inhalador de polvo seco particular que tiene aplicaciones en esta invención es el ULTRAHALER.
El término "adsorbente", como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que abarca una sustancia que tiene la capacidad de condensar o retener moléculas de otras sustancias en su superficie o en su estructura interna, una actividad a la que se hace referencia a menudo como "adsorción" o "absorción", respectivamente. Ejemplos de tales adsorbentes incluyen carbono activado, alúmina, bauxita, carbón vegetal, zeolitas, gel de sílice, tamices moleculares, arcillas activadas, bauxita y mezclas de los mismos.
La presente invención no se limita a ningún adsorbente específico. La elección de un adsorbente apropiado para la humedad está plenamente dentro de la experiencia ordinaria de los expertos en este campo. Los mismos pueden realizar una elección inicial basándose en su conocimiento y experiencia (por ejemplo por ponderación de factores tales como tamaño de poro de un adsorbente (así como cualesquiera cargas electrónicas que lleve el mismo) y realizar luego tests rutinarios para determinar la eficacia real, así como la cantidad eficaz, del adsorbente seleccionado frente a una cantidad dada de humedad. Aquéllos pueden precisar repetir el proceso hasta que se encuentra un adsorbente apropiado. Uno de los tests para descubrir un adsorbente eficaz contra la formación de productos de Maillard se describe en esta memoria y puede ser adoptado por las personas expertas en la técnica para determinar la eficacia real de cualquier adsorbente, existente actualmente o que pueda desarrollarse en el futuro, contra la formación de productos de Maillard causada por la interacción del formoterol y el azúcar reductor, en presencia de humedad.
Existen numerosas vías en las cuales puede estar presente el material adsorbente en el producto farmacéutico. Por ejemplo, el adsorbente puede incorporarse en una mezcla de polímeros y conformarse en un componente plástico del dispositivo médico. Asimismo, el adsorbente puede incorporarse en una mezcla de polímeros y fabricarse en láminas plásticas utilizadas en el empaquetado del dispositivo. El adsorbente puede incorporarse en una mezcla de polímeros del mismo modo, o de modo similar, que las mezclas de polímeros desecantes descritas en las patentes US Núms. 5.911.937; 3.245.946; 4.013.566; 4.407.897; 4.425.410; 4.464.443; 5.078.909; y 4.792.484. Aunque estas patentes describen desecantes, es previsible que los métodos de fabricación de estos plásticos pudieran utilizarse para fabricar un material adsorbente utilizado en la presente invención. Por ejemplo, el adsorbente puede estar incluido en una cavidad del dispositivo médico (es decir, alojado en el dispositivo) v.g. el adsorbente puede encontrarse en el interior del tapón o en el interior del cuerpo de un inhalador de polvo seco (véase la Figura 3). Asimismo, el adsorbente puede ser un componente del dispositivo v.g. la cápsula de un inhalador de polvo de seco puede comprender una mezcla de polímeros adsorbentes (véase Figura 3). Asimismo, el adsorbente puede estar fijado al dispositivo en la forma de un agente de adherencia/cinta adhesiva que comprende el adsorbente. Adicionalmente, el adsorbente puede estar separado del dispositivo en un volumen confinado dentro del cual está situado el dispositivo (véase la Figura 2).
El adsorbente puede encontrarse también en la forma de un adsorbente incorporado en un adhesivo (v.g. un parche o cinta autoadhesivo), del mismo modo, o de modo similar, que los desecantes adhesivos descritos en la Patente US No. 6.103.141.
El material adsorbente de la invención puede encontrarse también en la forma de un adsorbente en una bolsita porosa. Aunque no es necesario contar con una bolsita que contenga el adsorbente dentro del paquete, una bolsita tiene evidentemente aplicaciones en esta memoria. Las bolsitas adsorbentes están disponibles comercialmente de muchos suministradores, que incluyen Sud-Chemie (Middlewich, Inglaterra). La bolsita, con aspecto similar a una "bolsa de té", se fabrica generalmente a partir de fibras sintéticas, tales como poliamida o fibras de poliéster o mezclas de las mismas. Materiales disponibles comercialmente, adecuados para la fabricación de bolsitas adsorbentes incluyen, por ejemplo, GDT-II de San-ei Corporation (Osaka, Japón) y Tyvek de Perfecseal (Londonderry, Irlanda del Norte, Reino Unido). Sin embargo, una bolsita adecuada puede encontrarse en otras formas o aspectos convenientes y fabricarse a partir de otros materiales permeables. Ejemplos de adsorbentes se seleccionan del grupo constituido por tamices moleculares, arcillas activadas, alúmina activada, sílice, zeolitas, bauxitas, y mezclas de los mismos. En una realización particular, el material adsorbente es un tamiz molecular 10 \ring{A} (Angstrom). La cantidad de tamices a utilizar en la invención puede ser calculada fácilmente por una persona experta en la técnica, por ejemplo teniendo en consideración la cantidad de humedad a adsorber, el tamaño de poro del tamiz molecular y el volumen interno del paquete. En una realización particular de la presente invención, aproximadamente 0,8 gramos a aproximadamente 10 gramos de tamices moleculares es una cantidad eficaz, y más particularmente 0,8 gramos a aproximadamente 4,0 gramos es una cantidad eficaz. Materiales de tamiz molecular están disponibles comercialmente de varios fabricantes. Por ejemplo, AtoFina (Solihull, Inglaterra) comercializa un tamiz molecular bajo el nombre comercial de Siliporite. Información técnica más detallada acerca de tamices moleculares y sus otros usos industriales puede encontrarse en the Molecular Sieves: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material'', D. Hajdu, T.J. Dangieri y S.R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1999), Vol. 2, p. 655-662.
La expresión "cantidad eficaz de un material adsorbente", tal como se utiliza en esta memoria debe entenderse que abarca la cantidad de un material adsorbente que es necesaria para ser eficaz en la reducción de la formación de productos de Maillard. La cantidad eficaz de adsorbente dependerá de diversos factores, que incluyen el tipo de adsorbente y el contenido de humedad del producto farmacéutico. Una persona experta en la técnica será fácilmente capaz de determinar la cantidad eficaz del adsorbente.
La presente invención puede comprenderse mejor por referencia a los ejemplos no limitantes siguientes.
Ejemplo I Producto Farmacéutico Estable que Comprende Fumarato de Formoterol Dihidratado y Ciclesonida
1. Desagregar lactosa monohidratada, fumarato de formoterol dihidratado y ciclesonida (por separado).
2. Añadir la lactosa monohidratada y la ciclesonida en el tambor de mezcla de un mezclador de cizallamiento alto.
3. Mezclar la composición utilizando un mezclador durante aproximadamente 4 minutos.
4. Retirar una porción del polvo (v.g. 100 g) y añadir al fumarato de formoterol dihidratado.
5. Mezclar el fumarato de formoterol dihidratado con la mezcla ciclesonida/lactosa en un mezclador.
6. Devolver la pre-mezcla al resto de la mezcla en el mezclador de cizallamiento alto.
7. Mezclar durante p.ej. 4 minutos más.
8. Llenar la mezcla en un dispositivo de inhalación de polvo seco utilizando una máquina de llenado adecuada.
9. Envolver el dispositivo de inhalación de polvo seco con tamices moleculares en el interior de una envoltura de papel metalizado estratificada (es decir un paquete).
Test de estabilidad
Utilizando el procedimiento arriba expuesto, una mezcla de ciclesonida (19,97 mg/g), fumarato de formoterol dihidratado (0,3 mg/g) y lactosa monohidratada (979,70 mg/g) se mezcló en un mezclador durante varios minutos. La mezcla se envasó en un dispositivo de inhalación de polvo seco ULTRAHALER Aventis utilizando una máquina de llenado, y el dispositivo se envolvió en una envoltura de papel metalizado estratificado con una bolsita de tamiz molecular. El producto se guardó a 40ºC y 75% de humedad relativa, durante 10 semanas y se midió la cantidad de degradación por HPLC utilizando las condiciones analíticas siguientes:
Columna: Hipersil BDS-C18, tamaño de partícula 5 \mum, 150 mm por 4,6 mm de diámetro interior
Temperatura de la columna: ambiente
Composición de la fase móvil A: 30% acetato de amonio (pH 8,0 \pm 0,05), 55% agua, 15% acetonitrilo
Composición de la fase móvil B: 300 acetato de amonio (pH 8,0 \pm 0,05): 750 acetonitrilo
\newpage
Tabla de Tiempos de Gradiente
2
Caudal: 1,0 ml/minuto
Detección: 250 nm
Volumen de inyección: 200 \mul
Tiempo de ejecución total (tiempo entre dos inyecciones): 60 minutos
Tiempo de retención típico del fumarato de formoterol dihidratado: aproximadamente 18 a 19 minutos.
Resultados
Únicamente dos degradantes, por encima del umbral de registro, se formaron durante el almacenamiento con un Tiempo de Retención Relativo (RRT) = 1,35 y RRT 1,82 a niveles de 1,42 y 1,01% de área respectivamente (éstos se identificaron como productos no-Maillard). Esto está en contraste acusado con 8 degradantes que se identificaron cuando el mismo producto se guarda a 40ºC y 75% de humedad relativa, sin una envoltura y tamiz molecular. El degradante principal observado se encontraba a RRT = 1,12 (1,42% área) en el producto guardado a 40ºC y 75% de humedad relativa sin envoltura y tamiz molecular. Los resultados de este test de estabilidad se muestran en la Figura 1.
El resultado del estudio anterior demuestra que la inclusión de un material adsorbente y el paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad es una solución simple y eficaz del problema de la formación de productos de Maillard que ocurre cuando formoterol y un azúcar reductor en un inhalador de polvo seco están en contacto uno con otro en presencia de humedad. Particularmente, los tamices moleculares son materiales adsorbentes eficaces contra la formación de productos de Maillard causada por formoterol y lactosa en presencia de humedad.
Ejemplo II La Presencia de un Exceso de Ciclesonida Protege la Fracción de Partículas Finas de Formoterol
Tres ULTRAHALERs separados se llenaron, respectivamente, con tres formulaciones separadas de ciclesonida y fumarato de formoterol dihidratado. Las tres formulaciones son:
(1) 80 mcg ciclesonida: 4,5 mcg fumarato de formoterol dihidratado por actuación (relación de aproximadamente 20:1);
(2) 160 mcg ciclesonida: 4,5 mcg fumarato de formoterol dihidratado por actuación (relación de aproximadamente 40:1); y
(3) 320 mcg ciclesonida: 4,5 mcg fumarato de formoterol dihidratado (relación de aproximadamente 80:1).
Se preparó también un ULTRAHALER lleno con la formulación de control de 4,5 mcg fumarato de formoterol dihidratado. Cada uno de estos ULTRAHALERs se envolvió con una envoltura de papel metalizado protectora sellada que contenía también una bolsita de tamices moleculares.
Inicialmente, el porcentaje de fracción de partículas finas (masa < 5,8 micrómetros, expresada como un % de dosis) se midió en cada ULTRAHALER DPI antes de su retirada de la envoltura (medida inicial). Los ULTRAHALERs se guardaron luego durante dos (2) meses en condiciones de 25ºC y 75% de humedad relativa (RH). El porcentaje de la fracción de partículas finas se midió en cada ULTRAHALER al cabo de un mes y dos meses. Estas medidas se presentan a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
3
De acuerdo con los datos de la Tabla 2, la fracción de partículas finas de fumarato de formoterol dihidratado en presencia de ciclesonida se mantenía comparable (en un caso igual y en otro aún mayor), con la medida inicial tomada de un ULTRAHALER dentro de la envoltura estratificada con una bolsita de tamices moleculares, incluso después de dos meses que el ULTRAHALER se había retirado de la envoltura y guardado a 25ºC, 75% de humedad relativa. En contraste, la fracción de partículas finas del fumarato de formoterol dihidratado en la formulación de control que carecía de ciclesonida disminuyó aproximadamente un 42% en comparación con su medida inicial.
Este ejemplo demuestra que la presencia de ciclesonida en un exceso de 5:1 con respecto a la presencia de formoterol en una composición farmacéutica protege sustancialmente la fracción de partículas finas de formoterol después de la retirada de un inhalador de polvo seco que contiene la composición farmacéutica de un paquete herméticamente sellado que contiene también un material adsorbente.

Claims (21)

  1. \global\parskip0.900000\baselineskip
    1. Uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutico para tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende:
    (i)
    una composición farmacéutica que comprende formoterol y un azúcar reductor;
    (ii)
    una cantidad eficaz de un material adsorbente;
    (iii)
    un paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad que tiene un volumen confinado dentro del cual se encuentran la composición farmacéutica y el material adsorbente;
    y cuyo uso comprende poner en contacto el formoterol contenido en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la relación de ciclesonida a formoterol es de 10:1 a 100:1.
  3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum.
  4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual más del 95% de la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula inferior a 5 \mum.
  5. 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el formoterol es fumarato de formoterol dihidratado.
  6. 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el azúcar reductor se selecciona del grupo constituido por lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, y maltotriosa.
  7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el azúcar reductor es lactosa.
  8. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el azúcar reductor es lactosa monohidratada.
  9. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la lactosa monohidratada no está micronizada.
  10. 10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material adsorbente se selecciona del grupo constituido por un tamiz molecular, una arcilla activada, carbón vegetal, una alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el material adsorbente es un tamiz molecular de 10 \ring{A}.
  12. 12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica está alojada en un inhalador de polvo seco.
  13. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho material adsorbente está situado en dicho volumen confinado entre dicho paquete sellado y dicho inhalador de polvo seco.
  14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho inhalador de polvo seco aloja dicho material adsorbente.
  15. 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en dicho material adsorbente está incorporado en una mezcla de polímeros y fabricado en un componente plástico de dicho inhalador de polvo seco.
  16. 16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente está incorporado en dicho paquete sellado.
  17. 17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente está incorporado en un adhesivo.
  18. 18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente se encuentra en una bolsita porosa.
  19. 19. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paquete sellado es un estratificado flexible.
  20. 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paquete sellado está cerrado herméticamente por termosellado, encolado, soldadura ordinaria, soldadura fuerte, cierres mecánicos, grapas mecánicas, o compresión.
  21. 21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad eficaz de material adsorbente es aquella cantidad que impide o reduce la formación de productos de Maillard.
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