CN1863804A - 某些取代的螺环内酰胺及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式I的2－(6－氧代－1，7－二氮杂－螺[4.4]壬－7－基)－丙酰胺、其制备方法及其作为药物的用途，以及含有它们的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和p如说明书所定义。

Description

某些取代的螺环内酰胺及其作为药物的用途
本发明涉及新的2-(6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺、它们的制备及其作为药物的用途，以及含有它们的药物组合物。
更确切地说，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物：
其中
R1是氢或(C1-4)烷基，
R2是未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，
R3是-CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或-(CH2)kN(Rc)Rd，其中k是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C5-9)二环烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、4-苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、硫代苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、4-异苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、硫代异苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ6-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基，或者
Ra和Rb或Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，并且
Re是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，
R4是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷氧基(C1-4)烷基或芳基，
R5是氢或未取代的或取代的(C1-4)烷基，
R6是氢、羟基或卤素，并且m和p彼此独立地是1或2。
由于式I化合物及其盐中存在不对称的碳原子，因此该化合物可能存在旋光形式或旋光异构体的混合物形式例如外消旋混合物的形式。所有的旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物都是本发明的一部分。
此外，式I化合物及其盐可含有放射性同位素诸如氚、14C、11C或18F。所有放射性标记的化合物及其用作生物标记、体外或体内显象剂或者在生物化学试验例如结合试验中的应用都是本发明的一部分。
在以上定义的非芳香族基团上的取代基选自羟基、卤素、氨基甲酰基、羧基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代、(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基。(C3-7)环烷基或杂(C3-7)环烷基还可以与另外的(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基或芳环或杂芳环进行稠合。
在以上定义的芳香族或杂芳族基团上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、SO2NH2、NHSO2(C1-3)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、芳基、杂芳基或未取代的或取代的氨基。
在氨基或氨基甲酰基上的取代基可以是一个或两个选自下列的基团：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、芳基(C1-4)烷氧基羰基或杂芳基(C1-4)烷氧基羰基。
芳基是未取代的或彼此独立地被下列基团单-、二-或三-取代的芳香族6-元环：羟基、氰基、三氟甲基、卤素、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C1-4)烷基羰基、(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基或羟基(C1-4)烷基。芳基还可以与(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基或另外的芳环或杂芳环进行稠合(例如形成萘基、喹啉基或吲哚基)。
杂芳基是芳香族的5-或6-元环，其中1、2或3个原子是彼此独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基是例如1-甲基-1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基。它还可以与环烷基或另外的芳环或杂芳环进行稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
卤素表示氟、溴、氯或碘。
任何烷基、链烯基、炔基或烷氧基都是直链或支链的。
除非另有定义，含碳基团和分子含有1至8、优选1至6、更优选1至4个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R1是氢。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R2是芳基，优选苯基，更优选未取代的苯基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R3是-CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或-(CH2)kN(Rc)Rd，其中k是0；Ra是氢；Rb是(C1-8)烷基或(C5-9)二环烷基诸如二环庚基；Rc是氢；Rd是未取代的或取代的芳基(C1-4)烷基，优选在苯环上被(C1-4)烷基取代的苄基，或者是未取代的或取代的(C3-7)环烷基，优选被未取代的或被卤素诸如溴所取代的苯基取代的环丙基，或者是未取代的或优选被卤素和/或(C1-4)烷基所取代的4-苯并二氢吡喃基；Re是(C1-4)烷基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R4是(C1-8)烷基，或者是被(C3-7)环烷基、优选环丙基、被卤素诸如氟、被(C1-4)烷氧基或者被羟基取代的、优选单-取代的(C1-8)烷基，或者是未取代的或被羟基取代的、优选单-取代的(C2-6)链烯基，或者是(C2-6)炔基，或者是芳基，优选苯基，优选未取代的苯基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R4是2，2，3，3-四氚代丙基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R5是(C1-8)烷基，优选(C1-4)烷基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R6是氢或卤素，优选氢或氟。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中m是1。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中p是1。
在另一方面，本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法，该方法包括以下步骤：
用式III的酸
其中R4、R5、R6、m和p如式I所定义，或其活化形式诸如酯或酰卤酰化式II化合物
Figure A20048002884000091
其中R1、R2和R3如式I所定义，
然后回收所得到的游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物。
反应可按照常规方法例如按照实施例中所述的方法进行。
式I化合物还可以通过另一种常规方法例如按照实施例中所述的方法进行制备。
式II和III的原料是已知的或者可按照常规方法用已知化合物作为原料例如按照实施例中所述的方法制得。
反应混合物的后处理和所得到的化合物的纯化可按照已知方法进行。
酸加成盐可以从游离碱按照已知的方式进行制备，反之亦然。
式I化合物及其可药用酸加成盐(以下称作本发明的试剂)当在体外和动物中进行试验时表现出有价值的药理学性能，因此可用作药物。
本发明的试剂是天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，并且可用于治疗涉及所述酶所参与的过程的病症。它们尤其可抑制β-分泌酶，从而抑制β-淀粉样蛋白的产生以及随后的聚集成低聚体和原纤维的聚集作用。
此外，本发明的试剂还显示出作为用于选择性标记BACE(β-分泌酶裂解酶)的组织病理学标记剂、显象剂和/或生物标记物(以下称作“标记物”)的有价值的性能。
更确切地说，本发明的试剂可用作用于在体外或体内标记BACE的标记物(参见实施例9和10)。
因此，本发明的试剂可用于例如确定作用于BACE的药物的活性位点占据水平，或用于诊断由于BACE相关性过程功能异常所导致的疾病，以及用于监测所述疾病的药物疗法的有效性。
按照以上描述，本发明还提供了用作神经显象标记物的本发明的试剂。
另一方面，本发明提供了用于在体内和体外标记涉及BACE的脑部和外周结构的组合物，该组合物包含本发明的试剂。
另一方面，本发明提供了用于在体外或体内标记涉及BACE的脑部和外周结构的方法，该方法包括将脑部或外周组织与本发明的试剂相接触。
本发明的方法还可以包括确定是否本发明的试剂已标记靶结构的步骤。所述步骤可通过使用放射自显影术、正电子发射断层成像术(PET)或使用任何允许进行放射性辐射检测的仪器观察靶结构来进行。
试验1：人类BACE的抑制作用
将浓度为6nM的重组BACE(细胞外结构域，在杆状病毒中表达并且用标准方法纯化)与各种浓度的待测化合物一起于室温下在pH为4.5的含有0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液中保温1小时。加入合成的肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)至终浓度为3μM并用微量平板分光荧光计以1分钟的间隔记录荧光的增加20分钟(激发波长325nm，发射波长400nm)。从BACE-活性抑制百分比与待测化合物的浓度之间的函数关系计算出IC50值。
试验2：人类BACE-2的抑制作用
将浓度为2.5nM的重组BACE-2(细胞外结构域，在杆状病毒中表达并且用标准方法纯化)与各种浓度的待测化合物一起于室温下在pH为4.5的含有0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液中保温1小时。加入合成的肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)至终浓度为3μM并用微量平板分光荧光计以1分钟的间隔记录荧光的增加20分钟(激发波长325nm，发射波长400nm)。从BACE-2-活性抑制百分比与待测化合物的浓度之间的函数关系计算出IC50值。
试验3：人类组织蛋白酶D的抑制作用
将重组组织蛋白酶D(以组织蛋白酶原D的形式在杆状病毒中表达，用标准方法纯化并且通过在pH 3.7的甲酸钠缓冲液中保温进行活化)与各种浓度的待测化合物一起于室温下在pH 3.1的100mM甲酸钠缓冲液中保温1小时。加入合成的肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至终浓度为2μM并用微量平板分光荧光计以1分钟的间隔记录荧光的增加20分钟(激发波长325nm，发射波长400nm)。从组织蛋白酶D-活性抑制百分比与待测化合物的浓度之间的函数关系计算出IC50值。
试验4：淀粉样肽1-40的细胞释放的抑制作用
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样前体蛋白的基因转染。将细胞以8000细胞/孔的密度置于96-孔微量滴定板内，然后在含有10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。将待测化合物以各种浓度加入到细胞内，然后将细胞在待测化合物的存在下培养24小时。收集上清夜，利用夹层ELISA确定淀粉样肽1-40的浓度。从淀粉样肽释放的抑制百分比与待测化合物的浓度之间的函数关系计算出化合物的效能。
在以上所示的至少一个试验中，本发明的试剂在小于20μM的浓度下具有活性。
因此，本发明的试剂可用于例如治疗和/或预防涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性和血管性病症例如神经变性疾病如阿耳茨海默氏病、唐氏综合征、记忆力和认知的损害、痴呆、淀粉样神经病、脑部炎症、神经和脑部创伤、血管的淀粉样变性或伴有淀粉样变的脑出血。
本发明的某些试剂还可以抑制BACE2(β-位点APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D--胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶的相近同源物。由于BACE2和CathD的表达与肿瘤细胞更具致肿瘤和转移潜力之间的相互关系，所述的抑制剂可用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
对于上述适应症，适当的剂量当然应根据例如所用的化合物、宿主、给药方式和待治疗病症的性质和严重程度而改变。然而，约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的每日剂量通常可以得到满意的结果。对于较大的哺乳动物例如人类，所示的每日剂量为约10至约2000、优选约10至约200mg本发明的试剂，通常分成例如最多每天四次进行给药或者以缓释的形式进行给药。
本发明的试剂可通过任何常规途径给药，尤其是肠内给药，优选口服给药，例如以片剂或胶囊的形式给药，或者非肠道给药，例如以注射溶液或混悬液的形式给药。
按照前面的描述，本发明还提供了用作药物例如用于治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性或血管性病症的药物的本发明的试剂。
本发明还提供了包含本发明的试剂和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。所述的组合物可按照常规方式生产。单位剂型含有例如约1至约1000、优选约1至约500mg的本发明的试剂。
本发明的试剂可单独给药，或者与对以上提到的病症的治疗有效的其它药物试剂一起组合给药。
药物组合可以是单位剂型的形式，因此每一单位剂量均包含与适宜的药用载体或稀释剂相混合的预定量的两种成分。另外，该组合也可以是分别含有两种成分的包装的形式，例如适于同时或分别施用两种活性成分的包装或给药装置，其中这些试剂是单独放置的。
此外，本发明还提供了本发明的试剂在生产用于治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的任何神经病性或血管性病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了对需要所述治疗的个体治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的任何神经病性或血管性病症的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的本发明的试剂。
以下实施例解释了本发明。
缩写词：
BOC      叔丁氧基羰基
BOP      苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
DAST     (二乙基氨基)三氟化硫
DCM      二氯甲烷
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMPU     N，N’-二甲基亚丙基脲
EDC.HCl 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
EtOAc   乙酸乙酯
h        小时
HCl     盐酸
HOBt     羟基苯并三唑
HPLC     高压液相色谱
LAH      氢化铝锂
min      分钟
Mp       熔点
MS       质谱
Rf       保留因子(TLC)
rt       室温
TBAF     四丁基氟化铵
TBME     叔丁基甲基醚
TBTU     O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
实施例1：4-(S)-羟基-5-(S)-[2-(S)-(1-异丁基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
将113mg(0.4mmol)2-(S)-(1-异丁基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯溶于18mL THF，用2mL 0.5N LiOH水溶液处理，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至5℃，用1N HCl水溶液处理，直至达到pH 4。将该溶液用80mL甲苯进行两次连续的共沸蒸发，将残余物在高真空下干燥，然后向其中加入20mL二氯甲烷，与117mg(0.4mmol)5-(S)-氨基-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺、85mg(0.44mmol)EDC.HCl、54mg(0.4mmol)HOBt和0.17mL三乙基胺(1.2mmol)一起在室温下搅拌20小时。将反应混合物用10mL冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，TBME/EtOAc/EtOH 49∶59∶2)，蒸发纯净级分后得到所需的无色树脂状产物。
MS(EI+)：453(M+1)。
原料可按照以下所述的方法制得：
a)2-(S)-(1-异丁基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯
将260mg(0.8mmol)7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯在3mL 4N HCl的二烷溶液中于室温下搅拌3小时，然后蒸发。向残余物中加入甲苯并蒸发至干(两次)，然后向其中加入6mL甲醇，用0.145mL(1.6mmol)异丁醛、300mg 3粉末状的分子筛和100mg(1.6mmol)氰基硼氢化钠处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用4mL饱和氯化铵溶液处理，10分钟后用8mL饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，EtOAc)，蒸发相应的级分后得到所需的无色油状产物。
MS(ES+)：283(M+1)。
b)7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯和7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯
将4.3g(12mmol)2-[2-(1-甲氧基羰基-乙基氨基)-(S)-乙基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯溶于60mL二甲苯并在150℃下加热2小时。将反应混合物蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚3∶2)得到1.85g(46％)7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯和1.8g(45％)7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。绝对立体化学通过用二异丙醚重结晶的样品的X-射线进行确认。
c)2-[2-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基氨基)-乙基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将271mg(1mmol)2-(2-氧代-乙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和154mg(1.1mmol)L-丙氨酸甲酯盐酸盐在10mL甲苯中形成悬浮液，然后用0.073mL(1当量)三乙基胺处理。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在旋转蒸发器中缓慢蒸发。向残余物中加入15mL乙腈，然后滴加95mg(1.5mmol)氰基硼氢化钠的2mL甲醇溶液。反应完成后(TLC，EtOAc/石油醚4∶1)，将反应混合物蒸发，向残余物中加入乙酸乙酯并用冰冷的饱和氯化铵水溶液处理，然后用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发得到所需的粘稠油状粗产物。
MS(EI+)：359(M+1)。
Rf(EtOAc)：0.22。
d)5-(S)-氨基-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
将32mg(0.1mmol)[1-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-(S)-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯于室温下在1mL 4N HCl的二烷溶液中搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，向残余物中加入甲苯并蒸发至干两次，然后在高真空下干燥。向残余物中加入1mL(过量)丁胺并在25℃下搅拌过夜，然后蒸发，将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取两次。将合并的有机相蒸发，以定量收率得到所需的无色树脂状粗产物，其不经进一步纯化即可使用。
MS(EI+)：293(M+1)。
下列化合物可通过类似的方法得到：
实施例1a：5-(S)-[2-(S)-(1-环丙基甲基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：541(M+1)。
实施例1b：5-(S)-[2-(S)-(1-丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：529(M+1)。
实施例1c：5-(S)-[2-(S)-(1-苯基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：591(M+1)。
实施例1d：5-(S)-[2-(S)-(1-苯基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：591(M+1)。
实施例1e：4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-5-(S)-[2-(S)-(6-氧代-1-丙基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-6-苯基-己酸(2，2--二甲基-丙基)-酰胺
MS(EI+)：543(M+1)。
实施例1f：5-(S)-[2-(S)-(1-环丙基甲基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸二环[2.2.1]庚-外型-2-(R，S)-基酰胺
MS(EI+)：579(M+1)。
实施例1g：5-(S)-{2-(S)-[1-(2，2-二甲基-丙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：557(M+1)。
实施例1h：4-(S)-羟基-5-(S)-{2-(S)-[1-(3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：559(M+1)。
实施例1i：5-(S)-[2-(S)-(1-环丙基甲基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸二环[2.2.1]庚-外型-2-(R，S)-基酰胺
MS(EI+)：579(M+1)。
实施例1j：4-(S)-羟基-5-(S)-{2-(S)-[1-(3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：559(M+1)。
实施例1k：5-(S)-[2-(S)-(1-丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：529(M+1)。
实施例1l：4-(S)-羟基-5-(S)-[2-(S)-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：533(M+1)。
实施例2：5-(S)-[2-(S)-(1-烯丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
将52mg(0.1mmol)4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-5-(S)-[2-(S)-(6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-6-苯基-己酸丁基酰胺盐酸盐、28mg碳酸钾和0.01mL烯丙基溴于室温下在3mL DMF中搅拌65小时，然后用EtOAc和盐水萃取(两次)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，进行柱色谱得到所需的浅色树脂状产物。
MS(EI+)：527(M+1)。
原料可按照以下方法制得：
a)4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-5-(S)-[2-(S)-(6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-6-苯基-己酸丁基酰胺盐酸盐
将170mg(0.33mmol)7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯溶于1.5mL(过量)丁胺，然后在65℃及氩气下加热2小时。将反应混合物蒸发，向残余物中加入甲苯并蒸发至干，重新溶于5mL异丙醇，用1mL 6N HCl的异丙醇溶液处理并在室温下搅拌4小时，然后蒸发，向其中加入甲苯，再次蒸发得到所需产物，其不经进一步纯化即可使用。
MS(EI+)：487(M+1)。
b)7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯和7-{1-(S)-[1-(R)-(4-(S)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(R)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯
将326mg(1mmol)7-(1-(S)-甲氧基羰基-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯溶于15mL THF，冷却至10℃并用7mL(1.05当量)0.15 N THF的LiOH溶液处理。在室温下搅拌2小时后，加入1N HCl水溶液，直至达到pH 4，然后将反应混合物蒸发。向残余物中加入甲苯，蒸发至干并在高真空下干燥，然后向其中加入20mL二氯甲烷，加入230mg外消旋的5-(1-氨基-2-苯基-乙基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮、135mg HOBt(1mmol)、208mg EDC.HCl(1.1mmol)和0.031mL三乙基胺(2.25mmol)后搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，蒸发，然后进行柱色谱(硅胶，EtOAc/二异丙醚4∶1)分别以33和30％的收率得到白色固体状的7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯和7-{1-(S)-[1-(R)-(4-(S)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(R)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。
绝对立体化学通过与由5-(S)-(1-(S)-氨基-2-苯基-乙基)-3-(R)-甲基-二氢-呋喃-2-酮制得的旋光纯物质的比较来进行确认。
MS(EI+)：514(M+1)。
下列化合物可通过类似的方法得到：
实施例2a：5-(R)-[2-(S)-(1-烯丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(R)-羟基-2-(S)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：527(M+1)。
实施例2b：5-(R)-[2-(S)-(1-烯丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(R)-羟基-2-(S)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：527(M+1)。
实施例2c：5-(S)-[2-(S)-(1-烯丙基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：527(M+1)。
实施例3：4-(S)-羟基-5-(S)-{2-(S)-[1-(4-羟基-丁基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
将30mg(0.06mmol)4-(7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-1-基)-丁酸甲酯于室温下在1mL丁胺中搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，向其中加入甲苯并再次蒸发，将残余物溶于THF，冷却至5℃并用3mg(2当量)硼氢化锂处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至10℃以下，用2mL饱和氯化铵水溶液和2mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，继续搅拌10分钟，然后用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，DCM/EtOH/氨90∶10∶0.05)得到所需的浅色树脂状产物。
MS(EI+)：559(M+1)。
原料可按照以下方法制得：
a)4-(7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-1-基)-丁酸甲酯
将30mg(0.06mmol)4-(7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-1-基)-丁-2-烯酸甲酯在THF中于氢气下在催化量的10％Pd/C的存在下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，蒸发得到30mg所需产物，其不经进一步纯化即可使用。
MS(EI+)：514(M+1)。
b)4-(7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬-1-基)-丁-2-烯酸甲酯
将130mg(0.25mmol)7-{1-(S)-[1-(S)-(4-(R)-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-(S)-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(R)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯溶于2mL 4N HCl的二烷溶液。90分钟后将反应混合物蒸发，向其中加入甲苯并蒸发至干。向残余物中加入二氯甲烷，然后于室温下在92mg(1当量)四丁基碘化铵、0.03mL反式-4-溴丁-2-烯酸甲酯和0.09mL(2当量)二异丙基乙基胺的存在下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取(两次)，将合并的有机相蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，EtOAc)得到所需的浅褐色树脂状产物。
MS(EI+)：512(M+1)。
下列化合物可通过类似的方法得到：
实施例3a：4-(S)-羟基-5-(S)-{2-(S)-[1-(4-羟基-丁基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：559(M+1)。
实施例4：4-羟基-5-{2-[1-(4-羟基-丁-2-烯基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基]-丙酰基氨基}-2-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
MS(EI+)：557(M+1)
该化合物按照与实施例1相类似的方式得到，但是在步骤1a中使用2-[1-(4-羟基-丁-2-烯基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基]-丙酸甲酯。
原料可按照以下所述的方法制得：
2-[1-(4-羟基-丁-2-烯基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基]-丙酸甲酯
将82mg(0.25mmol)(S，S)-7-(1-甲氧基羰基-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯于室温下在1mL 4N HCl的二烷溶液中搅拌3小时，蒸发，然后向其中加入甲苯并再次蒸发(两次)。向残余物中加入2mL二氯甲烷并在室温下于74mg(0.2mmol)四丁基碘化铵、0.035mL(0.2mmol)二异丙基乙基胺和30mg(0.2mmol)4-溴-丁-2-烯-1-醇的存在下搅拌65小时。将反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，蒸发至干，将残余物进行柱色谱(硅胶，EtOAc/EtOH 9∶1)得到所需的粘稠液体状产物。
MS(EI+)：297(M+1)。
实施例5：5-(S)-[2-(S)-(3-(S)-氟-6-氧代-1-丙基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰基氨基]-4-(S)-羟基-2-(R)-甲基-6-苯基-己酸丁基酰胺
该化合物可按照实施例1所述的方法用(1R，4S)-4-氟-2-(2-氧代-乙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯代替2-(2-氧代-乙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯作为原料来合成。
MS(EI+)：547(M+1)。
原料可按照以下方法制得：
a)(2R，4S)-4-氟-2-(2-氧代-乙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将1g(3.5mmol)(2R，4S)-2-烯丙基-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯溶于60mL二氯甲烷/甲醇1∶1，冷却至-78℃，用氧气冲洗2分钟，然后用臭氧流处理至溶液变成浅蓝色。加入1g(1.1当量)三苯基膦后将该溶液升温至室温，继续搅拌5小时，然后进行柱色谱(硅胶，TBME/石油醚3∶2)得到870mg所需的澄清油状产物。
MS(EI+)：290(M+1)。
b)(2R，4S)-2-烯丙基-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将0.39mL DAST(1.2当量)溶于30mL二氯甲烷，冷却至-78℃，然后在10分钟内通过滴加含有1.8g(6.3mmol)(2R，4R)-2-烯丙基-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的10mL二氯甲烷进行处理。将该溶液在搅拌下于2小时内达到室温。冷却至5℃以下后，将反应混合物用冰冷的饱和碳酸钠水溶液处理并用二氯甲烷处理。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物进行柱色谱(硅胶，TBME/石油醚1∶1)得到无色粘稠油状的1g所需产物。
MS(EI+)：288(M+1)。
c)(2R，4R)-2-烯丙基-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将3.3g(8.27mmol)(2R，4R)-(2-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯溶于60mL THF，冷却至5℃以下，然后用8.68mL(1.05当量)1M TBAF的THF溶液在搅拌下处理。将反应混合物缓慢达到室温，同时继续搅拌4小时。加入冰和AcOEt，将混合物用盐水洗涤两次，将有机相蒸发得到粗产物，将该粗产物进行柱色谱(硅胶，TBME/石油醚1∶1)得到无色粘稠油状的1.8g所需产物，将其直接用于下一步骤。
实施例6：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-6-氧代-1-丙基-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
将100mg(2R，3S)-3-氨基-1-(3-异丙基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二盐酸盐、79mg(S)-2-((S)-6-氧代-1-丙基-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酸、102mg TBTU和0.171mL N-甲基吗啉的5mL CH2Cl2溶液在室温下搅拌5小时。将溶液用DCM稀释，随后用碳酸氢钠、盐水、0.1N HCl和碳酸氢钠洗涤。用MgSO4干燥后，将所有的易挥发物真空蒸发，将产物通过柱色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH 95∶5)得到53mg(37％)所需产物。
MS-ESI+：549 [M+]。
Rf：0.28(CH2Cl2/MeOH＝9/1)。
原料可按照以下所述的方法制得：
a)(2R，3S)-3-氨基-1-(3-异丙基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二盐酸盐
将700mg(2.7mmol)(S-(R，R)(-)-(1-环氧乙基-2-苯基乙基)-氨基甲酸叔丁酯和470mg(3.3mm0l)3-异丙基苄基胺的10mL EtOH溶液在50℃下加热15小时。蒸发溶剂，通过柱色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)得到无色固体状的820mg[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异-丙基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将该物质溶于10mL 4N HCl的二烷溶液，在室温下搅拌2小时，真空除去所有的易挥发物得到643mg所需的化合物。
下列化合物可通过类似的方法得到：
实施例6a：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-(6-溴-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-2-((S)-1-环丙基甲基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
MS(EI+)：667，669(M+1)。
实施例6b：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-1-环丙基甲基-3-(S)-氟-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
MS(EI+)：579(M+1)。
实施例6c：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-1-丙基-3-(S)-氟-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-[4.4]壬-7-基)-丙酰胺MS(EI+)：567(M+1)。
实施例6d：(S)-N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[1-(3-溴-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-丙基}-2-((S)-1-环丙基甲基-3-(S)-氟-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
MS(EI+)：641，643(M+1)。
实施例6e：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-[(S)-1-(2-氟-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基]-丙酰胺
MS(EI+)：553(M+1)。
实施例6f：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-1-环丙基甲基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
MS(EI+)：561(M+1)。
实施例7：(S)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-6-氧代-1-丙-2-炔基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰胺
该化合物可按照实施例6的化合物所述的方法制得，但是用2-(6-氧代-1-丙-2-炔基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯代替2-(S)-(1-异丁基-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯作为原料。
原料可按照以下方法制得：
7a)2-(S)-(6-氧代-1-丙-2-炔基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯
将163mg(0.5mmol)7-(1-甲氧基羰基-(S)-乙基)-6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯溶于1.5mL 4N HCl的二烷溶液并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，向残余物中加入15mL乙醇/甲苯1∶2然后蒸发(两次)得到2-(S)-(6-氧代-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酸甲酯盐酸盐，将其溶于10mL DMF，用815mg(5当量)碳酸铯和0.048mL(1.25当量)丙-2-炔基溴处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后萃取(AcOEt/水)，用盐水洗涤，将合并的有机级分蒸发。将残余物进行柱色谱(硅胶，TBME)得到78mg所需产物。
MS(EI+)：265(M+1)。
实施例8：(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基苄基氨基)丙基]-2-((S)-6-氧代-1-(2，2，3，3-四氚代丙基)-1，7-二氮杂-螺[4，4]壬-7-基)-丙酰胺
将(S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-2-((S)-6-氧代-1-丙-2-炔基-1，7-二氮杂-螺-(S)-[4.4]壬-7-基)-丙酰胺在0.9大气压的氚气下在10％Pd/C上还原2小时。将反应混合物进行HPLC纯化(柱：
Nucleosil 100-5 C18 HD，5μm，250×4.9mm；洗脱剂：H2O/MeCN和0.1％三氟乙酸；梯度：9∶1至1∶1，在20分钟内)得到所需的化合物，然后在乙醇中配制至终浓度为9.9微克/mL(比活度68.6MBq/mL)。
HPLC：RT＝12.87分钟。
ME(ES+)：557(M+1)。
实施例9：体外放射自显影
将待研究的组织用显微冷冻切片机切成10微米厚的用于受体放射自显影术的薄片并解冻镶嵌在硅烷涂层的显微镜载玻片上(Vectabond)。将切片晾干。在空气温度下在缓冲液(50mM Tris pH 7.4；2mM EGTA，5mMMgCl2，0.1mM杆菌肽，0.2％牛血清白蛋白)中预保温10分钟。配体的结合于室温下在补充有10nM含氚化合物(比活度3.8TBq/mmol)的缓冲液中进行1小时。非特异性结合在10μM非放射性化合物的存在下进行确定。用缓冲液和蒸馏水进行三次连续的洗涤，然后风干并进行放射自显影(用Biomax MR胶片(Eastman Kodak Company)暴光4周)。
实施例10：来自体内的放射自显影
将含氚化合物用适宜的制剂进行给药，例如静脉内给药，在适宜的观察时间点处死动物，按照例如实施例9的描述对待研究的组织进行分析。

Claims (10)

1、游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A2004800288400002C1
其中
R1是氢或(C1-4)烷基，
R2是未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，
R3是-CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或-(CH2)kN(Rc)Rd，其中
k是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C5-9)二环烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、4-苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、硫代苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、4-异苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、硫代异苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ6-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基，或者
Ra和Rb或Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，并且
Re是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，
R4是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷氧基(C1-4)烷基或芳基，
R5是氢或未取代的或取代的(C1-4)烷基，
R6是氢、羟基或卤素，并且
m和p彼此独立地是1或2。
2、制备权利要求1所定义的游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
用式III的酸
Figure A2004800288400003C1
其中R4、R5、R6、m和p如式I所定义，或其活化形式诸如酯或酰卤酰化式II化合物
其中R1、R2和R3如式I所定义，
然后回收所得到的游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物。
3、用作药物的权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物。
4、用于治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性或血管性病症的权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物。
5、药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物和药用载体或稀释剂。
6、权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物作为用于治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性或血管性病症的药物的用途。
7、权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物在生产用于治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性或血管性病症的药物中的用途。
8、对需要所述治疗的个体治疗涉及β-淀粉样蛋白产生和/或聚集的神经病性或血管性病症的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物。
9、包含治疗有效量的权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物和用于同时或依次给药的另一种药物的组合。
10、权利要求1所述的游离碱形式的或可药用酸加成盐形式的化合物作为用于选择性标记β-分泌酶裂解酶BACE的组织病理学标记剂、显象剂和/或生物标记物的用途。
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