CN1296487C - 利用微生物催化剂生产酰胺化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用微生物催化剂从腈化合物生产酰胺化合物的方法，其中将未进行截留固定化的、在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞在水性介质中与腈化合物进行接触。本方法利用未进行截留固定化的在反应中表现出高腈水合酶活性的微生物细胞。这样，可以有效地从腈化合物生产酰胺化合物，而不会出现由截留固定化引起的减小反应速率或降低每单位细胞量的产量的问题。因此，酰胺化合物可以通过批式反应在很短时间内和通过连续反应以非常小型的设备来进行生产。

Description

利用微生物催化剂生产酰胺化合物的方法
发明领域
本发明涉及利用具有腈水合酶活性的微生物从腈化合物生产酰胺化合物的方法。
发明背景
最近，利用生物催化剂合成化合物的方法由于具有如反应条件温和，反应过程简单以及副产物含量少反应产物纯度高等优点，已经被应用于生产多种化合物。
自从发现腈水合酶(即一种能够将腈化合物转化为酰胺化合物的酶)以来，人们积极地在酰胺化合物的生产中研究生物催化剂的利用(JP专利公开(Kokai)No.11-123098，JP专利公开(Kokai)No.7-265091，JP专利公开(Kokoku)No.56-38118，及JP专利公开(Kokai)No.11-89575)。
目前，具有腈水合酶活性的微生物被用于丙烯酰胺、尼克酰胺或其它同类产物的工业化生产，这一反应过程从操作性能、安全性能、经济效益以及其它因素来考虑是优秀的。
到目前为止，已经发现相当大量的微生物具有腈水合酶活性。其实例包括属于诺卡氏菌属(Nocardia)、棒杆菌属(Corynebacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、微球菌属(Micrococcus)、红球菌属(Rhodococcus)、不动杆菌属(Acinetobacter)、黄色杆菌属(xanthobacter)、链霉菌属(Streptomyces)、根瘤菌属(Rhizobium)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter))、欧文氏菌属(Erwinia)、气单胞菌属(Aeromonas)、柠檬酸细菌属(Citrobacter)、无色杆菌属(Achromobacter)、土壤杆菌属(Agrobacterium)及假诺卡氏菌属(Pseudonocardia))的微生物。
其中，假单胞菌属、芽孢杆菌属、红球菌属和假诺卡氏菌属表达的腈水合酶具有很高的活性和稳定性。因而它们被用于工业级或其它相似级别的生产中。
此外，培养这些微生物时，已知可以通过添加腈或酰胺的方法(JP专利公开(Kokoku)Nos.61-43996和61-43999)、添加氨基酸的方法(JP专利公开(Kokoku)Nos.61-43997和61-43998)、添加某种金属离子的方法(JP专利公开(Kokai)No.61-162193，JP专利公开(Kokoku)No.6-55148和JP专利公开(Kokai)No.8-187092)等方法获得具有高活性腈水合酶的微生物细胞。
相反，生物催化剂具有低的热稳定性，从而反应必须在低温下进行。这会导致每个催化剂的反应速率减小。因此，利用生物催化剂进行化合物的工业化生产时，应该提高反应罐中催化剂的浓度。
当前已知的利用生物催化剂从腈化合物生产酰胺化合物的工业方法通过固定微生物细胞使其形成微粒、提高反应罐中催化剂的浓度以及促进催化剂的分离类似地进行(参见Kagaku to Kogyo(化学和化学工业)Vol.43，No.7，p.1098-1101(1990)，JP专利公开(Kokai)Nos.54-143593和54-144889)。而且，人们还研究了固定细胞的方法(参见JP专利公开(Kokai)Nos.57-39792和62-294083)。如果意欲有效进行酰胺化合物的工业化生产，则以较高浓度固定细胞被认为是很重要的(参见JP专利公开(Kokai)No.7-203964)。
然而，本发明者对表现出高腈水合酶活性的微生物细胞进行了截留-固定并应用于反应中。结果表明，作为反应底物的腈化合物和/或作为反应产物的酰胺化合物会在截留-固定化微粒中引起扩散障碍，从而使反应速率明显地减小。
例如，就截留-固定化细胞和非固定化细胞之间初始反应速率的比较来看，不同反应条件下，反应速率可被明显减小到十分之一或更低。不仅初始反应速率明显被减小，而且截留-固定化催化剂中的酶的活性由于扩散障碍使之不能充分作用于反应从而在反应过程中也被减弱。这同样降低了每单位细胞量的酰胺化合物生成量。
具体来说，如上所述的减小的反应速率或降低的每单位细胞量的酰胺化合物生成量会产生不利条件。在这种条件下，经批式反应生产酰胺化合物时需要耗费很长一段时间才能累积到指标量，而经连续反应进行生产时必须扩大设备的规模。
因此，本发明目的旨于解决在利用生物催化剂从腈化合物生产酰胺化合物的反应过程中所出现的难题，如减小的反应速率或降低的每单位细胞量的酰胺化合物生成量。这些问题都是由利用具有高腈水合酶活性的固定化微生物细胞所引起的。
为达到上述目标，本发明者对比固定化催化剂更适用的催化剂形式进行了深入研究。结果，他们发现利用10℃下显示每mg干细胞有50U或更高的高腈水合酶活性的微生物细胞、并将微生物细胞在悬浮于水性介质中时与腈化合物进行接触，比固定细胞这种方法能够更有效的生产酰胺化合物。这就导致本发明的完成。
更具体地来说，本发明涉及利用微生物催化剂从腈化合物生产酰胺化合物的方法，其中将未进行固定的在10℃反应温度下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞于水性介质中与腈化合物进行接触。
发明详述
以下对本发明进行详述。
在本发明中，可以利用任何一种微生物，只要它们在10℃反应温度下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性即可。优选微生物的实例包括属于芽孢杆菌属、杆菌属(Bacteridium)、微球菌属、短杆菌属(Brevibacterium)(JP专利公开(Kokoku)No.62-21519)、棒杆菌属、诺卡氏菌属(JP专利公开(Kokoku)No.56-17918)、假单胞菌属(JP专利公开(Kokoku)No.59-37951)、微杆菌属(Mirobacterium)(JP专利公开(Kokoku)No.4-4873)、红球菌属(JP专利公开(Kokoku)Nos.4-4873、6-55148和7-40948)、无色杆菌属(JP专利公开(Kokai)No.6-225780)及假诺卡氏菌属(JP专利公开(Kokai)No.9-275978)的微生物。更优选红球菌属的细菌。
另外，可以利用转化体。转化体可通过先得到来源于上述微生物的腈水合酶基因，再将此基因就此或其人工修饰的形式引入到任意宿主中进行制备。
转化体的实例包括以无色杆菌属的腈水合酶转化的大肠杆菌MT10770(FERM P-14756)(JP专利公开(Kokai)No.8-266277)，以假诺卡氏菌属的腈水合酶转化的大肠杆菌MT10822(FERM BP-5785)(JP专利公开(Kokai)No.9-275978)，或者以玫瑰色红球菌(Rhodococcusrhodochrous)的腈水合酶转化的微生物(JP专利公开(Kokai)No.4-211379)。
本发明使用的酶活性单位“U”是指每分钟从腈化合物生成1μmol相应酰胺化合物。本文使用的术语“酶活性”指利用生产中使用的腈化合物测得的酶活性的值。
酶活性的测定是将调节到酶最适pH(如，pH7)的5mL的50mM磷酸缓冲液置于直径30mm的试管中，然后将经培养和洗涤的2mg细胞(干重)悬浮于其中，在10℃水浴槽中振荡试管。约5分钟后，加入预先制备的置于10℃并调节到最适pH的含1到5％腈化合物的磷酸缓冲液。任意一段反应时间之后，利用分析仪器如气相色谱或液相色谱测量所生成的酰胺化合物的浓度，由此计算出酶活性。
反应时间的确定可如此进行，即此时反应溶液应维持有一定浓度的腈化合物以使反应速率不减小，并且所生成的酰胺化合物浓度又足够在反应结束时进行精确测定。
利用10℃下具有每mg干细胞50U或更高的酶活性的微生物细胞可有效实施本发明。更有效的是利用具有80U或更高酶活性的微生物细胞，甚至更有效的是利用具有100U或更高的酶活性的微生物细胞。
经腈水合酶的作用本发明的腈化合物能够被转化为相应的酰胺化合物。其实例包括：脂肪族饱和腈类如乙腈、丙腈、丁二腈及己二腈；脂肪族不饱和腈类如丙烯腈和甲基丙烯腈；芳香族腈类如苯甲腈和邻苯二甲腈；杂环腈类如3-氰基吡啶和2-氰基吡啶。由于对腈化合物的物化性质、腈水合酶的底物特异性以及工业化的考虑，优选丙烯腈和氰基吡啶作为本发明的靶化合物。
本发明中，未经截留固定的催化剂的形式是使微生物细胞的膜能直接与反应溶液接触的形式。一个示例性形式是在截留-固定的方法中处理的催化剂，但其中不用高分子物质如聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、角叉藻聚糖、琼脂、明胶或褐藻酸截留细胞。
更具体地来说，本发明的“未经截留固定的催化剂”可以是经过培养并且任选地进行过洗涤或其它处理的微生物细胞本身，经过具有多功能基团的物质如戊二醛化学处理的微生物细胞，或者通过化学作用键合到玻璃珠、树脂、硅胶等的表面上的微生物细胞。
从提高催化剂酶活性的稳定性来看，特别优选使用经戊二醛化学处理的细胞作为催化剂。
使微生物细胞在水性介质中与腈化合物进行接触的操作是指，使具有腈水合酶活性的微生物细胞在水中或通过在水中溶解例如，稳定剂(针对离子强度、pH缓冲容量或腈水合酶活性的)制得的水性介质中与腈化合物进行接触的操作。可通过批式系统或连续系统进行此操作。可根据反应底物、反应溶液、靶化合物等的性质或生产规模选择反应模式，并且可以基于此设计反应设备。
优选将反应条件如反应温度和pH调控在最适值以便能够在较小规模上和较短时间内生产酰胺化合物。
就工业化来说，由上述方法累积的酰胺化合物的浓度优选为20％或更高，更优选为50％或更高。
本说明书包括本专利申请的优先权文件日本专利申请No.2000-387573的说明书中公开的部分或全部内容。
实施本发明的最佳方案
下文参考非限制性实施例对本发明进行更详细说明。在下列实施例中，除特别说明“％”代表质量百分比。
[实施例1](利用微生物细胞在水性介质中进行丙烯酰胺的生产)
(1)细胞培养
(i)预培养条件：
(培养基的组成)
2％果糖，5％聚胨(Nihon Phamaceutical Co.，Ltd.)，0.3％酵母提取物(Oriental Yeast Co.，Ltd.)，0.1％KH2PO4，0.1％K2HPO4，0.1％MgSO4·7H2O，pH7
(培养方法)
将培养基(100ml)分装到500ml锥形烧瓶中，塞上棉塞，然后在121℃高压灭菌锅中灭菌20分钟。接种玫瑰色红球菌J1(FERM BP-1478)并在30℃下振荡培养48小时。
(ii)主培养条件：
(培养基的组成)
初始培养基：0.2％酵母提取物，0.1％KH2PO4，0.1％K2HPO4，0.1％MgSO4·7H2O，0.002％CoCl2·6H2O，0.025％硫酸胺，2％果糖，2％尿素，0.4％乙醇，0.1％Pluronic L61(Asahi Denka Co.，Ltd.)，pH7随后加入的培养基：20％果糖，5％乙醇，6％硫酸胺，pH6.5
(培养方法)
将初始培养基(2升)分装到3升小型发酵罐中，然后在121℃高压灭菌锅中灭菌20分钟。果糖、乙醇及尿素分别用0.45微米滤纸(AdvantecToyo Kaisha，Ltd.)进行过滤除菌，再加到培养基中。
培养是在罐内压力0.098MPa，搅拌速率600rpm，空气流速1vvm，pH7，温度30℃的条件下进行。当酶活性达最大时终止反应。之后，以50mM磷酸缓冲液(pH7.7)洗涤培养产物，得到细胞悬浮液(干细胞重量：15％)。
(2)腈水合酶活性测定
将50mM磷酸缓冲液(4.98ml，pH7.7)和20ul细胞悬浮液加入直径30mm的试管中并混合，在10℃水浴槽中振荡试管5分钟。然后加入预先设定在10℃的含5.0％丙烯腈的50mM磷酸缓冲液(5ml，pH7.7)，产物反应进行10分钟，过滤分离细胞，用气相色谱(GC-14B，SHIMADZY CORPORATION)量化生成的丙烯酰胺。分析在填装Parabox PS(柱填料，水)的1m玻璃柱中230℃柱温下进行，FID检测在250℃下进行。结果表明生成1.2％的丙烯酰胺。如果“1U”定义为在10℃反应温度一分钟反应时间内1微摩尔丙烯腈转化为丙烯酰胺时的酶活性量，则细胞将丙烯腈转化为丙烯酰胺的活性是10℃下每mg干细胞56U。
(3)丙烯腈转化为丙烯酰胺
将50mM TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3丙二醇)盐酸盐缓冲液(664g，pH7.7)置于1升夹套式可分离烧瓶中。向其中加入上述细胞悬浮液使干细胞重量为90mg。向其中连续加入丙烯腈，使在18℃及180rpm的搅拌速率下丙烯腈浓度维持在2％。
结果，从初始加入丙烯腈开始25小时之后，所生成的丙烯酰胺的浓度达到目标水平45％。
[对比实施例1](利用截留-固定化微生物细胞进行丙烯酰胺的生产)
(1)细胞固定化
将实施例1中得到的按照丙烯腈转化为丙烯酰胺具有56U活性的细胞悬浮液，添加到完全溶解有3％藻酸钠的等量水性溶液中(Kanto Kagaku)，并进行充分混合。通过内径2mm的硅管将此混合物滴加到1M氯化钙水溶液中。这样，就得到颗粒直径约3mm的固定化细胞微粒。以50mM的TRIS盐酸缓冲液(调解到pH7.7)洗涤固定化细胞微粒，得到固定化细胞。
(2)丙烯腈转化为丙烯酰胺
将50mM TRIS盐酸缓冲液(664g，pH7.7)置于1升夹套式可分离烧瓶中。向其中加入以上得到的固定化细胞使干细胞重量为90mg。向其中连续加入丙烯腈使在18℃及180rpm的搅拌速率下丙烯腈浓度维持2％。
结果，从初始加入丙烯腈开始甚至50小时之后，所生成的丙烯酰胺的浓度也没有达到目标水平45％。
[实施例2](利用微生物细胞在水性介质中进行丙烯酰胺的生产)
(1)细胞培养
按照JP专利公开(Kokai)No.2-177883的实施例中说明的方法培养绿叶假单胞菌(Pseudomonas chlororaphis)B23(FERM-187)细胞。此细胞将丙烯腈转化为丙烯酰胺的活性利用与实施例1中相同的方法在pH7.7进行测定。结果表明，活性为10℃下每mg干细胞90U。
(2)丙烯腈转化为丙烯酰胺
将50mM磷酸缓冲液(850ml，pH7.7)和0.4g细胞(以干重计算)加入到夹套式可分离烧瓶中(内容积：1升)。反应是通过在3℃下边搅拌边连续加入丙烯腈以维持2％的丙烯腈浓度来进行。
三小时后丙烯酰胺的浓度达到目标水平20％。
[对比实施例2](利用截留-固定微生物细胞进行丙烯酰胺的生产)
(1)细胞的截留-固定化
制备分别包含30％、1％或4％丙烯酰胺及亚甲基双丙烯酰胺和2-二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的单体混合物水溶液。
随后，将实施例2所得的按照丙烯腈转化为丙烯酰胺具有90U活性的细胞悬浮液、单体水溶液、10％N，N，N’，N’-四甲基乙二胺水溶液和10％过硫酸铵水溶液以50∶20∶1∶1的混合比率依次混合。将流出物相继放置在尺寸为300×30×30mm的棒上进行聚合。
将生成的细胞固定化凝胶片用刀切成约0.5mm2的小片得到丙烯酰胺聚合物截留固定化细胞的微粒。对于准备工作，将固定化细胞微粒浸入到0.1％丙烯酸钠水溶液(用氢氧化钠调节到pH7)中进行洗涤。
(2)丙烯腈转化为丙烯酰胺
利用如实施例2中说明的方法和设备将丙烯腈转化为丙烯酰胺。
八小时后丙烯酰胺的浓度没有达到目标水平20％。
[对比实施例3](利用具有低腈水合酶活性的微生物细胞进行丙烯酰胺的生产)
(1)细胞培养和催化剂的制备
按照实施1的方法，培养玫瑰色红球菌J1(FERMB-1478)细胞。当细胞转化丙烯腈为丙烯酰胺的活性，即根据实施例1说明的测定活性的方法进行测定的活性，在10℃达到每mg干细胞20U时，终止培养。然后，以50mM磷酸缓冲液(pH7.7)洗涤培养物，得到细胞悬浮液(干细胞重量：15％)。
(2)丙烯腈转化为丙烯酰胺
按照对比实施例2中说明的方法，首先制备丙烯酰胺聚合物截留-固定化细胞。
随后，将前面提及的按照干细胞重量计算225mg的固定化细胞悬浮液或非固定化细胞悬浮液用作微生物，由此用来将丙烯腈转化为丙烯酰胺。结果表明，利用固定化或非固定化的细胞悬浮液，在大约100小时之后，丙烯酰胺的浓度达到目标水平45％。
具体来说，当细胞表现出20U的活性时，固定化细胞和非固定化细胞没有明显区别。
本文引用的出版物，专利，以及专利申请都被完整并入此处作为参考文献。
工业适用性
在本发明的方法中，将未进行截留固定化的具有高腈水合酶活性的微生物细胞应用于反应。这样，可以有效地从腈化合物生产酰胺化合物，而不会出现由截留固定化引起的减小反应速率或降低每单位细胞量的产量的问题。因此，酰胺化合物可以通过批式反应在很短时间内和通过连续反应以非常小型的设备来进行生产。

Claims (6)

1.一种利用微生物催化剂从腈化合物生产酰胺化合物的方法，其中将未进行截留固定化的、在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞在水性介质中与连续地添加到其中的腈化合物进行接触，由此在介质中获得20％或更多的酰胺化合物。
2.如权利要求1所述的生产酰胺化合物的方法，其中在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞是至少一个选自如下的成员：诺卡氏菌属、棒杆菌属、芽孢杆菌属、假单胞菌属、微球菌属、红球菌属、不动杆菌属、黄色杆菌属、链霉菌属、根瘤菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、欧文氏菌属、气单胞菌属、柠檬酸细菌属、无色杆菌属、土壤杆菌属、及假诺卡氏菌属。
3.如权利要求1所述的生产酰胺化合物的方法，其中在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞是转基因微生物，它能够表达选自如下的至少一种微生物的腈水合酶基因：诺卡氏菌属、棒杆菌属、芽孢杆菌属、假单胞菌属、微球菌属、红球菌属、不动杆菌属、黄色杆菌属、链霉菌属、根瘤菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、欧文氏菌属、气单胞菌属、柠檬酸细菌属、无色杆菌属、土壤杆菌属及假诺卡氏菌属。
4.根据权利要求1的生产酰胺化合物的方法，其中在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞是假单胞菌属或红球菌属微生物细胞。
5.根据权利要求1的生产酰胺化合物的方法，其中在反应温度10℃下具有每mg干细胞50U或更高的腈水合酶活性的微生物细胞是FERMBP-1478或FERM BP-187。
6.如权利要求1到5任一项所述的生产酰胺化合物的方法，其中腈化合物是丙烯腈或氰基吡啶。
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