CN1717239A - 含睾酮的透皮治疗系统及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于提供性激素的透皮治疗系统，它包含一层活性成分不能透过的背部涂覆层、与该涂覆层接合的含有性激素和皮肤渗透性增强物质的粘性聚合物基质，还有在使用前可除去的保护层。本发明的特征是，该聚合物基质含有性激素睾酮和包含至少一种选自包含增强渗透性的脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物质和至少一种增强渗透性的易挥发物质的混合物。
Description
技术领域
本发明涉及使用性激素的透皮治疗系统(TTS)，该系统包含睾酮和皮肤渗透性增强物质的混合物。本发明进一步涉及制造这种TTS的方法。
背景技术
睾酮属于性激素，它是最强的天然雄性激素。男性每天产生睾酮的量大约为7mg(相当于24μmol)，而女性只有该量的约10％。在血液中，98％的睾酮与转运蛋白结合，男性的睾酮血清浓度为3-10μg/l，相当于10-35nmol/l。
如果男性的睾酮血清浓度降低到10nmol/l以下，这被称为性腺功能减退症，其特征首先是形成不完全或形成不足，或者第一或第二性征的继发退化。对睾酮缺陷引起的性腺功能减退症的治疗就在于替换睾酮。
由于其血浆半衰期短(大约80分钟)及一过性代谢严重，口服使用睾酮是不可能的，通常睾酮以适当的酯型化合物的形式通过肌肉注射用药。
另一方面，由于其物理化学特性，睾酮看来适宜于透皮使用，但是，因为性腺功能减退症是一种对相关人员造成严重负担并可能导致社会隔离或该人员退出其社会环境的疾病，所以应该考虑到应尽可能按一种不引人注意和分散的方式进行治疗。在设计透皮治疗系统时也要考虑到这一点，以保证用药的依从性并进而保证治疗的成功。例如，已知的透皮治疗系统要应用在阴囊上，这常常需要通过去除毛发对阴囊进行预处理，而这影响了使用者对该系统的亲和性和接受度。
另外，有被设想作为储存系统的透皮治疗系统，在该系统中，睾酮溶解于溶剂如酒精中，睾酮向皮肤的释放通过控制膜进行控制。这种膜控制系统具有能象其它目前在该领域中已知的TTS一样应用到皮肤上的优点，但是它们确实具有一些缺陷，即在膜出现损坏的情况下可能发生所谓的“剂量倾泻”，也就是活性物质储存库的内容在短时间内通过损坏的膜被输送到皮肤，这可能导致初步的药物过量。另外，通常高浓度地使用在储存库中的被用于活性物质储存库的溶剂，如酒精经常具有皮肤刺激作用并在使用的地方引起发红和瘙痒。
发明内容
因此本发明的目的是提供一种能连续性地向皮肤输送睾酮的透皮治疗系统，该系统不具有上述的缺陷。
这一目的通过具有在权利要求1的前序部分所述的特征的透皮治疗系统(TTS)实现，该透皮治疗系统的压力敏感粘性聚合物基质包含睾酮和至少两种皮肤渗透性增强物质，即至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质和至少一种高挥发性的渗透性增强物质的混合物。按照本发明的优选实施例，激素和增强渗透性的添加剂都被均匀地分散在压力敏感粘性聚合物基质中。
在进行用以完成本发明的研究工作中，发现特定的渗透增强剂(＝皮肤渗透性增强物质)的混合物具有对睾酮的最佳的渗透性增强效果，其中有至少一种脂族醇酯和/或脂肪酸酯和一或多种高挥发性物质的混合物。适宜用作高挥发性的增强物质的化合物，特别是异亚丙基甘油酯、transcutol(＝二甘醇单乙醚)、DEET(N，N-二乙基-m-甲苯胺)、solketal、乙醇、1，2-丙二醇、或其它的短链醇类(即至多6个碳原子的醇类)，还有薄荷醇和其它精油或精油成分。
作为脂族醇酯，优选使用油酸乙酯，或选自包含十二酸乙酯、棕榈酸乙酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、棕榈酸丙酯、十二酸丙酯、油酸丙酯等的化合物族的脂族醇酯。
用作脂肪酸酯的优选为选自包含油酸乙酯、油酸甲酯、十二酸甲酯、十二酸乙酯、己二酸甲酯、己二酸乙酯等的化合物族的脂肪酸酯。
下述的这种渗透性增强混合物是最适宜的，其中选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物质与易挥发物质的相对量的比率为1∶2-2∶1。易挥发渗透性增强物质的量总计优选为活性物质基质重量的10-20％，特别优选为15-20％，选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质的量优选为基质(不包括无纺布、背衬层和可分离的保护层)重量的5-20％，特别优选为6-10％。
另外发现，向本发明的TTS中加入烟酰胺使皮肤的渗透率进一步增加，这时烟酰胺的含量优选为含活性物质基质重量的2-10％，特别优选为3-5％。
按照本发明的特别优选实施例，本发明的含睾酮的TTS包含至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质，其总含量为基质重量的5-20％，优选为6-10％，还包含至少一种选自包含异亚丙基甘油酯、DEET、transcutol和短链醇类的族的物质，其总含量为基质重量的10-20％，优选为15-20％，另外还包含烟酰胺，其含量为基质重量的2-10％，优选为3-5％。
在本发明的系统中，睾酮的含量在基质重量的0.1-10％的范围内，特别优选在基质重量的1-5％的范围内。名词“睾酮”应被理解为也包括睾丸甾酮酯，可能的睾丸甾酮酯特别是乙酸睾丸甾酮和丙酸睾丸甾酮。
作为压力敏感粘性基质优选使用在选自聚丙烯酸酯族的压力敏感粘性聚合物基础上产生的聚合物层，另外，在压力敏感热融性粘合剂的基础上产生的涂覆层可被用作压力敏感粘性基质。
除了聚合物、活性物质和增强剂物质外，压力敏感粘性聚合物基质可进一步包含为本领域技术人员所熟知的添加剂。除此之外，该基质主要包含压力敏感粘性聚合物。
本发明的含睾酮TTS的另一优选实施例包含抗氧化剂或抗氧化剂的组合物，这些物质的份额总计优选为含活性物质基质重量的0.1-5％，特别优选为0.3-1％。适宜用作含睾酮的TTS的抗氧化剂的化合物优选为维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯。
在不与皮肤接触的一侧上，含活性物质的聚合物基质用与所说的基质接合的活性物质不能透过的背衬层覆盖。
适宜用作背衬层的材料首先是强度特别高的特点突出的聚酯类，如聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二酯，但除此之外上，还有几乎任何其它可与皮肤相容的塑料，如聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、纤维素衍生物等等。在个别情况中，背衬层可具有附加层，如通过金属，特别是铝的汽相淀积产生的层。
对于可分离的保护层，如果通过适当的表面处理，如硅化使保护层可分离，则可在保护层中使用与在背衬层中使用的材料基本相同的材料。也可以使用其它的可分离保护层，如以聚四氟乙烯处理的纸或玻璃纸(水化纤维素)。
具有含活性物质的基质层的TTS的生产通常按这样一种方式进行，即制备在粘性或非粘性聚合物中的活性物质的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液通过合适的涂覆装置被涂覆到载体材料上，然后通过干燥去除存在的溶剂。
如果生产的基质系统如在目前的情况中包含易挥发的成分，上述的方法是不可能的，因为易挥发成分会蒸发掉。当通过熔融(热融过程)制备聚合物基质时，也会发生同样的问题。
按照本发明，这一问题通过按确定的量涂覆增强剂的液态混合物，还可以选择性地另外含有活性物质睾酮，到无纺布、纺织布(例如织物)或底膜上解决。该无纺布、纺织布或底膜不进行干燥，而是如此预处理过的无纺布或纺织布，或如此预处理过的底膜被分别层压到已预先制备和干燥的聚合物基质层上。于是，该无纺布或纺织布与基质层接合，优选嵌入其中，即它变成基质的一个部分。
在随后的储存中，发生扩散，导致活性物质和增强剂物质均匀地分散在聚合物基质中。
向渗透性增强物质，也被称作增强剂溶液的混合物中，可加入增稠剂和胶凝剂以调节粘度，使其适宜于进行上述按照本发明的处理。适用于这一目的的物质优选为选自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物的族的物质。
因此，按照本发明的制造含睾酮TTS的生产方法的优选实施例按这样一种方式进行，即首先通过涂覆压力敏感粘性聚合物或聚合物混合物的溶液到薄膜形的载体上，然后干燥制备聚合物基质，另外，制备至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质和至少一种高挥发性的渗透性增强物质的混合物，随后，向前述的混合物中加入睾酮，使睾酮溶解于混合物中。如果激素已被添加到压力敏感粘性基质聚合物中，该添加睾酮的步骤可以省略。
在上述方法中，该液态增强剂混合物的粘度可随意调节，随后，含渗透性增强物质(还可能有睾酮)的混合物被涂覆到无纺布或纺织布或到底膜上。该用增强剂混合物和可能有的睾酮浸润的无纺布、纺织布或该底膜被层压到干燥的聚合物基质上以使其与所说的基质结合或嵌入其中。通常，无纺布被置于两个聚合物层之间(“夹层结构”)。
在上述的制造方法中，睾酮也可以其酯型形式使用。作为睾丸甾酮酯，特别考虑到乙酸睾丸甾酮和丙酸睾丸甾酮。
如上所述，上述背衬层或适宜用作背衬层的薄膜材料可用作底膜。
无纺布或纺织布优选用粘胶、聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、纤维素或这些材料的组合物制造。
具体实施方式
本发明将通过下述实施例进行说明，但是，这些实施例并不构成对本发明的任何形式的限制。
实施例1
| 丙烯酸酯基质： | |
| 1.睾酮 | 2.00％ |
| 2.Durotak(1) | 90.70％ |
| 3.乙酰丙酮铝(Al-acetyl acetonate) | 0.80％ |
| 4.烟酰胺 | 5.00％ |
| 5.维生素E | 0.75％ |
| 6.抗坏血酸棕榈酸酯 | 0.75％ |
| 稠化增强剂溶液 | |
| 1.油酸乙酯 | 21.70％ |
| 2.Solketal | 43.40％ |
| 3.Plastoid B(2) | 27.90％ |
| 4.睾酮 | 7.00％ |
丙烯酸酯基质的每单位面积重量为120g/m2，稠化增强剂溶液的每单位面积重量为60g/m2。
(1)聚丙烯酸酯压力敏感粘合剂(Nation Starch公司生产)
(2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚合物(生产商：Rhm GmbH)
实施例2
更进一步，具有下述基质层组合物的配方被证明是特别合适的：
睾酮...........................3.5Gew.％
烟酰胺.........................3.5Gew.％
聚丙烯酸酯.....................63.0Gew.％
油酸乙酯.......................10.0Gew.％
异亚丙基甘油酯.................20.0Gew.％
(该百分比为相对于压力敏感粘性聚合物基质)。
本发明的含睾酮TTS可被方便地使用在男性性腺功能减退症的替代治疗中。
另外，它们也适用于治疗其它的睾酮缺乏引起的临床表现和症状，如用于雄性激素缺乏引起的男性更年期症状的治疗(男性“激素替代疗法/HRT”)、男性不育的治疗或骨质疏松症的治疗。
利用睾酮的同化效应，本发明的TTS也可被用于HIV病人(AIDS)或肿瘤病人的支持治疗，及另外用于其它的慢性消耗性的疾病或涉及分解代谢情况的疾病状态的病例的支持治疗。
本发明的含睾酮TTS的一个更优选的领域在于女性的经前期综合症的治疗。
Claims (19)
1、施用性激素的透皮治疗系统，具有活性物质不能透过的背衬层、与背衬层接合并包含性激素和皮肤渗透性增强物质的压力敏感粘性聚合物基质、和可在使用前分离的保护层，其特征在于，所说的聚合物基质包含性激素睾酮和至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质和至少一种易挥发的渗透性增强物质的混合物。
2、如权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，在所说的混合物中选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物质与选自易挥发物质的族的物质的相对量的比率为1∶2-2∶1。
3、如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于，易挥发的渗透性增强物质的份额总计为基质重量的10-20％，优选为15-20％。
4、如权利要求1-3中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，易挥发的渗透性增强物质选自包含异亚丙基甘油酯、transcutol(＝二甘醇单乙醚)、DEET(＝N，N-二乙基-m-甲苯胺)、乙醇、1，2-丙二醇、短链醇类、薄荷醇、精油和精油成分的族。
5、如权利要求1-4中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质的份额优选为基质重量的5-20％，特别优选为6-10％。
6、如权利要求1-5中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，该系统进一步包含作为渗透性增强成分的烟酰胺，其含量优选为基质重量的2-10％，特别优选为3-5％。
7、如权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，它包含
-一或多种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质，特别优选为油酸乙酯，其总含量为基质重量的5-20％，优选为6-10％，和
-一或多种选自包含异亚丙基甘油酯、DEET、transcutol和短链醇类的族的易挥发的渗透性增强物质，其总含量为基质重量的10-20％，优选为15-20％，和
-烟酰胺，其含量为基质重量的2-10％，优选为3-5％。
8、如权利要求1-7中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，该聚合物基质是一种聚丙烯酸酯基的基质。
9、如权利要求1-7中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，该聚合物基质是以压力敏感热融性粘合剂为基础的基质。
10、如权利要求1-9中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，该聚合物基质具有用所述的渗透性增强物质或用所述的渗透性增强物质加上睾酮浸润的无纺布或纺织布或底膜，该无纺布或纺织布或底膜与聚合物基质接合，优选嵌入聚合物基质中。
11、如权利要求1-10中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，睾酮以酯型出现，优选为乙酸睾酮或丙酸睾酮。
12、如权利要求1-11中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，睾酮的含量总计为基质重量的1-10％，优选为1-5％。
13、如权利要求1-12中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，它包含抗氧化剂或抗氧化剂的组合物，优选为维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯的组合物，该抗氧化剂/抗氧化剂组合物的含量为基质重量的0.1-5％，优选为0.3-1％。
14、如权利要求1-13中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，它具有部分选自增稠剂和胶凝剂的添加剂，优选选自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物的族。
15、如权利要求1-14中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，该活性物质和渗透性增强物质完全溶解并均匀分散于系统中。
16、制造含睾酮和渗透性增强添加剂的透皮治疗系统的方法，其特征在于，
-通过涂覆压力敏感粘性聚合物或聚合体混合物的溶液或熔融物到薄膜形的载体上，然后干燥以制备聚合物基质；
-制备至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质和至少一种易挥发的渗透性增强物质的混合物；
-向前述的混合物中加入睾酮，使所说的睾酮在混合物中溶解；
-包含睾酮和渗透性增强物质的混合物被涂覆到无纺布或纺织布上或底膜上；
-该无纺布、纺织布或底膜被层压到干燥的聚合物基质上。
17、制造含睾酮和渗透性增强添加剂的透皮治疗系统的方法，其特征在于，
-通过涂覆含睾酮的压力敏感粘性聚合物或聚合体混合物的溶液或熔融物到薄膜形的载体上，然后干燥以制备聚合物基质；
-制备至少一种选自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的渗透性增强物质和至少一种易挥发的渗透性增强物质的混合物；
-包含渗透性增强物质的混合物被涂覆到无纺布或纺织布或底膜上；
-该无纺布、纺织布或底膜被层压到干燥的聚合物基质上。
18、如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，向液态的渗透性增强混合物中加入至少一种调节粘度的成分，该所说的成分优选选自增稠剂和胶凝剂的族，特别优选选自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物的族。
19、如权利要求1-15中任一项所述的透皮治疗系统在男性性腺功能减退症的治疗中用于激素替代的应用，或在由年老引起的男性睾酮缺乏的情况下的激素替代的应用，或在艾滋病和癌症(carcinoses)治疗中作为同化剂(anabolic agent)的应用，或在女性的经前期综合症的治疗中的应用。
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