CN1449825B - 灭活支气管博德特氏菌培养物的方法，由此制得的细菌组合物及含有它的疫苗及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过加入福尔马林、接着加入戊二醛灭活支气管炎博德特氏菌培养物的方法，以及该方法制得的支气管炎博德特氏菌组合物，含有它的疫苗，该疫苗在例如制备药物中的用途等。
Description
发明领域
本发明涉及灭活支气管炎博德特氏菌培养物的方法，以及该方法制得的支气管炎博德特氏菌组合物，含有它的疫苗，该疫苗在例如制药中的用途等。
发明背景
对感染性生物产生免疫是疾病控制中的有力工具。诱导对感染免疫的那些抗原被称为免疫原。它们诱导的保护性抗体可与其它天然防御系统合作抑制感染过程，或它们可以中和感染生物的有害产物，如毒素。
增强抗体反应的有效方法是使用佐剂。因此，佐剂被包括在疫苗中作为添加剂或赋形剂以增强对抗原的反应。佐剂可以以不同的机理起作用，包括(1)捕获体内抗原以导致缓慢释放，(2)吸引免疫系统的细胞至注射部位，(3)刺激免疫系统的细胞增殖和活化，和(4)促进受者身体中抗原的分散。
许多具有不同化学特性的试剂已被用作佐剂，包括油包水和水包油乳液、无机盐、多核苷酸和天然物质。以商标AMPHIGENTM为人所知的佐剂描述在美国专利号5,084,269中。AMPHIGENTM佐剂由溶解在油(通常是轻液体石蜡)中的去油卵磷脂组成。在疫苗制剂中，AMPHIGENTM分散在水溶液中或作为水包油乳液的免疫抗原的悬浮液中。
当使用根据上面美国专利号5,084,269的AMPHIGENTM佐剂时观察到一些问题。例如，AMPHIGENTM中的卵磷脂不足以产生稳定的油乳液，因此导致在注射组织中油的聚集和储存。矿物油不能被动物代谢或除去。结果，油成为严重的慢性炎症和瘢痕的来源。将AMPHIGENTM直接乳化在抗原制剂中有损坏抗原的危险。而且，如果所需的乳液没有形成，则有价值的抗原必须被弃去。
因此，可用于动物，包括人的疫苗的有效的且能解决上述问题的佐剂是极其需要的。
发明概述
本发明涉及可用于增强动物对抗原的免疫反应的佐剂。尤其是，本发明涉及能在疫苗组合物中形成水包油乳液的佐剂。本发明还涉及当用于疫苗制剂中时，在接种部位导致最小的炎症和瘢痕的佐剂。本发明进一步涉及含有本发明佐剂的疫苗制剂。最后，本发明涉及在接种中使用本发明佐剂的方法。
在一个具体实施方案中，本发明的佐剂含有卵磷脂、油和能乳化佐剂的两亲性表面活性剂，例如Tween或Span表面活性剂。在另一个优选的方面，表面活性剂为Tween 80、Span 80或Span 85。
在另一个具体实施方案中，本发明的佐剂包含卵磷脂、油和两种能乳化佐剂或乳化包含佐剂的疫苗组合物的两种两亲性表面活性剂。在一个优选的方面，两种表面活性剂中的一种主要在水相中，例如Tween 80，另一种表面活性剂主要在油相中，例如Span 80。
卵磷脂为一种磷脂。卵磷脂的粗的制品可包含甘油三酯。为了本发明的目的，“卵磷脂”包括纯化和粗制品。在一个优选的方面，卵磷脂为去油的。
适宜的油包括矿物油，例如DRAKEOLNTM轻矿物油。
在另一个具体实施方案中，本发明的佐剂包含水性载体溶液，例如生理可接受的缓冲液、水或盐水溶液。
在一个优选的具体实施方案中，本发明的佐剂包含卵磷脂、矿物油、两种两亲性表面活性剂和一种水性载体溶液(例如盐水)。
在本发明另一个具体实施方案中，描述了使用福尔马林和戊二醛灭活支气管炎博德特氏菌(B.bronchiseptica)培养物的方法。在另一个方面，提供使用福尔马林和戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物。在另一个方面，提供来自使用福尔马林和戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物的抗原组合物。另一个方面，提供包含来自使用福尔马林和戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物的抗原组合物的疫苗组合物。
附图的简要说明
图1显示描绘如下所述制备的乳液的液滴大小分布图。线(a)和(b)显示约94％的液滴具有1微米或更小的直径。
发明的详细描述
本发明涉及可用于增强对抗原的免疫反应的佐剂。尤其是，本发明涉及能乳化疫苗制剂的油性佐剂。进一步，本发明涉及当用于疫苗制剂中时能基本上避免含矿物油疫苗典型的注射部位炎症或瘢痕的佐剂。本发明的佐剂含有卵磷脂、油和能够乳化佐剂或含佐剂疫苗组合物的两亲性表面活性剂。
本发明部分基于如下发现，即在包含如美国专利号5,084,269中描述的佐剂的疫苗中加入约1.5％v/v(即通过例如将98.5体积的包含佐剂的疫苗与1.5体积的两亲性表面活性剂混合获得的1.5％体积/体积浓度)至3.5％v/v的两亲性表面活性剂能有效地充分乳化用该佐剂配制的疫苗并且使接种动物的注射部位的刺激最小化。
在一个具体实施方案中，本发明的佐剂包含卵磷脂和油以及两亲性表面活性剂。在一个具体实施方案中，本发明的佐剂包含卵磷脂和油以及能乳化用本发明佐剂配制的疫苗组合物的两亲性表面活性剂。在另一个优选的具体实施方案中，两种两亲性表面活性剂被用于本发明的佐剂中，例如Tween和Span表面活性剂。
优选的佐剂，这里称为“1号佐剂”，包含约2％v/v卵磷脂、约18％v/v矿物油和约8％v/v表面活性剂(例如约5.6％v/vTween和约2.4％v/vSpan80)，剩余的体积为盐水。在一个优选的方面，疫苗组合物被配制成包含浓度为疫苗组合物的约75％的抗原和浓度为疫苗组合物的25％v/v的佐剂，优选1号佐剂。除非另有说明，本文以百分数提供的所有浓度以体积/体积表示。
可用于本发明佐剂中的表面活性剂
可用于本发明佐剂中的表面活性剂为两亲性的并可为兽医或医学应用所接受。具体的表面活性剂是否为医学或兽医应用所接受可由本领域普通技术人员来确定。如果表面活性剂分子的一部分为疏水性，另一部分为亲水性的，则表面活性剂为两亲性的。参见美国专利号5,690,942；5,376,369；4,933,179和4,606,918，它们描述了可用于本发明佐剂中的表面活性剂。可用于本发明佐剂中的表面活性剂的实例包括，但不局限于，Tween表面活性剂和Span表面活性剂。Tween和Span表面活性剂包括，但不局限于，单月桂酸酯(Tween20，Tween21，Span20)、单棕榈酸酯(Tween40、Span40)、单硬脂酸酯(Tween60、Tween61、Span60)、三硬脂酸酯(Tween65、Span65)、单油酸酯(Tween80、Tween81、Span80)和三油酸酯(Tween85、Span85)。在一个优选的具体实施方案中，使用Tween80、Tween85、Span80或Span85。
优选可用于本发明佐剂中的表面活性剂为两亲性并具有优选为至少佐剂的所有其它成分的HLB值之和一半的亲水亲酯平衡(“HLB”)值。更优选，表面活性剂具有从约佐剂所有其它成分的HLB值之和一半至两倍的HLB值。更优选地，表面活性剂具有约与佐剂的所有其它成分的HLB值相等的HLB值。可容易地获得表面活性剂、卵磷脂、油和载体溶液的HLB值，或如果需要，可通过常规的实验确定。例如，参见美国专利号4,504,275和4,261,925和本文提供的参考文献。
可用于本发明佐剂中的两亲性表面活性剂具有从约2至约20，优选从约3至17的HLB值。本领域已知确定具体表面活性剂的HLB值的方法。参见美国专利号5,603,951；4,933,179和4,606,918，它们描述了具有特定HLB值的表面活性剂。
用本发明佐剂配制的疫苗组合物中的表面活性剂的浓度为约1.5％-3.5％v/v，更优选约1.5％-约3％v/v，更优选约1.5％-约2.5％，最优选约2％v/v。当使用一种以上表面活性剂时，用于本发明佐剂配制的疫苗组合物中的所有表面活性剂的浓度的总和也为约1.5％-3.5％，更优选约1.5％-约3％，更优选约1.5％-约2.5％，最优选约2％v/v。
本发明佐剂中表面活性剂的浓度还取决于佐剂在疫苗组合物中所用的浓度。例如，可用本发明的佐剂配制疫苗组合物，以致约25％体积的疫苗组合物为佐剂(“25％佐剂”)，其余的约75％由其它成分组成，例如抗原组合物。另一方面，25％佐剂中的表面活性剂的浓度为约6％-14％v/v。更优选，25％佐剂中的表面活性剂的浓度为约6％-约12％，更优选约6％-约10％，最优选约8％v/v。
本发明的佐剂中表面活性剂的浓度取决于不同的因素。例如，佐剂中油的浓度越高，乳化本发明佐剂配制的疫苗组合物需要的表面活性剂越多。可用于确定表面活性剂浓度的另一因素是卵磷脂的浓度。佐剂中卵磷脂的浓度越高，乳化需要的表面活性剂越少。
当本发明的佐剂以小于25％v/v的浓度用于疫苗组合物中时，佐剂中的佐剂成分的浓度应相应增加。水性载体是一个例外，因为载体通常包含未被所有其它成分占据的体积；因此如果除开载体的所有成分的浓度增加，佐剂中载体的浓度将降低，反之亦然。例如，当以在组合物中约12.5％v/v的浓度使用佐剂时，佐剂中成分的浓度为25％佐剂中的成分浓度的大约2倍。类似地，当本发明的佐剂以高于25％v/v的浓度用于疫苗组合物中时，佐剂中成分的浓度不得不相应地降低，例如当佐剂以在疫苗组合物中约50％的浓度使用时，佐剂中成分的浓度为25％佐剂中成分浓度的大约一半。
在另一个具体实施方案中，两种两亲性表面活性剂可用于本发明的佐剂中。优选地，两种表面活性剂将包括一种在佐剂中的水相比油相更浓的表面活性剂(“亲水性表面活性剂”)和一种在佐剂的油相更浓的表面活性剂(“亲脂性表面活性剂”)。例如，Tween80在水相中更浓，Span80在油相中更浓。优选的亲水性表面活性剂具有约9-约20的HLB值，优选的亲脂性表面活性剂具有约2-约9的HLB值。参见美国专利号5,603,951；4,933,179和4,606,918，它们描述了具有在可用于本发明佐剂的两种范围的HLB值的表面活性剂。
当两种表面活性剂用于本发明佐剂中时，混合在用本发明佐剂配制的疫苗组合物中的两种表面活性剂的浓度为约1.5％-3.5％，更优选约1.5％-约3％，更优选约1.5％-约2.5％，最优选约2％v/v。用于本发明佐剂中的两种表面活性剂每一种的浓度可互不相同。例如，当使用亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂时，例如Tween80和Span80，Tween80的浓度可为约1.2X-约5X，更优选约1.5X-约4X，更优选约1.8X-约3X，更优选约2X-约2.5X，更优选约2.3X，Span80的浓度一样高，这优选是在具有如1号佐剂的卵磷脂和油浓度的佐剂中使用。
用于本发明佐剂中的亲水性表面活性剂的浓度部分地取决于水相的大小，亲脂性表面活性剂的浓度部分取决于油相的大小。在一个具体实施方案中，由80％v/v水相和20％v/v油相组成的本发明佐剂可包含浓度高达亲脂性表面活性剂浓度的4倍(即80/20)，或例如高达约2倍的亲水性表面活性剂。
本发明佐剂的非表面活性剂成分
除开两亲性表面活性剂，本发明佐剂包含卵磷脂和油。在另一个方面，本发明佐剂包含水性载体溶液。
本领域已知的任何卵磷脂可用于本发明佐剂。卵磷脂指磷脂的混合物。当以粗提物提供时，卵磷脂还可包含甘油三酯。卵磷脂可为植物或动物来源的。此外，卵磷脂可为合成来源的。卵磷脂的实例描述在美国专利号5,690,942；5,597,602和5,084,269中。在一个优选的具体实施方案中，与其天然来源相比，用于本发明佐剂中的卵磷脂中的甘油三酯的含量更低，即卵磷脂为去油的。本领域已知许多卵磷脂去油的方法，例如如美国专利号5,597,602所述。
用本发明佐剂配制的疫苗组合物中的卵磷脂的浓度为约0.25％-约12.5％v/v，更优选约0.5％-约10％v/v，更优选约0.5％-约7.5％，更优选约0.5％-约2.5％，最优选约0.5％-约1.25％v/v。
25％佐剂中的卵磷脂的浓度为至少约1％v/v，优选至少约2％v/v。在另一个方面，25％佐剂中的卵磷脂的浓度为约1％-约50％v/v，更优选为约2％-约40％，更优选为约2％-约30％v/v，更优选为约2％-约20％，更优选为约2％-约10％，最优选为约2％-约5％v/v。具有更高或更低浓度的本发明佐剂中的卵磷脂浓度以如上举例所述的方式确定。
本发明佐剂包含油，例如描述在美国专利号5,814,321；5,084,269中的油。在一个优选的方面，本发明佐剂包含矿物油，例如DRAKEOLTM。在另一个方面，使用油的混合物。可以以纯净油或包含油和其它成分如卵磷脂的混合物的形式提供油，用于制备本发明佐剂。
用本发明佐剂配制的疫苗组合物中油的浓度为约1％-约23％v/v，更优选为约1.5％-约20％，更优选为约2.5％-约15％，更优选为约3.5％-约10％，更优选为约3.5％-约7.5％，更优选为约4％-约6％，最优选为约4.5％。
25％佐剂中油的浓度至少为5％v/v，优选至少为约8％v/v，更优选至少为约12％v/v。另一个方面，25％佐剂中油的浓度为约4％-约92％v/v，更优选为约6％-80％v/v，更优选为约10％-约60％v/v，更优选为约14％-约40％v/v，更优选为约14％-约30％v/v，更优选为约16％-24％v/v，最优选为约18％。具有更高或更低浓度的本发明佐剂中油的浓度如上举例描述的方式确定。
在另一个具体实施方案中，水性载体用于本发明佐剂中，例如盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)、Tris-HCl、柠檬酸磷酸缓冲液、Hepes缓冲液、本领域已知的其它药物可接受的缓冲液或水。载体的pH优选为生理可接受的，例如为6-8，最优选7左右。用于本发明佐剂中的水性载体优选占取任何其它成分的剩余体积。
本发明的佐剂优选以将佐剂配制在疫苗组合物中后浓度的约2X-约10X浓度提供，更优选为约2X-约8X，更优选为约3X-约6X，最优选约4X。
本发明佐剂的应用
本发明佐剂可用于增强对疫苗制剂中抗原的免疫反应。本发明佐剂可与来自任何细菌或来自任何病毒的抗原一起使用，只要抗原不被破坏或变性。抗原的实例为，但不局限于，猪红斑丹毒丝菌抗原、支气管炎博德特氏菌抗原、多杀巴斯德氏菌产毒株的抗原、导致新生儿腹泻的大肠杆菌菌株的抗原、大叶性肺炎放线杆菌抗原、溶血巴斯德氏菌抗原或所有上面抗原的混合物。本发明的佐剂还可用于包含美国专利号5,616,328和5,084,269中描述的抗原的疫苗组合物中。
在一个优选的具体实施方案中，本发明佐剂被用于包含从猪红斑丹毒丝菌培养物的液相中获得的抗原的疫苗组合物中。在一个优选的方面，通过加入福尔马林(约0.5％v/v最终浓度)灭活猪红斑丹毒丝菌的培养物，37℃培养24小时后，例如通过离心或过滤除去细胞。在一个优选的具体实施方案中，将培养物上清浓缩约10倍，将氢氧化铝凝胶(优选REHYDRAGELTM)以约30％v/v的最终浓度加入至浓缩的上清中以稳定抗原。在另一个优选的具体实施方案中，将硫柳汞(约0.01％v/v最终浓度)(Dimportex，西班牙，由Flavine公司进口，Klosters，新泽西州)和EDTA(约0.07％v/v最终浓度)加入至抗原中作为保存剂。在另一个优选的具体实施方案中，疫苗组合物被配制成包含抗原和本发明的佐剂(例如1号佐剂)的疫苗组合物，其中佐剂占例如疫苗组合物的约25％v/v。优选的猪红斑丹毒丝菌抗原描述在1999年1月29日提出的美国专利申请系列号＿＿中，题目是“猪红斑丹毒丝菌抗原和疫苗组合物”，其被本文引作参考。
在另一个优选的具体实施方案中，本发明的佐剂被用于包含下述抗原的疫苗组合物中：其中抗原来自通过对数期(优选对数期后期)加入福尔马林、接着加入戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物。除杀死细菌细胞外，该新的独特的灭活方式的目的是使支气管炎博德特氏菌内毒素和外毒素失去毒性，同时保留支气管炎博德特氏菌细胞抗原有效地引发所需免疫反应的能力。以约0.2％v/v-约1％v/v，更优选约0.4％v/v-约0.8％v/v，最优选约0.6％v/v的浓度将福尔马林加入至支气管炎博德特氏菌培养物中。在将福尔马林加入至培养物后约10分钟-约40分钟，更优选约15分钟-约30分钟，最优选约20分钟加入戊二醛。以约0.2％v/v-约1％v/v，更优选约0.4％v/v-约0.8％v/v，最优选约0.6％v/v的浓度将戊二醛加入至支气管炎博德特氏菌培养物中。在戊二醛加入培养物之前，其具有约10％v/v-约50％v/v，更优选约15％v/v-约35％v/v，最优选约25％v/v的浓度。在将福尔马林和戊二醛加入至支气管炎博德特氏菌培养物后，在约32℃-约42℃，更优选约35℃-约39℃，最优选约37℃下将产生的混合物搅拌保温。将混合物保温约12小时-约60小时，更优选约24小时-约48小时。制备来自支气管炎博德特氏菌培养物的抗原组合物的所有其它反应步骤描述在下面实施例7中和美国专利号5,019,388和4,888,169中。
包含本发明佐剂的疫苗组合物和其给药
本发明佐剂可用于疫苗制剂中以免疫动物。在一个具体实施方案中，疫苗制剂包含本发明佐剂和抗原。疫苗制剂中各成分的最佳比例可通过本领域技术人员熟知的方法确定。
疫苗制剂本身或以药物或治疗组合物的形式施用于人体。包含本发明佐剂和抗原的药物组合物可通过常规的混合、溶解、成粒、包衣、研磨、乳化、装胶囊、包载或冷冻干燥方法制备。可使用一种或多种有助于将本发明抗原制成可作为药物使用的制剂的生理可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂，来制备药物组合物。适宜的制剂取决于选择的给药途径。在本申请中，“生理可接受的载体”包括人或动物使用可接受的而相对没有有害副作用(相对于治疗的疾病)的载体，以及同样可接受的稀释剂、赋形剂和辅助剂。
全身性制剂包括用于通过注射，例如皮下、皮内、肌肉内或腹膜内注射给药的那些。
对于注射，可将疫苗制剂配制在水溶液中，优选生理相容的缓冲液如Hanks氏溶液、Ringer氏溶液、磷酸缓冲盐溶液或任何其它生理盐水缓冲液。这种溶液可包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，蛋白可为粉末形式以用于在使用前用适宜的赋形剂如无菌无热源水重配。
疫苗的给药有效量的确定在本领域普通技术人员的能力内，尤其是根据本文提供的详细公开。
最初可根据体外实验估测有效剂量。例如，在动物模型中，可使用本领域熟知的方法配制实现诱导免疫反应的制剂。本领域普通技术人员可容易地根据本文描述的结果优化对所有动物种类的给药。剂量和间隔可根据个体调节。例如，当以疫苗的形式使用时，本发明的疫苗制剂可在1-36周期间以约1-3次给药。优选地，以约3周-约4个月的间隔给药1或2次，并且此后可周期性地给予加强接种。适宜的剂量为当如上所述给予时，疫苗制剂的量能在在至少4-12月中在免疫动物中引起足以保护动物免于感染的免疫反应。通常，一剂中的抗原量为从约1pg到约100mg/kg宿主，通常约10pg至约1mg，优选约100pg-约1ug。适宜的剂量根据注射的途径和病人的大小而变化，但通常约0.1ml至约5ml。
现已描述了本发明，为了举例说明，以非限制性的方式提供下面的实施例。
实施例1.包含油和卵磷脂的佐剂的使用
下面的实施例描述包含溶解在油中的脱油卵磷脂的佐剂(“油-卵磷脂佐剂”)的使用，油通常为兽医疫苗中的矿物油(轻液体石蜡)。参见美国专利号5,084,269，它描述了油-卵磷脂佐剂。使用油-卵磷脂佐剂的疫苗制剂为水包油乳液。
除非另有说明，本文的所有百分浓度以v/v提供。除非另有说明，油-卵磷脂佐剂的百分数值指卵磷脂(混合物的10％)和载体油(DRAKEOLTM)(混合物的90％)在水性载体(连续相)中的浓度。例如，20％油-卵磷脂佐剂包含2％v/v卵磷脂(CentralSoya，FortWayne，IIndiana)，18％v/vDRAKEOLTM5(Penreco，KarnsCity，宾西法尼亚州)和80％v/v盐溶液(如果加入例如表面活性剂等其它成分，盐溶液含量降低)。除非另有说明，疫苗组合物中的油-卵磷脂佐剂的百分数值，即在用抗原溶液稀释佐剂溶液后，指卵磷脂(混合物的10％)和载体油(DRAKEOLTM)(混合物的90％)在疫苗制剂中的浓度，其中疫苗制剂包括佐剂和含抗原的溶液。除非另有说明，在佐剂组合物中加入表面活性剂的所有情况下，表面活性剂浓度的百分数值指所有加入的表面活性剂在佐剂或疫苗制剂中的总浓度。
当油-卵磷脂佐剂被用作疫苗制剂中的佐剂时，发现不加入另外的表面活性剂它不乳化水性制剂，因为油-卵磷脂佐剂中的卵磷脂不足以乳化。因此，使用分散不足的油-卵磷脂佐剂制备的疫苗在组织的注射部位形成主要为矿物油的聚集或贮液。这种油不能被注射动物代谢和除去，以致它残留下来作为严重的慢性炎症和结痂的来源。
还得出，将表面活性剂加入至包含油-卵磷脂佐剂和抗原的疫苗制剂中以乳化制剂不是适宜方案。当在乳化前将油和表面活性剂加入至疫苗制剂时遇到的问题是抗原可能被损坏，并且如果未获得适宜的乳液，则制剂将不得不弃去，包括有价值的抗原。
检测了包含油-卵磷脂佐剂并混合有表面活性剂以乳化疫苗制剂的不同的佐剂组合物。
实施例2.包含低浓度的表面活性剂的佐剂的使用
下面的实施例描述了包含40％油-卵磷脂和2％的合成表面活性剂即Tween80和Span80(VanWater & Rogers，Omaha，Nebraska)在磷酸缓冲盐溶液中的乳液的使用。无菌制备佐剂并与抗原分离。将乳液加入至抗原制剂中而不进一步乳化。合成表面活性剂有助于油-卵磷脂佐剂分散为粗的相对稳定的乳液。将佐剂乳液以1∶8的比例加入至水性抗原制剂中，将油-卵磷脂佐剂含量从40％降至5％，表面活性剂从2％降至0.25％。
佐剂被用于一些疫苗中。发现由于乳液粗且不太稳定，在注射组织中油滴趋于聚集并分离为永久的刺激性油滴。使用该佐剂观察到的另一个问题是它与Al凝胶聚集。许多疫苗包含用于许多目的的Al凝胶，例如作为佐剂或稳定抗原或结合内毒素。油-卵磷脂佐剂带有负电，导致它与带正电的Al凝胶形成粗聚集物。这些聚集物为不可见的，难以穿过皮下注射针头，对注射组织极具刺激性。
实施例3.包含高浓度表面活性剂的佐剂的使用
如上，借助于Tween80和Span80表面活性剂，但在疫苗组合物中总的表面活性剂浓度为8％，将油-卵磷脂佐剂(5％v/v)乳化在抗原制剂中。乳液非常细且稳定。它几乎具有溶液的澄清度并且静置时不分层。显微镜下，借助于最大的放大倍数(分辨率0.2微米)，大多数液滴小得看不见。因此，它为微滴乳液。当用于疫苗制剂中时，该佐剂被发现基本上无注射部位反应，当加入Al凝胶时，没有可检测的油和凝胶的聚集。由于其高表面活性剂含量，该佐剂容易乳化，外观吸引人，稳定，不与Al凝胶反应并在接种部位基本上无刺激性。然而，尽管有这些优点，与使用低浓度的表面活性剂制备的粗乳液相比，该乳液具有稍低的佐剂效能。
实施例4.包含中等浓度表面活性剂的佐剂的使用
努力寻找了具有可接受的平滑性和充分效能的佐剂乳液。在这些实验中使用了20％油-卵磷脂佐剂，因为发现20％油-卵磷脂佐剂乳液比40％油-卵磷脂佐剂乳液容易制备。以1∶4的比例将其加入至疫苗中使得最终油浓度为5％，为抗原留下了75％的药剂体积。初步实验显示可用20％油和16％Tween80和Span80表面活性剂制备平滑的亚微细粒乳液(大多数液滴具有小于1微米的直径，参见图1)。
制备了两种乳液用于检测。一种包含20％油-卵磷脂佐剂和16％Tween80和Span80表面活性剂。以1∶4稀释产生在疫苗制剂中包含5％油-卵磷脂佐剂和4％表面活性剂的乳液。用40％油-卵磷脂佐剂和2％Tween80和Span80表面活性剂制备另一种乳液。以1∶8稀释产生包含5％油-卵磷脂佐剂和0.25％表面活性剂的乳液.
将Al凝胶(从Reheis，Berkeley Heights获得的REHYDRAGELTM，新泽西)以10％浓度的加入至各种乳液样品中。在含有0.25％表面活性剂的乳液中，油与Al凝胶聚集并分离，在液体柱的顶部形成一厚层(分层)。相反，在含有4％表面活性剂的乳液中，没有聚集或分层。在4％表面活性剂的情况下，Al凝胶在试管的底部沉积，油滴分散在上清液中。
实施例5.当使用包含中等浓度表面活性剂的佐剂时注射部位的肿胀
在猪中检测疫苗制剂确定当使用具有中等浓度表面活性剂的佐剂时注射部位是否肿胀。包含5％油-卵磷脂佐剂和0.25％或4％表面活性剂的疫苗制剂在猪的注射部位未导致肿胀。当Al以10％的浓度加入至疫苗制剂中时，含有0.25％表面活性剂的制剂导致严重的注射部位的肿胀，而含有4％表面活性剂的几乎不导致肿胀。
进行了实验以确定预防与Al聚集和注射部位肿胀中有效的表面活性剂浓度的范围。当在疫苗中使用1.5％表面活性剂浓度时，观察油与Al凝胶的轻微聚集。在更低的表面活性剂浓度下聚集更严重。在为2％和4％表面活性剂浓度时，没有聚集。在接种后2和4周时，由包含0.5％或更少表面活性剂的疫苗制剂在猪中诱导的肿胀比由含有1％或更多表面活性剂的制剂诱导的那些更大。接种后6周，证实1.5％表面活性剂是避免慢性肿胀所需的最小值。
实施例6.具有有用的体外和体内特性的佐剂
为寻找不与Al凝胶反应并在动物接种后不导致反应的佐剂，进行了实验。包含8％表面活性剂、产生含有5％油-卵磷脂佐剂和2％表面活性剂的疫苗制剂的20％油-卵磷脂佐剂被证实足以避免在体外与Al凝胶的反应性和在接种部位对组织的刺激。表面活性剂浓度与佐剂功效之间的相互关系的证据不甚清楚。在个别情况下疫苗中4％的表面活性剂太多，例如对于凝集素对大肠杆菌K99的诱导和中和多杀巴斯德氏菌D型的毒素的抗毒素。
因此，确定在20％油-卵磷脂佐剂中表面活性剂的最佳浓度为8％，这导致在疫苗组合物中表面活性剂为2％。这提供了相当容易的乳化和良好的冷储存稳定性。在含有5％油-卵磷脂佐剂的疫苗中，2％表面活性剂对佐剂的功效和注射部位免受刺激是理想的。
测定了含有8％表面活性剂的20％油-卵磷脂佐剂的亚微细粒乳液的液滴大小。8％表面活性剂由5.6％Tween80的水相和2.4％Span80的油相组成。所有液滴的约90％直径小于1微米，参见图1。
从200ml过滤灭菌的卵磷脂-油溶液(10％卵磷脂的DRAKEOLTM矿物油)制备1000ml含有8％表面活性剂的20％油-卵磷脂储液，高压灭菌Tween80(56ml)和Span80(24ml)和磷酸缓冲盐溶液(720ml)(DulbeccoPBS)。混合卵磷脂-油溶液和Span80并室温下在无菌罐中混合至少1小时直至乳化完成。混合盐溶液和Tween80并室温下在无菌罐中混合至少1小时。使用乳化剂将油混合物乳化在水性混合物中。通过再循环继续乳化直至所有佐剂被加入至盐溶液中。接着室温下将乳液两次通过匀浆器。将佐剂储存于2-8℃下。
实施例7.使用包含中等浓度表面活性剂的佐剂的萎缩性鼻炎疫苗
含有中等浓度表面活性剂的如实施例4描述的佐剂被用于包含支气管炎博德特氏菌和产毒多杀巴斯德氏菌抗原的萎缩性鼻炎疫苗中。多杀巴斯德氏菌-支气管炎博德特氏菌菌苗-类毒素疫苗是从支气管炎博德特氏菌细胞和多杀巴斯德氏菌类毒素制备的。
支气管炎博德特氏菌细胞-菌株2-9NADL按美国专利号5,019,388和4,888,169所描述的制备，只是在生长周期结束时，将培养物连续混合并加入福尔马林溶液至0.6％的最终浓度。在加入福尔马林后20分钟，加入25％戊二醛至0.6％的最终浓度。37℃±2℃下，将培养物搅拌24-48小时以完成灭活和解毒(参见表1)。接着，将培养液冷却至15℃或更低以用于处理。将不处理的灭活的培养物立即储存于2-8℃，可达14天。灭活后，通过离心将细菌从培养物中分离。弃去上清并将细胞重新悬浮于大约起始体积十分之一的磷酸缓冲盐溶液中。将浓缩的悬浮液储存在2-8℃下。用两种醛处理支气管炎博德特氏菌灭活内毒素和外毒素，免除出于安全性的其它处理。
如美国专利号5,536,496和5,695,769所述，以两种不同的形式制备多杀巴斯德氏菌类毒素。一种形式是，通过将福尔马林加入至培养物中在细菌细胞中将毒素类毒素化；类毒素停留在细胞内。另一种形式是，将活细胞机械性地打碎并提取毒素。如美国专利号5,536,496所述，通过暴露于高pH下将毒素类毒素化。如美国专利号5,616,328所述，通过一种专利方法将两种形式的类毒素都用Al凝胶处理以控制游离的内毒素(参见表1)。两种形式的巴斯德菌类毒素之间协同作用引致的抗毒素反应，远远超过如美国专利号5,695,769所述单独使用时对每种形式的反应之和。
表1：多杀巴斯德氏菌-支气管炎博德特氏菌菌苗-类毒素疫苗制备过程中对细胞的处理
| 抗原 | 灭活剂 | 浓度 | 目标温度范围 | 时间(最小值/最大值) |
| 支气管炎博德特氏菌 | 福尔马林戊二醛 | 0.6％0.6％ | 37±2℃ | 24-48小时 |
| 多杀巴斯德氏菌细胞结合类毒素 | 福尔马林 | 0.4％ | 37±2℃ | 5天 |
| 多杀巴斯德氏菌细胞游离类毒素 | 5N NaOH | pH10±0.2 | 15±2℃ | 1-6小时 |
加入实施例4中描述的佐剂使疫苗组合物中油-卵磷脂佐剂的浓度为5％，表面活性剂的浓度为2％。
确定萎缩性鼻炎疫苗的最小免疫剂量的试验证实了具有中等浓度表面活性剂的油-卵磷脂佐剂的佐剂特性。将妊娠的母猪以4周的间隔接种2ml两次。第二次剂量后约2周它们产仔。1月龄时，它们的小猪经受一次严重的攻击，此攻击为顺序地经鼻内施用毒性支气管炎博德特氏菌和多杀巴斯德氏菌培养物。仅用安慰剂接种的7只母猪所生的小猪发生了严重的萎缩性鼻炎。施用包含全剂量抗原的疫苗的所有7只母猪的仔猪被仍在循环中的母体抗体强有力地保护。施用含1/2或1/8剂量抗原的疫苗的母猪未对其幼仔提供满意的保护。
实施例8：使用含中等浓度佐剂的丹毒疫苗
具有中等浓度表面活性剂的实施例4所述的佐剂被用于包含猪红斑丹毒丝菌抗原的丹毒疫苗中。用于疫苗的抗原由用0.5％福尔马林灭活至少24小时的猪红斑丹毒丝菌培养物制备。离心澄清灭活的培养物，通过分子过滤浓缩约10倍。通过加入Al凝胶即REHYDRAGELTM至30％浓度来稳定浓缩物。预吸附的浓缩物以这样的量包含在疫苗中：2ml药剂包含至少3.2混浊度单位(OU)，其中该混浊度从灭活时培养物的光密度(OD)计算。(OD乘以最终浓度因子得出每毫升的OU值)。
进行猪红斑丹毒丝菌接种以确定包含具有中等浓度表面活性剂的油-卵磷脂佐剂的疫苗功效。以25％v/v的最终浓度加入如实施例4所述的佐剂，产生5％的最终卵磷脂-油浓度。加入硫柳汞(0.01％w/v)和EDTA(0.07％w/v)作为保存剂。
在猪中试验两次根据该方法制备的疫苗。给每只猪肌内接种两次2ml药剂，其中一次在约3周时(刚断奶)，第二次给药在3周后。对照组以磷酸缓冲盐溶液作为安慰剂。在一个研究中在约9周龄而在另一个研究中在6个月龄时，肌内注射毒性猪红斑丹毒丝菌来攻击免疫性。如表2所示，免疫接种的保护在9周时为100％，在6个月(即宰杀年龄)时为75％。这些结果表明在正常的饲养期中疫苗提供满意的抗丹毒的保护。
用于9周攻击组的疫苗已有12个月时间。该结果证实保护性抗原被成功地稳定化了。
表2：抗猪丹毒的保护
| 攻击时的年龄 | 对照组(被保护/被攻击) | 接种组(被保护/被攻击) |
| 9周 | 0/10 | 19/19 |
| 6个月 | 0/10 | 15/20 |
注意：在9周时攻击的接种组中，不包括第20只猪。这是一只极易怒的动物，当处理时它抗争得如此剧烈以致不能测定它的静息体温。攻击后，这只猪仍然完全健康。
本发明不局限于用于说明本发明单一方面的作为实例的具体实施方案的范围中，功能性等同的任何佐剂都在本发明的范围内。的确，除开本文描述的那些外，从前面的描述和所附附图出发，本发明的各种变化对于本领域普通技术人员是显而易见的。这些变化也应落在所附权利要求的范围内。
本文引用的所有公开出版物其全文被引作参考。
Claims (11)
1.一种疫苗组合物，其包含佐剂和抗原组合物，所述佐剂包括0.25％-12.5％v/v的卵磷脂，1％-23％v/v的油和1.5％-3.5％v/v的至少一种两亲性表面活性剂，而所述抗原组合物包含通过加入福尔马林接着以0.4％-0.8％v/v的浓度加入戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物。
2.一种灭活支气管炎博德特氏菌培养物的方法，包括向所述培养物中加入福尔马林，接着向所述培养物中以0.4％-0.8％v/v的浓度加入戊二醛。
3.一种支气管炎博德特氏菌组合物，其包含支气管炎博德特氏菌培养物、福尔马林和0.4％-0.8％v/v的戊二醛。
4.一种用于保护哺乳动物抗支气管炎博德特氏菌感染的疫苗，其包含能有效保护所述哺乳动物抗支气管炎博德特氏菌感染量的来自根据权利要求2的方法灭活的培养物的支气管炎博德特氏菌细胞和生理可接受的载体。
5.根据权利要求4的疫苗，其进一步包含能有效保护哺乳动物抗产毒多杀巴斯德氏菌感染量的产毒多杀巴斯德氏菌抗原。
6.根据权利要求5的疫苗在制备用于有效保护哺乳动物抗支气管炎博德特氏菌感染和产毒多杀巴斯德氏菌感染的药物中的用途。
7.根据权利要求5的疫苗在制备保护小猪抗萎缩性鼻炎的疫苗中的用途，其中该疫苗能有效地在猪的初乳中提供抗支气管炎博德特氏菌抗体和抗产毒多杀巴斯德氏菌抗体，该初乳在小猪出生后约24小时内提供给小猪。
8.产生含抗支气管炎博德特氏菌抗体和抗产毒多杀巴斯德氏菌抗体的猪初乳的方法，包括：
在沟纹形成之前或怀孕期间，对猪接种在雌猪产生的初乳中提供抗支气管炎博德特氏菌抗体和抗产毒多杀巴斯德氏菌抗体的有效量的根据权利要求5的疫苗；和
收集所述猪的初乳。
9.权利要求8的方法产生的猪初乳。
10.权利要求8的方法产生的猪初乳在制备用于保护小猪抗萎缩性鼻炎的药物中的用途。
11.一种抗原组合物，其包含通过加入福尔马林、接着以0.4％-0.8％v/v的浓度加入戊二醛灭活的支气管炎博德特氏菌培养物。
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Owner name: SHUOTENG SERVICE LLC Free format text: FORMER OWNER: ZOETIS P CO., LTD. Effective date: 20150806 |
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Granted publication date: 20120822 |