ES2320436T3 - Compuestos heterociclicos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por integrinas alfa-4. - Google Patents
Compuestos heterociclicos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por integrinas alfa-4. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): ** ver fórmula** en la que cada X es independientemente fluoro, cloro o bromo; p es un número entero de 0 a 3; R 1 y R 3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 2,5dihidropirrol-1-ilo, piperidinilo o 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-ilo; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y alquilencicloalquilo inferior en el que el grupo alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos heterocíclicos que inhiben la
adhesión de leucocitos mediada por integrinas \alpha_{4}.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión
de leucocitos mediada por integrinas \alpha_{4} en la que la
integrina \alpha_{4} es preferentemente
VLA-4.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta solicitud se citan las siguientes
publicaciones, patentes y solicitudes de patente como números en
superíndice:
^{1}Hemler y Takada,
Publicación de Solicitud de Patente Europea nº 330.506,
publicada el 30 de agosto de
1989.
1989.
^{2}Elices, y col., Cell,
60:577-584 (1990).
^{3}Springer, Nature,
346:425-434 (1990).
^{4}Osborne, Cell,
62:3-6 (1990).
^{5}Vedder, y col., Surgery,
106:509 (1989).
^{6}Pretolani, y col., J. Exp.
Med., 180:795 (1994).
^{7}Abraham, y col., J. Clin.
Invest., 93:776 (1994).
^{8}Mulligan, y col., J.
Immunology, 150:2407 (1993).
^{9}Cybulsky, y col., Science,
251:788 (1991).
^{10}Li, y col., Arterioscler.
Thromb., 13:197 (1993).
^{11}Sasseville, y col., Am. J.
Path., 144:27 (1994).
^{12}Yang, y col., Proc. Nat. Acad.
Science (USA), 90:10494 (1993).
^{13}Burkly, y col., Diabetes,
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^{14}Baron, y col., J. Clin.
Invest., 93:1700 (1994).
^{15}Hamann, y col., J.
Immunology, 152:3283 (1994).
^{16}Yednock, y col., Nature,
356:63 (1992).
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^{18} van
Dinther-Janssen, y col., J.
Immunology, 147:4207 (1991).
^{19} van
Dinther-Janssen, y col., Annals. Rheumatic
Dis., 52:672 (1993).
^{20}Elices, y col., J. Clin.
Invest., 93:405 (1994).
^{21}Postigo, y col., J. Clin.
Invest., 89:1445 (1991).
^{22}Paul, y col., Transpl.
Proceed., 25:813 (1993).
^{23}Okarhara, y col., Can.
Res., 54:3233 (1994).
^{24}Paavonen, y col., Int. J.
Can., 58:298 (1994).
^{25}Schadendorf, y col., J.
Path., 170:429 (1993).
^{26}Bao, y col., Diff., 52:239
(1993).
^{27}Lauri, y col., British J.
Cancer, 68:862 (1993).
^{28}Kawaguchi, y col., Japanese J.
Cancer Res., 83:1304 (1992).
^{29}Konradi, y col., PCT/US00/01.686,
presentada el 21 de enero de 2000.
El documento WO-02/08.201
describe derivados de aminoácidos \beta que inhiben la adhesión de
leucocitos mediada por VLA-4.
\vskip1.000000\baselineskip
VLA-4 (también referida como
integrina \alpha_{4}\beta_{1} y CD49d/CD29), identificada
por primera vez por Hemler y Takada,^{1} es un miembro de la
familia de las integrinas \beta_{1} de receptores de la
superficie celular, cada una de las cuales comprende dos
subunidades, una cadena \alpha y una cadena \beta.
VLA-4 contiene una cadena \alpha_{4} y una
cadena \beta_{1}. Existen al menos nueve integrinas
\beta_{1}, todas las cuales comparten la misma cadena
\beta_{1} y cada una de las cuales tiene una cadena \alpha
distinta. Estos nueve receptores se unen todos a diferente
complemento de las diversas moléculas de matriz celular, como
fibronectina, laminina y colágeno. VLA-4, por
ejemplo, se une a fibronectina. VLA-4 también se
une a moléculas no matriciales que se expresan mediante células
endoteliales y otras. Estas moléculas no matriciales incluyen
VCAM-1, que se expresa sobre células endoteliales de
la vena umbilical activadas por citoquina en cultivo. Distintos
epítopos de VLA-4 son responsables de las
actividades de unión de la fibronectina y VCAM-1 y
cada actividad ha demostrado que se inhibe
independientemente.^{2}
La adhesión intercelular mediada por
VLA-4 y otros receptores de la superficie celular se
asocia con una serie de respuestas inflamatorias. En el sitio de
una lesión u otro estímulo inflamatorio, las células endoteliales
vasculares expresan moléculas que son adhesivas para leucocitos. La
mecánica de adhesión de leucocitos a células endoteliales implica,
en parte, el reconocimiento y unión de receptores de la superficie
celular en leucocitos a las moléculas correspondientes de la
superficie celular en células endoteliales. Una vez unidos, los
leucocitos migran a través de la pared del vaso sanguíneo para
entrar en el sitio dañado y liberan mediadores químicos para
combatir la infección. Para revisiones de receptores de adhesión del
sistema inmunitario, véase, por ejemplo, Springer^{3}
y
Osborn.^{4}
Osborn.^{4}
Los trastornos inflamatorios del encéfalo, como
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), esclerosis múltiple
(EM) y meningitis, son ejemplos de trastornos del sistema nervioso
central en los que el mecanismo de adhesión entre
endotelio/leucocitos da como resultado la destrucción de tejido
encefálico por lo demás sano. Grandes cantidades de leucocitos
migran a través de la barrera hematoencefálica (BHE) en sujetos con
estas enfermedades inflamatorias. Los leucocitos liberan mediadores
tóxicos que causan un extenso daño en los tejidos que produce
deterioro de la conducción nerviosa y parálisis.
En otros sistemas orgánicos, el daño en los
tejidos se produce también a través de un mecanismo de adhesión que
produce migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, se ha
demostrado que la agresión inicial que sigue a una isquemia
miocárdica en tejido cardíaco puede complicarse adicionalmente por
la entrada de leucocitos en el tejido dañado que provoca una
agresión todavía mayor (Vedder y col.).^{5} Otras dolencias
inflamatorias o médicas mediadas por un mecanismo de adhesión
incluyen, a modo de ejemplo, asma^{6-8},
enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis,^{9-10}
demencia por SIDA,^{11} diabetes^{12-14}
(incluyendo diabetes aguda de inicio juvenil), enfermedad
inflamatoria intestinal^{15} (incluyendo colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn), esclerosis
múltiple,^{16-17} artritis
reumatoide,^{18-21} trasplante de tejidos,^{22}
metástasis tumorales,^{23-28} meningitis,
encefalitis, accidente cerebrovascular y otros traumatismos
cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis,
isquemia miocárdica y lesión pulmonar mediada por leucocitos como la
que tiene lugar en síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Las aminopirimidinas sustituidas, como clase, se
han desvelado como inhibidoras de unión de VLA-4 a
VCAM-1 y, en consecuencia, exhiben propiedades
antiinflamatorias.^{29} Aunque estos compuestos poseen propiedades
antagonistas a dicha unión, la biodisponibilidad potenciada de
estos compuestos aumentaría su eficacia.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se dirige al
descubrimiento de que ciertos compuestos de
N-[2-N',N'-dietilamino-5-aminosulfonilfenilpirimidin-4-il]-p-carbomiloxi-fenilalanina
poseen una biodisponibilidad inesperadamente superior, según se
mide por su ABC, en comparación con otros compuestos de
aminopirimidina sustituida desvelados precedentemente.
\newpage
En uno de sus aspectos de composición, la
presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I):
en la que cada X es
independientemente fluoro, cloro o
bromo;
p es un número entero de 0 a 3;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolilo,
2,5-dihidropirrol-1-ilo,
piperidinilo o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior y
alquilencicloalquilo inferior;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una forma de realización preferida, R^{1} y
R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):
en la que cada X se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en fluoro y
cloro;
m es un número entero igual a 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior y
alquilencicloalquilo inferior;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una forma de realización preferida en
particular, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula
(III)
en la que cada X es
independientemente fluoro o
cloro;
n es cero o uno;
R^{2} es
-CH_{2}-R' en el que R' se selecciona
entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo o
-CH=CH_{2};
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (IV):
en la que cada X es
independientemente fluoro, cloro o
bromo;
p es un número entero de 0 a 3;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolilo,
2,5-dihidropirrol-1-ilo,
piperidinilo o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo;
R^{2} es alquinilo inferior;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En una forma de realización preferida, R^{1} y
R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo y R^{2} es
propargilo.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):
en la que cada X se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en fluoro y
cloro;
m es un número entero igual a 1 ó 2;
R^{2} es alquinilo inferior;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una forma de realización preferida en
particular, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula
(VI)
en la que cada X es
independientemente fluoro o
cloro;
n es cero o uno;
R^{2} es alquinilo inferior;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de
N-[2-N',N'-dietilamino-5-aminosulfonilfenilpirimidin-4-il]-p-carbomiloxi-fenilalanina
dentro del ámbito de la presente invención incluyen los expuestos
en la Tabla I del modo siguiente:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos dentro del ámbito de
la presente invención incluyen los siguientes compuestos. Según se
usa más adelante, estos compuestos se denominan basándose en los
derivados de fenilalanina pero, alternativamente, estos compuestos
podrían haberse denominado basándose en derivados de
N-[2-N',N'-dietilamino-5-aminosulfonilfenil-pirimidin-4-il]-p-carbomiloxifenilalanina
o en derivados de ácido
2-{2-dietilamino-5-[(bencenosulfonil)metilamino]-pirimidin-4-ilamino}-p-carbamoiloxi-fenil)propiónico.
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(piperidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(piperidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N'-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
y
sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un soporte
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de los compuestos definidos en la presente memoria descriptiva.
En uno de sus aspectos de procedimiento, la
presente invención se dirige a un procedimiento para tratar una
enfermedad mediada al menos en parte por integrinas \alpha_{4},
preferentemente VLA-4, en un paciente,
procedimiento que comprende la administración de una composición
farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta
invención.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la presente invención son útiles para tratar dolencias de
enfermedad mediadas al menos en parte por integrinas \alpha_{4},
preferentemente VLA-4 o adhesión de leucocitos.
Dichas dolencias de enfermedad incluyen, a modo de ejemplo, asma,
enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA,
diabetes (incluyendo diabetes aguda de inicio juvenil), enfermedad
inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de
tejidos, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, accidente
cerebrovascular y otros traumatismos cerebrales, nefritis,
retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y
lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos como la que sucede en
el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Otras dolencias de enfermedad incluyen, pero no
se limitan a, dolencias inflamatorias como eritema nudoso,
conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica,
espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, vasculitis,
síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis
sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis
de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis
temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardíaca
congestiva, poliarteritis nudosa, síndromes de hipersensibilidad,
alergia, síndromes hipereosinófilos, síndrome de
Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, neumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa
crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmune,
cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmune, hepatitis
persistente crónica y tiroiditis.
En una forma de realización preferida, la
dolencia de enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
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Como anteriormente, la presente invención se
refiere a compuestos que inhiben la adhesión de leucocitos y, en
particular, la adhesión de leucocitos mediada al menos en parte por
integrinas \alpha_{4}, preferentemente VLA-4.
Sin embargo, antes de describir la presente invención en mayor
detalle, se definirán primero los siguientes términos.
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A no ser que se indique lo contrario, los
términos siguientes usados en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones tienen los significados que se ofrecen a
continuación:
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
"alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo monovalentes
que tienen de 1 a 5 átomos de carbono incluyendo grupos alquilo de
cadena lineal y ramificada. Este término se ilustra mediante grupos
como metilo, etilo, iso-propilo,
n-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo
y
similares.
similares.
El término "alquileno inferior" se refiere
a grupos alquileno divalentes de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo
grupos alquileno de cadena lineal y ramificada. Este término se
ilustra mediante grupos como metileno, etileno,
n-propileno, isopropileno
(-CH_{2}CH(CH_{3})- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
El término "alquenilo inferior" se refiere
a un grupo alquenilo que tiene preferentemente de 2 a 6 átomos de
carbono y que tiene al menos 1 sitio y preferentemente sólo 1 sitio
de insaturación de alquenilo (es decir, >C=C<). Este término
se ilustra mediante grupos como alilo, etenilo, propenilo, butenilo,
y similares.
El término "alquinilo inferior" se refiere
a un grupo alquinilo que tiene preferentemente de 2 a 6 átomos de
carbono y que tiene al menos 1 sitio y preferentemente sólo 1 sitio
de insaturación de alquinilo (es decir, -C\equivC-). Este término
se ilustra mediante grupos como acetilo (-C\equivCH), propargilo
(-CH_{2}-C\equivCH), 3-butinilo
(-CH_{2}CH_{2}C\equivCH_{3}) y
similares.
similares.
El término "cicloalquilo inferior" se
refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono que
tienen un único anillo cíclico incluyendo, a modo de ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquilencicloalquilo inferior"
se refiere al grupo que consiste en un alquileno
inferior-cicloalquilo inferior, según se define en
la presente memoria descriptiva. Dichos grupos se ilustran mediante
metilenciclopropilo (-CH_{2}-ciclopropilo),
etilenciclopropilo y similares.
"Soporte farmacéuticamente aceptable"
significa un soporte que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable
biológicamente ni en ningún otro sentido, e incluye un soporte que
es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico
humano. "Un soporte farmacéuticamente aceptable" según se usa
en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno
como más de uno de dichos soportes.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, conseguir
que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad
pero todavía no experimenta ni muestra síntomas de la
enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, interrumpir
o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar
una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se
tratará.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de
Fórmula I, donde las sales se obtienen de una diversidad de
contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e
incluyen, a modo de ejemplo sólo, sodio, potasio, calcio, magnesio,
amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula
contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e
inorgánicos, como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato,
acetato, maleato, oxalato y similares.
Las integrinas son una gran familia de proteínas
ligadoras transmembrana homólogas que son los principales
receptores en células animales para unión de la mayoría de las
proteínas de matriz extracelular, como colágeno, fibronectina y
laminina. Las integrinas son heterodímeros formados por una cadena
\alpha y una cadena \beta. Hasta la fecha, se han identificado
veinte heterodímeros de integrinas diferentes, formados por 9
subunidades \alpha diferentes y 14 subunidades \beta
diferentes. El término "integrinas \alpha_{4}" se refiere
a la clase de receptores de superficie celular ligada a enzimas de
heterodímeros que contienen la subunidad \alpha_{4} acoplada
con cualquiera de las subunidades \beta. VLA-4 es
un ejemplo de una integrina \alpha_{4}, y es un heterodímero de
las subunidades \alpha_{4} y \beta_{1}, y se refiere
también como integrina
\alpha_{4}\beta_{1}.
\alpha_{4}\beta_{1}.
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando los métodos y procedimientos expuestos en los ejemplos
mostrados a continuación. Estos métodos y procedimientos exponen
protocolos de reacción específicos para preparar compuestos de
N-[2-N',N'-dietilamino-5-aminosulfonilfenil-pirimidin-4-il]-p-carbomiloxi-fenilalanina.
Los compuestos dentro del ámbito no ilustrados en estos ejemplos y
procedimientos se preparan fácilmente mediante la sustitución
apropiada de los materiales de partida que están disponibles
comercialmente o son bien conocidos en la técnica.
En los ejemplos expuestos a continuación se
describen otros procedimientos y condiciones de reacción para
preparar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente,
otros procedimientos para preparar compuestos útiles en ciertos
aspectos de la presente invención se desvelan en la patente de
EE.UU. 6.492.372, cedida el 10 de diciembre de 2002.
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Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la presente invención se administran habitualmente
en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones
pueden administrarse por una diversidad de rutas que incluyen oral,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estas composiciones son eficaces por suministro
inyectable y oral. Dichas composiciones se preparan de una manera
bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un
compuesto activo.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo,
uno o más de los compuestos de Fórmula I asociados anteriormente con
soportes farmacéuticamente aceptables. Al preparar las
composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla
habitualmente con un excipiente, diluido por un excipiente o
confinado dentro de dicho soporte que puede estar en forma de una
cápsula, bolsa, papel u otro envase. El excipiente empleado es
normalmente un excipiente adecuado para la administración a sujetos
humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que
actúa como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo.
Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, tabletas, bolsas, sellos, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un
medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en
peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanca y dura,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
envasados
estériles.
estériles.
\newpage
En la preparación de una formulación, puede ser
necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño
de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros
ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble,
por lo común se tritura a un tamaño de partícula de menos de malla
200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el
tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante triturado para
proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la
formulación, por ejemplo, malla 40 aproximada-
mente.
mente.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones,
goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden
incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato
de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como
metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y
agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden
formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la
técnica.
técnica.
Las composiciones se formulan preferentemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo.
El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
excipiente farmacéuticamente adecuado.
El compuesto activo es eficaz en un intervalo
amplio de dosificación y generalmente se administra en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se comprenderá que la
cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por
un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la
dolencia que se va a tratar, la ruta de administración elegida, el
compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del
paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
similares.
Para preparar composiciones sólidas como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
excipiente farmacéutico para formar una composición de
preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere
decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda
la composición de manera que la composición puede subdividirse
fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces
como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se
subdivide a continuación en formas de dosificación unitaria del
tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden estar recubiertos o combinados de otra manera para
proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una
acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede
comprender un componente de dosificación interno y uno externo,
estando el segundo en forma de un envoltorio encima del primero.
Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que
sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite
que el componente interno pase intacto al duodeno o se libere de
forma retardada. Puede usarse una diversidad de materiales para
dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos
materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para
administración oral o por inyección incluyen jarabes adecuadamente
aromatizados en soluciones acuosas, suspensiones acuosas u oleosas
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
Las composiciones para inhalación o insuflado
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados según se describe
anteriormente. Preferentemente las composiciones se
administran por la ruta respiratoria oral o nasal para un efecto
local o sistémico. Las composiciones en disolventes
farmacéuticamente aceptables preferentemente pueden nebulizarse
mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden
respirarse directamente a partir del dispositivo de nebulización o
bien puede unirse el dispositivo de nebulización a una tienda de
máscaras faciales o a una máquina de presión positiva intermitente.
Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden
administrarse, preferentemente de forma oral o nasal, a partir de
dispositivos que suministran la formulación de una manera
apropiada.
apropiada.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
\newpage
Ejemplo de formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y
rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
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Ejemplo de formulación
2
Se prepara una fórmula de comprimidos usando los
ingredientes mostrados a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos, cada uno de los cuales pesa 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
Se prepara una formulación de inhalador de polvo
en seco que contiene los siguientes componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la
mezcla se añade a un equipo de inhalación de polvo en seco.
\newpage
Ejemplo de formulación
4
Se preparan comprimidos, cada uno de los cuales
contiene 30 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla EE.UU. nº 20 y se mezclan
detenidamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los
polvos resultantes, que a continuación se hacen pasar a través de
un tamiz de malla EE.UU. 16. Los gránulos así producidos se secan a
entre 50º y 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla
EE.UU. 16. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de
magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de
malla EE.UU. nº 30, se añaden a continuación a los gránulos que,
después de mezclado, se comprimen en una máquina de comprimidos para
producir comprimidos que pesan cada uno
120 mg.
120 mg.
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Ejemplo de formulación
5
Se fabrican cápsulas, cada una de las cuales
contiene 40 mg de medicamento, del modo siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de
malla EE.UU. nº 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 150 mg.
\newpage
Ejemplo de formulación
6
Se fabrican supositorios, cada uno de los cuales
contiene 25 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se hace pasar a través de
un tamiz de malla EE.UU. nº 60 y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. A continuación se vierte la mezcla en un molde de
supositorios de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
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Ejemplo de formulación
7
Se fabrican suspensiones, cada una de las cuales
contiene 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml, del modo
siguiente:
El medicamento, la sacarosa y la goma de xantano
se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla EE.UU. nº
10, y a continuación se mezclan con una solución preparada
previamente de la celulosa microcristalina y la
carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el
aromatizante y el colorante se diluyen con parte del agua y se
añaden con agitación. A continuación se añade agua suficiente para
producir el volumen
requerido.
requerido.
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Ejemplo de formulación
8
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de
malla EE.UU. nº 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 425 mg.
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Ejemplo de formulación
9
Puede prepararse una formulación intravenosa del
modo siguiente:
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Ejemplo de formulación
10
Puede prepararse una formulación tópica del modo
siguiente:
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La parafina blanda blanca se calienta hasta
fundirse. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan
y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente activo se añade y
se continúa con la agitación hasta que se dispersa. A continuación
se enfría la mezcla hasta que solidifica.
Otra formulación preferida empleada en los
procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de
suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches
transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o
discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades
controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para
el suministro de agentes farmacéuticos es conocida en la técnica.
Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.023.252, cedida el 11 de
junio de 1991, incorporada en la presente memoria descriptiva como
referencia. Dichos parches pueden construirse para suministro
continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las técnicas de colocación directa o indirecta
pueden usarse cuando es deseable o necesario introducir la
composición farmacéutica en el encéfalo. Las técnicas directas
implican habitualmente la colocación de un catéter de suministro de
fármacos en el sistema ventricular del hospedador para sortear la
barrera hematoencefálica. Se describe un sistema de suministro
implantable semejante usado para el transporte de factores
biológicos para regiones anatómicas específicas del cuerpo en la
patente de EE.UU. 5.011.472 que se incorpora en la presente memoria
descriptiva como referencia.
Las técnicas indirectas, que se prefieren
generalmente, implican habitualmente la formulación de las
composiciones para proporcionar la latencia del fármaco mediante la
conversión de fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles. La
latencia se consigue generalmente a través del bloqueo de los grupos
hidroxi, carbonilo, sulfato y amino primarios presentes en el
fármaco para hacer el fármaco más liposoluble y susceptible de
transporte a través de la barrera hematoencefálica.
Alternativamente, el suministro de fármacos hidrófilos puede
potenciarse por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas
que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
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Los compuestos de la presente invención inhiben,
in vivo, la adhesión de leucocitos a células endoteliales
mediada al menos en parte por integrinas \alpha_{4},
preferentemente VLA-4, mediante unión competitiva a
integrinas \alpha_{4}, preferentemente VLA-4. En
consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse
en el tratamiento de enfermedades en mamíferos mediadas al menos en
parte por integrinas \alpha_{4}, preferentemente
VLA-4 o adhesión de leucocitos. Dichas enfermedades
incluyen enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos como
asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA,
diabetes (incluyendo diabetes aguda de inicio juvenil), enfermedad
inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de
tejidos, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, accidente
cerebrovascular y otros traumatismos cerebrales, nefritis,
retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y
lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos como la que se produce
en el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
La cantidad administrada al paciente mamífero
variará dependiendo de lo que se esté administrando, del objetivo
de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del
paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones
terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que
está sufriendo ya una enfermedad en una cantidad suficiente para
curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad
y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir este
propósito se define como "dosis terapéuticamente eficaz". Las
cantidades eficaces para este uso dependerán de la dolencia de
enfermedad que se esté tratando así como de la valoración del
médico responsable dependiendo de factores como la gravedad de la
inflamación, la edad, el peso y el estado general del paciente, y
similares.
Las composiciones administradas a un paciente
están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante
técnicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse
estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para
su uso tal cual o liofilizarse, combinándose la preparación
liofilizada con un soporte acuoso estéril antes de la
administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará
normalmente entre 3 y 11, más preferentemente de 5 a 9 y con la
máxima preferencia de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de
los excipientes, soportes o estabilizadores anteriores dará como
resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos de
la presente invención variará de acuerdo, por ejemplo, con el uso
concreto para el que se realiza el tratamiento, la manera de
administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y
la valoración del médico al cargo. Por ejemplo, para administración
intravenosa, la dosis estará normalmente en el intervalo de
aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 500 \mug por
kilogramo de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 100
\mug a aproximadamente 300 \mug por kilogramo de peso corporal.
Los intervalos adecuados de dosificación para administración
intranasal son generalmente de aproximadamente 0,1 pg a 1 mg por
kilogramo de peso corporal. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a
partir de las curvas de dosis-respuesta obtenidas
de sistemas de prueba in vitro o de modelo animal.
Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos
se ofrecen para ilustrar la presente invención y no pretenden en
ningún modo limitar el ámbito de esta invención. A no ser que se
indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados
Celsius.
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En los ejemplos mostrados a continuación, las
siguientes abreviaturas tendrán los siguientes significados. Si una
abreviatura no se ha definido, tendrá generalmente el significado
aceptado.
ABC = Área bajo la curva
d ancho = duplete ancho
s ancho = singlete ancho
ASB = albúmina de suero bovino
d = duplete
DMAP = clorhidrato de
4-N,N-dimetilaminopiridinetilcarbodiimida
EDTA = Ácido etilendiamintetraacético
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
eq. = equivalente
FACS = Clasificador de células activadas por
fluorescencia
FITC = Isotiocianato de fluoresceína
g = gramos
i.p. = intraperitoneal
h = hora
HBSS = Solución salina equilibrada de Hank
Hct = hematocrito o medida de glóbulos rojos
empaquetados obtenida por centrifugado en un volumen de una muestra
de sangre
HB o Hb = hemoglobina
HEPES = ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico
IgG Fc = un dominio de unión de la
inmunoglobulina
kg = kilogramo
L = litro
m = multiplete (cuando se usa con datos de
RMN)
M = Molar
HCM = Hemoglobina Corpuscular Media; Hb/GR
RHCM = recuento de hemoglobina corpuscular
media
VCM = expresado como porcentaje; Hb/Hct. volumen
corpuscular medio; el promedio de volumen de eritrocitos,
MeOH = expresado convencionalmente en
micrómetros cúbicos por glóbulo rojo. metanol
mg = miligramo
mL = mililitro
mm = milímetro
mM = milimolar
mol = moles
mmol = milimol
mpk = miligramos por kilogramo
N = normal
ng = nanogramos
PBS++ = Solución salina con tampón de
fosfato
kPa = kilopascales
q.s. o Q.S. = llevar al volumen
Rfs o R_{f} = factor de retención
rpm = revoluciones por minuto
ta o TA = temperatura ambiente
s = singlete
t = triplete
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
CCF o ccf = cromatografía de capa fina
\muL = microlitro
\mug = microgramo
mm = micrómetros
V_{t} = Volumen total
GB = glóbulos blancos
p/v = peso/volumen
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según se ilustra en el Esquema 1 y según se describe en
los procedimientos mostrados a continuación:
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\newpage
Ejemplo
1
Etapa
1
Se trató 5-Nitrouracilo, (1),
con oxicloruro fosforoso (POCl_{3}) y
N,N-dimetilanilina (PhNMe_{2}), según el
procedimiento de Whittaker (J. Chem. Soc. 1951, 1565), para dar el
compuesto 2. El compuesto 2 está disponible también en City Chemical
(West Haven, CT).
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Etapa
2
Se añadió a una solución de éster
terc-butílico de L-tirosina
(H-Tyr(OH)-OtBu) (30,6 g,
0,129 mol) en THF (250 mL) a -10ºC
2,4-dicloro-5-nitropirimidina
(25 g, 0,129 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC
durante la adición. Una vez completa la adición, se añadió
N,N-diisopropiletilamina (EtiPr_{2}N) (33,7 mL,
0,194 mol) gota a gota. Después de agitación durante 1 h a
-10ºC, se añadió dietilamina (Et_{2}NH) (66,73 mL,
0,645 mol) lentamente, y a continuación se calentó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con éter dietílico (500 mL), y la capa orgánica
se lavó con ácido cítrico 0,2 N (3 x 150 mL), agua (1 x 150 mL) y
K_{2}CO_{3} al 10% (3 x 150 mL). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir
un residuo amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos al 20% sobre gel de sílice) para
producir 37,39 g (67%) de compuesto 3 como una espuma amarilla.
R_{f} = 0,21 (EtOAc/hexanos al 25% sobre gel de sílice).
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Etapa
3
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-nitropirimidin-4-il)-L-tirosina
(37,39 g, 0,087 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) se añadió DMAP
(10,59 g, 0,087 mol). Después de 5 minutos se añadió trietilamina
(TEA) (18,19 mL, 0,131 mol) gota a gota. Se añadió cloruro de
1-pirrolidincarbamoilo (14,42 mL, 0,131 mol) gota a
gota, y la reacción se calentó a reflujo (40ºC) durante toda la
noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se tomó en
EtOAc (300 mL). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0,2 N (3
x 150 mL), agua (1 x 150 mL), NaHCO_{3} sat. (3 x 150 mL),
salmuera (1 x 150 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío para producir 43,07 g (94%) de compuesto 4 como
un sólido amarillo. R_{f} = 0,5 (EtOAc/hexanos al 50% sobre gel
de
sílice).
sílice).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se agitó una mezcla de éster
terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-nitropirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina
(43,07 g, 0,081 mol) y Pd/C al 10% (4,3 g, Pd al 10% en peso) en
EtOH (200 mL) a 310,26 kPa de hidrógeno hasta que la CCF
(EtOAc/hexanos al 50% sobre gel de sílice) mostró conversión al 100%
al producto (48 horas). A continuación se filtró la mezcla de
reacción a través de un tapón de Celita y se concentró al vacío para
producir 40,29 g (100%) de compuesto 5 como una espuma morada.
R_{f} = 0,11 (EtOAc/hexanos 6:1 sobre gel de sílice).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se enfrió una solución de piridina (160 mL) de
éster terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-aminopirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina
(40,29 g, 0,081 mol) a -20ºC con un baño de hielo
seco/CH_{3}CN. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, y a
continuación se añadió cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (17,06 g, 0,081 mol)
lentamente. Se agitó la reacción a entre -20ºC y
-15ºC durante 4 h y a continuación se dejó calentar a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la reacción
con EtOAc (400 mL), y se lavó la fase orgánica con ácido cítrico 0,2
N (3 x 150 mL), agua (1 x 150 mL), NaHCO_{3} sat. (3 x 150 mL),
salmuera (1 x 150 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío para producir un residuo marrón. Se purificó el
residuo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos al 50%
sobre gel de sílice) para producir 43,49 g (80%) de compuesto 6 como
una espuma amarilla. R_{f} = 0,35 (EtOAc/hexanos al 50% sobre gel
de sílice).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenil-sulfonil)amino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina
(42,92 g, 0,064 mol) en acetona (Me_{2}CO) (600 mL) se añadió
K_{2}CO_{3} (12,75 g, 0,096 mol), y la mezcla se agitó durante
1 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió yodoetano (EtI)
(7,73 mL, 0,096 mol) lentamente, y se agitó la mezcla de reacción
durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró al vacío, y se tomó el residuo en EtOAc (300 mL). La
fase orgánica se lavó con agua (2 x 300 mL), salmuera (1 x 100 mL),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc 2:1 sobre gel de sílice) para producir 37,36 g (85%)
de compuesto 7 como un sólido blanco. R_{f} = 0,53 (EtOAc/hexanos
al 50% sobre gel de
sílice).
sílice).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se calentó una solución de ácido fórmico (500
mL) de éster terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenil-sulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina
(36,21 g, 0,052 mol) a 70ºC durante 2 h y a continuación concentró
al vacío. Se disolvió de nuevo el residuo en ácido fórmico (500 mL)
y se calentó de nuevo a 70ºC durante 2 h. Se redujo la solución en
volumen el 80% y a continuación se trató con al menos 1 eq. de HCl
1,0 N (52 mL, 0,052 mol) seguido de agua destilada (100 mL). Se
concentró al vacío la mezcla heterogénea resultante. Se añadió agua
destilada (100 mL), y se concentró al vacío la mezcla heterogénea.
Las últimas etapas se repitieron dos veces para producir un producto
blanco húmedo. Éste se secó colocándolo a alto vacío a 40ºC (7
días) para producir 32,8 g (93%) de compuesto 8, como un sólido
blanco de flujo libre. R_{f} = 0,25 (7/3 MeOH/H_{2}O + TFA al
0,1%, fase inversa).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,22 (s ancho,
1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,64-7,60
(m, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H),
7,22-7,13 (m, 2H), 7,07-6,98 (m,
2H), 4,91-4,90 (m, 1H), 4,80-4,79
(m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H),
3,87-3,75 (m, 1H), 3,55-3,53 (m,
4H), 3,41-3,40 (m, 3H), 3,26-3,19
(m, 2H), 2,03 (s ancho, 1H), 1,97-1,89 (m, 3H),
1,27-1,15 (m, 6H), 1,10-1,05 (t,
1,5H), 0,97-0,92 (t, 1,5H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 175,8, 175,7,
166,5, 162,7, 162,2, 155,8, 155,7, 155,7, 152,6, 148,1, 147,7,
142,0, 138,5, 136,2, 132,6, 132,3, 131,9, 131,7, 123,7, 111,8,
111,5, 62,3, 57,8, 44,9, 38,7, 38,0, 27,4, 26,6, 15,3, 14,9, 14,7,
14,0, 13,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Las etapas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 1. La etapa 5 se realizó usando cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,17 (s ancho,
1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,40-7,34
(m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H),
7,08-7,00 (m, 3H), 5,52-5,51 (m,
1H), 4,96-4,93 (m, 2H), 5,78-5,70
(m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H),
3,59-3,53 (m, 4H), 4,47-4,43 (m,
2H), 3,44-3,24 (m, 2H), 2,02-1,94
(m, 3H), 1,24-1,16 (m, 6H),
1,10-1,05 (t, 1,5H), 0,99-0,94 (t,
1,5H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 133,0, 132,9,
132,5, 132,2, 123,7, 123,6, 118,6, 57,1, 44,3, 38,3, 27,3, 26,6,
14,7,
14,1.
14,1.
EM m/z 629,5 (MH+).
\newpage
Ejemplo
3
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 2. La etapa 6 se realizó usando sulfato de dimetilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,16 (s ancho,
1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,39-7,35
(m, 3H), 7,20-7,13 (m, 1H),
7,05-7,00 (m, 2H), 4,85-4,84 (m,
1H), 4,14-4,12 (m, 1H), 3,59-3,54
(m, 5H), 3,45-3,44 (m, 2H),
3,45-3,33 (m, 3H), 3,13-3,12 (m,
1H), 3,02-3,01 (m, 1H), 2,04-1,95
(m, 4H), 1,29-1,18 (m, 6H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 176,5, 169,8,
166,9, 166,4, 156,2, 152,7, 151,8, 150,4, 136,8, 133,3, 133,2,
132,5, 123,7, 118,8, 118,5, 57,8, 57,1, 48,3, 44,5, 41,0, 38,8,
27,5, 26,7, 14,1.
EM m/z 615,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 1. La etapa 6 se realizó usando sulfato de dimetilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,20 (s ancho,
1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,67-7,64
(m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H),
7,21-7,18 (m, 1H), 7,10-7,03 (m,
2H), 4,88-4,87 (m, 1H), 4,13-4,10
(m, 1H), 3,55-3,45 (m, 6H),
3,42-3,40 (m, 2H), 3,24-3,23 (m,
2H), 3,11-3,10 (m, 1H), 3,02-3,01
(m, 1H), 2,04-2,03 (m, 1H),
1,98-1,90 (m, 3H), 1,28-1,18 (m,
6H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 176,0, 166,4,
161,8, 155,9, 155,4, 152,6, 146,5, 142,2, 137,6, 137,4, 136,4,
132,5, 131,9, 123,7, 114,6, 62,4, 58,1, 57,7, 45,0, 40,8, 38,6,
38,3, 27,4, 26,6, 15,3, 13,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 3. La etapa 3 se realizó usando cloruro de
1-piperidincarbonilo en lugar de cloruro de
1-pirrolidincarbonilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,16 (s ancho,
1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,40-7,35
(m, 2H), 7,21-7,20 (m, 1H),
7,14-7,13 (m, 1H), 7,02-7,01 (m,
2H), 5,51 (s ancho, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H),
3,64-3,53 (m, 6H), 3,34-3,33 (m,
2H), 3,20-3,17 (m, 1H), 3,12-3,11
(m, 2H), 3,02-3,01 (m, 1H),
1,68-1,65 (m, 6H), 1,19-1,17 (m,
6H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 185,0, 169,7,
166,3, 152,7, 136,6, 135,0, 133,2, 133,0, 132,5, 131,8, 126,3,
123,6, 121,7, 118,6, 118,3, 57,6, 54,5, 46,9, 44,3, 39,6, 38,7,
27,6, 25,9, 14,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 2. La etapa 3 se realizó usando cloruro de
1-piperidinecarbonilo en lugar de cloruro de
1-pirrolidincarbonilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,17 (s ancho,
1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,39-7,31
(m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H),
7,05-6,97 (m, 2H), 4,88-4,69 (m,
2H), 4,71-4,69 (m, 1H), 3,80-3,75
(m, 1H), 3,62-3,39 (m, 6H),
3,34-3,32 (m, 2H), 3,30-3,16 (m,
3H), 1,68-1,65 (m, 4H), 1,23-1,17
(m, 6H), 1,10-1,05 (t, 1,5H),
0,99-0,94 (t, 1,5H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 199,9, 187,6,
183,1, 176,2, 169,7, 166,3, 163,0, 162,7, 153,9, 152,9, 136,5,
133,1, 133,0, 132,7, 132,4, 123,8, 118,8, 118,4, 111,1, 110,6,
102,8, 79,4, 57,3, 55,4, 44,4, 38,9, 38,4, 27,7, 26,1, 15,1, 14,8,
14,3, 14,2.
\newpage
Ejemplo
7
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 2. La etapa 3 se realizó según el siguiente
procedimiento.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,92-7,86 (m, 2H), 7,41-7,32 (m,
3H), 7,22 (d, 1H), 7,04-6,91 (m, 3H),
4,29-3,98 (m, 4H), 3,88-3,72 (m,
1H), 3,69-3,37 (m, 4H), 2,40-2,24
(m, 2H), 1,28-1,11 (m, 6H),
1,10-1,00 (t, 1,5H), 1,01-0,89
(t,
1,5H).
1,5H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 174,2, 169,7,
166,4, 163,2, 162,8, 157,0, 153,3, 153,2, 152,4, 144,3, 143,8,
136,1, 135,6, 135,5, 133,2, 133,1, 132,5, 132,2, 123,7, 118,9,
118,6, 112,9, 112,6, 57,5, 38,1, 37,7, 17,4, 14,7, 14,5,
13,8,
13,7.
13,7.
EM m/z 615 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada a -15ºC del
compuesto 3 (24,9 g, 0,0578 mol) y cloroformato de
4-nitrofenilo (11,7 g, 0,0578 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (300 mL) se añadió trietilamina (24,2 mL, 0,173
mol), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de
reacción no superó -10ºC. Después de agitar durante 20
min, se añadió azetidina (3,30 g, 0,0578 mmol) gota a gota, y se
calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó
durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc
(100 mL) y hexanos (100 mL), y a continuación se extrajo
repetidamente con K_{2}CO_{3} acuoso 10%, hasta que no se
observó color amarillo (4-nitrofenol) en la fase
acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (75 mL), se secó con
MgSO4, se filtró, y se evaporó para producir 28,5 g (96%) de éster
terc-butílico de
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-nitropirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina
como un sólido amarillo, que se usó sin purificación. R_{f} =
0,17 (EtOAc/hexanos 2:5 sobre gel de sílice).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 7. La etapa 6 se realizó usando sulfato de dimetilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,95-7,76 (m, 2H), 7,44-7,11 (m,
4H), 7,01-6,83 (m, 3H), 4,30-3,93
(m, 4H), 3,66-3,41 (m, 4H),
3,14-2,92 (m, 3H), 2,42-2,21 (m,
2H), 1,32-1,01 (m, 6H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 152,3, 136,3,
133,4, 133,2, 132,4, 123,6, 118,8, 118,5, 38,2, 17,4, 13,8.
EM m/z 601 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Las etapas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 8. La etapa 5 se realizó usando cloruro de
4-clorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,83 (d, 2H),
7,67 (d, 2H), 7,36-7,18 (m, 2H),
7,06-6,86 (m, 3H), 4,29-3,97 (m,
4H), 3,66-3,34 (m, 5H), 3,15-2,95
(m, 4H), 2,41-2,22 (m, 2H),
1,26-1,06 (m, 6H).
RMN ^{13}C(CD_{3}OD) \delta 157,2,
153,0, 152,5, 142,9, 142,5, 136,4, 132,5, 132,1, 132,0, 123,8,
57,9, 52,2, 40,7, 38,0, 17,4, 13,6.
EM m/z 617 (MH+).
\newpage
Ejemplo
10
Las etapas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 7. La etapa 5 se realizó usando cloruro de
4-clorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,86-7,76 (m, 2H), 7,70-7,60 (m,
2H), 7,32 (d ancho, 1H), 7,21 (d ancho, 1H),
7,03-6,97 (m, 2H), 6,90 (s ancho, 1H),
4,29-4,00 (m, 4H), 3,89-3,72 (m,
1H), 3,70-3,36 (m, 5H), 3,28-3,10
(m, 2H), 2,42-2,24 (m, 2H),
1,28-1,13 (m, 6H), 1,11-1,02 (t,
1,5H), 1,01-0,90 (t, 1,5H).
EM m/z 631 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Las etapas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 3. La etapa 5 se realizó usando cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,16 (s ancho,
6H), 1,93 (s ancho, 4H), 2,50-3,75 (m, 13H), 4,83 (s
ancho, 1H), 6,60-7,40 (m, 7H), 7,60 (s ancho, 1H),
7,77 (m, 1H), 9,41 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Las etapas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 2. La etapa 5 se realizó usando cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
4-fluorobencensulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,91 (t,
J = 6,9, 1,8H), 1,12 (m, 7,2H), 1,92 (s ancho, 4H),
2,50-4,00 (m, 13H), 4,78 (m, 0,6H), 4,88 (m, 0,4H),
6,55 (d, J = 6,9, 0,4H), 6,77 (d, J = 6,3, 0,6H),
6,80-7,38 (m, 6H), 7,51 (s, 0,4H), 7,58 (s, 0,6H),
7,74 (m, 1H), 9,33 (m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 11. La etapa 3 se realizó como en el ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,14 (t,
J =6,6, 6H), 2,32 (m, 2H), 2,50-3,80 (m, 9H),
4,13 (m, 4H), 4,62 (m, 0,6H), 4,81 (m, 0,4H), 5,81 (d ancho, 0,6H),
5,90 (d ancho, 0,4H), 6,90-7,40 (m, 7H), 7,77 (m,
1H).
EM m/z 619,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 12. La etapa 3 se realizó como en el ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t,
J = 6,7, 1,8H), 1,16 (m, 7,2H), 2,28 (m, 2H),
3,00-4,00 (m, 8H), 4,09 (s ancho, 4H), 4,79 (m,
0,6H), 4,88 (m, 0,4H), 6,80-7,30 (m, 7H), 7,57 (s,
0,4H), 7,62 (s, 0,6H), 7,75 (m, 1H), 11,9 (s ancho,
1H).
1H).
EM m/z 633,2 (MH+).
\newpage
Ejemplo
15
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 2. La etapa 6 se realizó usando bromuro de propargilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,18 (m, 6H),
1,93 (s ancho, 4H), 2,37 (s, 1H), 3,00-3,70 (m,
10H), 3,80 (d, J = 21,3, 0,6H), 3,98 (d, J = 18,3, 0,4H),
4,51 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,75-7,35 (m, 7H), 7,58
(s, 0,6H), 7,63 (s, 0,4H), 7,86 (m, 2H), 9,71 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 11. La etapa 6 se realizó usando bromuro de
propargilo en lugar de sulfato de dimetilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,17 (m, 6H),
1,94 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 3,00-3,75 (m, 10H), 3,99
(d, J = 18,0, 0,6H), 4,18 (d, J = 18,0, 0,4H), 4,50
(m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,75-7,35 (m, 7H), 7,81 (m,
2H), 10,0 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Las etapas 1, 2, 4, 5, 6 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 16. La etapa 3 se realizó como en el ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,18 (m, 6H),
2,34 (m, 3H), 3,00-3,75 (m, 6H),
3,80-4,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,89 (m, 1H),
6,75-7,35 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 10,3 (s ancho,
1H).
EM m/z 643,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 7. La etapa 6 se realizó usando bromuro de propargilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25 (m, 6H),
2,28 (m, 3H), 3,00-3,75 (m, 6H),
3,80-4,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,89 (m, 1H),
6,75-7,35 (m, 7H), 7,57 (s, 0,6H), 7,62 (s, 0,4H),
7,79 (m, 2H), 10,6 (s ancho, 1H).
EM m/z 625,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Las etapas 1, 2, 3, 4, 5 y 7 se realizaron como
en el ejemplo 1. La etapa 6 se realizó usando bromuro de propargilo
en lugar de yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,13 (s, 1H),
7,86-7,82 (m, 2H), 7,62-7,58 (m,
2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,19-7,17
(m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,83-4,5
(m, 2H), 4,12-3,82 (m, 1H),
3,63-3,37 (m, 8H), 3,27-3,08 (m,
2H), 2,72 (s ancho, 1H), 2,04-1,86 (m, 4H),
1,24-1,07 (m, 6H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 177,2, 176,5,
162,7, 156,7, 155,7, 154,5, 153,2, 142,6, 140,3, 137,4, 137,3,
133,1, 132,9, 132,8, 132,7, 132,2, 132,1, 124,3, 111,3, 80,5, 80,3,
77,7, 58,2, 57,7, 44,9, 43,4, 28,1, 27,3, 14,8, 14,7.
EM m/z 655 (MH+).
Pueden usarse los siguientes procedimientos para
someter a prueba los compuestos de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se recubrieron placas de 96 pocillos (placas
Costar 3590 EIA) con fibronectina humana (Gibco/BRL, cat
#33016-023) a una concentración de 10 \mug/mL
durante toda la noche a 4ºC. A continuación se bloquearon las placas
con una solución de albúmina de suero bovino (ASB; 0,3%) en suero
salino. Se marcaron células Jurkat^{TM} (mantenidas en
crecimiento de fase logarítmica) con Calceína AM según las
instrucciones del fabricante, y se suspendieron a una concentración
de 2 x 10^{6} células/mL en Hepes/Suero
salino-ASB. A continuación se expusieron las
células para probar y controlar los compuestos durante 30 minutos a
temperatura ambiente antes de su transferencia a pocillos
individuales de la placa recubierta con fibronectina. Se permitió
que se produjera adhesión durante 35 minutos a 37ºC. A continuación
se lavaron los pocillos mediante aspiración suave y se pipeteó con
suero salino nuevo. Se cuantificó la fluorescencia asociada con las
células adherentes remanentes usando un lector de placas de
fluorescencia a EX 485/EM 530.
Se prepararon cultivos celulares dividiendo
primero las células Jurkat^{TM} de fase estacionaria a 1:10 en el
día uno, y 1:2 en el día dos para realizar el ensayo en el día 3.
Las células divididas 1:10 en el día uno se dividieron 1:4 en el
día 3 para un ensayo en el día 4.
Se prepararon las placas de ensayo primero
realizando una solución de trabajo de Fibronectina humana Gibco/BRL
(cat. # 33016-023) en PBS++, a 10 \mug/mL. A
continuación se recubrió una placa Costar 3590 EIA con 50
\muL/pocillo durante 2 horas a temperatura ambiente (aunque
también se dejó durante toda la noche a 4ºC). Finalmente se aspiró
y bloqueó la placa con Tampón de Hepes/suero salino, 100
\muL/pocillo, durante 1 hora a TA seguido de lavado 3X con 150
\muL de PBS++.
Se realizaron diluciones del compuesto
preparando diluciones en serie 1:3 de compuestos del modo siguiente.
Para cada placa (4 compuestos/placa) se añadieron 600 \muL a 4
tubos de valoración Bio-Rad en una gradilla de
tubos de valoración. Se añadió suficiente compuesto a cada tubo
apropiado para dar una concentración 2X usando procedimientos bien
conocidos en la técnica. Usando placas flexibles Falcon, se
añadieron 100 \muL de tampón de Hepes/suero salino o suero humano
a las filas B a G. Se usó pipeteador multicanal ajustado a 180
\muL con cuatro puntas separadas uniformemente en el pipeteador.
Cada conjunto de cuatro tubos se mezcló 5 veces y se transfirieron
180 \muL de compuesto 2X a la primera columna de cada dilución de
compuesto en la Fila B, dejando vacía la Fila A. Se añadieron 180
\muL a los otros pocillos de la Fila A. Se realizaron diluciones
en serie en toda la placa transfiriendo 50 \muL a la siguiente
dilución y mezclando 5 veces, cambiando las puntas cada vez después
del mezclado. Las diluciones se interrumpieron en la Fila F. La Fila
G no tenía compuesto presente.
Una solución de 20 \mug/mL en tampón de
Hepes/suero salino o suero humano, de anticuerpos 21/6, fue el
control positivo y se separó en un canal de reactivo para añadirlo
a una placa de suspensión de células.
La tinción celular se realizó primero recogiendo
las células Jurkat^{TM} de fase logarítmica por centrifugado en
tubos de 50 mL (1.100 rpm durante 5 minutos). Se resuspendieron las
células en 50 mL de PBS++, se centrifugaron y se resuspendieron en
20 mL de PBS++. Las células se tiñeron añadiendo 20 \muL de
Calceína AM durante 30 minutos a TA. El volumen se llevó a 50 mL
con tampón de Hepes/suero salino y las células se contaron, se
centrifugaron y se resuspendieron a 2 x 10^{6} células/mL en
tampón de Hepes/suero salino o suero humano.
Los compuestos se incubaron usando el siguiente
procedimiento. En una nueva placa flexible, se añadieron 65 \muL
de células teñidas a las Filas B a H. A continuación se añadieron 65
\muL de compuestos 2X a las filas apropiadas siguiendo la
configuración de placas y se mezclaron tres veces. Se añadieron 65
\muL de anticuerpos 21/6 2X a la Fila H y se mezclaron 3X.
Finalmente se incubó la placa a temperatura ambiente durante 30
minutos.
La adhesión de fibronectina se midió usando un
lector de placas fluorescente a EX 485/EM 530 después del siguiente
procedimiento de trabajo. Después de la incubación, se mezclaron las
células tres veces y se transfirieron 100 \muL a las placas
recubiertas con fibronectina y se incubaron a 37ºC durante 35
minutos aproximadamente. Se lavó cada placa, fila por fila,
mediante suave pipeteo de 100 \muL a TA de PBS++ de los lados de
los pocillos y girando la placa 90 grados para aspirar. Este
procedimiento se repitió durante un total de 3 lavados. Se llenó
cada pocillo con 100 \muL después de lavado mediante pipeteo del
lateral del pocillo.
Se calculó un valor de CI_{50} para cada
compuesto, en presencia del suero humano y en ausencia del suero
humano. CI_{50} es la concentración a la que el crecimiento o
actividad se inhiben en el 50%. Los datos se presentan en las
siguientes tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
A continuación se describe un ensayo in
vitro para determinar los niveles de plasma necesarios para que
un compuesto esté activo en el modelo de Encefalomielitis Autoinmune
Experimental ("EAE"), descrito en el siguiente ejemplo, o en
otros modelos in vivo.
Se lavan células Jurkat de crecimiento
logarítmico y se resuspenden en plasma animal normal que contiene 20
\mug/mL del anticuerpo 15/7 (Yednock, y col., J. Biol. Chem.,
(1995) 270(48):28740).
Las células Jurkat se diluyen dos veces en
muestras de plasma normal que contienen cantidades conocidas del
compuesto candidato en diversas concentraciones que comprenden de 66
\muM a 0,01 \muM, usando una dilución en serie de 12 puntos
estándar para una curva estándar o en muestras de plasma obtenidas
de la sangre periférica de animales tratados con compuesto
candidato.
A continuación se incuban las células durante 30
minutos a temperatura ambiente, se lavan dos veces con suero salino
de tampón fosfato ("PBS") que contiene suero bovino fetal al 2%
y 1 mM de cloruro de calcio y de cloruro de magnesio (medio de
ensayo) para eliminar el anticuerpo 15/7 no ligado.
A continuación se exponen las células a IgG Fc
antirratón F(ab')_{2} conjugada de ficoeritrina
(Immunotech, Westbrook, ME), que ha sido adsorbida para cualquier
reactividad cruzada inespecífica por coincubación con suero al 5%
de la especie animal sometida a estudio, a 1:200 y se incuba en la
oscuridad a 4ºC durante 30 minutos.
Las células se lavan dos veces con medio de
ensayo y se resuspenden en el mismo. A continuación se analizan con
un análisis de clasificador de células activadas por fluorescencia
("FACS") según se describe en Yednock y col. J. Biol. Chem.,
1995, 270: 28740.
A continuación se representan los datos
gráficamente como fluorescencia frente a dosis, por ejemplo, en una
forma de dosis-respuesta normal. Los niveles de
dosis que se obtienen en la meseta superior de la curva representan
los niveles necesarios para obtener la eficacia en un modelo in
vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se realizó detección selectiva de
biodisponibilidad oral mediante dosificación de ratas con una
casete, es decir, una mezcla de 6 compuestos por solución de
dosificación. La casete incluía 5 artículos de prueba y un
compuesto estándar, para una dosis total de 10 mg/kg. Cada
compuesto/artículo de prueba se convirtió a la sal de sodio con
NaOH 1 N equimolar y se disolvió en agua a 2 mg/mL. Se preparó la
casete mezclando volúmenes iguales de cada una de las seis
soluciones. Se mezcló bien la solución de dosificación de casete y a
continuación se ajustó el pH a entre 7,5 y 9. La solución de
dosificación se preparó el día antes del estudio y se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente.
Se usaron ratas Sprague Dawley (SD) macho de
Charles River Laboratories, de 6 a 8 semanas de vida en esta
detección selectiva. Las ratas se mantuvieron en cuarentena durante
al menos un día y tuvieron acceso continuo a comida y agua. En la
noche anterior a la administración de la casete, se mantuvo a las
ratas en ayunas durante aproximadamente 16 h.
Se asignaron cuatro ratas SD a cada casete. Se
administró una única dosis de la solución de dosificación oralmente
a cada rata. Se registraron el volumen de dosificación (5 mL/kg) y
el tiempo y se alimentó a las ratas 2 h después de la
dosificación.
Se recogieron muestras de sangre por medio de
punción cardíaca en los siguientes puntos temporales: 4 h, 8 h y 12
h. Inmediatamente antes de la recogida de sangre, se anestesió a las
ratas con gas CO_{2} dentro de 10 a 20 segundos. Después de que
se recogieron las muestras de 12 h, se sometió a eutanasia a las
ratas mediante asfixia con CO_{2} seguido de dislocación
cervical.
Las muestras de sangre se guardaron en tubos
microtainer heparinizados a temperatura subambiente (4ºC) antes de
que fueran procesados. Las muestras de sangre se centrifugaron
(10.000 rpm durante 5 minutos) y se retiraron muestras de plasma y
se almacenaron en un congelador a -20ºC hasta su análisis
de niveles de fármaco. Los niveles de fármaco en el plasma se
analizaron usando el siguiente protocolo para precipitación directa
de plasma.
Las muestras de plasma in vivo se
prepararon en una placa de 96 pocillos de 1,5 mL, añadiendo, en
orden, 100 \muL del plasma de prueba, 150 \muL de metanol,
seguido de agitación en vórtex durante 10 a 20 segundos. Se
añadieron 150 \muL de 0,05 ng/\muL de un Estándar Interno en
acetonitrilo y se agitaron en vórtex durante 30 segundos.
Se prepararon las muestras de curva estándar en
una placa de 96 pocillos de 1,5 mL, añadiendo, en orden, 100 \muL
de plasma de ratón de control, seguido por 150 \muL de metanol y
agitación en vórtex durante 10 a 20 segundos. Se añadieron 150
\muL de 0,05 ng/\muL de un Estándar Interno en acetonitrilo y se
agitaron en vórtex durante 30 segundos. Se incluyeron las muestras
con de 0 a 200 ng (10 concentraciones) del compuesto de interés en
metanol al 50% para obtener un intervalo de curva estándar de 0,5
ng/mL a 2.000 ng/mL. De nuevo, se agitó la muestra en vórtex
durante 30 segundos.
A continuación se centrifugaron las muestras
durante 20 a 30 minutos a 3.000 rpm en una microcentrífuga Eppendorf
antes de que se transfiriera del 80 al 90% de sobrenadante a una
placa de 96 pocillos limpia. A continuación se evaporó el
disolvente orgánico hasta que las muestras estuvieron secas (en
N_{2} a 40ºC/30-60 min (ZymarkTurbovap)).
A continuación se disolvió el residuo en
200-600 L de fase móvil (CH_{3}OH al 50%/TFA al
0,1%). A continuación se realizó CL/EM/EM usando un espectrómetro
de masas de triple cuadrupolo PE-Sciex
API-3000 (SN0749707), Automuestreador
Perkin-Elmer, Serie 200 y bomba Shimadzu 10A. La
adquisición se realizó con PE-Sciex Analyst (v1.1) y
los análisis de datos y la cuantificación se efectuaron usando
Analizador PE-Sciex (v1.1). Se inyectó un volumen
de muestra de 5 a 50 \muL en una columna de fase inversa
ThermoHypersil DASH-18 (Keystone 2,0 x 20 mm, 5 mm,
PN: 8823025-701) usando una fase móvil de CH_{3}OH
al 25%, TFA al 0,1%-CH_{3}OH al 100%, TFA al 0,1%. El tiempo de
ejecución fue de aproximadamente 8 minutos a una velocidad de flujo
de aproximadamente 300 \muL/minutos.
El Área bajo la curva (ABC) se calculó usando la
regla trapezoidal lineal de t = 0 al último tiempo de muestreo
t_{x} (véase Handbook of Basic Pharmacokinetics, Wolfgang A.
Ritschel y Gregory L. Kearns, 5ª ed., 1999).
ABC^{0\rightarrow t_{x}} =
S((C_{n} + C_{n+1})/2)\cdot (t_{n+1}-t_{n})[\mu
g/mL)h]
En el caso del paradigma de dosificación de
casetes, muestras a 4, 8 y 12 h después de dosificación
extravascular, el ABC se calculó desde t = 0 a t = 12 h. Se
calcularon los valores de ABC^{0\rightarrow 12\ h} para cada
animal individual y en la tabla mostrada a continuación se comunica
el ABC^{0\rightarrow 12\ h} promedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Las dolencias inflamatorias mediadas por
integrina \alpha_{4}\beta_{1} incluyen, por ejemplo, aflujo
de eosinófilos, hiperrespuesta de las vías respiratorias y oclusión
que se produce con asma crónica. A continuación se describen
modelos animales de asma que se usaron para estudiar los efectos
in vivo de los compuestos de la presente invención para su
uso en el tratamiento del asma.
\vskip1.000000\baselineskip
Este modelo sigue los procedimientos descritos
por Chapman y col., Am J. Resp. Crit. Care Med. 153 4, A219 (1996)
y Chapman y col., Am. J. Resp. Crit Care Med 155:4, A881 (1997). Se
mezcló ovoalbúmina (OA; 10 mg/mL) con hidróxido de aluminio (10
mg/mL) y se inyectó (i.p.) en ratas pardas de Noruega en el día 0.
Las inyecciones de OA, junto con adyuvante, se repitieron en los
días 7 y 14. En el día 21, se confinó a los animales sensibilizados
en tubos de plástico y se expusieron (60 minutos) a un aerosol de OA
(10 mg/kg) en un sistema de exposición sólo en la nariz. Los
animales se sacrificarían 72 horas más tarde con pentobarbital (250
mg/kg, i.p.). Se lavaron los pulmones por medio de una cánula
traqueal usando 3 partes alícuotas (4 mL) de solución de Hank (HBSS
x 10, 100 mL; EDTA 100 mM, 100 mL; HEPES 1 M, 25 mL; se llevó a 1 L
con H_{2}O); se agruparon las células recuperadas y se ajustó el
volumen total de fluido recuperado a 12 mL por adición de solución
de Hank. Se contaron las células totales (contador de microcélulas
Sysmex F-500, TOA Medical Electronics Otd., Japón)
y se realizaron frotis diluyendo el fluido recuperado (a
aproximadamente 10^{6} células/mL) y pipeteando una parte
alícuota (100 \muL) en una centrífuga (Cytospina, Shandon, R.U.).
Los frotis se secaron al aire, se fijaron usando una solución de
verde rápido en metanol (2 mg/mL) durante 5 segundos y se tiñeron
con eosina G (5 segundos) y tiazina (5 segundos)
(Diff-Quick, Browne Ltd. R.U.) con el fin de
diferenciar eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Se
contó un total de 500 células por frotis mediante microscopia óptica
en inmersión en aceite (x 100). Se formularon los compuestos de la
presente invención en una suspensión de carboximetilcelulosa al
0,5% y Tween 80 al 2% y se administró oralmente a ratas que habían
sido sensibilizadas al alergeno, ovoalbúmina. Los compuestos que
inhibieron la acumulación de leucocitos inducida por alergeno en
las vías respiratorias de ratas pardas de Noruega sensibilizadas
activamente se consideraron activos en este modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se evaluaron compuestos en un modelo de
ratones de inflamación pulmonar aguda según los procedimientos
descritos por Kung y col., Am J. Respir. Cell Mol. Biol.
13:360-365, (1995) y Schneider y col., (1999). Am
J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:448-457, (1999). Se
sensibilizaron ratones Black/6 hembra (de 8 a 12 semanas de vida)
en el día 1 mediante una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0,2 mL
de mezcla de ovoalbúmina/hidróxido de aluminio que contenía 20
\mug de ovoalbúmina (Calidad 4, Sigma) y 2 mg de hidróxido de
aluminio inyectado (Pierce). Se administró una inyección de
recuerdo el día 14. Los ratones se someten a prueba de desafío en
los días 28 y 29 con ovoalbúmina al 1% aerosolizada (en suero salino
al 0,9%) durante 20 minutos. Se eutanasia a los ratones y se
recogen muestras de lavado broncoalveolar (3 mL) el día 30, 48 horas
después de la primera prueba de desafío. Se cuantificaron los
eosinófilos mediante un procedimiento de tinción FACs/FTTC. Se
formularon los compuestos de la presente invención en una
suspensión de carboximetilcelulosa al 0,5% y Tween 80 al 2% y se
administró oralmente a ratones que habían sido sensibilizados al
alergeno, ovoalbúmina. Los compuestos que inhibieron la acumulación
de leucocitos inducidos por el alergeno en las vías respiratorias de
ratones C57BL/6 sensibilizados activamente se consideraron activos
en este modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este modelo sigue los procedimientos descritos
por Abraham y col., J. Clin. Invest, 93:776-787
(1994) y Abraham y col., Am J. Respir Crit Care Med
156:696-703 (1997), que se incorporan como
referencia en su totalidad. Los compuestos de la presente invención
se han evaluado mediante administración intravenosa (solución acuosa
de suero salino), oral (Tween 80 al 2%, carboximetilcelulosa al
0,5%) y de aerosol a ovejas que son hipersensibles al antígeno
Ascaris suum. Los compuestos que reducen la respuesta
bronquial temprana inducida por antígenos y/o bloquean la respuesta
de las vías respiratorias de fase tardía, por ejemplo, tienen un
efecto protector frente a respuestas tardías inducidas por antígeno
e hiperrespuesta de las vías respiratorias ("HRVR"), se
consideran activos en este modelo.
Se usaron las ovejas alérgicas para las que se
muestra que desarrollan respuestas bronquiales tempranas y tardías
al antígeno Ascaris suum inhalado para estudiar los efectos
en las vías respiratorias de los compuestos candidatos. Después de
anestesia tópica de los pasos nasales con lidocaína al 2%, se hizo
avanzar un catéter con balón a través de un orificio nasal al
esófago inferior. A continuación se incubó a los animales con una
sonda endotraqueal con balón a través del otro orificio nasal con un
broncoscopio de fibra óptica flexible como guía.
La presión pleural se estimó según Abraham
(1994). Los aerosoles (véase la formulación mostrada a continuación)
se generaron usando un nebulizador médico desechable que
proporcionó un aerosol con un diámetro aerodinámico medio en masa
de 3,2 \mum según se determina con un impactador de cascada
Andersen. El nebulizador se conectó a un sistema de dosímetro
consistente en una válvula solenoidal y una fuente de aire
comprimido (137,89 kPa). La salida del nebulizador se dirigió a una
pieza de plástico en T, un extremo de la cual estaba conectado al
orificio inspiratorio de un respirador de pistón. La válvula
solenoidal se activó durante 1 segundo al inicio del ciclo
inspiratorio del respirador. Los aerosoles se suministraron a
V_{T} de 500 mL y una velocidad de 20 respiraciones/minuto. Como
control se usó sólo una solución de bicarbonato de sodio al
0,5%.
Para valorar la respuesta bronquial, se
generaron curvas de concentración-respuesta
acumulativas a carbacol según Abraham (1994). Se tomaron biopsias
bronquiales antes y después del inicio del tratamiento y 24 horas
después de la prueba de desafío del antígeno. Las biopsias
bronquiales se realizaron de acuerdo con Abraham (1994).
También se realizó un estudio de adhesión in
vitro de macrófagos alveolares según Abraham (1994), y se
calculó un porcentaje de células adherentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución del compuesto candidato
en bicarbonato de sodio al 0,5%/suero salino (p/v) a una
concentración de 30,0 mg/mL usando el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se añaden 0,5 g de bicarbonato de sodio en un
matraz volumétrico de 100 mL.
2. Se añaden aproximadamente 90,0 mL de suero
salino y se somete a sonicación hasta disolución.
3. Q.S. a 100,0 mL con suero salino y se mezcla
detenidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se añaden 0,300 g del compuesto candidato en
un matraz volumétrico de 10,0 mL.
2. Se añaden aproximadamente 9,7 mL de solución
de reserva de bicarbonato de sodio al 0,5%/suero salino.
3. Se somete a sonicación hasta que el compuesto
candidato se disuelve completamente.
4. Q.S. a 10,0 mL con solución de reserva de
bicarbonato de sodio al 0,5%/suero salino y se mezcla
detenidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Se realizó un estudio de 10 días para evaluar la
toxicidad de compuestos de la presente invención para ratones C57B6
hembra. El compuesto se administró por sonda a cinco niveles de
dosis, 0 (control de vehículo), 10, 30, 100, 300 y 1.000 mg/kg
(mpk), con cinco ratones en cada nivel de dosis. El volumen de dosis
para todos los niveles fue de 10 mL/kg. Se prepararon soluciones o
suspensiones de dosis en Tween 80 al 2% en carboximetilcelulosa
(CMC) al 0,5% y se prepararon nuevas soluciones o suspensiones de
dosis cada dos o tres días. Las observaciones in vivo
incluyeron pesos corporales (día de estudio 1, 2, 3, 5, 7, 8 y 11),
observaciones clínicas diarias junto a la jaula
(1-2/día) y batería de observaciones funcionales
periódicas (día de estudio -1, 2 y 9).
Al terminar, se recogieron muestras de sangre
por punción cardíaca para patología clínica (hematología y química
clínica) y niveles de fármaco. Se analizaron las muestras de sangre
con EDTA para recuento de glóbulos blancos totales, recuento de
glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, índices eritrocitarios
(VCM, HCM, RHCM), plaquetas y un diferencial de GB en cinco partes
(neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos). Se
analizaron las muestras de plasma heparinizado para alanina
transaminasa, aspartato transaminasa, fosfatasa alcalina,
bilirrubina total, albúmina, proteína, calcio, glucosa, nitrógeno en
la urea, creatinina, colesterol y triglicéridos.
Después de recogida de sangre, se sometió a
necropsia la carcasa y se pesaron los órganos (hígado, bazo,
riñones, corazón y timo). Se recogieron muestras de tejidos;
encéfalo, glándulas salivares, timo, corazón, pulmón, hígado,
riñón, bazo suprarrenal, estómago, duodeno, íleon, colon y
útero/ovario, y se fijaron en formalina. Se procesaron tejidos del
control de vehículo y se procesaron 300 y 1.000 mpk de animales del
grupo en portaobjetos de vidrio tintado H & E y se evaluaron
las lesiones histopatológicas.
Se analizaron los cambios en el peso corporal,
los pesos absolutos y relativos de los órganos y la patología
clínica para detectar diferencias estadísticas significativas con
los controles de vehículo mediante prueba de comparación múltiple
de Dunnet usando software Prism. Se analizaron los resultados de las
baterías funcionales de observación para descubrir diferencias
usando las pruebas exactas de Dunnet, de Fisher y los efectos de
tendencia de la dosis mediante la prueba de correlación de
Cochran-Mantel-Haenszel usando
software SAS.
Usando una formulación oral convencional, los
compuestos de la presente invención estarían activos en este
modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
La artritis inducida por adyuvante ("AIA")
es un modelo animal útil en el estudio de artritis reumatoide (AR),
que se induce por inyección de M. tuberculosis en la base de
la cola de ratas Lewis. Entre 10 y 15 días después de la inyección,
los animales desarrollan una artritis progresiva grave.
Generalmente, los compuestos se someten a prueba
en cuanto a su capacidad de alterar la inflamación de las patas
traseras y la lesión ósea resultante de edema inducido por adyuvante
en ratas. Para cuantificar la inhibición de la inflamación de las
patas traseras resultante de AIA, se han definido dos fases de
inflamación: (1) la pata trasera inyectada primaria y secundaria, y
(2) la pata trasera no inyectada secundaria, que generalmente
empieza a desarrollarse aproximadamente once días después de la
inducción de inflamación en la pata inyectada. La reducción del
último tipo de inflamación es una indicación de actividad
inmunosupresora. Cf. Chang, Arth. Rheum., 20,
1135-1141 (1977).
El uso de un modelo animal de AR, como AIA,
permite estudiar los episodios celulares implicados en las primeras
fases de la enfermedad. La expresión de CD44 en macrófagos y
linfocitos se regula por incremento durante el desarrollo temprana
de artritis adyuvante, mientras que la expresión de
LFA-1 se regula por incremento más adelante en el
desarrollo de la enfermedad. La comprensión de las interacciones
entre las moléculas de adhesión y el endotelio en las fases
tempranas de artritis adyuvante podría conducir a avances
significativos en los procedimientos usados en el tratamiento de
AR.
\vskip1.000000\baselineskip
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1977, vol. 20, 1135-1141 [0203]
Claims (23)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en la que cada X es
independientemente fluoro, cloro o
bromo;
p es un número entero de 0 a 3;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolilo,
2,5-dihidropirrol-1-ilo,
piperidinilo o
1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-ilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y
alquilencicloalquilo inferior en el que el grupo alquileno tiene de
1 a 4 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6
átomos de carbono,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula (II):
en la que cada X se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en fluoro y
cloro;
m es un número entero igual a 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y
alquilencicloalquilo inferior en que el grupo alquileno tiene de 1
a 4 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos
de carbono;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada X es
independientemente fluoro o
cloro;
n es cero o uno;
R^{2} es
-CH_{2}-R' en el que R' se selecciona
entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo o
-CH=CH_{2};
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o
piperidinilo.
5. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{2} es CH_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que X es F o Cl y n es 0.
7. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(piperidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(piperidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(difluorofenilsulfonil)-N''-metilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-etilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
y
sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, 6 ó 7.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, 6 ó 7 para su uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por integrinas
\alpha_{4}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en la
que la enfermedad está mediada por VLA-4.
11. El compuesto de la reivindicación 9, en la
que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
12. Un compuesto de Fórmula (IV):
en la que cada X es
independientemente fluoro, cloro o
bromo;
p es un número entero de 0 a 3;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolilo,
2,5-dihidropirrol-1-ilo,
piperidinilo o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo;
R^{2} es alquinilo inferior que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 de
Fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada X se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en fluoro y
cloro;
m es un número entero igual a 1 ó 2;
R^{2} es alquinilo inferior que tiene de 2 a 6
átomos de carbono;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
14. Un compuesto según la reivindicación 12 de
Fórmula (VI)
en la que cada X es
independientemente fluoro o
cloro;
n es cero o uno;
R^{2} es alquinilo inferior que tiene de 2 a 6
átomos de carbono;
R^{1} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
15. Un compuesto de la reivindicación 12, en el
que R^{1} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o
piperidinilo.
16. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 12, 13 ó 14, en el que R^{2} es propargilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que X es F o Cl y n es 0.
18. Un compuesto de la reivindicación 12
seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(2,4-difluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-fluorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(azetidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
N-(2-[N',N'-dietilamino]-5-[N''-(4-clorofenilsulfonil)-N''-propargilamino]pirimidin-4-il)-4'-(pirrolidin-1-ilcarboniloxi)-L-fenilalanina;
y
sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 12-15, 17 ó 18.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-15, 17 ó 18 para su uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por integrinas
\alpha_{4}.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en la
que la enfermedad está mediada por VLA-4.
22. El compuesto de la reivindicación 20, en la
que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
23. El compuesto de la reivindicación 20, en la
que la enfermedad es artritis reumatoide.
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