KR100787545B1

KR100787545B1 - 테스토스테론을 함유하는 경피 제형 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR100787545B1
Application number: KR1020037010810A
Authority: KR
Inventors: 프란크 테오발드
Original assignee: 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2001-02-19
Filing date: 2002-02-07
Publication date: 2007-12-21
Also published as: AU2002247690B2; ATE522205T1; WO2002066018A3; KR20030072630A; DE10107663A1; JP4851683B2; CA2438657C; CN100349571C; CA2438657A1; EP1361869A2; ES2368830T3; DE10107663B4; CN1717239A; AR033861A1; EP1361869B1; JP2004517965A; US20040120994A1; WO2002066018A2

Abstract

본 발명은, 활성성분 불투과성 지지층, 이에 접속되어 있고 성호르몬 외에 피부 투과증강 물질을 함유하는 감압 접착성 중합체 매트릭스, 및 도포 전에 분리할 수 있는 보호층을 가진 성호르몬 투여용 경피 제형으로서, 상기 중합체 매트릭스가, 성호르몬 테스토스테론 외에, 지방알콜 에스테르류와 지방산 에스테르류로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 투과증강 물질과, 적어도 하나의 쉽게 휘발하는 투과증강 물질의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 경피 제형.

경피 제형, 투과증강 물질, 테스토스테론

Description

테스토스테론을 함유하는 경피 제형 및 그 제조 방법{TRANSDERMAL PREPARATION FORM CONTAINING TESTOSTERONE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 성호르몬 투여용 경피 제형에 관한 것으로서, 이 제형은 테스토스테론 및 피부 투과 증강 물질들의 혼합물을 함유한다. 또한, 본 발명은 상기 경피 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

테스토스테론은 성호르몬 군에 속하며; 가장 강력한 천연 안드로겐이다. 성인 남자의 테스토스테론 1일 생성량은 약 7mg(24μmol에 상당함)이며, 성인여자는 성인남자의 생성량의 약 10%을 생성한다. 혈액내에서, 테스토스테론의 98%는 수송단백질에 결합되어 있다. 성인남자의 테스토스테론의 세럼 농도는 3∼10㎍/ℓ이며, 이는 10∼35nmol/ℓ에 상당한다. 성인남자의 테스토스테론의 세럼 농도가 10nmol/ℓ아래로 떨어진 경우, 이를, 1차 또는 2차 성징의 불완전한 형성 또는 형성 결핍, 또는 2차 퇴화를 특징으로 하는 성선기능저하증이라 부른다. 테스토스테론의 결핍에 의해 일어나는 성선기능저하증의 치료는 테스토스테론의 대체(substitution) 투여로 이루어진다.

테스토스테론은 혈장 반감기(약 80분)가 짧고 1차 통과 대사(first-pass metabolism)가 강력하기 때문에, 경구 투여할 수 없다. 따라서, 일반적으로 테스토스테론은 적합한 에스테르 화합물의 형태로 근육내 주사에 의해 투여한다.

다른 한편, 테스토스테론은, 그 물리화학적 특성에 의해, 경피 투여에 적합한 것으로 드러났다. 그러나, 성선기능저하증은 관련된 사람에게 과중한 부담을 나타내고, 사회적 고립이나 사회 환경으로부터 위축되게 할 수 있는 질병이기 때문에, 가능한한 눈에 띄지않는 신중한 방식으로 치료를 행해야 함을 염두에 두어야 한다. 이러한 점은, 경피 제형을 디자인할 때, 치료를 수용하여 치료의 성공을 위해서라도 고려되어야 한다.

예를 들면, 음낭에 도포하는 경피 제형이 알려져 있다. 이 제형은 종종 털 제거에 의한 음낭의 전처리를 필요로 하는데, 이는 이 제형에 대한 사용자의 호의와 수용성에 영향을 미친다.

또하나의 예로서, 저장 시스템으로 고안되어 있는 경피 제형이 있다. 이 제형에서, 테스토스테론은 용제(예, 알콜)에 용해되어 존재한다. 테스토스테론의 피부로의 방출은 제어 막에 의해 제어된다. 이러한 막 제어 제형은 종래 공지의 다른 경피 제형과 같이 피부에 도포할 수 있는 이점이 있다. 그러나, 막이 손상된 경우 "투여량 덤핑(dose dumping)", 즉 활성성분 저장소의 내용물이 짧은 기간 내에 손상된 막을 통하여 피부에 전달되어, 예비 과량투여를 유발할 수 있는 단점이 있다. 또한, 알콜 등의 활성성분 저장소로 통상 사용되는 용제가, 고농도로 사용된 경우, 종종 피부 자극 효과를 나타내며 도포부위에 홍반이나 가려움증을 유발한다.

따라서 본 발명의 목적은 테스토스테론을 피부에 지속적으로 전달할 수 있고 상기한 단점을 갖지 않는 경피 제형을 제공함에 있다.

이러한 목적은, 감압 접착성(pressure-sensitive adhesive) 중합체 매트릭스가 테스토스테론 및, 부가적으로, 지방알콜 에스테르류와 지방산 에스테르류로 되는 군 유래의 적어도 하나의 투과증강 성분과 적어도 하나의 고휘발성 투과증강 성분으로 이루어지는 적어도 2 성분의 피부 투과 증강 혼합물을 함유하는, 청구항 1의 도입부에 기재한 특징을 갖는 경피 제형에 의해 성취된다. 바람직한 태양에 의하면, 상기 호르몬과 상기 투과증강용 첨가제 모두 상기의 감압 접착성 중합제 매트릭스에 균질하게 분포된다.

본 발명의 기초가 되는 연구의 틀 내에서, 투과증강제(=피부 투과증강 물질)의 어떠한 특정 혼합물이 테스토스테론에 대한 최적의 투과증강 효과를 가짐을 알아내었다. 이들은 적어도 하나의 지방알콜 에스테르 및/또는 지방산 에스테르와, 하나 이상의 고휘발성 성분(들)의 혼합물들이다. 고휘발성 증강제 성분으로는 특히 이소프로필리덴 글리세롤, 트랜스커톨(transcutol)(=디에틸렌글리콜모노에틸에테르), DEET(=N,N-디에틸-m-톨루엔아미드), 솔케탈(solketal), 에탄올, 1,2-프로판디올, 또는 다른 단쇄 알콜류(예, 탄소수 6이하의 알콜류)가 적합하며, 이들 외에도, 멘톨 및 기타 에센셜 오일류 또는 에션셜 오일의 구성성분이 적합하다.

지방알콜 에스테르로는, 올레인산에틸이 바람직하게 사용되며, 또한 라우린산에틸, 팔미틴산에틸, 락트산에틸, 락트산프로필, 팔미틴산프로필, 라우린산프로필, 올레인산프로필 등을 포함하는 군에서 선택되는 지방알콜 에스테르를 들 수 있 다.

지방산에스테르로는 올레인산에틸에스테르, 올레인산메틸에스테르, 라우린산메틸에스테르, 라우린산에틸에스테르, 아디핀산메틸에스테르, 아디핀산에틸에스테르 등을 함유하는 화합물 군에서 선택되는 것들이 바람직하게 사용된다.

상술한 종류의 투과 증강 혼합물은 지방알콜 에스테르류와 지방산에스테르류를 포함하는 군 유래의 물질(들)과 쉽게 휘발하는 물질(들)의 상대양적비가 1:2∼2:1임이 특히 적합한 것으로 판명되었다. 쉽게 휘발하는 투과증강 물질(들)의 양은, 활성성분 매트릭스에 대하여, 바람직하게는 10∼20중량%이고, 특히 바람직하게는 15∼20중량%이다. 지방알콜 에스테르류와 지방산 에스테르류를 포함하는 군 유래의 투과증강 물질의 양은, 상기 매트릭스에 대하여(즉, 부직포로 된, 지지층 및 분리형 보호층은 고려하지 않음), 바람직하게는 5∼20중량%이고, 특히 바람직하게는 6∼10중량%이다.

또한, 본 발명에 의하면, 경피 제형에 니코틴산 아미드를 첨가함으로써 피부투과율이 더 증가함이 판명되었다. 여기서 니코틴산아미드의 농도는, 활성성분 함유 매트릭스에 대하여, 바람직하게는 2∼10중량%의 범위이고, 특히 바람직하게는 3∼5중량%의 범위이다.

특히 바람직한 태양에 의하면, 본 발명의 테스토스테론 함유 경피 제형은 지방알콜 에스테르류와 지방산 에스테르류를 포함하는 군 유래의 적어도 하나의 투과증강 물질을 합계 농도 5∼20중량%, 바람직하게는 6∼10중량%의 양으로 함유하고, 또한 이소프로필리덴 글리세롤, DEET, 트랜스커톨 및 단쇄 알콜류를 포함하는 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 합계 농도 10∼20중량%, 바람직하게는 15∼20중량%로 함유하며, 부가적으로 니코틴산아미드를 2∼10중량%, 바람직하게는 3∼5중량%의 농도로 함유한다. 상기 퍼센트는 매트릭스에 대한 값을 나타낸다.

본 발명에 의한 제형 중의 테스토스테론의 함량은, 매트릭스에 대해, 0.1∼10중량%, 특히 바람직하게는 1∼5중량%의 범위이다. "테스토스테론" 이라 함은 테스토스테론 에스테르도 물론 포함하는 것으로 한다. 테스토스테론 에스테르의 예로는 구체적으로 테스토스테론 아세테이트 및 테스토스테론 프로피오네이트를 들 수 있다.

감압 접착성 매트릭스로는 폴리아크릴레이트류로 이루어진 군 유래의 감압 접착성 중합체류를 기제로 하여 제조된 중합체 층이 바람직하게 사용된다. 더욱이, 감압 핫-멜트(pressure sensitive hot-melt) 접착제류를 기제로 하여 제조된 코팅물은 감압 접착성 매트릭스로서 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 갑압 접착성 중합체 매트릭스는 상기 중합체(류), 활성성분 및 증강제 성분들 외에도, 당업자에게 공지된 보조물질들을 더 함유할 수 있다. 그러나, 상기 매트릭스는 실질적으로 감압 접착성 중합체류로 구성되어 있다.

본 발명의 테트토스테론 함유 경피 제형의 다른 유용한 태양은 산화방지제 또는 산화방지제 조합물을, 활성성분 함유 매트릭스에 대하여 각각, 0.1∼5중량%, 바람직하게는 0.3∼1중량%의 양으로 함유한다. 테스토스테론 함유 TTS에 사용되는 산화방지제로는, 바람직하게는 토코페롤 및 아스코빌팔미테이트가 적합하다.

활성성분 함유 중합체 매트릭스의 피부에 접촉하지 않는 반대편 면에는 상기 매트릭스에 접속되는 활성성분 불투과성 지지층(backing layer)으로 덮인다. 지지층의 재료로는 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 특히 높은 강도를 나타내는 폴리에스테르류가 가장 적합하지만, 폴리비닐클로라이드, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체류, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 셀룰로스 유도체 등의 피부 적합성을 가진 플라스틱류의 거의 대부분이 적합하게 사용될 수 있다. 개개의 경우, 상기 지지층에, 예를 들어, 특히 알루미늄 등의 금속의 증착에 의해 부가층을 마련할 수 있다. 분리형(detachable) 보호층에 대해서, 기본적으로 지지층에 사용된 것과 동일한 재료를 사용할 수 있으며, 보호층에는 실리콘 증착 등의 적합한 표면 처리에 의해 박리성이 부여된다. 또, 폴리테트라플루오로에틸렌처리 종이 또는 셀로판(상표명) (셀룰로스 수화물) 등의 다른 분리형 보호층도 사용할 수 있다.

활성성분 함유 매트릭스 층을 가진 경피 제형의 제조는 통상 접착성 또는 비접착성 중합체의 활성성분 용액 또는 현탁액을 제조하는 방식으로 행해진다. 이 용액 또는 현탁액은, 적합한 코팅 단위에 의하여, 담체 재료에 코팅한 다음, 건조시켜 존재하는 용제를 제거한다. 하지만, 본 발명의 경우와 같이, 제조된 매트릭스 시스템이 쉽게 휘발하는 성분을 함유하는 경우에는, 달리 하지 않으면 쉽게 휘발하는 성분이 증발해버리기 때문에 상기와 같은 방법은 불가능하다. 상기 중합체 매트릭스를 용융물(핫-멜트법)로부터 제조하는 경우에도, 동일한 문제가 발생한다.

본 발명에 의하면, 이러한 문제는 필요에 따라 활성성분 테스토스테론을 더 함유하는 액상 증강제 혼합물을 부직포, 직물(예, textile fabric) 또는 담체 필름에 일정량 도포함으로써 해결된다. 이러한 부직포, 직물 또는 담체 필름은 건조시키지 않는다. 그 대신에, 이렇게 전처리된 부직포, 직물 또는 담체 필름을 각각 이미 앞서 제조하여 건조시킨 중합체 매트릭스 층에 적층시킨다. 그 후 상기 부직포 또는 직물은 매트릭스 층에 접촉되어 바람직하게는 그 안에 내장된다. 즉, 매트릭스의 한 성분으로 된다. 계속하여 저장하는 동안, 확산이 일어나서, 활성성분과 증강제 성분이 중합체 매트릭스내에 균일하고 균질하게 분포된다.

본 발명에 의한 상기 방법을 수행하는데 적합한 점도로 조정하기 위해, 상기의 증강제 용액으로 디자인된 투과증강 물질의 혼합물에, 점증제 및 젤라틴화제를 첨가해도 좋다. 이에 적합한 물질로는 폴리아크릴레이트류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체류를 포함하는 군 유래의 물질이 바람직하다.

그러므로 본 발명에 의한 테트토스테론 함유 경피 제형의 제조 방법의 바람직한 태양에서는, 우선, 감압 접착성 중합체 또는 중합체 혼합물 용액을 필름형 지지체에 코팅한 뒤 건조시켜서 중합체 매트릭스를 제조하는 방식으로 행해진다. 또한, 지방알콜에스테르류와 지방산에스테르류를 포함하는 군 유래의 적어도 하나의 투과증강 물질과 적어도 하나의 고휘발성 투과증강 물질의 혼합물을 제조한다. 이어서, 상기 혼합물에 테스토스테론을 첨가하여 혼합물 중에 테스토스테론을 용해시킨다. 호르몬이 이미 감압 접착성 매트릭스 중합체에 첨가된 경우에는 테스토스테론의 첨가는 생략해도 좋다.

이 액상 증강제 혼합물의 점도는 필요에 따라 상술한 방식으로 조정할 수 있다. 이어서, 상기의 투과증강 물질(및 필요에 따라서 테스토스테론)을 함유하는 혼합물을 부직포 또는 직물 또는 담체 필름에 도포한다. 증강제 혼합물 및 필요에 따라서 테스토스테론을 함유하는 이러한 부직포, 직물 또는 담체 필름을, 건조된 중합체 매트릭스에, 그 매트릭스에 접합되어 그 안에 내장되도록 적층시킨다. 일반적으로, 상기 부직포는 두 중합체 층 사이에 위치한다("샌드위치").

상기 제조 방법에서, 테스토스테론은 에스테르 형태로 사용해도 좋다. 테스토스테론 에스테르로는 특히 테스토스테론 아세테이트와 테스토스테론 프로피오네이트가 고려된다.

상술한 지지층 또는 지지층용으로 적합한 필름재는, 지적한 바와 같이, 담체 필름으로서 역할을 한다. 부직포 또는 직물은 바람직하게는 비스코스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 셀룰로스, 또는 이 재료들의 조합물로서 만들어진다.

본 발명을 다음 실시예에 의하여 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

아크릴레이트 매트릭스
1. 테스토스테론	2.00%
2. 듀로텍(Durotack)⁽¹⁾	90.70%
3. Al-아세틸아세토네이트	0.80%
4. 니코틴산아미드	5.00%
5. 토코페롤	0.75%
6. 아스코빌팔미테이트	0.75%

점증된 증강제 용액
1. 에틸올레이트	21.70%
2. 솔케탈	43.40%
3. 플라스토이드(Plastoid) B⁽²⁾	27.90%
4. 테스토스테론	7.00%

상기 아크릴레이트 매트릭스의 단위 면적당 중량은 120g/㎡이다. 점증된 증강제 용액의 단위 면적당 중량은 60g/㎡이다.

⁽¹⁾폴리아크릴레이트 감압 접착제(National Starch사제)

⁽²⁾메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르류를 기제로 하는 공중합물(Rohm GmbH제)

[실시예 2]

또한, 하기의 매트릭스 층 조성을 갖는 제형(formulation)이 특히 적합한 것으로 판명되었다.

테스토스테론...............3.5중량%

니코틴산아미드.............3.5중량%

폴리아크릴레이트..........63.0중량%

에틸올레이트..............10.0중량%

이소프로필리덴글리콜......20.0중량%

(상기 퍼센트는 감압 접착성 중합체 매트릭스에 대한 값임.)

본 발명에 의한 테스토스테론 함유 경피 제형은 남성의 성선기능저하증에 대한 대체 치료에 유용하게 적용할 수 있다. 또한, 다른 테스토스테론 결핍에 의해 유발되는 임상 소견 및 증후군 치료(예를 들면, 남성의 갱년기 증후군 치료(남성용 "호르몬 대체요법/HRT")), 남성 불임 치료, 또는 안드로겐 결핍으로 인한 골다공증 치료에 적합하다.

또, 본 발명에 의한 경피 제형은 테스토스테론에 의해 부여되는 동화 효과(anabolic effect)를 이용하여, HIV 환자(AIDS) 또는 암환자 보조 치료에 적용할 수 있으며, 또한 다른 만성 소모성 질환 또는 이화대사이상을 포함한 질병 상태의 보조 치료에 적용할 수 있다.

본 발명에 의한 테스토스테론 함유 경피 제형 적용의 다른 바람직한 분야로는 여성의 월경전 증후군(PMS)의 치료를 들 수 있다.

Claims

활성성분 불투과성 지지층, 이에 접속되어 있고 성호르몬 이외에 피부 투과증강 물질을 함유하는 감압 접착성 중합체 매트릭스, 및 부착 전에 분리할 수 있는 보호층을 가진 성호르몬 투여용 경피 제형으로서, 상기 중합체 매트릭스가,

- 성호르몬 테스토스테론 이외에,

- 지방알콜 에스테르류 및 지방산 에스테르류로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 투과증강 물질 합계 농도 5∼20중량%와,

- 이소프로필리덴 글리세롤, 트랜스커톨(=디에틸렌글리콜모노에틸에테르), DEET(=N,N-디에틸-m-톨루엔아미드), 에탄올, 1,2-프로판디올, 단쇄 알콜류, 멘톨, 에션셜 오일류 및 에센셜 오일류의 구성성분으로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 쉽게 휘발하는 투과증강 물질(들) 합계 농도 10∼20중량%와,

- 니코틴산아미드 2∼10중량%의 혼합물

(상기 농도는 매트릭스 중량에 대한 값임)

을 함유하고,

- 상기 중합체 매트릭스가 상기 투과증강 물질 또는 상기 투과증강 물질과 테스토스테론이 함침된 부직포 또는 직물 또는 담체 필름을 가지며, 그 부직포, 직물 또는 담체 필름은 중합체 매트릭스에 접속되어있음을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항에 있어서,

상기 혼합물내에, 한쪽의 지방알콜 에스테르류 및 지방산 에스테르류로 이루어진 군으로부터의 물질(들)과, 다른 한쪽의 쉽게 휘발하는 물질로 이루어진 군으로부터의 물질(들)이 1:2∼2:1의 상대양적비로 존재함을 특징으로 하는 경피 제형.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 폴리아크릴레이트류를 기제로 하는 매트릭스임을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 감압 핫-멜트(pressure sensitive hot-melt) 접착제류를 기제로 하는 매트릭스임을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 담체 필름이 중합체 매트릭스에 내장되어 있음을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 테스토스테론이 에스테르로서 존재함을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 테스토스테론의 함량이, 상기 매트릭스에 대하여, 1∼10중량%임을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 제형이 산화방지제 또는 산화방지제의 조합물을, 상기 매트릭스에 대하여, 0.1∼5중량% 함유함을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 제형이 점증제류와 젤라틴화제류로 이루어진 군으로부터의 첨가제를 함유함을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 활성성분 및 투과증강 물질은 상기 제형 내에 완전히 용해되어 균질하게 분포되어 있음을 특징으로 하는 경피 제형.
- 감압 접착성 중합체 또는 중합체 혼합물의 용액 또는 용융물을 필름형 지지체에 코팅한 후 건조시켜, 중합체 매트릭스를 제조하고;

- 지방알콜 에스테르류 및 지방산 에스테르류로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 투과증강 물질과, 적어도 하나의 쉽게 휘발하는 투과증강 물질의 혼합물을 제조하고;

- 상술한 혼합물에 테스토스테론을 첨가하여, 혼합물 중에 테스토스테론을 용해시키고;

- 테스토스테론과 투과증강 물질을 함유하는 혼합물을 부직포 또는 직물 또는 담체 필름에 도포하고;

- 이 부직포, 직물 또는 담체 필름을 상기의 건조된 중합체 매트릭스에 적층시킴

을 특징으로 하는 테스토스테론 및 투과증강 첨가제 함유 경피 제형의 제조 방법.
- 감압 접착성 중합체 또는 중합체 혼합물의 테스토스테론 함유 용액 또는 용융물을 필름형 지지체에 코팅한 후 건조시켜, 중합체 매트릭스를 제조하고;

- 지방알콜 에스테르류 및 지방산 에스테르류로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 투과증강 물질과, 적어도 하나의 쉽게 휘발하는 투과증강 물질의 혼합물을 제조하고;

- 상기 투과증강 물질 함유 혼합물을 부직포, 직물 또는 담체 필름에 도포하고;

- 이 부직포, 직물 또는 담체 필름을 상기 건조된 중합체 매트릭스에 적층시킴

을 특징으로 하는 테스토스테론 및 투과증강 첨가제 함유 경피 제형의 제조 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서,

상기 액상 투과증강 혼합물에, 적어도 하나의 점도 조정용 성분을 첨가함을 특징으로 하는 경피 제형의 제조 방법.
삭제
제11항에 있어서,

상기 테스토스테론이 테스토스테론 아세테이트 또는 테스토스테론 프로피오네이트로서 존재함을 특징으로 하는 경피 제형.
제13항에 있어서,

상기 제형이 토코페롤과 아스코빌 팔미테이트의 조합물을 함유함을 특징으로 하는 경피 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 제형이 폴리아크릴레이트류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체류로 이루어진 군으로부터의 첨가제를 함유함을 특징으로 하는 경피 제형.
제16항 또는 제17항에 있어서,

상기 액상 투과증강 혼합물에, 점증제류와 젤라틴화제류로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 점도 조정용 성분을 첨가함을 특징으로 하는 경피 제형의 제조 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서,

상기 액상 투과증강 혼합물에, 폴리아크릴레이트류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체류로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나의 점도 조정용 성분을 첨가함을 특징으로 하는 경피 제형의 제조 방법.