CN1262269C - 用于治疗帕金森病的包括l－dopa肾细胞转移阻断剂的组合物 - Google Patents

用于治疗帕金森病的包括l－dopa肾细胞转移阻断剂的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1262269C
CN1262269C CNB018093752A CN01809375A CN1262269C CN 1262269 C CN1262269 C CN 1262269C CN B018093752 A CNB018093752 A CN B018093752A CN 01809375 A CN01809375 A CN 01809375A CN 1262269 C CN1262269 C CN 1262269C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dopa
phenyl
trihydroxy
trans
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018093752A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1429109A (zh
Inventor
帕特里齐奥·索雷斯－达－西尔瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bial Portela and Cia SA
Original Assignee
Bial Portela and Cia SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bial Portela and Cia SA filed Critical Bial Portela and Cia SA
Publication of CN1429109A publication Critical patent/CN1429109A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1262269C publication Critical patent/CN1262269C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种治疗帕金森病的药物组合物，它包括L-DOPA和至少一种能够阻断L-DOPA肾细胞外移途径的化合物；所述的阻断性化合物选自：(a)类黄酮苯基苯并吡喃衍生物；(b)反式-茋衍生物；或(c)根皮素[3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮]。该组合物还可以包括诸如卡比多巴或苄丝肼这样的氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂和/或诸如恩他卡朋或把卡朋这样的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。优选以固体形式给予该组合物且可以将L-DOPA与阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物同时或与之依次给药。

Description

用于治疗帕金森病的包括L-DOPA 肾细胞转移阻断剂的组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗帕金森病的组合物。本发明特别涉及L-DOPA肾细胞外移的阻断剂作为所述组合物成分的用途。
技术背景
帕金森病(PD)是一种病因不明的慢性神经变性疾病，它在很大程度上影响源于黑质(Substantia Nigra)并投射到纹状体(striatum)的脑多巴胺能神经元。在临床上PD患者表现出逐步递增的运动异常，这种异常更常见的是表现为震颤、强直和步态异常。此时对其给予脑神经递质多巴胺前体L-DOPA加卡比多巴或苄丝肼，患有PD的受治疗者表现出相当程度的运动改进。后两种化合物是外周芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)的有效抑制剂且其给药意图阻止外周组织中L-DOPA转化成多巴胺，由此防止了与外周器官(心血管和胃肠道)中与多巴胺作用相关的不良作用发生。对外周AADC的抑制还伴随有L-DOPA生物利用度的提高，这一结果导致未受影响的脑多巴胺能神经元中更有效地补充了多巴胺储存量。
然而，L-DOPA相对短的半衰期限制了对PD患者的维持治疗，从而要求给予多剂量的L-DOPA。由于这类原因，目前已经利用了L-DOPA的缓释制剂以便产生更为持久的运动改善并减少每天给药的次数。这种策略的成功性仍然有限，因为循环的L-DOPA迅速排泄入尿，这种消除途径占主要重要的地位。尽管尿中出现的大部分L-DOPA来源于滤过形式的L-DOPA，但是已知相当数量滤过的L-DOPA通过钠依赖性和钠非依赖性氨基酸转运蛋白经肾单位被重新吸收；以近端小管水平吸收的L-DOPA易于被转化成多巴胺。在给予L-DOPA+AADC抑制剂的PD患者中，L-DOPA在肾的近端小管内转化成多巴胺的过程被阻断且认为大部分胞内L-DOPA通过顶端细胞边缘离开细胞：这是载体介导的转运系统，对它的抑制可以导致L-DOPA在胞内区室中显著累积。
发现这种肾小管L-DOPA外移系统对环孢菌素A敏感(Pestana等，1995，《(英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)115，1349-1358)且进一步的证据提示P-糖蛋白与L-DOPA的外移有关(Soares-da-Silva等，1998，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)123，13-22；Soares-da-Silva & Serro，2000，《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)293，697-704)。因为用L-DOPA治疗PD中的主要难题与其较短的半衰期和下降的生物利用度有关(Cederbaum，1989，《临床神经药理学》(Clin.Neuropharmacol.)12，147-166；Koller & Tolosa，1998，《神经病学》(Neurology)50(增刊6)，S1-S48)，所以认为肾小管L-DOPA顶端外移的抑制剂(促进其肾排泄)可能会减少其在尿中消除并提高生物利用度。这一结果可能有利于L-DOPA从肾小管上皮运动至肾条间部且然后返回循环。令人遗憾的是，可以证实有益于提高L-DOPA在PD患者体内的生物利用度的大部分P-糖蛋白抑制剂是众所周知的细胞毒性剂或如果没有毒性则产生对P-糖蛋白抑制作用所需的浓度在体内条件下不实用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗PD的组合物，它包括能够减少L-DOPA肾排泄的化合物。本发明的另一个目的是提供至少一种所述的化合物在制备用于通过与L-DOPA依次或同时给药来治疗PD的药剂中的用途。
因此，本发明提供了待批权利要求中所述的用于治疗帕金森病的组合物。
本发明在另一个方面中提供了待批权利要求中所述的至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于通过依次或同时与L-DOPA联合给药来治疗帕金森病或运动障碍的药剂中的用途。本发明还提供了待批权利要求中所述的包括至少一种这类阻断剂化合物与L-DOPA的组合物在制备用于治疗帕金森病的药剂中的用途。
本发明在另一个方面中提供了至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断剂与L-DOPA的组合用于待批权利要求中所述的疗法的用途。
本发明的另一个方面提供了一种帕金森病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物种类对这类治疗的需要对其依次或同时与L-DOPA联合给予治疗有效量的L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物的步骤。
此外，本发明的另一个方面提供了一种控制帕金森病患者运动的方法，其中给予治疗有效量的L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物以便提高依次或同时给予的L-DOPA在大脑中的生物利用度并控制运动。
本发明中所述的阻断性化合物选自待批权利要求1-6中任意一项所述的那些化合物。
本发明还在另一个方面中提供了一种既能增加所给予的L-DOPA在哺乳动物种类体内的循环水平又能提高大脑对L-DOPA的生物利用度的方法，该方法包括对所述的种类依次或同时与L-DOPA联合给予有效量的至少一种如上所述的阻断性化合物。
除抑制肾小管L-DOPA顶端外移外，本文所述的阻断性化合物还同时抑制了外周AADC。这些化合物增加了所给予的L-DOPA在血浆中的循环水平、抑制了外周中的AADC并提高了大脑对所给予的L-DOPA的生物利用度。
本发明的方法优选进一步包括与其它活性化合物依次或同时给予已知的AADC抑制剂(诸如苄丝肼或卡比多巴)或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(诸如恩他卡朋或托卡朋)的步骤。此外，将药物上可接受的惰性载体与所述的活性化合物混合。所述的药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体剂型包括粉剂、片剂、可分散的颗粒和胶囊。固体载体可以是一种或多种还可以起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂作用的物质；它也可以是一种包囊材料。
优选所述的药物制剂是单位剂型，例如包装制剂，这种包装包含诸如包装片剂、胶囊和包装在小瓶或安瓿中的粉剂这样的可分散量的制剂。
所述的剂量取决于患者的需求、疾病的严重程度和所用的特定化合物。为方便起见，可以在全天内分次或分部分给予总每日剂量。对特定患者确定合适的剂量属于医学领域的普通技术人员的范围，但就所述的阻断性化合物的情况而言，优选的范围约为40μg-约30,000μg/kg/治疗。
本发明涉及一种用于治疗帕金森病的组合物，该组合物包括L-DOPA和至少一种选自苯基苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)的用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物，其提高了大脑对L-DOPA的生物利用度。
如上所述的组合物，其中所述的苯基苯并吡喃衍生物包括一种类黄酮化合物。
如上所述的组合物，其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，包括相应的3-C6H(Y4)衍生物。
如上所述的组合物，其中所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
其中基团X相同或不同且是H或OH。
如上所述的组合物，其中所述的阻断剂化合物选自：
5，7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(金合欢素)；
5，7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(芹菜配基)；
5，6，7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(黄岑苷元)；
5，7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(白杨素)；
([2R，3R])-2-[3，4-二羟基苯基]-3，4-二氢-1[2H]苯并吡喃-3，5，7-三醇((-)-表儿茶素)；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(黄颜木素)；
5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(染料木黄酮)；
3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(莰非醇)；
2-(2，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(桑色素)；
3，5，7-三羟基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(杨梅黄酮)；
3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(栎精)；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，6，7-四羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(六羟黄酮)；
4’-苄氧基-3’，5’-二甲氧基-3，5，7-三羟基黄酮；
3，7-二羟基-3’，4’，5’-三甲氧基黄酮；
3’，4’，7，8-四羟基黄酮；
3，5，7-三羟基-3’，4’，5’-三甲氧基黄酮；
3，3’，4，5’-四羟基-反式-茋(云杉丹宁酚)；
反式-4-苯乙烯基苯酚；和
3，4’，5-三羟基-反式-茋(白藜芦醇)。
如上所述的组合物，其中所述的阻断剂化合物是白藜芦醇。
如上所述的组合物，其进一步包括氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
如上所述的组合物，其中所述的氨基酸脱羧酶抑制剂包括苄丝肼或卡比多巴，且所述的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂包括恩他卡朋或托卡朋。
如上所述的的组合物，该组合物进一步包括药物上可接受的惰性赋形剂。
如上所述的组合物在制备用于治疗任何形式的帕金森病或预防其恶化的药剂中的用途。
至少一种选自苯基苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)的L-DOPA肾细胞外移阻断剂，其与L-DOPA联合通过依次或同时给药用于治疗。
如上所述的至少一种阻断剂化合物，其中所述的至少一种阻断剂化合物选自如上所述的化合物。
至少一种选自苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于通过依次或同时与L-DOPA一起给药来治疗任何形式的帕金森病或预防其恶化的药剂中的用途。
至少一种选自苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于通过改变黑质纹状体途径的网状多巴胺能活性并通过依次或同时与L-DOPA一起给药来治疗运动障碍的药剂中的用途。
如上所述的用途，其中所述的至少一种阻断剂化合物选自如上所述的那些化合物。
如上所述的用途，其中所述的阻断剂化合物的使用量为提供每剂约40-约30,000μg/kg/的用量。
如上所述的用途，其中所述的治疗包括同时或依次给予氨基酸脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
如上所述的用途，其中所述的脱羧酶抑制剂包括苄丝肼或卡比多巴且所述的甲基转移酶抑制剂包括恩他卡朋或托卡朋。
至少一种选自如上所述的那些化合物的阻断剂化合物在制备用于通过依次或同时给予的L-DOPA阻断外周脱羧化来治疗帕金森病的药剂中的用途。
一种帕金森病的治疗方法，该方法包括根据受治疗者对这类治疗的需要对其依次或同时与L-DOPA联合给予治疗有效量的至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物，所述的阻断性化合物选自苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)。
一种通过改变黑质纹状体途径的网状多巴胺能活性来控制运动障碍的方法，该方法包括对需要这类控制的依次或同时与L-DOPA联合给予治疗有效量的至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物的步骤，所述化合物选自苯基苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)。
一种增加所给予的L-DOPA在受治疗者体内的循环水平的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予有效量的至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物，所述的化合物选自苯基苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)。
一种提高所给予的L-DOPA在受治疗者大脑内的生物利用度的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予有效量的至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断性化合物的步骤，所述的化合物选自苯基苯并吡喃衍生物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮(根皮素)。
如上所述的方法，进一步包括给予芳香L-氨基酸脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
附图说明
现在仅通过实施例并参照附图来更具体地描述本发明的实施方案，其中：
附图1是表示测试化合物对L-DOPA在37℃下与2.5μM的底物(L-DOPA)一起保温6分钟的LLC-PK1细胞内累积的作用的示意图。
附图2是表示测试化合物对L-DOPA在37℃下与25μM从基底细胞边缘施加的底物(L-DOPA)一起保温6分钟的LLC-PK1细胞内的顶端流量(附图2a)和细胞累积(附图2b)的作用的一对示意图。
附图3是表示测试化合物对L-DOPA在37℃下与250μM的底物(L-DOPA)一起保温6分钟的LLC-PK1细胞内脱羧化的作用的示意图。
附图4是表示增加浓度的苄丝肼对在Vmax条件(5mM L-DOPA；15分钟保温)中测定的大脑、肝脏和肾脏芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)活性的作用的示意图。
附图5是表示白藜芦醇对给予L-DOPA(12mg/kg)+苄丝肼(3mg/kg)和白藜芦醇的大鼠血浆内L-DOPA水平的作用的示意图。
具体实施方式
材料和方法
体外研究
细胞培养物LLC-PK1细胞获自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)(Rockville，MD)，它是一种保持了培养物中近端肾小管上皮细胞的几种特性的来源于猪的近端肾小管上皮细胞系。将LLC-PK1(ATCCCRL 1392；第198-206代)维持在37℃、5％CO2-95％空气的湿润气体下在补充了100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B、100μg/mL链霉素(Sigma)、3％胎牛血清(Sigma)和25mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES；Sigma)的培养基199(Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo，USA)中生长。为了进行传代培养，用0.05％胰蛋白酶-EDTA使细胞解离、按1∶4分裂并在含有75-或162-cm2生长区的Costar烧瓶(Costar，Badhoevedorp，The Netherlands)中传代培养。为了进行摄取研究，以40,000个细胞/孔的密度将细胞接种在胶原蛋白处理的24孔塑料培养板内(内径为16mm，Costar)或以13,000个细胞/孔(2.0×104个细胞cm2)的密度接种在胶原蛋白处理的0.2μm聚碳酸酯滤膜支持物(内径12mm Transwell，Costar)上。将细胞培养基每2天更换一次且细胞在3-5天的孵育后达到融合。在每次实验前24小时，使细胞培养基不含胎牛血清。一般在细胞达到融合后2-3天和在最初接种后6-8天且每cm2含有约80μg的细胞蛋白质进行实验。
LLC-PK1细胞的转运研究
在实验的当天，抽吸生长培养基并用Hanks’培养基洗涤细胞，此后，在37℃下将细胞单层在Hank’s培养基中预保温15分钟。Hanks’培养基含有下列组成(mM)：NaCl 137、KCl 5、MgSO4 0.8、Na2HPO4 0.33、KH2PO4 0.44、CaCl2 0.25、MgCl2 1.0、Tris HCl 0.15和丁酸钠1.0、pH＝7.4。该保温培养物中还含有苄丝肼(1μM)和托卡朋(1μM)以便分别抑制酶AADC和儿茶酚-O-甲基转移酶。在实验中进行时程研究，其中将细胞与0.5μM底物一起保温1、3、6和12分钟。使用增加浓度L-DOPA(2.5到250μM)在保温6分钟的细胞中进行饱和实验。仅从顶端施加测试物质并使其在预保温和保温期限过程中存在。在预保温和保温过程中，将细胞持续振摇并维持在37℃下。通过添加2ml含有指定浓度的底物的Hanks’培养基来启动顶端摄取。通过用与巴氏吸管连接的真空泵快速除去摄取溶液、随后用冷Hanks’培养基快速洗涤并添加250μL的0.2mM高氯酸来终止摄取。将酸化的样品储存在4℃下，此后将其注入高压液相层析仪以检测L-DOPA。
上述研究已经证实在LLC-PK1细胞中累积的某些L-DOPA可以通过顶端外部转运蛋白脱离开细胞(Soares-da-Silva等，1998，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)123，13-22)。因此，在设计研究增加L-DOPA的胞内累积的药物的作用的实验中，将细胞与从基底细胞边缘施加的25μM L-DOPA一起保温并在6分钟内测定摄取量(在细胞单层中的累积量)和流量(转入对侧室内的量)。仅从顶端施加测试药物并使其在预保温和保温过程中存在。在保温结束时，将细胞置于冰上并收集冰浴顶端细胞边缘的培养基、将其用高氯酸酸化且保存在4℃下至检测L-DOPA时为止。将细胞用冰冷的Hanks’培养基洗涤且分别在上部室和下部室内添加0.2mM高氯酸(100μl)和500μl；将酸化的样品保存在4℃下，此后转入高压液相层析仪以检测L-DOPA。
脱羧化研究
在实验的当天，抽吸生长培养基并用Hanks’培养基洗涤细胞(LLC-PK1)，此后，在37℃下将细胞单层在Hanks’培养基中预保温15分钟。Hanks’培养基含有下列组成(mM)：NaCl 137、KCl 5、MgSO4 0.8、Na2HPO4 0.33、KH2PO40.44、CaCl2 0.25、MgCl2 1.0、Tris HCl 0.15和丁酸钠1.0、pH＝7.4。该保温培养基中还含有磷酸吡哆醛(120μM)、托卡朋(1μM)和帕吉林(100μM)。使用增加浓度的L-DOPA(2.5到250μM)对保温6分钟的细胞中进行饱和实验。设计用于研究测试化合物对L-DOPA的脱羧化的作用的实验中，在有测试的化合物存在的情况下将细胞预保温30分钟。在预保温后，在含有250μML-DOPA的Hanks’培养基中将细胞保温6分钟。通过添加250μl的0.2mM高氯酸终止该反应。将酸化的样品保存在4℃下，此后转入高压液相层析仪以检测多巴胺。
细胞存活力
在37℃下将塑料支持物中培养的细胞预保温15分钟且然后在没有或有L-DOPA和测试化合物存在的情况下进一步保温6分钟。随后在37℃下将细胞与锥虫蓝(0.2％w/v)在磷酸缓冲液中保温2分钟。通过用Hanks’培养基将细胞冲洗2次来中止保温并使用Leica显微镜检查细胞。在这些条件下，有95％以上的细胞没有染色。
体内研究
这些实验用于评价测试化合物对生物利用度和L-DOPA在脑中过程的作用。在全部实验中使用体重为170-280g、在可控环境条件(12小时光照/黑暗循环和24℃的室温)下保持2只/笼的雄性Wistar大鼠。在确定的间隔通过断头处死大鼠并摘除其大脑、肝脏和肾脏且用于测定L-DOPA、多巴胺和DOPAC。
大鼠组织中AADC的检测
在某些实验中，如上所述在Vmax条件(5mM L-DOPA；15分钟保温)下测定大脑、肝脏和肾脏中的AADC活性(Soares-da-Silva等，1994，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)112，611-615)。通过添加500μl的2M高氯酸终止该反应并将制备物保存在4℃下60分钟。然后将样品离心(200g，2分钟，4℃)并将500μl的在Spin-X滤管(Costar)上过滤的上清液等分部分用于多巴胺检测。
L-DOPA、多巴胺和胺代谢物的检测
通过如上述所报导的(Soares-da-Silva和Garrett，1990，《神经药理学》(Neuropharmacol.)29，869-874；Soares-da-Silva等，1998，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)274，F243-F251)带有电化学检测的高压液相层析对L-DOPA、多巴胺和胺代谢物(DOPAC和HVA)进行定量。高压液相层析系统由与测压组件(Gilson 802C型)连接的泵(Gilson 302型；Gilson MedicalElectronics，Villiers Le Bel，France)和25cm长的不锈钢5μm ODS柱(Biophase；Bioanalytical System，West Lafayette，IN)组成；通过与Gilson稀释仪(401型)连接的自动样品注射器(Gilson 231型)注射样品。流动相是脱气的柠檬酸(0.1mM)、辛基硫酸钠(0.5mM)、乙酸钠(0.1M)、EDTA(0.17mM)、二丁胺(1mM)和甲醇(8％v/v)的溶液，用高氯酸(2M)将该流动相调节至pH 3.5并以1.0ml/分钟的速率泵送。使用玻璃化碳(glassy carbon)电极、Ag/AgCl参比电极和电流检测器(Gilson 141型)以电化学方式进行检测；检测器单元在0.75V下起作用。使用Gilson 712HPLC软件监测产生的电流。L-DOPA、多巴胺、DOPAC、3-MT和HVA的检测下限在350-500fmol的范围。
数据分析
根据使用GraphPad Prism统计软件包(Motulsky，P.Spannard，R.Neubig.GraphPad Prism(1.0版)，San Diego，USA：GraphPad Prism Software Inc.，1994)的非线性回归分析来计算如饱和实验中测定的L-DOPA摄取的Km和Vmax。
使用下列表达式计算顶端级分流出量：
      L-DOPA顶端流量/(L-DOPA顶端流量+L-DOPA细胞)
其中L-DOPA顶端流量表示到达顶端室的L-DOPA的量(以nmol/mg蛋白质计)，L-DOPA细胞(以nmol/mg蛋白质计)表示在细胞单层中累积的L-DOPA的量。
用S.E.M.表示算术平均值。通过变量单向(one-way)方差分析(ANOVA)、随后使用进行多重比较(multlple comparisons)的Newman-Keuls检验来进行统计学分析。将P值小于0.05推断为表示有显著性差异。
结果
在时程实验中不饱和浓度(0.5μM)的L-DOPA的累积随时间以线性方式增加了几分钟。在6分钟保温时，当摄取量与时间呈线性关系且认为胞内水为7.0±0.7μL/mg蛋白质(Soares-da-Silva等，1998，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)274，F243-F251)时，胞内L-DOPA浓度在0.5μM的培养基浓度下为4.0±0.4μM。它代表了为相应培养基浓度8.0±0.8倍的L-DOPA的细胞浓度。在用于测定L-DOPA顶端转运蛋白动力学参数的实验中，将细胞与增加浓度(1到250μM)的底物一起保温6分钟。对L-DOPA饱和曲线的非线性分析显示Km值为47±8(以μM计)且Vmax值(以pmol/mg蛋白质/6分钟)为3069±224。
为了评价对L-DOPA摄取量的代谢需求，在4℃下保温细胞。在预保温和保温过程中使温度从37℃下降至4℃的作用在于L-DOPA(2.5μM)的累积显著减少(77±2％减少量)。
减少胞外钠(从140mM到70、35和0mM)这一过程不会影响L-DOPA的累积。此外，在没有胞外钠(用等摩尔浓度的胆碱取代)的情况下，L-DOPA的Km值和Vmax值与在有钠存在下观察到的结果类似。N-(甲基氨基)-异丁酸(MeAIB)不会影响L-DOPA的摄取，而2-氨基二环(2，2，1)-庚烷-2-羧酸(BHC)对L-DOPA的摄取产生了浓度依赖性抑制作用(IC50＝407μM)。1mM BHC对L-DOPA累积的抑制作用属于竞争型，正如通过用于L-DOPA摄取的Km值增加(130±19μM)、而Vmax值没有增加(3783±244pmoL/mg蛋白质/6分钟)所证实的。这些结果共同提示L-DOPA的顶端内移可以通过BHC-敏感性和钠依赖性L-型氨基酸转运蛋白而得到促进(Audus和Borchardt，1986，《神经化学杂志》(J.Neurochem.)47，484-488)。
发现L-DOPA肾细胞外移的阻断剂以浓度依赖性方式增加L-DOPA的累积(2.5μM)，其中EC50为6-339μM(附图1)。发现用测试化合物预处理细胞显著增加了(P＜0.05)增加浓度的L-DOPA的最大累积量(Vmax)而没有显著改变Km值。
为了证实由测试化合物诱导的L-DOPA累积增加是由于胞内(近期累积的)L-DOPA外移减少所导致的，将在聚碳酸酯滤膜上培养的细胞与从基底细胞边缘施加的L-DOPA(25μM)一起保温并测定L-DOPA的基底至顶端的流量(basal-to-apicalflux)。正如附图2中所示，测试化合物显著减少了L-DOPA的基底至顶端的流量而增加了L-DOPA在细胞中的累积，这一结果明确证实了它们作为L-DOPA肾细胞外移阻断剂的作用。
将下面的一系列实验用于评价测试化合物对AADC的抑制功效。为了这一目的，将LLC-PK1细胞与增加浓度的测试化合物或苄丝肼一起预保温30分钟；此后将细胞与接近饱和浓度的L-DOPA(250μM)一起保温。正如附图3中所示，发现测试化合物以浓度依赖性方式抑制了AADC活性，正如通过L-DOPA转化成多巴胺所测定的。IC50变化范围为从0.07μM(苄丝肼)到393μM(功效较低)。
在体内进行的实验中，通过口服途径给予大鼠测试化合物，此后给予L-DOPA或L-DOPA+苄丝肼。由于高剂量的苄丝肼可以导致大脑中的AADC抑制(Da Prada等，1987，《欧洲神经病学》(Eur.Neurol.)27，9-20)，所以进行前期临床实验以便测定不影响大脑中AADC活性的苄丝肼的剂量。
正如附图4中所示，缺乏对大脑AADC作用的对肝脏和肾脏AADC产生最大抑制作用的苄丝肼(benserazide)的剂量为3mg/kg苄丝肼，它与来自其它实验的数据完全一致(Da Prada等，1987，《欧洲神经病学》(Eur.Neurol.)27，9-20)。为了符合在人体体内通常使用的L-DOPA/苄丝肼的比例(4∶1之比)，将所用的L-DOPA的剂量设定为12mg/kg。
在给予L-DOPA(12mg/kg)+苄丝肼(3mg/kg)前30分钟，经口服对非麻醉大鼠给予白藜芦醇时，结果是在大脑中L-DOPA、多巴胺和胺代谢物的组织水平显著增加(表1)。伴随这些作用有L-DOPA的血浆水平增加(附图5)和L-DOPA和多巴胺在肾脏中的组织水平增加。可能的情况是白藜芦醇的AADC抑制作用不会在很大程度上导致L-DOPA的生物利用度提高。首先，给予测试白藜芦醇的大鼠肾脏中的多巴胺水平高于相应的对照组(给予L-DOPA+苄丝肼的大鼠)。其次，30mg/kg白藜芦醇对肝脏和肾脏AADC活性的抑制作用(肝脏：降低48％；肾脏：降低38％)显著低于对苄丝肼所观察到的结果(附图4)。
上述数据共同证明L-DOPA肾细胞外移阻断剂使得L-DOPA在血浆中存在高剂量水平并提高了它在大脑中的生物利用度。
表1.在给予载体(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)、L-DOPA(L，12mg/kg)、L-DOPA(L，12mg/kg)+苄丝肼(B，3mg/kg)和白藜芦醇(R)+L-DOPA(L，12mg/kg)+苄丝肼(B，3mg/kg)后，L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、多巴胺(DA)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)在大脑和肾脏中的水平(以ng/g表示)。在给予L-DOPA+苄丝肼前30分钟给予白藜芦醇，在给予L-DOPA+苄丝肼后60分钟处死大鼠。
  脑   L-DOPA   DA   DOPAC   HVA
  载体   5.6±1.6   292.0±120.0   33.3±12.5   308.5±61.4
  L   9.6±1.0   201.0±19.6   24.3±2.4   320.6±37.4
  L+B   116.3±23.5   222.0±16.8   132.0±13.7   2435.2±308.5
  R(0.3mg/kg)+L+B   146.8±14.9   280.6±36.6   192.7±13.8   3975.7±462.1*
  R(1.0mg/kg)+L+B   143.5±29.1   221.9±41.5   149.9±15.8   3068.6±234.4
  R(3.0mg/kg)+L+B   180.9±26.3*   412.5±79.7*   221.2±33.8*   3026.5±337.2
  R(10.0mg/kg)+L+B   208.4±21.8*   531.9±41.6*   316.6±20.9*   2449.5±93.5
  R(30.0mg/kg)+L+B   294.0±52.1*   403.2±99.2*   257.8±51.1*   3324.8±529.4
  肾   L-DOPA   DA   DOPAC   HVA
  载体   14.2+1.1   6.2+0.7   0.3+0.3   264.7±41.0
  L   17.4+2.1   120.8+27.5   84.3+23.3   10235.5±3772.9
  L+B   437.7+50.4   470.9+44.0   332.9+53.8   17591.0±2286.6
  R(0.3mg/kg)+L+B   857.4+103.3*   685.4+148.4   564.2+183.0   27169.4±2617.0*
  R(1.0mg/kg)+L+B   739.3+144.7*   622.5+61.5*   598.3+144.5   26254.3±3677.0
  R(3.0mg/hg)+L+B   1016.2+121.5*   615.0+60.8*   420.4+44.4*   29094.8±3342.3*
  R(10.0mg/kg)+L+B   949.3+126.4*   710.3+67.2*   476.3+52.8*   25779.8±3941.7
  R(30.0mg/kg)+L+B   1198.6+225.1*   864.4+316.1*   731.9+427.3   27923.6±10686.2
与在用L-DOPA(L，12mg/kg)+苄丝肼(B，3mg/kg)治疗的大鼠的相应的数值具有显著性差异(*P＜0.05)。

Claims (19)

1.一种用于治疗帕金森病的组合物，该组合物包括L-DOPA和至少一种选自类黄酮化合物，反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮的用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物，其提高了大脑对L-DOPA生物利用度，其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
Figure C018093750002C1
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
Figure C018093750002C2
其中基团X相同或不同且是H或OH。
2.一种权利要求1的组合物，其中所述的用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物选自：
5，7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
5，7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
5，6，7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
5，7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
([2R，3R])-2-[3，4-二羟基苯基]-3，4-二氢-1[2H]苯并吡喃-3，5，7-三醇；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(2，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3，5，7-三羟基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，6，7-四羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
4’-苄氧基-3’，5’-二甲氧基-3，5，7-三羟基黄酮；
3，7-二羟基-3’，4’，5’-三甲氧基黄酮；
3’，4’，7，8-四羟基黄酮；
3，5，7-三羟基-3’，4’，5’-三甲氧基黄酮；
3，3’，4，5’-四羟基-反式-茋；
反式-4-苯乙烯基苯酚；和
3，4’，5-三羟基-反式-茋。
3.权利要求1的组合物，其中所述的用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物是3，4’，5-三羟基-反式-茋。
4.权利要求1、2或3中任意一项权利要求的组合物，其进一步包括氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述的氨基酸脱羧酶抑制剂包括苄丝肼或卡比多巴，且所述的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂包括恩他卡朋或托卡朋。
6.权利要求4的组合物，该组合物进一步包括药物上可接受的惰性赋形剂。
7.权利要求1-3，5，6中任意一项的组合物在制备用于治疗任何形式的帕金森病或预防其恶化的药剂中的用途。
8.权利要求4的组合物在制备用于治疗任何形式的帕金森病或预防其恶化的药剂中的用途。
9.联用药物，其包括至少一种L-DOPA肾细胞外移阻断剂，选自具有下列通式的类黄酮化合物：
Figure C018093750004C1
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
具有下列通式的反式-茋衍生物：
Figure C018093750004C2
其中基团X相同或不同且是H或OH；和
3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮，
另外还有L-DOPA，所述L-DOPA肾细胞外移阻断剂与L-DOPA联合通过依次或同时给药用于治疗。
10.权利要求9的联用药物，其中所述的至少一种阻断剂化合物选自权利要求2或3中所述的化合物。
11.至少一种选自类黄酮化合物，反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于通过依次或同时与L-DOPA一起给药来治疗任何形式的帕金森病或预防其恶化的药剂中的用途，其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
Figure C018093750005C1
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
其中基团X相同或不同且是H或OH。
12.权利要求11的用途，其中所述的药物包括40-30,000μg/kg剂量的用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物。
13.权利要求11的用途，其中所述的治疗还包括同时或依次给予氨基酸脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
14.权利要求13的用途，其中所述的脱羧酶抑制剂包括苄丝肼或卡比多巴且所述的甲基转移酶抑制剂包括恩他卡朋或托卡朋。
15.至少一种选自类黄酮化合物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于通过改变黑质纹状体途径的网状多巴胺能活性并通过依次或同时与L-DOPA一起给药来治疗与黑质纹状体的多巴胺能神经元相关的运动障碍的药剂中的用途，其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
Figure C018093750006C1
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
Figure C018093750006C2
其中基团X相同或不同且是H或OH。
16.至少一种选自类黄酮化合物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于提高所给予的L-DOPA在受治疗者体内的循环水平的药剂中的用途，
其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
Figure C018093750007C1
其中基团X相同或不同且是H或OH。
17.至少一种选自类黄酮化合物、反式-茋衍生物或3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮的L-DOPA肾细胞外移阻断剂在制备用于提高所给予的L-DOPA在受治疗者大脑内的生物利用度的药剂中的用途，
其中所述的类黄酮化合物具有下列通式：
其中基团X相同或不同且选自H和OH；基团Y相同或不同且选自H和OR，其中R代表H、CH3和CH2-Ph，或者相应的3-C6HY4衍生物；
所述的反式-茋衍生物具有下列通式：
Figure C018093750007C3
其中基团X相同或不同且是H或OH。
18.权利要求11、15-17中任一项的用途，其中所述的至少一种阻断剂化合物选自权利要求2或3中所述的那些化合物。
19.至少一种选自权利要求1-3中任意一项所述的那些用于阻断L-DOPA肾细胞外移的化合物在制备用于通过依次或同时给予的L-DOPA阻断L-DOPA外周脱羧化来治疗帕金森病的药剂中的用途。
CNB018093752A 2000-03-14 2001-03-13 用于治疗帕金森病的包括l－dopa肾细胞转移阻断剂的组合物 Expired - Fee Related CN1262269C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0006063.2 2000-03-14
GB0006063A GB2348371B (en) 2000-03-14 2000-03-14 Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1429109A CN1429109A (zh) 2003-07-09
CN1262269C true CN1262269C (zh) 2006-07-05

Family

ID=9887552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018093752A Expired - Fee Related CN1262269C (zh) 2000-03-14 2001-03-13 用于治疗帕金森病的包括l－dopa肾细胞转移阻断剂的组合物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040242503A1 (zh)
EP (1) EP1267853B1 (zh)
JP (1) JP3677002B2 (zh)
KR (1) KR100738746B1 (zh)
CN (1) CN1262269C (zh)
AR (1) AR035567A1 (zh)
AT (1) ATE275397T1 (zh)
AU (1) AU781280B2 (zh)
BR (1) BR0109220A (zh)
CA (1) CA2402712C (zh)
CZ (1) CZ297123B6 (zh)
DE (1) DE60105401T2 (zh)
DK (1) DK1267853T3 (zh)
ES (1) ES2228858T3 (zh)
GB (1) GB2348371B (zh)
HU (1) HUP0300130A3 (zh)
MX (1) MXPA02009043A (zh)
PL (1) PL359327A1 (zh)
PT (1) PT1267853E (zh)
RU (1) RU2266111C2 (zh)
SI (1) SI1267853T1 (zh)
TR (1) TR200402661T4 (zh)
WO (1) WO2001068065A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101797243A (zh) * 2010-03-23 2010-08-11 广东药学院 一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2348371B (en) * 2000-03-14 2001-04-04 Soares Da Silva Patricio Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease
US7381772B2 (en) * 2003-12-12 2008-06-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Toughened poly(lactic acid) compositions
WO2005121069A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
US8008540B2 (en) 2004-07-07 2011-08-30 Kampavata Ab Transgenic non-human animal for use in research models for studying Parkinson's disease
RU2431634C2 (ru) * 2005-03-11 2011-10-20 Говард Флори Инститьют Оф Експериментл Физиолоджи Энд Медсин Соединения флавоноидов и их применение
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
US20090012170A1 (en) * 2005-09-21 2009-01-08 Helena Nissinen Treatment of symptoms of motor dysfunction
US20070248590A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of CDC2-like kinases (CLKS) and methods of use thereof
CN101365439B (zh) 2005-12-05 2012-12-26 克塞诺波特公司 左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途
CA2673336A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Xenoport, Inc. Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use
US7829592B2 (en) 2006-12-21 2010-11-09 Xenoport, Inc. Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use
CN101951768A (zh) * 2007-02-14 2011-01-19 玛尔斯有限公司 神经原性化合物
BRPI0801239A2 (pt) * 2008-04-01 2009-11-17 Ache Lab Farmaceuticos Sa uso de um ou mais benzopiranonas, composição farmacêutica e método de prevenção ou tratamento de doenças, disfunções e distúrbios associados a monoamino oxidase
JP2012505885A (ja) 2008-10-20 2012-03-08 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパエステルプロドラッグを合成する方法
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
CN101856350A (zh) * 2009-04-13 2010-10-13 中国医学科学院药物研究所 黄芩素在制备预防和治疗帕金森病药物中的应用
NZ601747A (en) 2009-11-09 2014-08-29 Xenoport Inc Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
KR101327936B1 (ko) * 2011-07-06 2013-11-13 한국식품연구원 옥시레스베라트롤 이민 유도체를 유효성분으로 함유하는 뇌신경보호 효과를 가지는 조성물
CN102755312A (zh) * 2012-07-16 2012-10-31 中国科学院大连化学物理研究所 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
CN103211832A (zh) * 2013-04-24 2013-07-24 无锡艾德美特生物科技有限公司 含杨酶苷或/和杨梅素的药物组合物及其在制备帕金森治疗药物中的用途
CN104116730A (zh) * 2013-04-26 2014-10-29 中国科学院大连化学物理研究所 二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用
KR101583399B1 (ko) * 2013-10-22 2016-01-08 충북대학교 산학협력단 아사리닌 또는 (-)-세사민을 함유하는 파킨슨병 예방 또는 치료용 약학조성물
EP3275433A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Som Innovation Biotech S.L. Sustained release composition comprising micronized tolcapone
KR102681552B1 (ko) * 2016-09-27 2024-07-04 (주)아모레퍼시픽 소장 상피세포에서의 카테킨 흡수 증진제
CN111329853A (zh) * 2020-04-21 2020-06-26 遵义医科大学 一种治疗帕金森病的药物组合物及其应用和治疗帕金森病的药物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190672A (en) * 1978-09-01 1980-02-26 Stanley Fahn Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone
JPS5852219A (ja) * 1981-09-22 1983-03-28 Sumitomo Chem Co Ltd パ−キンソン病治療剤
JPS6450877A (en) * 1987-08-20 1989-02-27 Ichimaru Pharcos Inc Oxygen radical catching and removing agent
JPH035423A (ja) * 1989-06-01 1991-01-11 Ichimaru Pharcos Co Ltd フラボノイド含有過酸化脂質生成抑制剤
US5702752A (en) * 1996-03-13 1997-12-30 Archer Daniels Midland Company Production of isoflavone enriched fractions from soy protein extracts
JPH09241637A (ja) * 1996-03-14 1997-09-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 活性酸素ラジカル除去用組成物およびその方法
GB9702310D0 (en) * 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention
JP2001521002A (ja) * 1997-10-24 2001-11-06 コーネル リサーチ ファンデーション インク． 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤
JPH11323326A (ja) * 1998-02-06 1999-11-26 Nagaoka Koryo Kk 活性酸素消去剤、皮膚保全剤および変色防止剤
FR2787319B1 (fr) * 1998-12-22 2002-06-14 Oreal Utilisation d'hydroxystilbenes pour la teinture, composition prete a l'emploi les contenant et procede de teinture
US20010047032A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-29 Castillo Gerardo M. Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases
GB2348371B (en) * 2000-03-14 2001-04-04 Soares Da Silva Patricio Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease
CA2813048A1 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Composition for use in treating patients suffering from movement disorder

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101797243A (zh) * 2010-03-23 2010-08-11 广东药学院 一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2228858T3 (es) 2005-04-16
SI1267853T1 (en) 2005-04-30
HUP0300130A3 (en) 2005-11-28
RU2266111C2 (ru) 2005-12-20
WO2001068065A3 (en) 2002-02-21
GB0006063D0 (en) 2000-05-03
JP2003526658A (ja) 2003-09-09
DE60105401D1 (de) 2004-10-14
KR100738746B1 (ko) 2007-07-12
EP1267853B1 (en) 2004-09-08
GB2348371B (en) 2001-04-04
DK1267853T3 (da) 2005-01-10
KR20030095184A (ko) 2003-12-18
AU5828301A (en) 2001-09-24
PL359327A1 (en) 2004-08-23
TR200402661T4 (tr) 2004-11-22
HUP0300130A2 (en) 2003-05-28
CA2402712A1 (en) 2001-09-20
CA2402712C (en) 2005-05-17
CN1429109A (zh) 2003-07-09
AU781280B2 (en) 2005-05-12
JP3677002B2 (ja) 2005-07-27
EP1267853A2 (en) 2003-01-02
BR0109220A (pt) 2003-03-18
CZ20023348A3 (cs) 2003-02-12
DE60105401T2 (de) 2005-10-13
MXPA02009043A (es) 2004-08-19
WO2001068065A9 (en) 2002-07-18
CZ297123B6 (cs) 2006-09-13
AR035567A1 (es) 2004-06-16
PT1267853E (pt) 2004-12-31
US20040242503A1 (en) 2004-12-02
WO2001068065A2 (en) 2001-09-20
GB2348371A (en) 2000-10-04
ATE275397T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1262269C (zh) 用于治疗帕金森病的包括l－dopa肾细胞转移阻断剂的组合物
CN106459079B (zh) 青蒿素化合物及桥蛋白激动剂的医疗用途
EA030651B1 (ru) Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза
US9078880B2 (en) Cytoprotective agent
RU2002127782A (ru) Композиции, содержащие блокаторы переноса l-дофа в почечных клетках, и их применение для лечения болезни паркинсона
US8119839B2 (en) Carboxylic acid and antidepressant composition containing the same as active ingredient
CN103391781A (zh) 无/低副作用的抗结核病药物复方
JP2019218379A (ja) 肝障害の治療方法
WO2020132378A2 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
JP7033317B2 (ja) 白内障の予防剤、治療剤、およびこれらを製造するためのｈａｔ阻害剤の使用
KR20110042108A (ko) 새로운 메틸렌디옥시 페놀 화합물 및 질병 치료에서 이들의 사용
CN102344950B (zh) 一种用于检测ssat底物的乙酰化代谢物的方法
CN1990446A (zh) 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用
EP4023220A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cholestatic liver disease, containing ¿eta-lapachone as active ingredient
JP6672173B2 (ja) 進行した非アルコール性脂肪性肝炎の治療方法
JP6594899B2 (ja) 特発性肺線維症の治療方法
JP2004083417A (ja) 血管新生抑制剤
CN1878557A (zh) 用于治疗尤其是在糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病或者病症的药物组合物
US7091205B2 (en) Use of tetramethylpyrazine in the treatment of brain tumor
WO2004053093A2 (en) Method of inhibiting neural transmission mediated by serotonin-2a and enhancing sensorimotor gating
EP1649855A1 (en) Medicinal composition
TWI527828B (zh) 新穎的三萜化合物及其用途
WO2013074581A1 (en) Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
Perel et al. Plasma levels of bupropion (BUP), major metabolites and antidepressant response in juveniles

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060705