CN1668288B - 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物 - Google Patents

具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1668288B
CN1668288B CN03817278XA CN03817278A CN1668288B CN 1668288 B CN1668288 B CN 1668288B CN 03817278X A CN03817278X A CN 03817278XA CN 03817278 A CN03817278 A CN 03817278A CN 1668288 B CN1668288 B CN 1668288B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
water
alkyl
nmr
ppm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN03817278XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1668288A (zh
Inventor
H·维奥
M·卡拉斯
R·艾斯卡勒
V·威道
F·布雷索勒
M-L·安瑟林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of CN1668288A publication Critical patent/CN1668288A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1668288B publication Critical patent/CN1668288B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及具有抗寄生虫活性、特别是具有抗疟活性的化合物，其特征在于它们具有通式(I)

Description

具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物
本发明的主题是具有抗寄生虫活性，特别是具有抗疟活性和抗巴贝虫活性的化合物。 
人们为了研究对寄生虫有活性的药物而做了大量工作，特别是对疟原虫有活性，特别是恶性疟原虫，因为它们导致广泛的疾病。 
发明人已经在某些类别的化合物中观察到高活性，伴有可耐受的毒性和高的生物利用度。有利的是，这些化合物能够通过口服途径给药。 
本发明的目的因此是提供具有抗寄生虫活性、特别是抗疟活性的新化合物。 
还涉及这类化合物的合成方法。 
本发明还涉及含有这类化合物作为活性成分的药物以及它们与衍生物在具有所述活性的药物制备中的用途。 
根据本发明的化合物的特征在于它们相应于通式(I) 
其中 
-或者X代表式(II)基团 
其中Z是-(CH2)n基团，其中m＝8至21， 
n＝0或1， 
且Y＝R3， 
R1和R′1彼此相同或不同，选自H、烷基、OH、O-烷基、O-芳基、O-CO-烷基、O-CO-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂环基、O-CO-O(或S或NH)-烷基、O-CO-O(或S或NH)-芳基、PO(O-烷基或O-芳基)2、CO-O-CH2-芳基、环烷基， 
R2和R′2彼此相同或不同，选自H、烷基、CO-O-CH2-芳基、CO-O-烷基、环烷基， 
R3和R′3彼此相同或不同，代表H、烷基、CO-O-烷基、CO-O-芳基、COO-CH(R)-O-CO-烷基，PO(O-烷基或O-芳基或ONa)2、CO-O-CH(R)-芳基， 
R是H或烷基， 
或者 
R1和R2、和/或R′1和R′2、或者R2和R3和/或R′2和R′3与它们分别连接的氮原子一起构成非芳香单杂环， 
再或者 
R2和R3和/或R′2和R′3可以是相同的取代基，与氮以双键连接的，分别与R1或R′1环化形成杂环，如果适当的话，被Ra取代，其中Ra选自H、烷基、被1、2或3个卤原子取代的烷基、芳基、CO-O-烷基(或芳基)、-CO-OH、-CO-NH2、-CN、-CO-NH-烷基(或芳基)、-CO-N-(烷基)2、氮化和/或氧化的-CO-杂环、NH(H或烷基)、N(烷基)2、氮化和/或氧化杂环、-O-烷基(或芳基)、-O-CH2芳基、CH2N[H，(H，烷基)，[二烷基)，芳基]、氮化和/或氧化-CH2-杂环、CH2-CO-OH， 
-或者X＝R4，且Y代表式(III)基团 
Figure DEST_PATH_GWB00000001612800021
其中n和Z是如上所定义的， 
R1和R′1是彼此相同或不同的，选自H、烷基、OH、O-烷基、O-芳基、O-CO-烷基、O-CO-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂环基、O-CO-O(或S或NH)-烷基、O-CO-O(或S或NH)-芳基、PO(O-烷基或O-芳基)2、 CO-O-CH2-芳基、环烷基、 
R4和R′4代表H、烷基或芳基，其可被OH、O-烷基，O-芳基、NH(H或烷基)、含氮或含氧杂环取代，且 
R2和R′2彼此相同或不同，选自H、烷基、CO-O-CH2-芳基、CO-O-烷基、环烷基， 
或者 
R1和R4和/或R′1和R′4一起构成-(CH2)p基团，其中p是整数1至5，一或多个氢原子可被低级烷基取代，且R2和R′2代表H，或者R4和R2和/或R′4和R′2一起构成-(CH2)p基团，一或多个氢原子可被低级烷基取代，R1和R′1代表H， 
和这些化合物的药理学上可接受的盐 
除非另有指定， 
-“芳基”表示苯基或者任意具有芳族特征的环或杂环，例如吡啶、噁唑、噻唑环，如果适当的话是被取代的，特别是被氯，-NO2、-NH2，N(H烷基)或(二烷基)取代； 
-“氮化和/或氧化杂环”表示具有5或6个成员的环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪环； 
-“烷基”表示直链或支链C1-C5烷基，如果适当的话被一个或多个卤原子、-NH2、N(H，烷基)或(二烷基)氨基取代。 
一族优选的本发明衍生物、或称A族，相应于式(IV) 
其中n、Z、R1、R′1、R′2、R3和R′3是如上关于式(II)所定义的。 
这族中有利的化合物相应于其中n＝0的情况，相应于式(V) 
Figure DEST_PATH_GWB00000001612800032
在优选的一组中，或称a1组，R1、R2和R3和/或R′1、R′2和R′3是彼此独立的。 
在一个亚组中，R1和/或R′1、和R2和/或R′2代表氢原子，R3和/或R′3 是如上所定义的，但不是氢原子。 
在另一亚组中，R1和/或R′1是如上所定义的，但是不代表氢原子，而R3和/或R′3、R2和/或R′2代表氢原子。 
另一组优选的式(V)化合物相应于这样的情况，其中n＝0，并且-R1和R2、和/或R′1和R′2代表相应于式(VI)或a2组 
或者 
-R2和R3、和/或R′2和R′3相应于式(VII)或a3组 
在相应于式(VI)的亚组中，R1和R2和/或R′1和R′2一起构成-O-CO-、O-SO-、O-CS、S-CO或-S-CS基团，且R3和/或R′3代表氢原子。 
在相应于式(VI)的另一亚组中，R1和R2和/或R′1和R′2代表可选为支链的亚烷基，且R3和/或R′3代表-CO-O-烷基(或芳基)、-CO-O-CH2-芳基、CO-O-CH(烷基)-O-CO-烷基、PO(O-烷基或-芳基)2、烷基或H。 
在相应于式(VII)的亚组中，R1和/或R′1代表氢原子，且R2和R3和/或R′2和/或R′3代表-(CH2)p-基团。 
A族的另一优选组或称a4组，相应于这样的情况，其中R2和R3和/或R′2和R′3构成相同的取代基，与R1一起或者与R′1分别构成式(VIII)双噁二唑 
其中Ra是如上所定义的。 
在这组的优选化合物中，卤素有利地是F或Cl，烷基是甲基或乙基，芳基是苯基。 
本发明另一优选族或称B族，相应于式(IX) 
在这族的有利化合物中，Z＝-(CH2)n，且n＝0，这些化合物相应于式 
B族的在一优选组中，或称b1组，各取代基是彼此独立的。 
在一个亚组中，R1和R4和/或R′1和R′4是如上所定义的，R2代表氢原子。 
在另一亚组中，R1和R2和/或R1′和R′2一起代表氧羰基链-OCO-且R2和R4′如上所定义。 
在另一亚组中，R1和R4和/或R′1和R′4一起代表-(CH2)n-基团，其中n是整数3至5，R2和R′2代表H。 
在另一亚组中，R1和R′1代表H，R4和R2和/或R′4和R′2一起代表-(CH2)p-基团，其中p是整数3至5，一或多个氢原子可被低级烷基取代。 
另一亚组相应于式(XI) 
Figure DEST_PATH_GWB00000001612800044
A族和B族的优选化合物列在下表1至3中。 
表1
A系列
Figure G03817278X19960329D000071
Figure G03817278X19960329D000081
Figure G03817278X19960329D000091
表2
Figure 487805DEST_PATH_GWB00000001612800051
表3
Figure 404945DEST_PATH_GWB00000001612800061
如果适当的话，根据本发明的化合物呈现盐的形式。作为实例，可以提到盐酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐。 
按照本发明，借助一种方法能够得到如上所定义的通式(V)和(VI)的氨基甲酸盐和N-磷酸化衍生物，该方法的特征在于它包含通式(V)和(VI)的双脒化合物(其中R3和R′3＝H)与C1-R3(或R′3)衍生物(其中R3和R′3 是如上所定义的，不是H)在两相介质中的反应，如实施例所述。 
借助一种方法能够得到如上所定义的通式(V)和(X)偕胺肟衍生物，该方法的特征在于它包含通式(V)和(X)双偕胺肟(其中R1和R′1＝OH)与适当的试剂在碱性介质中的反应，如实施例所述。 
有利地，在适当的试剂的存在下，由前面通式(V)所定义的偕胺肟或其衍生物的分子内环化，能够得到如上所定义的通式(VI)a2组化合物和(VIII)a4组化合物，如实施例所述。 
本发明产物对寄生虫、特别是疟原虫的活性的研究已经显示，它们呈现强大的体外活性。 
因而，对恶性疟原虫的IC50值(对寄生虫的50％抑制浓度)为nM至μM数量级。 
本发明因此涉及开发化合物在药物组合物制备中的性质。 
本发明药物组合物的特征在于它们含有有效量的至少一种如上所定义的化合物，与惰性药物载体的组合。 
本发明还涉及至少一种所述化合物的用途，用于制备治疗传染性疾病、特别是疟疾的药物。 
如果适当的话，这些组合物含有其他药物的活性成分。出于药理协同性或避免耐药性的原因，特别提到它们与其他抗疟药(例如溶酶体向性(lysosomotropic)剂、阿托伐醌、抗叶酸或抗亚叶酸剂或者青蒿素或其衍生物之一)的组合。 
它们也有利地与促进其同化的化合物联合使用。 
本发明药物组合物可以按不同的方式给药，特别是口服或注射途径或者直肠途径。 
就口服途径给药而言，片剂、丸剂、明胶胶囊剂、滴剂是特别有用的。 
其他给药方式包括溶液，可以借助静脉内、皮下或肌内途径注射，从无菌的或可灭菌的溶液制备。它们也可以是悬液或乳液。 
栓剂也可以用于其他给药方式。 
本发明组合物特别适合于治疗人和动物的传染性疾病，特别是疟疾或巴贝虫病。 
例如，能够用于人类的剂量相应于下列剂量：例如分一次或多次剂量对患者给以1至90mg/kg。 
本发明还涉及含有如上所定义的化合物作为活性成分的生物学试剂。 
这些试剂能够在任意抗寄生虫活性研究中用作参照物或标准。 
本发明的其他特征和优点将因下列实施例而显而易见，这些实施例涉及化合物的合成和抗寄生虫活性的研究。在这些实施例中，参照图1，根据Desjardins的试验，图1代表化合物6.0的抗疟活性作为药物浓度的函数(Desjardins R.E.et al.，Antimicrob.Agents Chemother.1979，16，710-718)。 
实施例1 
中间体的合成 
1，12-二氰基十二烷： 
将在剧烈搅拌下的3.3g(67.10mmol)氰化钠在30ml二甲基亚砜中的悬液在90与95℃之间加热直至完全溶解。向所得冷却至低于50℃的溶液少量缓慢加入10g(30.49mmol)1，12-二溴十二烷。在环境温度下搅拌2小时后，向所得悬液加入90ml二氯甲烷使其溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤若干次。然后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将冷的油性残余物收于乙醚，然后蒸发至干，结晶，得到6.44g(96％)白色晶体。 
熔点：＜40℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.60(m，4H)；2.31(t，4H) 
FT-IR，v(cm-1)：2246(CN) 
十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐： 
将氯化氢气体通入冷却至0℃的20ml无水乙醇、60ml无水乙醚与5g(22.73mmol)1，12-二氰基十二烷的溶液中达2小时，然后将反应混合物搅拌过夜。然后在减压下蒸发除去溶剂。使所得固体残余物结晶，用乙醚洗涤若干次，然后在干燥器中干燥。得到7.7g(82％)白色粉末。 
熔点：118-120℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.26(s，16H)；1.35(t，6H)；1.60(m，4H)；2.63(t，4H)；4.55(q，4H)；11.16和12.08(2s，4H) 
FT-IR，v(cm-1)：1097(C-O)；1651.50(C＝N)；3032和3118(NH2，Cl) 
N，N’-二苄氧羰基-S-甲基异硫脲： 
在剧烈搅拌下，将2ml(14.4mol)氯甲酸苄基酯滴加到1g(3.60mmol)S-甲基异硫脲硫酸盐在40ml的二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液的两相混合物(1∶1)中的溶液中。在环境温度下维持搅拌25小时。然后将水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，然后用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得残余物经过二氧化硅柱色谱纯化(DCM)，得到1.06g(82％)产物，为黄色的油。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：2.46(s，3H)；5.24(s，4H)；7.42(s，10H)；11.91(s，1H) 
FT-IR，v(cm-1)：1022和1173(C-O)；1647(C＝N)；1751(NCO)；3169(NHCO) 
N，N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲： 
将含有5.81g(26.60mmol)碳酸二叔丁酯和2.53g(18.20mmol)S-甲基异硫脲半硫酸盐的饱和含水DCM/NaHCO3两相溶液(100ml)剧烈搅拌48小时。然后分离水相，用2×100ml DCM萃取。合并有机相，然后用2×200ml水洗涤，然后在减压下蒸发。随后可将残余物收于100ml饱 和含水DCM/NaHCO3两相混合物，向其中加入0.55g(3.85mmol)S-甲基异硫脲半硫酸盐。将反应混合物再次剧烈搅拌72小时。合并有机相，在与前面相同的处理之后，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残余物最后经过二氧化硅纯化(己烷/CHCl35％再CHCl3)，得到3.46g(90％)产物，为白色粉末。 
熔点：123-124℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.49(s，18H)；2.38(s，3H)；11.60(s，1H) 
FT-IR，v(cm-1)：1043和1252(C-O)；1667(C＝N)；1765(NCO)；3337(NHCO) 
O-氯甲基-S-乙基硫代羧酸酯(carbonothioate)： 
将37ml(500mmol)乙二醇与69.3ml(500mmol)三乙胺在200ml乙醚中的溶液历经2小时滴加到在剧烈搅拌下的和冷却在0与5℃之间的、44ml(500mmol)氯甲酸氯甲基酯在900ml乙醚中的溶液中。然后维持该操作条件达30分钟。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后过滤所生成的沉淀，并用乙醚洗涤。将合并的醚相蒸发，残余物经过蒸馏纯化，得到57g(73％)产物，为液体。 
沸点：99-100℃/.18mbar 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：)；1.30(t，3H)；2.89(q，2H)；5.73(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1719(S-CO-O). 
S-乙基-O-碘甲基硫代羧酸酯： 
将55g(356mmol)O-氯甲基-S-乙基硫代羧酸酯直接加入到在搅拌下的106.8g(712mmol)碘化钠与3g(35.6mmol)碳酸氢钠在450ml丙酮中的溶液中。然后将反应混合物在40℃下搅拌4小时。过滤所生成的沉淀，用丙酮和乙醚洗涤。蒸发有机相，使残余物在冷却至0℃的1100ml己烷与500ml冷水之间分配。分离有机相，然后连续用200ml 5％碳酸氢钠水溶液、200ml 1％硫代硫酸钠水溶液(直至溶液脱色)和2×200ml水洗涤。将己烷相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发后，得到81g(92％)产物，为黄色液体，无需纯化。 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：)；1.30(t，3H)；2.89(q，2H，)；5.96(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1715(S-C-O). 
O-乙酰氧基甲基-S-乙基硫代羧酸酯： 
将80g(325.2mmol)S-乙基-O-碘甲基硫代羧酸酯历经2小时滴加到在搅拌下的和冷却至-20℃的、26.7g(325.2mmol)乙酸钠在420ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后过滤所生成的沉淀，并用20ml二甲基甲酰胺和40ml乙醚洗涤。在分液漏斗中，向有机相加入850ml乙醚和350ml冷水。分离水相，并用350ml水萃取。合并醚相，然后连续用220ml 5％碳酸氢钠水溶液、220ml水、2×220ml 0.01N盐酸和220ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发后，残余物经过蒸馏纯化，得到35g(60％)产物，为黄色液体。 
沸点：82-83℃/.0.25mbar 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.30(t，3H)；2.09(s，3H)；2.87(q，2H)；5.76(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1717(S-CO-O)；1767(CO-O). 
乙酰氧基甲基氯甲酸酯： 
将14.90ml(185.4mmol)磺酰氯加入到在搅拌下的和冷却在0与5℃之间的、33g(185.4mmol)O-乙酰氧甲基-S-乙基硫代羧酸酯的溶液中。维持该操作条件达15分钟，然后将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。在环境温度下蒸发所生成的S-乙基氯溶液，然后在20mbar下过夜。所得残余物然后经过蒸馏纯化，得到15.50g(56％)产物，为橙色液体。 
沸点：75-76℃/.17mbar 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：2.12(s，3H)；5.76(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1724(CO-O)；1773(Cl-CO). 
3，4-二氢-5-甲氧基-2H-吡咯： 
将23ml(1当量)硫酸二甲酯滴加到加热至70℃的20.03g(0.235mol)吡咯烷-2-酮在85ml苯中的溶液中。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却至环境温度后，向反应混合物加入19ml 15N苏打溶液。将反应混合物倒入分液漏斗，水相用苯萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。在真空下蒸馏残余物，得到产物，为无色液体，收率58％。 
沸点：37℃/10-2mbar 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.97(m，2H)；2.41(t，2H)；3.61(t，2H)；3.75(s，3H) 
2-甲硫基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓碘： 
将包含1当量3，4，5，6-四氢(1H)嘧啶-2-硫酮和1.2当量碘代甲烷的甲醇(10ml/g硫脲)反应混合物在回流下加热5小时。冷却后，在减压下蒸发除去甲醇，定量得到产物。然后可以在丙酮或石油醚中洗涤沉淀。 
熔点：146-148℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)：1.94(m，2H)；2.66(s，3H)；3.44(t，4H)；9.53(s，2H)ppm. 
5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢(1H)嘧啶-2-硫酮： 
在250ml烧瓶中，将10ml(167.2mmol，2eq)二硫化碳加入到10ml(83.6mmol)2，2-二甲基-1，3-二氨基丙烷的50ml绝对乙醇溶液中。然后，向反应混合物加入16.02g(83.6mmol)EDC，在环境温度下搅拌3小时。蒸发除去乙醇，将残余物收于水，用二氯甲烷萃取。经Na2SO4干燥，蒸发有机相后，得到11.2g(93％)产物(白色粉末)，无需另外纯化即可使用。 
熔点：225-228℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)：0.91(s，6H)；2.88(d，4H)；7.46(s，2H)ppm. 
5，5-二甲基-2-甲硫基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓氢碘酸盐： 
将包含1当量5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢(1H)嘧啶-2-硫酮和1.2当量碘代甲烷的甲醇(10ml/g硫脲)反应混合物在回流下加热5小时。冷却后，在减压下蒸发除去甲醇，定量得到产物。然后可以在丙酮或石油醚中洗涤沉淀。 
.NMR1H(CDCl3，100MHz)：0.95(s，6H)；2.62(s，3H)；3.11(s，4H)，8.76(s，2H)ppm. 
1-(N-叔丁氧羰基氨基)十二烷-12-盐酸铵： 
将4.02g(18.4mmol)二碳酸二叔丁酯在60ml二噁烷中的溶液缓慢(历经大约2小时)滴加到15.01g(75mmol，4.1eq)1，12-十二烷二胺在二噁烷/水(150/70ml)混合物中的溶液中。将反应混合物在环境温度下 搅拌24小时，滤出过量二胺，并在减压下蒸发除去溶剂。将残余物收于1N HCl溶液和二氯甲烷。滤出在水相中生成的沉淀，得到单-Boc衍生物和少量二胺，都是盐酸盐的形式。使该固体从乙醇和乙醚中重结晶，得到4.56g(74％收率)单-保护的二胺盐，为白色粉末。 
熔点：153-155℃ 
NMR1H(CD3OD，100MHz)，δ(ppm)：1.28(m，20H)；1.38(s，9H)；2.91(m，4H) 
MS-FAB+：[M+H]+：301 
[1-[N-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]-12-(N’-叔丁氧羰基氨基)]十二烷氢碘酸盐： 
将0.85g(3mmol)的5，5-二甲基-2-甲硫基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓碘和0.85ml(2eq)三乙胺加入到1.02g(3mmol)的12-(N-叔丁氧羰基氨基)十二烷-1-氯化铵在15ml乙腈中的悬液中。将该反应混合物在回流下加热24小时。冷却至环境温度后，滤出没有反应的胺。在减压下蒸发除去滤液，经过二氧化硅柱色谱处理(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80∶16∶4)，得到1.36g(85％)产物。 
NMR1H(CD3OD，100MHz)，δ(ppm)：1.07(s，6H)；1.37(m，29H)；3.05(m，8H). 
1-[N-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]十二烷-12-二-三氟乙酸铵： 
将1.06g(2mmol)[1-[N-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]-12-(N’-叔丁氧羰基氨基)]十二烷氢碘酸盐溶于的15ml TFA/CH2Cl2 (3/1)溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌3小时，在减压下蒸发过量三氟乙酸，定量得到0.98g产物。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.0(s，6H)；1.3(m，20H)；3.0(m，8H)；8.0(bs，2H)；9.0(s，3H). 
MS-ES+：[M+H]+：311；[M+2H]++/2：156 
合成 
1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐：1.0，2HCl 
将氨气通入用冰浴冷却至低于10℃的、45ml无水乙醇与5g(13mmol) 十四烷二亚氨酸二乙酯盐酸盐的溶液中达2小时。然后在减压下蒸发溶剂。然后将所得残余物用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥。得到3.53g(83％)产物，为白色粉末。 
熔点：170-172℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.25(s，16H)；1.58(m，4H)；2.37(t，4H)；8.82(s，4H)；9.10(s，4H) 
FT-IR，v(cm-1)：1688(C＝N)；3081(NH2，Cl)；3245(NH2) 
1，12-双[N，N’-(甲氧羰基)脒基]十二烷：1.1 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将0.60ml(7.65mmol)氯甲酸甲酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.30g(77％)产物，为白色粉末。 
熔点：116-117℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.69(s，16H)；1.96(m，4H)；2.61(t，4H)；3.97(s，6H)；9.06(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1256(C-O-C)；1633(C＝N)；1670(NHCO)；3183(NHCO)；3343(NH)MS-ES+：[M+H]+：371 
1，12-双[N，N’-(乙氧羰基)脒基]十二烷：1.2 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将0.73ml(7.65mmol)氯甲酸乙酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到0.98g(80％)产物，为白色粉末。 
熔点：95-96℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.63(t，6H)；1.71(m，16H)；1.93(m，4H)；2.63(t，4H)；4.49(q，4H)；8.95和9.12(2s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1251(C-O-C)；1667(C＝N)；1757(CO)；3186(NHCO)；3330(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：399；[M+2H]2+/2：200(100％) 
1，12-双[N，N’-(丁氧羰基)脒基]十二烷：1.3 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将0.99ml(7.65mmol)氯甲酸丁酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.12g(80％)产物，为白色粉末。 
熔点：87-88℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：0.88(t，6H)；1.21(s，16H)1.48-1.70(m，8H)；1.88(m，4H)；2.24(t，4H)；4.03(t，4H)；6.21(s，2H)；9.24(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1084和1234(C-O-C)；1594(C＝N)；1660(CO)；3313(NHCO)；3441(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：455 
1，12-双[N，N’-(异丁氧羰基)脒基]十二烷：1.4 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1ml(7.65mmol)氯甲酸异丁酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.27g(91％)产物，为白色粉末。 
熔点：102-103℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：0.92(d，12H)；1.22(s，16H)1.62(m，4H)；1.96(m，2H)；2.26(t，4H)；3.82(d，4H)；6.19(s，2H)；9.27(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1069和1237(C-O-C)；1599(C＝N)；1661(CO)；3314(NHCO)；3440(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：455 
1，12-双[N，N’-(苄氧羰基)脒基]十二烷：1.5 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1.1ml(7.65mmol)氯甲酸苄基酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.2g(75％)产物，为白色粉末。 
熔点：118-119℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.19(s，16H)；1.47(m，4H)；2.13(t，H)；4.96(s，4H)；7.30(s，10H)；8.29(s，2H)；8.50(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：693和745( 
Figure G03817278X19960329D000211
C-H)；1236(C-O-C)；1648(C＝N)；1666(CO)；3311(NHCO)；3436(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：523；[M+2H]2+/2：262(100％) 
1，12-双[N，N’-(4-硝基苄氧羰基)脒基]十二烷：1.6 
在剧烈搅拌下，将1.65g(7.65mmol)4-硝基苄基氯甲酸酯在5ml二噁烷中的溶液滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在60ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。用4N苏打水溶液维持溶液的pH在10与12之间。然后将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入100ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.37g(74％)产物，为白色粉末。 
熔点：87-88℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.22(s，16H)；1.51(m，4H)；2.18(t，4H)；5.15(s，4H)；7.59(dd，4H)；8.23(dd，4H)；8.69(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1248(C-O-C)；1344和1512(NO2)；1621(C＝N)；1658(CO)；3316(NHCO)；3406(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：623 
1，12-双[N，N’-(苯氧羰基)脒基]十二烷：1.7 
在剧烈搅拌下，同时用2N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1.44ml(11.47mmol)氯甲酸苯基酯滴加到1.5g(4.59mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在80ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入150ml水，将溶液用3×60ml DCM萃取。然后将有机相用水洗涤若干次，然后在减压下蒸发。得到1.77g(78％)产物，为液体。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.73(s，16H)；2.05(m，4H)；2.72(t，4H)；7.17-7.90(m，10H)；9.20(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1623(C＝N)；1682(COO)；3378(NH和NHCO) 
MS-ES+：[M+H]+：495 
1，12-双[N，N’-(4-氟苯氧羰基)脒基]十二烷：1.8 
在剧烈搅拌下，同时用2N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1.50ml(11.47mmol)4-氟苯基氯甲酸酯滴加到1.5g(4.59mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在80ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入150ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到1.55g(64％)产物，为白色粉末。 
熔点：℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.26(s，16H)；1.70(m，4H)；2.35(t，4H)；6.62-7.14(m，8H)；6.20(s，2H)；9.23(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1177(C-O-C)；1253(C-F)；1622(C＝N)；1679(COO)；3327(NH和NHCO) 
MS-ES+：[M+H]+：531 
1，12-双[N，N’-(4-氟苯氧羰基)脒基]十二烷二盐酸盐：1.8，2HCl 
将1g 1.8加入到在氯化氢气体中饱和的20ml乙醇溶液中。然后在剧烈搅拌下，将反应混合物加热至50℃达2小时。向冷溶液加入150ml乙醚，然后将混合物在冰箱中放置过夜。倾析后，将所生成的油层收于100ml蒸馏水，然后过滤。最后将滤液冻干，得到盐，为白色粉末。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.75(s，16H)；2.15(m，4H)；3.06(t，4H)；7.20(s，2H)；7.70和7.78(d，8H)；7.85和8.21(2s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1684(C＝N)；1753(NCO)；3324(NH，HCl). 
1，12-双[N，N’-(4-甲氧基苯氧羰基)脒基]十二烷：1.9 
在剧烈搅拌下，同时用2N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1.70ml(11.47mmol)4-甲氧基苯基氯甲酸酯滴加到用冰浴冷却的、1.5g(4.59mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在80ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入150ml水，将溶液用3×60ml DCM萃取。然后将有机相用水洗涤若干次，然后在减压下蒸发。得到1.97g(78％)产物，为液体。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.62(m，4H)；2.28(t，4H)；3.73(s，6H)；6.71-7.06(m，8H)；6.18(s，2H)；9.21(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1176和1189(C-O-C)；1504(芳香的C-H)；1623(C＝N)；1678(COO)；3374(NH和NHCO) 
MS-ES+：[M+H]+：555 
[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸二苯基酯：1.12 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将2.85ml(13.76mmol)氯代膦酸二苯基酯滴加到1.5g(4.59mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在30ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入50ml水。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤若干次，在干燥器中干燥后得到2.70g(82％)产物，为白色粉末。 
熔点：100-101℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.65(s，16H)；1.93(m，4H)；2.79(t，4H)；7.68-7.81(m，20H)；8.31(s，2H)；8.71(s，2H) 
NMR31P(DMSO-d6，81MHz)，δ(ppm)：-1.64 
FT-IR，v(cm-1)：935(P＝O)；1230(C-O)；1675(C＝N)；3169(NHPO)；3324(N-H) 
MS-FAB+：[M+H]+：719；[M+2H]++/2：360(100％) 
[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸二乙酯：1.13 
在剧烈搅拌下，同时用4N苏打水溶液维持混合物的pH在10与12之间，将1.11ml(7.65mmol)氯代膦酸二乙酯滴加到1g(3.06mmol)1，12-双(脒基)十二烷二盐酸盐在40ml二噁烷/水(3∶1)两相混合物中的溶液中并用冰浴冷却。然后将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)。然后将有机相用水洗涤若干次，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶液，得到油性残余物。将后者溶于少量乙醚，在-4℃下过夜，结晶，得到1.08g(67％)产物，为白色粉末。 
熔点：68-69℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.20(s，16H)；1.26(t，12H)；1.53(m，4H)；2.21(t，4H)；3.99(五重，8H)；6.05(s，2H)；7.78(s，2H). 
NMR31P(CDCl3，81MHz)，δ(ppm)：8.76 
FT-IR，v(cm-1)：793和1031(P-O-CH2CH3)；958(P＝O)；1647(C＝N)；3187(NHPO)；1581和3386(N-H). 
MS-ES+：[M+H]+：527 
[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸钠：1.14 
a)[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸： 
在氮气氛下，在搅拌下，将1.36ml(9.51mmol)三甲基甲硅烷基碘滴加到冷却至0℃的1g(1.9mmol)1.13的10ml无水二氯甲烷溶液中。操作条件如此维持1小时。然后在减压下蒸发溶液。将冷残余物溶于含有3ml水的10ml丙酮中，然后搅拌24小时。然后分离所生成的沉淀，用丙酮洗涤若干次，然后从乙醇中重结晶，得到0.52g(66％)产物，为白色粉末。 
熔点：164-165℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.56(m，4H)；2.32(t，4H)；9.26和9.63(2s，8H). 
NMR31P(CDCl3，81MHz)，δ(ppm)：-5.82 
FT-IR，v(cm-1)：1044和1211(P-OH)；939(P＝O)；1667(C＝N)；2324(POH)；3019(NHPO)；1557和3322(N-H). 
MS-ES+：[M+H]+：415 
b)[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸钠：1.14： 
将0.1N苏打溶液(大约21ml)滴加到在搅拌下的1g[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸的20ml水悬液中，直至达到pH 7.4。然后将溶液冻干，得到白色粉末。 
NMR31P(81MHz)，δ(ppm)：-3.16 
1，12-双(N，N’-羟基脒基)十二烷：1.15 
将13.70g(196.91mmol)盐酸羟胺加入到苏打水醇溶液(从8.22g苏打、36ml水和138ml 95％乙醇制备)中。搅拌15分钟后，加入20g(90.91mmol)1，12-二氰基十二烷。然后将反应混合物在回流下加热72小时，然后在减压下蒸发。随后将所得残余物溶于水，搅拌，然后过滤。分离沉淀，用水和石油醚洗涤若干次。从乙醇中重结晶，在干燥器中干燥过夜后，得到25g(96％)产物，为白色粉末。 
熔点：170-171℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.70(s，16H)；1.90(m，4H)；2.39(t，4H)；5.75(s，4H)；9.13(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1661(C＝N)；3244(N-OH)；3315和3400(NH2)+TOF MS：287(M+H)；254(M-32)；144(M+H/2) 
1，12-双(N，N’-甲氧基脒基)十二烷：1.16 
将1.70ml(17.48mmol)硫酸二甲酯滴加到用冰浴冷却和在搅拌下的、2g(7mmo l)1.15在50ml二噁烷/NaOH 0.7N两相混合物中的悬液中。在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM萃取，过滤，滤液用3×100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。向冷 残余物加入石油醚使其结晶，在干燥器中干燥后，得到1.05g(48％)产物，为白色粉末。 
熔点：85-86℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.50(m，4H)；2.10(t，4H)；3.74(s，6H).4.44(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1048(N-O-C)；1643(C＝N)；3288和3433(NH2)+TOF MS：315(M+H) 
1，12-双(N，N’-乙氧羰基氧基脒基)十二烷：1.17 
将1.40ml(14.68mmol)氯甲酸乙酯在5ml氯仿中的溶液滴加到在搅拌下的2g(7mmol)1.15与2.65ml(18.9mmol)三乙胺在45ml氯仿中的悬液中。在环境温度下维持搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，滤液用3×100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。使冷残余物结晶后，将晶体用石油醚洗涤，在干燥器中干燥，得到2.53g(84.33％)产物，为白色粉末。 
熔点：100-101℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.29(t，6H)1.53(m，4H)；2.19(t，4H)；4.23(四重，4H).4.79(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1240(C-O-C)；1620(C＝N)；1741(OCOO)；3374和3508(NH2) 
+TOF MS：431(M+H) 
1，12-双(N，N’-甲氧羰基氧基脒基)十二烷：1.18 
将1.14ml(14.68mmol)氯甲酸甲酯在5ml氯仿中的溶液滴加到在搅拌下的2g(7mmol)1.15与2.65ml(18.9mmol)三乙胺在45ml氯仿中的悬液中。在环境温度下维持搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，滤液用3×100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将冷残余物用石油醚洗涤，然后分离，在干燥器中干燥，得到2.05g(73％)产物，为白色粉末。 
熔点：79-80℃ 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.53(m，4H)；2.19(t，4H)；3.81(s，6H).4.81(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1247(C-O-C)；1622(C＝N)；1750(OCOO)；3380和3497(NH2) 
+TOF MS：403(M+H) 
1，12-双(N，N’-苯氧羰基氧基脒基)十二烷：1.19 
将1.85ml(14.68mmol)氯甲酸苯基酯滴加到在搅拌下2g(7mmol)1.15与2.65ml(18.9mmol)三乙胺在30ml DMF中的悬液中并用冰浴冷却。在环境温度下维持搅拌4小时，然后将反应混合物过滤，滤液用150ml乙酸乙酯稀释。然后将溶液用(100ml)水和饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将冷残余物用石油醚洗涤，然后分离，并在干燥器中干燥，得到3.02g(82％)产物，为白色粉末。 
熔点：108-109℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.72(s，16H)；1.98(m，4H)；2.52(t，4H)；6.98(s，4H)；7.65-7.98(m，10H). 
FT-IR，v(cm-1)：1197和1241(C-O-C)；1633(C＝N)；1770(OCOO)；3309和3473(NH2) 
+TOF MS：(M+H) 
1，12-双(N，N’-硫代甲基羰基氧基脒基)十二烷：1.20 
将1.55ml(18.06mmol)氯甲酸硫代甲基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到在搅拌下的2.46g(8.60mmol)1.15与3.26ml(23.22mmol)三乙胺在45ml氯仿中的悬液中。在环境温度下维持搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，滤液用3×100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将冷残余物用石油醚洗涤，然后分离，在干燥器中干燥，得到3.45g(92％)产物，为白色粉末。 
熔点：89-90℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.56(m，4H)；2.20(t，4H)；2.31(s，6H).4.79(s，4H). 
FT-IR，n(cm-1)：1131(C-O-C)；1605(C＝N)；1719(OCOS)；3384和3496(NH2) 
ES+MS：435(M+H) 
1，12-双(N，N’-硫代乙基羰基氧基脒基)十二烷：1.21 
将1.53ml(14.68mmol)氯甲酸硫代乙基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到在搅拌下的2g(7mmol)1.15与2.65ml(18.9mmol)三乙胺在45ml氯仿中的悬液中。在环境温度下维持搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，且滤液用3×100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将冷残余物用石油醚洗涤，然后分离，在干燥器中干燥，得到2.70g(83％)产物，为白色粉末。 
熔点：59-60℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.30(t，6H)1.56(m，4H)；2.20(t，4H)；2.86(四重，4H).4.80(s，4H). 
FT-IR，n(cm-1)：1127(C-O-C)；1608(C＝N)；1718(OCOS)；3386和3496(NH2) 
ES+MS：462(M+H) 
1，12-双(N，N’-乙酰氧基脒基)十二烷：1.22 
在搅拌和用冰水浴冷却下，将2g(7mmo l)1.15分批加入到26ml(280mmol)乙酸酐中。在环境温度下维持搅拌2小时。向反应混合物加入100ml氯仿。然后将溶液连续用2×100ml饱和氯化钠水溶液、3×100ml3N苏打溶液和100ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。使冷残余物结晶后，将晶体用石油醚洗涤，在干燥器中干燥，得到2.33g(90％)产物，为白色粉末。 
熔点：128-129℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.55(m，4H)；2.12(s，6H)；2.23(t，4H)；5.74(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1232(C-O-C)；1633(C＝N)；1736(OCO)；3319和3425(NH2)+TOF MS：371(M+H) 
1，12-双(N，N’-苯甲酰氧基脒基)十二烷：1.23 
将1.28ml(14.68mmol)苯甲酰氯滴加到在搅拌下的1.5g(5.24mmol)1，15与2ml(14.16mmol)三乙胺在30ml DMF中的悬液中并用冷水浴冷却。在环境温度下维持搅拌3小时，然后将反应混合物过滤，使滤液在200ml冷水中沉淀。然后分离沉淀，用水和石油醚洗涤，然后可在干燥器中干燥，得到2.25g(87％)产物，为白色粉末。 
熔点：158-159℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.73(s，16H)；2.01(m，4H)；2.56(t，4H)；6.94(s，4H)；7.96-8.11(m，6H)；8.54-8.61(m，4H) 
FT-IR，v(cm-1)：684和699(芳香的C-Hs)；1266(C-O-C)；1625(C＝N)；1721(OCO)；3315和3452(NH2) 
1，12-双(N，N’-乙基氨甲酰氧基脒基)十二烷：1.24 
将1.16ml(14.68mmol)异氰酸乙酯滴加到在搅拌下的2g(7mmol)1.15与1.01g(7.34mmol)碳酸钾在80ml氯仿中的悬液中。在环境温度下维持搅拌过夜然后将反应混合物过滤，滤液用2x100ml水洗涤。有机相随后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2.22g(74％)产物，为无色的油。 
NMR1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：114(t，6H)；1.22(s，16H)；151(m，4H)；2.12(t，4H)；3.26(五重，4H)5.00(s，4H)，6.44(t，2H) 
FT-IR，v(cm-1)：1650(C＝N)；1701(OCONH)；3335(NH)；3374和3490(NH2)+TOF MS：429(M+H) 
1，12-双(N，N’-苯基氨甲酰氧基脒基)十二烷：1.25 
将1.6ml(14.68mmol)异氰酸苯基酯滴加到在搅拌下的和用冷水浴冷却至0℃的2g(7mmol)1.15与1.01g(7.34mmol)碳酸钾在40ml DMF中的悬液中。在环境温度下维持搅拌2小时30分钟。然后将反应混合物过滤，在150ml冷水中使滤液沉淀。沉淀随后连续用水、丙酮和乙醚洗涤。在干燥器中干燥后，得到2.95g(80％)产物，为白色粉末。 
熔点：134-135℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)172(s，16H)；20(m，4H)；2.55(t，4H)，6.83(s，4H)；7.54(t，2H)；7.76(t，4H)；7.93(t，4H)；9.65(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1018和1220(C-O-C)；1628(C＝N)；1708(CON)；3249(OCONH)；3345和3455(NH2) 
ES+MS：525(M+H)；263(M+H/2) 
[1，12-双(脒基)十二烷]-1，12-双-N，N’-磷酸二乙酯：1.26 
将2.08ml(14.33mmol)氯代膦酸二乙酯滴加到在搅拌下的和用冷水浴冷却至0℃的、2g(7mmol)1.15与2.06ml(14.68mmol)三乙胺在30mlDMF中的悬液中。在环境温度下维持搅拌16小时。然后将反应混合物过滤，将滤液溶于150ml乙酸乙酯。随后将有机相用3×200ml水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2.88g(74％)产物，为无色的油。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.31(t，12H)；1.51(m，4H)；2.15(t，4H)；4.15(五重，8H)；4.30(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：837和1027(OP-O-CH2CH3)；969(OP＝O)；1648(C＝N)；3323和3487(NH2) 
ES+MS：559(M+H) 
1，12-双[(1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮)-3-基]十二烷：1.27 
在搅拌下，将4g(9.30mmol)1.17在70ml二甲苯中的悬液加热至150℃达2小时(直至形成无色的油性层)。然后在减压下蒸发反应混合物。随后将所得固体残余物溶于50ml DMSO，然后在200ml冷水中沉淀。分离所生成的沉淀，然后重新溶于丙酮，滤出。将滤液经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，在干燥器中干燥后，得到2.97g(94％)产物，为无色晶体。 
熔点：150-151℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.71(s，16H)；2.03(m，4H)；2.93(t，4H). 
FT-IR，n(cm-1)：1718(C＝N)；1783(OCONH)；3163(NHCO). 
ES+MS：339(M+H) 
1，12-双[(1，2，3，5-噁噻二唑-2(3H)-氧化物)-4-基]十二烷：1.28 
将1.1ml(15.03mmol)亚硫酰氯滴加到在搅拌下的和冷却至0℃的2g(7mmol)1.15与2.82ml(34.96mmol)吡啶在30ml DMF中的悬液中。在冷却状态下维持搅拌45分钟，然后在150ml冷水中使反应溶液沉淀。将沉淀过滤，在干燥器中干燥，得到1.65g(62％)产物，为无色粉末。 
熔点：94-95℃ 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.71(s，16H)；2.05(m，4H)；2.99(t，4H) 
FT-IR n(cm-1)：1146(NSOC)；1615(C-N)；1655(C＝N)；3219和3323(NHSO) 
ES+MS：379(M+H) 
1，12-双[(1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮)-3-基]十二烷：1.29 
将1.32g(32.97mmol)60％氢化钠缓慢加入到在搅拌下的和冷却至0℃的2g(5.4mmol)1.22与2.5ml(34.96mmol)二硫化碳在50ml DMF中的悬液中。在冷却状态下维持搅拌45分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。然后在150ml冷水中反应溶液沉淀，用2N HCl酸化至pH5，然后用3x50ml乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到固体残余物。然后将后者用乙醚洗涤，在干燥器中干燥后，得到1.45g(72％)产物，为有色粉末。 
NMR1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.71(s，16H)；2.06(m，4H)；3.02(t，4H)；9.25(s，2H) 
FT-IR，v(cm-1)：1644(C＝N)；1737(SCONH)；3090(NHCO) 
ES+MS：371(M+H)；313[M+2H -60(SCO)] 
1，12-双[(1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮)-3-基]十二烷：1.30 
将2g(7mmol)1.15与3.74g(21mmol)1，1’-硫代羰基二咪唑在70ml THF中的悬液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用150ml水稀释，并用3x70ml乙酸乙酯萃取。然后将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将油性残余物溶于50ml THF，向其中加入5.32ml(41.96mmol)BF3.Et20。随后将所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜将溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸发。然后将所得冷残余物溶于50ml乙醇，并在200ml冷水中沉淀。最后将所分离的沉淀用水洗涤，并干燥，得到1.62g(62.55％)产物，为橙色粉末。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.70(s，16H)；2.04(m，4H)；2.93(t，4H)；9.30(s，2H) 
FT-IR，v(cm-1)：1666(C＝N)；1707(SCONH)；3129(NHCO). 
+TOF MS：313[M+2H-60(SCO)] 
1，14-二(吡咯烷-1-基)十四烷-1，14-二亚胺：2.0，2HCl 
将1.16g(3mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐、0.51ml吡咯烷与15ml乙醇的混合物在加热回流24小时。蒸发后，使所得残余物从甲醇-乙醚混合物中重结晶，得到0.97g(75％)米色粉末。 
熔点：171℃ 
NMR 1H(CD3OD，250MHz)，δ(ppm)：1.35(m，16H)；1.68(m，4H)；2.08(m，8H)；2.55(t，4H)；3.42(t，4H)；3.70(t，4H)；9.12(s，4H) 
1，14-二(哌啶-1-基)十四烷-1，14-二亚胺：3.0 
将1.68ml(20mmol)无水哌啶加入到2.2g(10mmol)1，12-二氰基十二烷与1.98g(20mmol)CuCl中。混合物最初为绿色，变为蓝色。然后在80℃下加热20小时，将所得红色溶液倒入125ml乙醚中，与12ml NaOH(30％水溶液)搅拌12分钟。分离有机相，经Na2S04干燥，过滤，蒸发。使所得残余物从乙醚中重结晶(收率50％)。 
熔点：149-150℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.3(m，20H)；1.4-1.6(m，12H)；2.2(t，4H)；3.3(m，8H)；6.5(m，2H). 
N1，N1，N14，N14-四甲基十四烷二酰亚胺(imidamide)：4.0，2HCl 
将1.16g(3mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐和1.1ml二甲胺的乙醇溶液(5.6M)与15ml乙醇混合，在加热回流26小时。然后蒸发除去溶剂，使所得残余物从甲醇-乙醚混合物中重结晶，得到0.98g(85％)绿色粉末。 
熔点：209℃ 
NMR 1H(CD3OD，250MHz)，δ(ppm)：1.35(m，16H)；1.68(m，4H)；2.59(t，4H)；3.12(s，6H)；3.25(s，6H)；9.10(s，4H) 
N1，N1，N14，N14-四甲基十八烷二酰亚胺：5.0 
将0.46g(1.2mmol)十八烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐在5.3ml氨的甲醇溶液(2M)中的混合物冷却至-10℃达1小时，然后在室温下放置达15小时。蒸发溶剂后，利用甲醇-乙醚混合物使所得残余物重结晶，过滤，并在干燥器中干燥，得到0.25g(54％)产物。 
熔点：196-198℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，250MHz)，δ(ppm)：1.24(m，24H)；1.60(m，4H)；2.37(t，4H)；8.82(s，4H)；9.10(s，4H) 
1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷：6.0 
a)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷二盐酸盐：6.0，2HCl 
在冷却状态下，将1.64ml(24.55mmol)乙二胺缓慢加入到4.5g(11.69mmol)1，14-二乙氧基十四烷-1，14-二亚胺盐酸盐在100ml绝对乙醇溶液中。然后将反应混合物加热回流4小时。在减压下蒸发少量溶剂后，在搅拌下加入乙醚使所得冷残余物结晶。过滤分离沉淀，然后用乙醚洗涤，在干燥器中干燥，得到3.9g(88％)产物，为白色粉末。 
熔点：191-192℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.22(s，16H)；1.57(m，4H)；2.45(t，4H)；3.75(s，8H)；9.28(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1600(C＝N)；3031(C＝NH，HCl)；3200(N-H) 
b)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷：6.0 
在搅拌下，将三乙胺滴加到2g(5.28mmol)6.0，2HCl的水溶液(20ml)中，直至达到pH 14。分离所生成的沉淀，用水、丙酮、再用乙醚洗涤，在干燥器中干燥，得到1.4g(86.4％)游离碱，为白色粉末。然后使该粉末从甲醇中重结晶，得到1.26g(90％)产物，为白色晶体。 
熔点：176-178℃ 
NMR 1H(CD3OD，100MHz)，δ(ppm)：1.29(s，16H)；1.55(m，4H)；2.20(t，4H)；3.52(s，8H). 
FT-IR，v(cm-1)：1611(C＝N)；3177(N-H) 
1，12-双[N，N’-(甲氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.1 
在搅拌下，将0.80ml(10.29mmol)氯甲酸甲酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.5ml(10.78mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液连续用120ml水、120ml饱和氯化钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到油性残余物。将后者溶于石油醚，并放置在-4℃下，得到1.51g(73％)产物，为白色液体。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.20(s，16H)；1.58(m，4H)；2.64(t，4H)；3.70(s，8H)；3.76(s，6H). 
FT-IR，v (cm-1)：1142和1194(C-O-C)；1642(C＝N)；1723(NCO). 
1，12-双[N，N’-(乙氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.2 
在搅拌下，将0.98ml(10.29mmol)氯甲酸乙酯在5ml氯仿中溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.5ml(10.78mmol)三乙胺的25ml氯仿悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液连续用120ml水、120ml饱和氯化钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到1.78g(81％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.22(s，16H)；1.30(t，6H)；1.59(m，4H)；2.65(t，4H)；3.72(s，8H)；4.16(q，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1073和1099(C-O-C)；1644(C＝N)；1720(NCO). 
1，12-双[N，N’-(丁氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.3 
在搅拌下，将1.33ml(10.29mmol)氯甲酸丁酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.5ml(10.78mmol)三乙胺的25ml氯仿悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液连续用120ml水、120ml饱和氯化 钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到2.05g(82％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：0.88(t，6H)；1.20(s，16H)；1.36-1.64(m，12H)；2.63(t，4H)；3.71(s，8H)；4.08(t，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1073和1152(C-O-C)；1644(C＝N)；1722(NCO). 
1，12-双[N，N’-(异丁氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.4 
在搅拌下，将1.35ml(10.29mmol)氯甲酸异丁酯的5ml氯仿溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.5ml(10.78mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液连续用120ml水、120ml饱和氯化钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到油性残余物。将后者溶于石油醚，并放置在-4℃下，得到2.26g(91％)产物，为白色固体。 
熔点：＜40℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：0.87(d，12H)；1.17(s，16H)；1.55(m，4H)；1.89(五重，2H)；2.62(t，4H)；3.70(s，8H)；3.84(d，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1072和1142(C-O-C)；1642(C＝N)；1722(NCO). 
1，12-双[N，N’-(苄氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.5 
在搅拌下，将0.94ml(6.54mmol)氯甲酸苄基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.85ml(6.54mmol)三乙胺在30ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。在减压下蒸发所得溶液。分离沉淀，随后用乙醚萃取若干次。在减压下蒸发醚相，得到1.02g(54％)产物，为油的形式，在-4℃下从乙醚中结晶出白色粉末。 
熔点：75-76℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)；1.23(s，16H)；1.60(m，4H)；2.68(t，4H)；3.77(s，8H)；5.16(s，4H)；7.35(s，10H). 
FT-IR，v(cm-1)：1142和1299(C-O-C)；1646(C＝N)；1714(NCO) 
MS-ES+：[M+H]+：575 
1，12-双[N，N’-(4-硝基苄氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.6 
在搅拌下，将1.44ml(6.70mmol)4-硝基苄基氯甲酸酯在10ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.87ml(6.70mmol)三乙胺在20ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物用30ml氯仿稀释，然后连续用120ml水、120ml饱和氯化钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相。将残余物冷却，溶于最少量氯仿，最后在-4℃下从己烷中结晶，得到2.08g(96％)产物，为白色粉末。 
熔点：115-116℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.60(m，4H)；2.67(t，4H)；3.80(s，8H)；5.24(s，4H)；7.46和7.55(dd，4H)；8.17和8.25(dd，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1005和1154(C-O-C)；1343和1517(NO2)；1645(C＝N)；1724(NCO). 
MS-ES+：[M+H]+：665 
1，12-双[N，N’-(苯氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.7 
在搅拌下，将1.26ml(10.05mmol)氯甲酸苯基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.3ml(10.05mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物用30ml氯仿稀释，然后连续用120ml水、120ml饱和氯化钠水溶液和2×120ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到2.42g(90％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.64(m，4H)；2.72(t，4H)；3.89(s，8H)；7.06-7.43(m，10H) 
FT-IR，v(cm-1)：1162和1188(C-O-C)；1646(C＝N)；1737(NCO). 
MS-ES+：[M+H]+：547；[M+2H]2+/2：274(100％) 
1，12-双[N，N’-(4-氟苯氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.8 
在搅拌下，将0.89ml(6.70mmol)4-氟苯基氯甲酸酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.89ml(6.86mmol)三乙胺在20ml氯仿中的悬液中。然后在环境温 度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物用20ml氯仿稀释，然后连续用60ml水、60ml饱和氯化钠水溶液和2×60ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相。将残余物冷却，最后在-4℃下从己烷中结晶，得到1.70g(85％)产物，为白色粉末。 
熔点：95-96℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.64(m，4H)；2.71(t，4H)；3.90(s，8H)；7.03和7.36(d，8H). 
FT-IR，v(cm-1)：1100(C-F)；1179(C-O-C)；1655(C＝N)；1733(NCO). 
MS-ES+：[M+H]+：583；[M+2H]2+/2：292(100％) 
1，12-双[N，N’-(4-氟苯氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷二盐酸盐：6.8，2HCl 
将1g 6.8加入到20ml用氢氯酸气体饱和的乙醇溶液中。搅拌该反应混合物，然后在剧烈搅拌下、在50℃下加热4小时。向冷溶液加入150ml乙醚，然后将混合物在冰箱中放置过夜。倾析后，将所形成的油层溶于100ml蒸馏水，然后过滤。最后将滤液冻干，得到盐，为白色粉末。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.70(s，16H)；2.13(m，4H)；3.46(t，4H)；4.55(t，4H)；4.80(t，4H)；7.78和7.85(d，8H)；8.71(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1692(C＝N)；1760(NCO)；3350(N，HCl). 
1，12-双[N，N’-(4-甲氧基苯氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.9 
在搅拌下，将1.02ml(6.86mmol)4-甲氧基苯基氯甲酸酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.89ml(6.86mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。分离沉淀(三乙胺盐酸盐)，随后用乙醚萃取若干次。在减压下蒸发醚相，得到1.31g(66％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.63(s，4H)；2.71(t，4H)；3.75(s，8H)；3.88(s 2H)；6.61to 7.10(m，8H). 
FT-IR，v(cm-1)：1177和1248(C-O-C)；1646(C＝N)；1735(NCO). 
MS-ES+：[M+H]+：607；(M+2H]2+/2：304(100％) 
1，12-双[N，N’-(4-硝基苯氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.10 
在搅拌下，将1.38g(6.86mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.89ml(6.86mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌5小时。在减压下蒸发溶液后，所生成的沉淀然后用水、再用丙酮洗涤。随后将所得黄色固体溶于少量二氯甲烷，并缓慢加入丙酮进行结晶。分离产物，为白色晶体，收率74％(1.54g)。 
熔点：121-122℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.67(m，4H)；2.73(t，4H)；3.95(s，8H)；7.25和7.36(dd，4H)；8.24和8.32(dd，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1185和1196(C-O-C)；1349和1524(NO2)；1656(C＝N)；1748(NCO). 
MS-ES+：[M+H]+：637；[M+2H]2+/2：319(100％) 
1，12-双[N，N’-(乙酰氧基甲氧羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.11 
在搅拌下，将1g(6.54mmol)氯甲酸乙酰氧基甲基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.27mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.92ml(6.54mmol)三乙胺在20ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物连续用20ml水、20ml 5％碳酸氢钠水溶液和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到2.95g(84％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.21(s，16H)；1.58(m，4H)；2.08(s，6H)；2.65(t，4H)；3.74(s，8H)；5.74(s，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1643(C＝N)；1682(NCO)；1736(OCO). 
MS-ES+：[M+H]+：539 
1，12-双[N，N’-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.12 
a)1，12-双[N，N’-((1-氯乙氧基)羰基)咪唑啉-2-基]十二烷二盐酸盐 
在搅拌下，将1.8ml(16.75mmol)1-氯乙基氯甲酸酯在10ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的2.50g(8.17mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基) 十二烷与2.16ml(16.75mmol)三乙胺在40ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，滤液连续用100ml水、100ml饱和氯化钠水溶液和3×100ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相。将残余物冷却，然后在-4℃下从己烷中结晶，得到3.91g(92％)产物，为白色粉末。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.19(s，16H)；1.58(m，4H)；1.77(d，6H)；2.64(t，4H)；3.74(s，8H)；6.49(q，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1087(C-O-C)；1377(CH3；C-H)；1648(C＝N)；1737(NCO). 
b)1，12-双[N，N’-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基)咪唑啉-2-基]十二烷：6.12 
将含有3.20g(6.17mmol)1，12-双[N，N’-((1-氯乙氧基)羰基)咪唑啉-2-基]十二烷二盐酸盐和5.9g(18.50mmol)乙酸汞的乙酸溶液在环境温度下搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂后，将反应残余物用150ml氯仿稀释，然后过滤。然后将滤液用3×300ml饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥，在减压下蒸发有机相，得到2.40g(68％)产物，为有色的油。 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.44(d，6H)；1.52(m，4H)；2.03(s，6H)；2.61(t，4H)；3.79(s，8H)；6.69(q，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1072和1224(C-O-C)；1645(C＝N)；1684(NCO)；1733(CO) 
MS-ES+：[M+H]+：567 
[1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸二苯基酯：6.13 
在搅拌下，将1.40(6.70mmol)氯代膦酸二苯基酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1g(3.26mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与0.96ml(6.86mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，滤液连续用100ml水、100ml饱和氯化钠水溶液和2×100ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到2.37g(94％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.20(s，16H)；1.62(m，4H)；2.58(t，4H)；3.79(s，8H)；7.17-7.34(m，20H). 
FT-IR，v(cm-1)：925(P＝O)；1160和1184(C-O)；1646(C＝N). 
[1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷]-1，12-双-N，N’-膦酸二乙酯：6.14 
在搅拌下，将1.49ml(10.29mmol)氯代膦酸二乙酯在5ml氯仿中的溶液滴加到用冰浴冷却的1.5g(4.90mmol)1，12-双(咪唑啉-2-基)十二烷与1.5ml(10.78mmol)三乙胺在25ml氯仿中的悬液中。然后在环境温度下维持搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，滤液连续用100ml水、100ml饱和氯化钠水溶液和2×100ml水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸发有机相，得到2.38g(84％)产物，为油的形式。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.15(s，16H)；1.23(t，12H)；1.54(m，4H)；2.37(t，4H)；3.60(t，8H)；4.00(五重，8H). 
FT-IR，v(cm-1)：963(P＝O)；1016和1268(C-O)；1640(C＝N). 
MS-ES+：[M+H]+：579；[M+H]2+/2：290(100％) 
1，12-双(1-甲基咪唑啉-2-基)十二烷二盐酸盐：7.0，2HCl 
将3.9g(10mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐与过量N-甲基乙二胺回流24小时。冷却后，向溶液加入乙醚。过滤分离所得晶体，用乙醚洗涤，并在干燥器中干燥，得到2.9g(71％)白色晶体。 
熔点：166-170℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.38(m，16H)；1.67(m，4H)；2.47(t，4H)；2.90(s，6H)；3.35(s，8H)；9.28(m，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1600(C＝N)；3031(C＝NH，HCl)；3200(N-H) 
1，12-双(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)十二烷二盐酸盐：8.0，2HCl 
将0.51ml(6.12mmol)1，3-二氨基丙烷加入到1.16g(3mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐在15ml绝对乙醇中的溶液中。然后将反应混合物回流下加热6小时。加入4.5ml水后，将反应混合物加热至95℃达4小时。蒸发至干后，加入乙醚使所得残余物结晶，然后搅拌48小时。过滤分离沉淀，然后用乙醚洗涤若干次，同时剧烈搅拌，在干燥器中干燥，得到0.83g(68％)白色晶体。 
熔点：117-119℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，250MHz)，δ(ppm)：1.22(s，16H)；1.55(m，4H)；1.80(m，4H)；2.45(t，4H)；3.25(s，8H)；9.28(m，2H). 
1，12-双(4-甲基咪唑啉-2-基)十二烷二盐酸盐：9.0，2HCl 
在搅拌下，将0.44ml(5.1mmol)1，2-二氨基丙烷加入到0.96g(2.5mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐在12ml无水乙醇中的溶液中。然后将混合物在90℃温度下加热48小时。蒸发溶剂后，将所得残余物溶于乙醇，然后过滤。蒸发滤液，然后加入乙醚，在减压下进行消去，以除去残留的溶剂。然后得到0.71g(70％)产物，为白色粉末。 
NMR 1H(DMSO-d6，250MHz)，δ(ppm)：1.30(m，22H)；1.64(m，4H)；2.52(t，4H)；3.40(t，2H)；3.95(t，2H)；3.95(m，2H)；9.32(m，2H). 
1，12-双(4，4-二甲基咪唑啉-2-基)十二烷二盐酸盐：10.0，2HCl 
将包含0.96g(2.5mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐在12ml无水乙醇中的溶液和0.54ml(5.1mmol)1，2-二氨基-2-甲基丙烷的反应混合物在90℃下加热48小时。蒸发除去溶剂，将残余物趁热溶于乙醇。冷却至环境温度后，过滤所生成的固体，然后同化合物9.0，2HCl用乙醚处理，得到0.76g(70％)产物，为米色粉末。 
NMR 1H(DMSO-d6，250MHz)，δ(ppm)：1.24(s，12H)；1.32(s，16H)；1.62(m，4H)；2.50(t，4H)；3.54(s，4H)；9.30(m，2H). 
1，12-二(3a，4.5，6.7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)十二烷二盐酸盐：11.0，2HCl 
将0.96g(2.5mmol)十四烷二亚氨酸二乙酯二盐酸盐在12ml无水乙醇中的溶液和0.63ml 1，2-二氨基环己烷回流(90℃)48小时。蒸发混合物后，向溶液加入乙醇，过滤，如化合物9.0，2HCl所述处理经过蒸发的滤液，得到0.82g(67％)晶体。 
NMR 1H(DMSO-d6，250MHz)，δ(ppm)：1.25(s，16H)；1.30-1.65(m，16H)；1.70(m，4H)；2.50(t，4H)；3.34(m，2H)；4.10(m，2H)；9.32(m，2H). 
1，12-双[(1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.0 
将0.6ml(4.9mmol)二乙基三氟化硼加入到在搅拌下的2g(7mmol) 双偕胺肟1.15在23.26ml(139.86mmol)原甲酸乙酯中的悬液中。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后回流加热1小时。向所得溶液加入150ml乙酸乙酯，将混合物连续用水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将所得残余物用冷乙醚洗涤，然后干燥，得到1.50g(70％)产物，为白色粉末。 
熔点：92-93℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.73(m，4H)；2.77(t，4H)；8.61(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1111(C-O)；1558(C＝N)；3123(＝CH). 
1，12-双[(5-甲基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.1 
将在搅拌下的1.5g(4.05mmol)1.22在30ml二甲苯中的悬液在150℃下加热2小时。然后在减压下蒸发反应混合物。随后使所得固体残余物从石油醚中重结晶，在干燥器中干燥后得到1.10g(81％)产物，为白色粉末。 
熔点：63-64℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.69(m，4H)；2.53(s，6H)；2.66(t，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1581(C-N)；1640(C＝N) 
1，12-双[(5-三氟甲基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.4 
在搅拌和用冰水浴冷却下，将1g(3.50mmol)双偕胺肟1.15分批加入到20ml(139.86mmol)三氟乙酸酐中。在冷却状态下维持搅拌30分钟，直至1.15完全溶解。向反应混合物加入50ml乙醚，非常缓慢地加入100ml冷水(放热反应)。然后将醚相连续用2×100ml水、2×50ml 1N苏打溶液和100ml水洗涤。随后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。冷却后，使残余物结晶，得到1.39g(90％)产物，为白色晶体。 
熔点：＜40℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.26(s，16H)；1.75(m，4H)；2.81(t，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：766和1150(CF3)；1519(C-N)；1608(C＝N) 
1，12-双[(5-三氯甲基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.5 
将在搅拌下的3g(10.49mmol)双偕胺肟1.15与13.71g(83.92mmol)三氯乙酸在10ml氯仿中的悬液在85℃下加热，直至得到溶液。向该溶液分三等份加入4.70ml(41.96mmol)三氯乙酰氯。然后将反应混合物在94℃下加热45分钟。冷却后，加入200ml乙酸乙酯，然后将混合物连续用饱和碳酸钠溶液(2×100ml)、饱和氯化钠溶液(2×100ml)和100ml水洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下干燥。将所得残余物干燥，得到5.19g(91％)产物，为黄色粉末。 
熔点：55-56℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.26(s，16H)；1.76(t，4H)；2.78(t，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：798和830(CCl3)；1573(C＝N). 
1，12-双[(5-苯基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.6 
将在搅拌下的1.5g(3.04mmol)1.23在30ml二甲苯中的悬液在150℃下加热2小时。然后倾析反应溶液，然后在减压下蒸发。随后使所得固体残余物从石油醚中重结晶，在干燥器中干燥后得到1.12g(80％)产物，为有色粉末。 
熔点：97-98℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.25(s，16H)；1.78(m，4H)；2.77(t，4H)；7.48-7.54(m，6H)；8.06-8.14(m，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1581(C-N)；1640(C＝N) 
1，12-双[(5-乙氧羰基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.7 
将2.35ml(21mmol)乙基草酰氯加入到在搅拌下的2g(7mmol)双偕胺肟1.15、4ml(49.50mmo l)吡啶与4g 
Figure G03817278X19960329D000431
分子筛在50ml氯仿中的悬液中。然后将反应混合物在80℃下加热16小时，然后过滤，在减压下蒸发。向残余物加入100ml乙酸乙酯，然后将溶液连续用饱和碳酸钠溶液(2×50ml)、饱和氯化钠溶液(2×50ml)和50ml水洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将所得冷残余物用冷乙醇洗涤，然后干燥，得到1.96g(62％)产物，为粉末。 
熔点：70-71℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.44(t，6H)1.77(m，4H)；2.80(t，4H)；4.51(四重，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1029和1197(C-O-C)；1584(C＝N)；1760(COO) 
1，12-双[(5-氨甲酰基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.9 
将2g(4.44mmol)18.7加入到10％铵的乙醇溶液(90ml)中。将反应混合物密封，在环境温度下搅拌24小时。然后将悬液过滤，用冷乙醇洗涤，然后干燥。分离到1.58g(91％)产物，为黄色粉末。 
熔点：196-197℃ 
NMR 1H(DMSO-d6，100MHz)，δ(ppm)：1.71(s，16H)；2.14(m，4H)；3.23(t，4H)；8.98(s，2H). 
FT-IR，v(cm-1)：1573(C-N)；1604(C＝N)；1673(CON)；3233和3432(NH2) 
1，12-双[(5-氰基-1.2，4-噁二唑)-3-基]十二烷：18.10 
将1.3ml(9.18mmol)三氟乙酸酐加入到冷却至0℃的1.5g(3.83mmol)18.9与1.55ml(19.13mmol)吡啶在60ml二噁烷中的悬液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将所得溶液用150ml乙酸乙酯稀释，然后连续用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到0.83g(61％)产物，为有色的油。 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.73(m，4H)；2.81(t，4H). 
FT-IR，v(cm-1)：1561(C＝N)；2260(CN) 
1，12-双(N，N’-二苄氧羰基胍基)十二烷：12.1 
将1g(5mmol)1，12-二氨基十二烷与3.76g(10.5mmol)N，N’-二苄氧羰基-S-甲基异硫脲在70ml四氢呋喃中的溶液在60与70℃之间加热24小时。然后在减压下蒸发溶剂。然后将所得残余物溶于二氯甲烷，连续用5％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。随后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，经过二氧化硅柱色谱纯化(DCM)。合并不同的部分，在减压下蒸发，得到黄色的油，从乙醚中结晶，得到2.4g(58％)产物，为白色粉末。 
熔点：97-98℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.54(s，4H)；3.40(q，4H)；5.11(s，4H)；5.16(s，4H)；7.15-7.54(m，20H)；8.28(t，2H)；11.73(s，2H) 
FT-IR，v(cm-1)：1054和1130(C-O)；1651(C＝N)；1736(NCO)；3130(NHCO)；3333(NH) 
MS-FAB+：[M+H]+：821；[M+2H]++/2：412 
1，12-双(N，N’-二叔丁氧羰基胍基)十二烷：12.2 
将1g(5mmol)1，12-二氨基十二烷与3.19g(11mmol)N，N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲在100ml甲醇中的混合物在50与60℃之间加热48小时。在减压下蒸发溶液后，将所得残余物溶于100ml DCM，连续用5％NaHCO3水溶液(2×100ml)、水(2×100ml)和100ml饱和NaCl溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，经过二氧化硅纯化(DCM/Me0H 98％)，得到2.50g(73％)产物，在冷却状态下从石油醚中结晶，为粉末的形式。 
熔点：114-116℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.24(s，16H)；1.47(s，36H)；1.61(m，4H)3.35(q，4H)；8.27(t，2H)；11.48(s，2H) 
FT-IR，v(cm-1)：1028和1138(C-O)；1670(C＝N)；1740(NCO)；3132(NHCO)；3314(NH) 
MS-ES+：[M+H]+：685 
1，12-双[N，N’-(2-氨基-3，4，5，6-四氢嘧啶基)]十二烷二盐酸盐：16.0，2HI 
将0.72g(3.6mmol)1，12-十二烷二胺、1.86g(7.2mmol)的2-甲硫烷基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓碘与0.5ml(3.6mmol)三乙胺在20ml乙腈中的反应混合物回流加热22小时。冷却至环境温度后，蒸发除去反应溶剂，残余物经过二氧化硅柱色谱处理(CH2Cl2/CH30H/NH40H 89∶10∶1)。得到0.91g胍鎓盐，收率41％。 
NMR 1H(CD3OD，100MHz)，δ(ppm)：1.49(m，20H)；2.13(m，4H)；3.33(m，4H)；3.56(m，8H). 
MS-FAB+：[M+H]+：365；[M+H+HI]+：493 
1，12-双[N，N’-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]十二烷二盐酸盐：17.0，2HI 
将0.72g(3.6mmol)1，12-十二烷二胺、2.06g(7.2mmol)5，5-二甲基-2-甲硫基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓氢碘酸盐与0.5ml(3.6mmol)三乙胺在20ml乙腈中的反应混合物回流加热22小时。冷却至环境温度后，蒸发除去反应溶剂，残余物经过二氧化硅柱色谱处理(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH89∶10∶1)。得到0.91g盐，收率36％。 
NMR1H(CD3OD，100MHz)，δ(ppm)：1.17(s，12H)；1.49(m，20H)；3.07(s，8H)；3.23(m，4H). 
[1-[N-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]-12-[N’-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]]十二烷二-三氟乙酸盐：25.0，2TFA 
将1mmol 1-[N-(5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶鎓-2-基)氨基]十二烷-12-铵二-三氟乙酸盐、1mmol(1eq.)3，4-二氢-5-甲氧基-2H-吡咯与0.5ml三乙胺在10ml绝对乙醇中的反应混合物回流加热20小时。冷却至环境温度后，将反应混合物蒸发至干，经过二氧化硅柱色谱处理(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85∶13∶2)，得到产物，为油的形式，收率65％。 
NMR 1H(CD3OD，360MHz)，δ(ppm)：1.12(s，6H)；1.36(m，16H)；1.60(m，2H)；1.69(m，2H)；2.28(m，2H)；2.93(m，2H)；3.09(s，4H)；3.22(m，2H)；3.31(m，2H)；3.75(m，2H). 
MS-ES+：[M+H]+：378；[M+H+TFA]+：492；[M+2H]++/2：189.5 
1，12-双[N，N’-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]十二烷：21.0 
将2.5g(25.25mmol)2-甲氧基吡咯啉加入到2.76g(10.1mmol)1，12-二氨基十二烷盐酸盐在70ml绝对乙醇中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。随后在减压下蒸发溶液，冷却后，将残余物溶于100ml水，然后用0.1N苏打溶液碱化。然后分离所生成的沉淀，用水、再用乙醚洗涤，在干燥器中干燥。得到3.27g(97％)预期产物，为白色粉末。 
熔点：155-156℃ 
NMR 1H(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：1.23(s，16H)；1.49(m，4H)；1.89(五重，4H)；2.38(t，4H)；3.21(t，4H)；3.43(s，2H)；3.62(t，4H) 
FT-IR，v(cm-1)：1630(C＝N)；3049和3221(NH) 
1，12-双(N，N’-乙脒基(acetamidinyl))十二烷：20.0 
将2g(10mmol)1，12-二氨基十二烷与2.47g(20mmol)乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐在25ml无水二噁烷中的混合物回流加热24小时。冷却至环境温度后，加入1N K0H水溶液，引起沉淀的生成。将该沉淀趁热用甲醇洗涤，然后过滤。在干燥器中若干小时后，得到2.06g(7.3mmol)产物，收率73％。 
熔点：92-97℃ 
NMR1H(DMS0d6，250MHz)，δ(ppm)13(m，16H)；15(m，4H)；1.8(s，6H)；2.9(t，4H)；5.5(m，2H) 
1，12-双(N，N′-羟基乙脒基)十二烷，20.1及其二盐酸盐，20.1，2HCl。 
将10g(50mmol)的1，12二氨基十二烷加到12.9g(125mmol)N-羟基乙酰亚氨基酸乙酯在125ml乙醇中的溶液里。反应混合物加热至80℃4天。冷却后，将得到的沉淀分离，用乙醇然后用乙醚洗几遍，在干燥器中干燥并在乙醇中重结晶得到7.26g(46％)的白色粉末状的羟基乙脒20.1(熔点150-151℃) 
将1g羟基乙脒20.1溶于20ml用盐酸气体饱和的无水乙醇中。将混合物剧烈搅拌并加热至50℃2小时。向冷却的溶液中加入100ml无水乙醚并静置混合物。分离所得固体，干燥并将其溶于100ml蒸馏水并过滤。将含水滤液冷冻干燥得到白色粉末形式的产物。 
1H NMR(DMSO-d6，100MHz)：1.72(s 16H H3-H10)；1.96(s，4H，H2和H11)；2.62(s，6H，2H2：386(q，4H，H1和H12)：9.30(t，2H，2NH)；11.40(s，2H，2NOH)；12.92(s，2H，2C＝NOH，HCl) 
FT-IR：1683(C＝N)；3002；3142和3202(NH，C＝NOH，HCl和NOH 
1，12-双(N，N’-甲氧基乙脒基)十二烷，20.2 
向羟基-醇苏打溶液(由0.45g(1115mmol)苏打和25mL乙醇/水(41)制得)加入1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1。搅拌30分钟后，向反应悬浮液中滴加0.42ml(6.68mmol)甲基碘化物。在室温搅拌反应混合物24小时。然后过滤浑浊的溶液并减压蒸发滤液。将残余物再溶解于50mL氯仿中并用饱和的NaCl水溶液(2x100ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并 减压蒸发得到1.05g(96％)的有色油状的甲氧基乙脒。 
1H NMR(CDCl3，100MHz)；1.24(s，16H，H3-H10)；1.459m，4H，H2和H11，1.83(s，6H，2H2)；3.05(q，4H H1和H12)；3.70(s 6H，2H3)；5.03(t，2H，2NH) 
ES+SM：343[M+H+]；172(100％)[M+2H+)/2] 
FT-IR：1637(C＝N)；3264(NH) 
1，12-双(N，N’-乙酰氧基乙脒基)十二烷，20.8 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1分小部分的加入冷却于0℃的搅拌的乙酸酐12ml(127.4mmol)中在室温搅拌混合物2小时。向反应混合物加入100ml氯仿。上述溶液顺序用2x100ml的饱和氯化钠水溶液，3x100ml的2N苏打溶液和2x100ml的水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发。向油样的冷残余物中加入30ml乙醚并将溶液置于冰箱16小时。得到的固体在乙醚中捣碎并分离，将所得粉末最终用乙醚洗涤并干燥得到1.12g(89％)的乙酰氧基乙脒，为白色粉末，熔点68-69℃。 
1NMR(CDCl3，100NHz)：124(s，16H，H3-H10)；1.44(m，4H，H2和H11)；1.92(s，6H，2H2)；2.11(s，6H，2H4)；3.109q，4H，H1和H12)；5.049t，2H，2NH) 
ES+SM：399(100％)[M+H+]；200[(M+2H+)/2 
FT-IR：1623(C＝N)；1742(OCO)；3333(NH) 
1，12-双(N，N’-苯甲酰氧基乙脒基)十二烷，20.9 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.94ml(6.68mmol)的三乙基胺在30ml氯仿中的悬浮液搅拌，冷却至0℃，并滴加入0.78ml(6.68mmol)的苯甲酰氯在5ml氯仿中的溶液中。将混合物室温下搅拌3小时。然后用2x100ml水洗涤反应混合物，之后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发。油状残余物在冰箱中放置过夜。所得固体在冷的乙醚中捣碎，并用乙醚洗涤，然后分离和干燥得到1.27g(77％)的苯甲酰氧基乙脒，为白色粉末。熔点95-96℃ 
1HNHR(CDCl3，200MHz)；1.23(s，16H，H3-H10)；1.51(m，4H，H2和H11)；2.02(sm 6H，2H2)；3.15(q，4H，H1和H12)；5.19(t，2H，2NH)；7.34-7.54[m，6H，2(6H，2(H6-H8)]；7.93-8.03[dd，4H，2(H5和H9)] 
FT-IR：1279(C-O-C)；1622(C＝N)；1714(OCO)；3385(NH) 
ES+SM：523(100％)[M+H+]；262[M+2H+)/2 
1，12-双(N，N’-乙基氨甲酰氧基乙脒基)十二烷，20.10 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.45g(30.18mmol)的碳酸钾在40ml氯仿中的悬浮液搅拌，并滴加入0.53ml(6.69mmol)的乙基异氰酸酯。在室温搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并用3x100ml水洗涤滤液。然后用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发得到1.32g(91％)的有色油状的乙基氨甲酰氧基乙脒。 
1HNMR(CDCl3，100MHz)：1.14(t，6H，2H5)；1.22(s，16H，H3-H10)；1.44(m，4H，H2和H11)1.84(s，6H，2H2)；3.07(q，4H，H1和H12)；3.26(五重，4H，2H4)； 
5.33(t，2H， 2NH)；649(t，2H，2NHCO) 
FT-IR：1215(C-O)；1641(C＝N)；1705(OCON)；3345(NHCO)；3398(NH) 
1，12-双(N，N’-苯基氨甲酰氧基乙脒基)十二烷，20.11 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.45g(3.18mmol)的碳酸钾在40ml氯仿中的溶液搅拌，并滴加入0.73ml(6.69mmol)的苯基异氰酸酯。在室温搅拌混合物过夜过滤反应混合物并用3x100ml水洗涤滤液。然后用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发得到的固体用乙醚洗涤几次，然后在干燥器中干燥得到1.53g(87％)的白色粉末状的苯基氨甲酰氧基乙脒。 
熔点：103-104℃ 
1HNMR(CDCl3，100MHz)：126(s，16H，H3-H10)；1.51(m，4H，H2和H11)；1.94(s，6H，2H2)；3.13(q，4H，H1和H12)；5.46(t，2H，2NH)；7.0-7.52(m，10H，Haromatique)8.61(s，2H，2NHCO) 
FT-IR：1663(C＝N)；1717(OCON)；3291(NHCO)；3443(NH) 
ES+SM：457(100％)[M+H+；299[(M+2H+]/2 
1，12-双(N，N’-甲磺酰氧基乙脒基)十二烷，20.12 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.55g(6.68mmol)的吡啶在30ml氯仿中的悬浮液搅拌并在冰浴中冷却至0-5℃，并滴加入在5ml氯仿中的0.52ml(6.68mmol)的甲基磺酰氯。在10-15℃搅拌混合物4小时。然后用3x100ml水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发。油状残余物在冰箱中放置过夜。得到的固体在冷的乙醚中捣碎，用乙醚洗涤，然后分离并干燥得到1.33g(89％)的白色粉末状的甲磺酰氧基乙脒。 
熔点67-68℃。 
1H NMR(CDCl3，100MHz)1.25(s，16H，H3-H10)；1.51(m，4H，H2和H11)；1.91(s，6H，2H2)；3.11(q，6H，2H3)；3.15(q，4H，H1和H12)；5.23(t，2H，2NH) 
FT-IR：1637(C＝N)；3302(NH) 
ES+SM：471(100％)[M+H+] 
[1，12-双(乙脒基)十二烷]-1，12-双N，N’-二乙基磷酸，20.13 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.94ml(6.68mmol)的三乙胺在30ml的DMF中的悬浮液搅拌并冷却至0-5℃，并滴加入在5ml氯仿中的097ml(6.68mmol)的二乙基氯phonate。搅拌混合物过夜。将反应混合物过滤然后将滤液重溶于100ml乙酸乙酯中。用3x100ml的水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物重溶于100ml氯仿并在用3x100ml水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到1.13g(61％)的有色油状的20.13。 
1HNMR(CDCl3，100MHz)；1.25(s，16H，H3-H10)；133(t，12H，4H4)；1.43(m，4H，H2和H11)；187(s 6H，2H2)3.08(q，4H，H1和H12)；4.18(五重，8H，4H3)5.28(t，2H，2NH) 
FT-IR：1634(C＝N)；3316(NH) 
1，12-双[N，N’(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮)-3-基]十二烷，20.14 
将1g(3.18mmol)羟基乙脒20.1和0.45g(3.18mmol)的碳酸钾在30ml氯仿中的悬浮液搅拌，并滴加入5ml氯仿中的050ml(6.68mmol)的氯甲酸甲酯。在室温搅拌混合物1小时，然后将混悬液加热到50℃进行45分钟。冷却并然后过滤反应混合物，并用3x100ml水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相并减压蒸发。残余物在冰箱中放置过夜。得到的固体在冷乙醚中捣碎，用乙醚洗涤几次，然后分离并干燥得到0.92g(79％)的白色粉末状的噁二唑酮。 
熔点：53-54℃。 
1HNMR(CDCl3，00MHz)：124(s，16H，H3-H10)；1.64(s，4H，H2和H11)；224(s，6H，2H2)，352(t，4H，H1和H12) 
FTIR 1559(C＝N)；1754(OCO) 
1，12-双(N，N’-2-羟基乙脒基)十二烷，26.0 
a)羟基乙腈或乙醇腈 
向冷却至0℃的15g(306mmol)氰化钠的水溶液(60ml)中滴加22.73g(303mmol)的甲醛钠(40％的水溶液)。在此温度搅拌反应物30分钟。 
将溶液的pH用7.5N的硫酸(45ml)调至2，然后再用碳酸钠调至5。最终形成的硫酸钠通过加入水溶解，并且然后用乙醚萃取(4x200ml)溶液。用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸发得到13.13g(76％)的羟基乙腈，为有色油状。该油，不经纯化，直接利用。该油室温24小时后分解。 
1HNMR(CDCl3 100MHz)：2.30(s，1H，OH)；434(s，2H，CH2) 
FT-IR：2259(C＝N)：3425(OH) 
b)羟基乙酰亚氨基酸乙酯氯水合物(EthylhydroxyacetimidateChlorohydrate) 
将HCl气体通入冷却至0℃的20ml无水乙醇，40ml无水乙醚和9g(158mmol)羟基乙腈的溶液中，进行1小时又30分钟。分离反应沉淀并用乙醚洗几次，然后在干燥器中干燥得到19.52g(89％)的白色粉末状的羟基乙酰亚氨基酸乙酯氯水合物。 
1HNMR(DMSO-d6，100MHz)：1.80(t，3H，CH3)；4.80(s，2H，CH2)；4.85(q 2H，CH2)；11.73(sl，12H NH，HCl) 
FT-IR：1645(C＝N)；3119(OH)；3229(NH， HCl) 
1，12-双(N，N’-2-羟基乙脒基)十二烷，26.0 
向3.07g(22mmol)羟基乙酰亚氨基酸乙酯氯水合物在50ml甲醇中的溶液中加入2g(10mmol)的1，12-二氨基十二烷。反应混合物在室温搅拌24小时。然后减压蒸发溶液，然后将冷的残余物重新溶解在100ml水中，然后用0.5N的NaOH碱化冷却，分离得到的沉淀并用水洗，然后用丙酮洗几次，并分离，干燥后得到2.55g(81％)的2-羟基乙脒26.0，为白色粉末。 
熔点：99-100℃。 
1HNMR(CD3OD，250MHz)：1.00(s，16H，H3-H10)；1.27(m，4H，H2和H11)2.84(t，4H，H1和H12)298(s，2H，2OH)；370(s，4H 2H2) 
FT-IR：1605(C＝N)；3072(OH)；3290和3388(2NH) 
ES+SM：315[M+H+] 
1，12-双[N，N’-(2-亚氨基吡咯烷基)]十二烷：24.0 
将1.64g(5mmol)1，12-二溴十二烷分小部分加入到在氮气氛下在90℃下加热的、2.21g(26mmol)吡咯烷-2-酮与0.23g(10mmol)钠的混合物中。然后将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。冷却至环境温度后，加入40ml水，溶液用40ml DCM萃取，然后将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后在减压下蒸发。经过二氧化硅柱纯化(洗脱剂DCM-甲醇[18-1])，继之以在环境温度下与乙醚-己烷混合物共蒸发，得到0655g 1，12-双[N，N’-(吡咯烷-2-酮-1-基)]十二烷，收率39％。在氮气氛下，向0.336g(1mmol)该产物在3ml氯仿中的混合物滴加018ml(2mmol)磺酰氯异氰酸酯的3ml氯仿溶液。将反应混合物在77℃下加热6小时。加入4.5ml水后，使反应混合物的温度达到95℃达4小时。然后加入5ml水，溶液用2x5ml DCM洗涤。水相然后用1N KOH水溶液中和，将固体过滤，用乙醚洗涤，然后在干燥器中干燥1小时30分钟，得到0.135g(40％)产物。 
熔点：53-55℃ 
NMR1H(DMSOd6，250MHz)δ(ppm)：1.3(m，16H)；1.5(m，4H)；1.8(q，4H)；2.3(t，4H)；3.2(t，4H)；3.3(t，4H)；8.0(s，2H) 
根据本发明的化合物的药理活性研究 
A.体外抗恶性疟原虫活性和在被P.vinckei感染小鼠体内的抗疟活性 
下表4和5显示本发明化合物所得IC50值(μM)和ED50(mg/kg)。 
表4 
A系列 
  化合物   IC50   (μM)   ED50(mg/Kg)  P.vinckei
  1.0，2HCl   0.310-3   nd
  1.1   nd   nd
  1.2   0.3   ip 33
  1.4   0.5   nd
  1.5   0.4   nd
  1.13   11   ip＜20*
  1.15   3.5   po＝120
  1.16   6.8   nd
  1.17   1.2   nd
  1.18   1.1   nd
  1.19   3.6   nd
  1.22   1.4   nd
  1.23   1.1   nd
  1.24   0.2   po＝90
  1.27   9.2   nd
  1.28   0.2   nd
  1.30   20 10-3   ip＝20
  2.0，2HCl   0.7 10-3   ip＝1.1*   po＝40*
  3.0   4.9 10-3   nd
  4.0，2HCl   6.3 10-3   nd
  5.0   0.1   nd
  6.0   2 10-3   ip＝3.4*   po＝62*
  6.1   nd   nd
  6.5   12.0   ip＜20*   po≈100*
  6.8   69.5   nd
  7.0，2HCl   43 10-3   nd
  8.0，2HCl   2.3 10-3   ip＝1.7*
  9.0，2HCl   1 10-3   ip＝7*   po＝60*
  10.0，2HCl   1 10-3   ip＝6*   po＝95*
  11.0，2HCl   3 10-3   ip＝8*   po＝105*
  12.0，2HBr   0.3 10-3   nd
  12.2   1.9   nd
  13.0，2HI   1.6 10-3   nd
  14.0，2HCl   21 10-3   nd
  15.0，2HBr   1.7 10-3   ip＝0.35*   po＝45*
  16.0，2HI   0.1 10-3   nd
  17.0，2HI   0.6 10-3   nd
*化合物每天给药2次达4天后测试。 
表5 
B系列 
Figure DEST_PATH_GWB00000001612800181
*化合物每天给药2次达4天后测试 
IC50是体外抑制50％恶性疟原虫生长的浓度(IC50是按照Desjardins的方法测定的，其中[3H]次黄嘌呤在核酸中的结合充当细胞活力指数)(图1)，ED50是按照4日抑制试验体内抑制50％P.vinckei生长的有效剂量。 
TI相应于治疗指数，TI＝LD50(半慢性)/ED50；ip：腹膜内给药；po：经口。 
这些结果显示，本发明化合物显示强大的体外与体内抗疟活性和抗巴贝虫活性以及良好的耐受性和良好的吸收。 
B.小鼠中的药动学参数 
下面给出化合物6.0对小鼠腹膜内或口服途径给药后的药动学参数结果。 
就血清水平的测定而言，采用离体的生物试验：简而言之，对动物给药，然后可反复采集血样。在56℃下使血清去补体30分钟。然后按照Desjardins的[3H]次黄嘌呤法，在被恶性疟原虫感染的红细胞悬液的存在下，培育不同浓度(二分稀释)的每种血清，测定活性代谢产物含量。结果以IS50表示，它相应于能够抑制50％恶性疟原虫生长的血清(含有活性代谢产物)百分比。 
然后由在被恶性疟原虫感染的同一悬液上直接测试活性化合物(没有对动物给药)，和由测定其IC50值(ng/ml)，将该数值转化为血清浓度(通常以ng/ml表示)[血清数＝IC50](ng/ml)×100/SI50(％)]。 
结果以log(药物的血清数)表示，为时间的函数，这可以评价：向血清室扩其的半衰期t1/2(d)；从血清室消除的半衰期t1/2(e)；C0，相应于外推至消除期开始时的血清数；AUC，它表示在血流中循环的药物量；和口服途径给药方法相对于腹膜内途径给药方法的相对生物利用度[AUC(po)/AUC(ip)]，它体现口服途径的吸收程度。 
6.0的药动学 
通过腹膜内途径和口服途径对小鼠给以17和300mg/kg的6.0，该剂量相应于LD50/3。 
将化合物溶于10％DMSO。结果见表4。 
半对数表示法使测定两种给药途径活性代谢产物的主要药动学参数成为可能。药动学参数为17mg/kg ip给药后C0＝50ng/ml，t1/2＝16小时，AUC＝310ng.h/ml，和300mg/kg口服给药后C0＝80ng/ml，t1/2＝17小时，AUC＝170ng.h/ml。 
21.0的药动学 
分别通过腹膜内途径和口服途径对小鼠给以15和100mg/kg的化合物21.0，该剂量相应于LD50/3ip和LD50/4po。 
15mg/kg腹膜内给药后，所得C0为24ng/ml，t1/2为大约35小时。 
100mg/kg口服途径的C0为16ng/ml。表观t1/2为36小时。 
C.化合物的抗巴贝虫活性 
还评价了产物6.0、22.0和2.0体外对抗分歧巴贝虫和犬巴贝虫的活性。在两者情况下，化合物6.0、22.0和2.0都证实是特别有活性的(IC50＜50nM)。这些结果表明这种类型化合物具有强大的抗巴贝虫活性。 

Claims (7)

1.具有抗疟疾活性的化合物，以及这些化合物的药理学上可接受的盐，其特征在于所述化合物对应于通式(V)
其中，
Z是-(CH2)m基团，其中m＝8至21，
R1和R′1是H，
R2和R′2是H，并且
R3和R′3彼此相同或不同，代表H、C1-C5烷基、CO-O-烷基、CO-O-芳基、COO-CH(R)-O-CO-烷基、PO(O-烷基或O-芳基或ONa)2或CO-O-CH(R)-芳基，其中R是H或C1-C5烷基。
2.具有抗疟疾活性的化合物，以及这些化合物的药理学上可接受的盐，其特征在于所述化合物对应于通式(V)
其中，
Z是-(CH2)m基团，其中m＝8至21，
R1和R′1彼此相同或不同，选自OH、O-烷基、O-芳基、O-CO-烷基、O-CO-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、OSO2-杂环基、O-CO-O(或S或NH)-烷基和O-CO-O(或S或NH)-芳基，
R2和R′2中的一个是H，另一个选自H、C1-C5烷基、CO-O-CH2-芳基、CO-O-烷基和环烷基，并且
R3和R′3中的一个是H，另一个代表H、C1-C5烷基、CO-O-芳基、COO-CH(R)-O-CO-烷基、PO(O-烷基或O-芳基或ONa)2或CO-O-CH(R)-芳基，其中R是H或C1-C5烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R1、R′1、R2、R′2、R3和R′3是彼此独立的。
4.药物组合物，其特征在于它们含有有效量的权利要求1至3任意一项所定义的至少一种化合物以及惰性药物载体。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于它们经口服途径、经注射途径或经直肠途径给药。
6.根据权利要求4或5的药物组合物，其用于治疗疟疾。
7.权利要求1至3任一项所定义的至少一种化合物的用途，用于生产用于治疗疟疾的药物。
CN03817278XA 2002-07-18 2003-07-18 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物 Expired - Fee Related CN1668288B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR02/09156 2002-07-18
FR0209156A FR2842423B1 (fr) 2002-07-18 2002-07-18 Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
PCT/FR2003/002283 WO2004009068A2 (fr) 2002-07-18 2003-07-18 Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100275528A Division CN102079729B (zh) 2002-07-18 2003-07-18 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1668288A CN1668288A (zh) 2005-09-14
CN1668288B true CN1668288B (zh) 2013-07-17

Family

ID=29797562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100275528A Expired - Fee Related CN102079729B (zh) 2002-07-18 2003-07-18 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物
CN03817278XA Expired - Fee Related CN1668288B (zh) 2002-07-18 2003-07-18 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100275528A Expired - Fee Related CN102079729B (zh) 2002-07-18 2003-07-18 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8012985B2 (zh)
EP (5) EP2260840A3 (zh)
JP (1) JP5063860B2 (zh)
CN (2) CN102079729B (zh)
AP (1) AP2098A (zh)
AR (1) AR040504A1 (zh)
AU (2) AU2003269035A1 (zh)
BR (1) BR0312719A (zh)
CA (1) CA2491989C (zh)
FR (1) FR2842423B1 (zh)
IL (1) IL166036A0 (zh)
MX (1) MXPA05000751A (zh)
OA (1) OA12888A (zh)
PL (1) PL374308A1 (zh)
TW (1) TW200412932A (zh)
WO (1) WO2004009068A2 (zh)
ZA (1) ZA200500250B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088441A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Alkermes, Inc. Multi- api loading prodrugs
FR3017240B1 (fr) * 2014-02-04 2016-01-29 Ncs Pyrotechnie Et Tech Sas Coupe-circuit pyrotechnique

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1197929A (en) * 1966-10-31 1970-07-08 Toyo Jozo Kk Process for the Manufacture of Substituted Bis-AmidinoCompounds

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH214041A (fr) 1938-04-14 1941-03-31 May & Baker Ltd Verfahren zur Herstellung von 4.4'-Diamidino-a, y-diphenoxypropan.
US2364075A (en) * 1942-10-15 1944-12-05 Du Pont Disinfectant compounds
US2744116A (en) * 1953-12-04 1956-05-01 Purdue Research Foundation Bis-(aminotriazolyl-)-hydrocarbons
US3020283A (en) * 1958-10-20 1962-02-06 Abbott Lab Bis-lepidines
US3222285A (en) * 1962-07-23 1965-12-07 Union Oil Co Non-corrosive detergent compositions
US3471509A (en) 1965-06-17 1969-10-07 William J Mckillip Oxadiazoles
FR1542163A (fr) * 1966-10-31 1968-10-11 Toyo Jozo Kk Procédé de fabrication de composés bisamidino substitués et composés obtenus par le procédé précédent ou similaire
US3639478A (en) * 1968-06-24 1972-02-01 Sterling Drug Inc N n-alkylenebis(2-lower alkoxy) - 2-sub-stituted-alkanamidines) and their preparation
JPS5235300A (en) * 1975-09-12 1977-03-17 Sakai Chem Ind Co Ltd Curing agents for epoxy resins
US4178253A (en) * 1977-04-05 1979-12-11 Ciba-Geigy Corporation Corrosion inhibited lubricant compositions
JPS5748902A (en) 1980-09-10 1982-03-20 Dainippon Ink & Chem Inc Agricultural and horticultural germicide
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
DE4026473A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Bis-guanidine und diese enthaltende fungizide
US5387600A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
CA2153987A1 (en) * 1993-01-14 1994-07-21 U. Prasad Kari Amino acids and peptides having modified terminals
US5654451B1 (en) * 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
GB9515720D0 (en) * 1995-08-01 1995-10-04 Zeneca Ltd Bacterial coating compositions
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
EP0836851A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-22 Virbac S.A. Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions
JPH10237761A (ja) * 1997-02-21 1998-09-08 Lion Corp 柔軟仕上げ剤組成物
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
JP4090133B2 (ja) * 1998-12-28 2008-05-28 富士フイルム株式会社 抗マラリア剤
JP3459189B2 (ja) * 1999-03-01 2003-10-20 科学技術振興事業団 フェブリフジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法
US6544541B1 (en) * 1999-06-02 2003-04-08 Cardiovascular Solutions, Inc. Devices and compounds for treating arterial restenosis
CA2492059A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1197929A (en) * 1966-10-31 1970-07-08 Toyo Jozo Kk Process for the Manufacture of Substituted Bis-AmidinoCompounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2260840A3 (fr) 2013-01-02
IL166036A0 (en) 2006-01-15
CA2491989C (fr) 2012-03-20
EP2260840A2 (fr) 2010-12-15
MXPA05000751A (es) 2005-04-28
AU2009225272B2 (en) 2012-08-23
EP2260841A3 (fr) 2013-01-02
EP1524972A2 (fr) 2005-04-27
FR2842423A1 (fr) 2004-01-23
CN1668288A (zh) 2005-09-14
WO2004009068A2 (fr) 2004-01-29
EP2275100A3 (fr) 2013-01-09
US8012985B2 (en) 2011-09-06
CN102079729B (zh) 2013-04-24
ZA200500250B (en) 2006-05-31
JP5063860B2 (ja) 2012-10-31
PL374308A1 (en) 2005-10-03
BR0312719A (pt) 2005-04-26
AU2009225272A1 (en) 2009-10-29
CN102079729A (zh) 2011-06-01
OA12888A (fr) 2006-10-13
FR2842423B1 (fr) 2005-07-08
WO2004009068A3 (fr) 2004-08-12
AU2003269035A1 (en) 2004-02-09
US20050176819A1 (en) 2005-08-11
EP2266555A2 (fr) 2010-12-29
AR040504A1 (es) 2005-04-06
JP2006504652A (ja) 2006-02-09
EP2266555A3 (fr) 2013-01-09
TWI369979B (zh) 2012-08-11
AP2005003224A0 (en) 2005-03-31
EP2260841A2 (fr) 2010-12-15
CA2491989A1 (fr) 2004-01-29
TW200412932A (en) 2004-08-01
AP2098A (en) 2010-02-02
EP2275100A2 (fr) 2011-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2938859T3 (es) Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
ES2473584T3 (es) Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
ES2317912T3 (es) Profarmacos 3'de 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos.
ES2293354T3 (es) Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia.
ES2915381T3 (es) Análogos de nucleótidos
ES2293324T3 (es) Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al tnf-alpha.
ES2320436T3 (es) Compuestos heterociclicos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por integrinas alfa-4.
JPH06507902A (ja) 肝臓で代謝される薬物前駆物の決定とその治療的利用
KR20190112330A (ko) 치료용 덴드리머
ES2796358T3 (es) Compuestos de indolinonas y su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas
ES2252554T3 (es) Pirimidotriacinas como inhibidores de fosfatasa.
CN107382966B (zh) 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途
ES2739893T3 (es) Nuevas fenoxiacetamidas anilladas
US11306399B2 (en) Nanoparticle compositions
CN116348150A (zh) 用于递送治疗剂的脂质缀合物
RU2271359C2 (ru) 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины
CN1668288B (zh) 具有抗寄生虫活性的化合物和含有它们的药物
US6767910B1 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl compounds
US4603133A (en) Amides and esters of 2-[N-(morpholinoalkyl)aminosulfonyl]-6-nitrobenzoic acids and compositions useful as adjuncts to radiation therapy
ES2314157T3 (es) Terapia de combinacion para tratar el virus de la hepatitis b.
CN103476769A (zh) 新型抗癌剂
ES2876285T3 (es) Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes
WO2010056847A2 (en) Lyophilization formulation
KR20100087241A (ko) 아데포비어 디피복실 오로트산 염 및 이의 제조방법
US10307424B2 (en) Drug with hepatoprotective activity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130717

Termination date: 20140718

EXPY Termination of patent right or utility model