ES2228858T3 - Composiciones que comprenden bloqueadores de la transferencia de la celula renal l-dopa, para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Composiciones que comprenden bloqueadores de la transferencia de la celula renal l-dopa, para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, comprendiendo la composición, en combinación con L-DOPA, al menos un compuesto seleccionado entre derivados de fenil benzopirano, derivados de transestilbeno o 3-(4-hidroxifenil)-1-(2, 4, 6-trihidroxifenil)-1-propanona (floretina) para el bloqueo de la transferencia hacia el exterior de L-DOPA de células renales, que mejora la disponibilidad de L-DOPA para el cerebro.
Description
Composiciones que comprenden bloqueadores de la
transferencia de la célula renal L-DOPA, para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención se refiere a composiciones
para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En
particular, se refiere al uso de bloqueadores de la transferencia
hacia el exterior de L-DOPA de células renales como
componentes de dichas composiciones.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno
neurodegenerativo crónico de etiología desconocida que afecta en
gran extensión a las neuronas dopaminérgicas del cerebro que se
originan en la Substantia Nigra y que se proyecta al
Striatum. Clínicamente, los pacientes con EP muestran un
empeoramiento motor gradual, que se pone de manifiesto más
comúnmente por temblor, rigidez y por anormalidades en la forma de
caminar. Los sujetos afligidos con la EP muestran una considerable
mejora motora cuando se les administra L-DOPA, el
precursor del neurotransmisor cerebral dopamina, más carbidopa o
benserazida. Los últimos compuestos son potentes inhibidores de la
L-aminoácido decarboxilasa aromática periférica
(AADC) y se pretende que su administración suprima la conversión de
L-DOPA a dopamina en los tejidos periféricos,
previniendo por consiguiente la aparición de efectos adversos
relacionados con las acciones de la dopamina en órganos periféricos
(cardiovasculares y gastrointestinales). La inhibición de la AADC
periférica también se acompaña por la biodisponibilidad mejorada de
la L-DOPA, que da como resultado un
reabastecimiento más eficaz de las reservas de dopamina en neuronas
dopaminérgicas cerebrales no afectadas.
La semivida relativamente corta de la
L-DOPA es, sin embargo, una limitación en el
mantenimiento de la terapia de pacientes con la EP, que requieren
la administración de múltiples dosis de L-DOPA. Por
tal motivo, recientemente se han puesto a disposición formulaciones
de L-DOPA de liberación retardada, a fin de
producir una mejora motora más sostenida y para reducir el número
de administraciones diarias. Esta estrategia aún tiene un éxito
limitado porque la L-DOPA en circulación se excreta
rápidamente en la orina, siendo esta ruta de eliminación de
especial importancia. Aunque la mayor parte de la
L-DOPA que aparece en la orina tiene su origen en
L-DOPA filtrada, se sabe que una considerable
cantidad de L-DOPA se reabsorbe a lo largo del
nefrón a través de transportadores de aminoácido dependientes del
sodio e independientes del sodio; al nivel de los túbulos
proximales, la L-DOPA absorbida se puede convertir
fácilmente en dopamina. En pacientes con la EP a los que se les ha
dado L-DOPA más un inhibidor de la AADC, la
conversión de la L-DOPA a dopamina en túbulos
proximales renales se bloquea y se cree que la mayor parte de la
L-DOPA intracelular abandona la célula a través del
borde celular apical: este es un sistema de transporte mediante un
vehículo, cuya inhibición puede conducir a una considerable
acumulación de L-DOPA en el compartimento
intracelular.
Este sistema de transferencia hacia el exterior
de la L-DOPA tubular renal se encontró que era
sensible a la ciclosporina A (Pestana et al., 1995, Br. J.
Pharmacol. 115, 1349-1358) y evidencias adicionales
sugirieron que la glicoproteína P estaba implicada en la
transferencia hacia el exterior de la L-DOPA
(Soares-da-Silva et al.,
1998, Br. J. Pharmacol. 123, 13-22;
Soares-da-Silva y Serr\tilde{a}o,
2000, J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 697-704).
Debido a que un problema principal en el tratamiento de la EP con
L-DOPA está relacionado con su corta semivida y su
reducida biodisponibilidad (Cederbaum, 1989, Clin. Neuropharmacol.
12, 147-166; Koller y Tolosa, 1998, Neurology, 50
(supl. 6), S1-S48), se pensó que los inhibidores de
la transferencia hacia el exterior de L-DOPA apical
tubular renal (que promueven su secreción renal) podrían reducir su
eliminación en la orina e incrementar su biodisponibilidad. Esto
favorecería el movimiento de la L-DOPA desde el
epitelio tubular hasta el intersticio renal y a continuación de
vuelta a la circulación. Desafortunadamente, la mayoría de los
inhibidores de la glicoproteína P, que podrían resultar beneficiosos
en la mejora de la biodisponibilidad de la L-DOPA
en pacientes con la EP, son agentes citotóxicos bien conocidos y si
no son tóxicos, las concentraciones requeridas para producir la
inhibición de la glicoproteína P son impracticables bajo
condiciones in vivo.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente
invención proporcionar composiciones para el tratamiento de la EP
que comprendan compuestos capaces de reducir la excreción renal de
L-DOPA. También es un objetivo de la presente
invención proporcionar el uso de al menos uno de dichos compuestos
en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la EP
mediante administración secuencial o simultánea con
L-DOPA.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tal
como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de al menos un bloqueador de la transferencia
hacia el exterior de L-DOPA de células renales en
la preparación de un fármaco para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson o de trastornos del movimiento mediante la administración
secuencial o simultánea de L-DOPA, tal como se
describe en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención
también proporciona el uso de una composición que comprende al menos
uno de dichos compuestos bloqueadores en combinación con
L-DOPA en la preparación de un fármaco para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tal como se describe en
las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona al menos un bloqueador de la transferencia hacia el
exterior de la L-DOPA de células renales, en
combinación con L-DOPA, para su uso en terapia tal
como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, procedimiento que comprende la
administración a especies de mamíferos necesitadas de dicho
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
que bloquea la transferencia hacia el exterior de la
L-DOPA de células renales, en combinación
secuencial o simultánea con L-DOPA.
Además, de acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para el control
del movimiento de un paciente Parkinsoniano, en el que se administra
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que bloquea la
transferencia hacia el exterior de L-DOPA de células
renales para mejorar la disponibilidad de la L-DOPA
administrada de forma secuencial o simultánea al cerebro y para
mejorar el control del movimiento.
Dicho compuesto de bloqueo de la presente
invención se selecciona preferentemente entre aquellos descritos en
cualquiera de las reivindicaciones adjuntas 1 a 6.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento tanto de aumento de los niveles en
circulación de la L-DOPA administrada a especies de
mamíferos, como de mejora en la disponibilidad de la
L-DOPA para el cerebro, comprendiendo el procedimiento la administración a dichas especies de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de bloqueo tal como se describió anteriormente, en combinación secuencial o simultánea con L-DOPA.
L-DOPA para el cerebro, comprendiendo el procedimiento la administración a dichas especies de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de bloqueo tal como se describió anteriormente, en combinación secuencial o simultánea con L-DOPA.
Además de inhibir la transferencia hacia el
exterior de L-DOPA tubular renal, los compuestos de
bloqueo descritos en esta invención inhiben de forma simultánea la
AADC periférica. Estos compuestos aumentan los niveles de
L-DOPA que circulan en plasma, inhiben la AADC en la periferia y mejoran la disponibilidad de la L-DOPA para el cerebro.
L-DOPA que circulan en plasma, inhiben la AADC en la periferia y mejoran la disponibilidad de la L-DOPA para el cerebro.
Preferentemente, los procedimientos de la
presente invención comprenden además la administración de
inhibidores conocidos de la AADC (tales como benserazida o
carbidopa) o de la catecol-o-metil transferasa (tales como
entacapona o tolcapona), o de forma secuencial o de forma simultánea
con los otros compuestos activos. Además, con los compuestos
activos se mezclan vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o
líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas. Un vehículo sólido
puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como
diluyentes, potenciadores del sabor, solubilizantes, lubricantes,
agentes de suspensión, aglutinantes o desintegrantes de
comprimidos; también puede ser un material de encapsulación.
Preferentemente, el preparado farmacéutico está
en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un preparado
envasado, conteniendo el envase cantidades discretas de preparado
tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos envasados en
viales o en ampollas.
Las dosis se pueden variar dependiendo de los
requisitos del paciente, de la gravedad de la enfermedad y del
compuesto en particular que se está empleando. Por comodidad, la
dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo
largo del día. La determinación de la dosis apropiada para una
situación en particular está dentro de la experiencia de aquellos
que sean expertos en la técnica médica, aunque estará
preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 40 \mug
y aproximadamente 30.000 \mug/kg por tratamiento en el caso de
dichos compuestos de bloqueo.
Las formas de realización de la presente
invención se describirán ahora en detalle sólo a modo de ejemplo y
con relación a los dibujos adjuntos, de los que:
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el efecto de
los compuestos de ensayo sobre la acumulación de
L-DOPA en células LLC-PK1 incubadas
durante 6 min a 37ºC con una concentración 2,5 \muM del sustrato
(L-DOPA).
La Fig. 2 es un par de gráficos que muestran el
efecto de los compuestos de ensayo sobre el flujo apical (Figura 2a)
y sobre la acumulación celular (Figura 2b) de
L-DOPA en células LLC-PK1 incubadas
durante 6 min a 37ºC con una concentración 25 \muM del sustrato
(L-DOPA) aplicado desde el borde celular
basolateral.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el efecto de
los compuestos de ensayo sobre la decarboxilación de
L-DOPA en células LLC-PK1 incubadas
durante 6 min a 37ºC con una concentración 250 \muM del sustrato
(L-DOPA).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el efecto de
las concentraciones crecientes de benserazida sobre la actividad de
la L-aminoácido decarboxilasa aromática (AADC) de
cerebro, hígado y riñón medida en condiciones de Vmax
(L-DOPA 5 mM; 15 min de incubación).
(L-DOPA 5 mM; 15 min de incubación).
La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto del
resveratrol sobre los niveles de L-DOPA en plasma
de ratas a las que se suministró L-DOPA (12 mg/kg)
más benserazida (3 mg/kg) y resveratrol.
Se obtuvo un cultivo celular de células
LLC-PK_{1}, una línea celular túbulo epitelial
renal proximal de origen porcino que retiene varias propiedades de
las células túbulo epiteliales proximales en cultivo (Hull, R. N. y
col., 1976, In Vitro 12, 670-677), a partir
de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, MD). Las
células LLC-PK_{1} (ATCC CRL 1932; pases
198-206) se mantuvieron en una atmósfera
humidificada de 5% CO_{2}-95% aire a 37ºC y se
cultivaron en Medio 199 (Compañía Química Sigma, St. Louis, Mo,
EE.UU.) suplementado con 100 U/ml de penicilina G, 0,25 \mug/ml
de amfotericina B, 100 \mug/ml de estreptomicina (Sigma), 3% de
suero fetal bovino (Sigma) y ácido
N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanosulfónico
25 mM (HEPES; Sigma). Para el subcultivo, la células se disociaron
con tripsina-EDTA al 0,05%, proporción 1:4 y se
subcultivaron en matraces Costar con áreas de cultivo de 75 o de
165 cm^{2} (Costar, Badhoevedorp, Holanda). Para los estudios de
absorción, las células se sembraron en grupos de 24 pocillos de
cultivo de plástico tratados con colágeno (diámetro interno 16 mm,
Costar) a una densidad de 40.000 células por pocillo o sobre
soportes de filtro de policarbonato de 0,2 \mum tratados con
colágeno (diámetro interno 12 mm, Transwell, Costar) a una densidad
de 13.000 células por pocillo (2,0 x 10^{4} células cm^{2}). El
medio celular se cambió cada 2 días y las células alcanzaron la
confluencia después de 3-5 días de incubación.
Durante 24 horas antes de cada experimento, el medio celular estaba
libre de suero fetal bovino. En general, los experimentos se
llevaron a cabo 2-3 días después de que las células
alcanzasen la confluencia y 6-8 días después de la
siembra inicial y cada cm^{2} contenía aproximadamente 80 \mug
de proteína celular.
En el día del experimento, el medio de
crecimiento se aspiró y las células se lavaron con medio de Hanks;
después, las monocapas celulares se preincubaron durante 15 min en
medio de Hanks a 37ºC. El medio de Hanks tenía la siguiente
composición (mM): NaCl 137, KCl 5, MgSO_{4} 0,8, Na_{2}HPO_{4}
0,33, KH_{2}PO_{4} 0,44, CaCl_{2} 0,25, MgCl_{2} 1,0, Tris
HCl 0,15 y butirato de sodio 1,0, pH=7,4. El medio de incubación
también contenía benserazida (1 \muM) y tolcapona (1 \muM) a
fin de inhibir las enzimas AADC y catecol-o-metil
transferasa, respectivamente. Los estudios de cambio con el tiempo
se llevaron a cabo en experimentos en los que las células se
incubaron con sustrato 0,5 \muM durante 1, 3, 6 y 12 min. Los
experimentos de saturación se llevaron a cabo en células incubadas
durante 6 min con concentraciones crecientes de
L-DOPA (2,5 a 250 \muM). Las sustancias de ensayo
se aplicaron sólo desde la cara apical y estuvieron presentes
durante los períodos de preincubación y de incubación. Durante la
preincubación y durante la incubación, las células se agitaron
continuamente y se mantuvieron a 37ºC. La absorción apical se
inició mediante la adición de 2 ml de medio de Hanks con una
concentración determinada del sustrato. La absorción se terminó
mediante la rápida eliminación de la disolución de absorción
mediante una bomba de vacío conectada a una pipeta Pasteur, seguido
de un lavado rápido con medio de Hanks frío y de la adición de 250
\mul de ácido perclórico 0,2 mM. Las muestras acidificadas se
almacenaron a 4ºC antes de su inyección en el cromatógrafo líquido
de alta presión para el ensayo de la L-DOPA.
Estudios anteriores han mostrado que algo de la
L-DOPA acumulada en las células
LLC-PK_{1} puede abandonar la célula a través de
un transportador(es) apical hacia el exterior
(Soares-da-Silva y col., 1998, Am.
J. Physiol. 274, F243-F251), la inhibición de los
cuales conduce a un aumento en la acumulación celular de
L-DOPA
(Soares-da-Silva y col., 1998, Br.
J. Pharmacol. 123, 13-22). Así, en experimentos
diseñados para estudiar el efecto de fármacos que incrementaban la
acumulación intracelular de L-DOPA, las células se
incubaron con L-DOPA 25 \muM aplicada desde el
borde celular basal y se midieron la absorción (acumulación en la
monocapa celular) y el flujo (transferencia a la cámara opuesta)
durante un período de 6 min. Los fármacos de ensayo se aplicaron
sólo desde la cara apical y estuvieron presentes durante los
períodos de preincubación y de incubación. Al final de la
incubación, las células se pusieron en hielo y se recogió el medio
que bañaba el borde celular apical, se acidificó con ácido
perclórico y se almacenó a 4ºC hasta que se ensayó para la
L-DOPA. Las células se lavaron con medio de Hanks
helado y se les añadió ácido perclórico 0,2 mM (100 \mul y 500
\mul en las cámaras superior e inferior, respectivamente); las
muestras acidificadas se almacenaron a 4ºC antes de su inyección en
el cromatógrafo líquido de alta presión para el ensayo de la
L-DOPA.
En el día del experimento, el medio de
crecimiento se aspiró y las células (LLC-PK_{1})
se lavaron con medio de Hanks; después, las monocapas celulares se
preincubaron durante 15 min en medio de Hanks a 37ºC. El medio de
Hanks tenía la siguiente composición (mM): NaCl 137, KCl 5,
MgSO_{4} 0,8, Na_{2}HPO_{4} 0,33, KH_{2}PO_{4} 0,44,
CaCl_{2} 0,25, MgCl_{2} 1,0, Tris HCl 0,15 y butirato de sodio
1,0, pH=7,4. El medio de incubación también contenía fosfato de
piridoxal (120 \muM), tolcapona (1 \muM) y pargilina (100
\muM). Los experimentos de saturación se llevaron a cabo en
células incubadas durante 6 min con concentraciones crecientes de
L-DOPA (2,5 a 250 \muM). En los experimentos
diseñados para estudiar los efectos de los compuestos de ensayo
sobre la decarboxilación de L-DOPA, las células se
preincubaron durante 30 min en presencia de los compuestos a
ensayar. Después de la preincubación, las células se incubaron
durante 6 min en medio de Hanks con L-DOPA 250
\muM. La reacción se terminó mediante la adición de 250 \mul de
ácido perclórico 0,2 mM. Las muestras acidificadas se almacenaron a
4ºC antes de su inyección en el cromatógrafo líquido de alta
presión para el ensayo de la dopamina.
Las células cultivadas en soportes de plástico se
preincubaron durante 15 min a 37ºC y a continuación se incubaron en
ausencia o en presencia de L-DOPA y de compuestos
de ensayo durante 6 minutos más. Posteriormente, las células se
incubaron a 37ºC durante 2 min con azul de tripano (0,2% p/v) en
tampón de fosfato. La incubación se detuvo aclarando las células
dos veces con medio de Hanks y las células se examinaron usando un
microscopio Leica. Bajo estas condiciones, más del 95% de las
células no admitieron el tinte.
Estos experimentos se diseñaron para evaluar los
efectos de los compuestos de ensayo sobre la biodisponibilidad y el
acceso al cerebro de la L-DOPA. En todos los
experimentos se usaron ratas Wistar macho que pesaban
170-280 g, manteniendo dos ratas por caja bajo
condiciones ambientales controladas (ciclo de luz/oscuridad de 12 h
y 24ºC de temperatura ambiente). A intervalos definidos, las ratas
se mataron mediante decapitación y se retiraron sus cerebros,
hígados y riñones y se usaron para determinar
L-DOPA, dopamina y DOPAC.
En algunos experimentos, se determinó la
actividad de AADC en cerebro, hígado y riñón bajo condiciones de
Vmax (L-DOPA 5 mM; 15 min de incubación), tal como
se describió anteriormente
(Soares-da-Silva y col., 1994, Br.
J. Pharmacol. 112, 611-615). La reacción se detuvo
mediante la adición de 500 \mul de ácido perclórico 2 M y los
preparados se mantuvieron a 4ºC durante 60 min. A continuación se
centrifugaron las muestras (200 g, 2 min, 4ºC) y para el ensayo de
dopamina se usaron alícuotas de 500 \mul del sobrenadante
filtrado sobre filtro para tubos Spin-X
(Costar).
La L-DOPA, la dopamina y los
metabolitos de amina (DOPAC y AHV (ácido homovanílico)) se
cuantificaron por medio de cromatografía líquida de alta presión
con detección electroquímica, tal como se informó anteriormente
(Soares-da-Silva y Garrett, 1990,
Neuropharmacol. 29, 869-874;
Soares-da-Silva y col., 1998, Am.
J. Physiol. 274, F243-F251). El sistema del
cromatógrafo líquido de alta presión constaba de una bomba (Gilson,
modelo 302; Gilson Medical Electronics, Villiers le Bel, Francia)
conectada a un módulo manométrico (Gilson, modelo 802 C) y a una
columna ODS de acero inoxidable de 5 \mum (Biophase;
Bioanalytical Systems, WestLafayette, IN) de 25 cm de longitud; las
muestras se inyectaron mediante un inyector automático de muestras
(Gilson, modelo 231) conectado a un diluidor Gilson (modelo 401).
La fase móvil fue una disolución desgasificada de ácido cítrico
(0,1 mM), octilsulfato de sodio (0,5 mM), acetato de sodio (0,1 M),
EDTA (0,17 mM), dibutilamina (1 mM) y metanol (8% v/v), ajustada a
pH 3,5 con ácido perclórico (2 M) y bombeada a una velocidad de 1,0
ml min^{-1}. La detección se llevó a cabo de forma electroquímica
con un electrodo de carbono vítreo, un electrodo de referencia
Ag/AgCl y un detector amperométrico (Gilson, modelo 141); la celda
del detector se hizo funcionar a 0,75 V. La corriente producida se
controló usando el software HPLC Gilson 712. Los límites inferiores
para la detección de L-DOPA, dopamina, DOPAC,
3-MT y AHV variaron entre 350 y 500 fmol.
Los valores de K_{m} y de V_{max} para la
absorción de L-DOPA, tal y como se determinaron en
experimentos de saturación, se calcularon a partir de análisis de
regresión no lineal usando el paquete de software estadístico
GraphPad Prism (Motulsky, P. Spannard, R. Neubig. GraphPad Prism
(versión 1.0). San Diego, EE.UU.: GraphPad Prism Software Inc.,
1994).
El flujo de salida fraccional apical se calculó
usando la expresión
L-DOPA^{\text{fluido
apical}} / (L-DOPA^{\text{fluido apical}} +
L-DOPA^{celular})
donde
L-DOPA^{\text{fluido apical}} indica la cantidad
de L-DOPA (en nmol/mg de proteína) que alcanza la
cámara apical y
L-DOPA^{celular} (en nmol/mg de proteína) indica la cantidad de L-DOPA acumulada en la monocapa celular.
L-DOPA^{celular} (en nmol/mg de proteína) indica la cantidad de L-DOPA acumulada en la monocapa celular.
Las medias aritméticas se dan con el E.E.M.. El
análisis estadístico se llevó a cabo mediante análisis de varianza
de un factor (ANOVA) seguido de la prueba de
Newman-Keuls para comparaciones múltiples. Se asumió
que un valor de P menor de 0,05 denotaba una diferencia
significativa.
La acumulación de una concentración de
L-DOPA que no era la de saturación (0,5 \muM), en
experimentos de curso con el tiempo, se incrementó linealmente con
el tiempo durante varios minutos. A 6 minutos de incubación, cuando
la absorción era lineal con respecto al tiempo y considerando el
agua intracelular como 7,0\pm0,7 \mul/mg de proteína
(Soares-da-Silva y col., 1998, Am.
J. Physiol. 274, F243-F251), la concentración de
L-DOPA fue de 4,0\pm0,4 \muM a una
concentración de medio de 0,5 \muM. Esto representó una
concentración celular de L-DOPA que fue 8,0\pm0,8
veces mayor que la concentración correspondiente del medio. En
experimentos diseñados para determinar los parámetros cinéticos del
transportador apical de L-DOPA, las células se
incubaron durante 6 min con concentraciones crecientes (1 a 250
\muM) del sustrato. El análisis no lineal de la curva de
saturación para la L-DOPA reveló un valor de
K_{m} (en \muM) de 47\pm8 y un valor de V_{max} (en pmol/mg
de proteína/6 min) de 3069\pm224.
Para evaluar los requisitos metabólicos para la
absorción de L-DOPA, las células se incubaron a
4ºC. El efecto de reducir la temperatura desde 37º hasta 4ºC
durante la preincubación y durante la incubación fue una marcada
reducción (77\pm2% de reducción) en la acumulación de
L-DOPA (2,5 \muM).
La reducción de sodio extracelular (desde 140 mM
hasta 70, 35 y 0 mM) no afectó a la acumulación de
L-DOPA. Además, en ausencia de sodio extracelular
(sustituido por una concentración equimolar de colina), los valores
de K_{m} y de V_{max} para la L-DOPA eran
similares a los observados en presencia de sodio. El ácido
N-(metilamino)-isobutírico (MeAIB) no afectó a la
absorción de L-DOPA, mientras que el ácido
2-aminobiciclo(2,2,1)-heptano-2-carboxílico
(BHC) produjo una inhibición de la absorción de
L-DOPA dependiente de la concentración
(CI_{50}=407 \muM). El efecto inhibitorio del BHC 1 mM sobre la
acumulación de L-DOPA fue del tipo competitivo,
como se evidenció mediante el aumento de los valores de K_{m}
(130\pm19 \muM) aunque no de los de V_{max} (3783\pm244
pmol/mg de proteína/6 min) para la absorción de
L-DOPA. Tomados conjuntamente, estos resultados
sugieren que la transferencia apical hacia el interior de
L-DOPA se puede promover a través del transportador
de aminoácido de tipo L sensible al BHC e independiente del sodio
(Audus y Borchardt, 1986, J. Neurochem. 47,
484-488).
Se encontró que los bloqueadores de la
transferencia hacia el exterior de L-DOPA de
células renales aumentaban la acumulación de L-DOPA
(2,5 \muM) de una forma dependiente de la concentración con
CI_{50}'s de entre 6 y 339 \muM (Figura 1). Se encontró que el
pretratamiento de las células con los compuestos de ensayo
aumentaba significativamente (P<0,05) la acumulación máxima
(V_{max}) de concentraciones crecientes de L-DOPA
sin cambios significativos en los valores de K_{m}.
Para demostrar que la acumulación incrementada de
L-DOPA inducida por los compuestos de ensayo se
debía a una transferencia hacia el exterior reducida de
L-DOPA intracelular (recientemente acumulada), las
células cultivadas en filtros de policarbonato se incubaron con
L-DOPA (25 \muM) aplicada desde el borde celular
basal y se midió el flujo basal-apical de la
L-DOPA. Tal y como se muestra en la Figura 2, los
compuestos de ensayo reducen notablemente el flujo
basal-apical de L-DOPA y aumentan la
acumulación de L-DOPA en la célula, indicando
claramente sus efectos como bloqueadores de la transferencia hacia
el exterior de L-DOPA de células renales.
Las siguientes series de experimentos estaban
destinadas a evaluar la potencia inhibitoria de los compuestos de
ensayo sobre la AADC. Para este propósito, se preincubaron células
LLC-PK_{1} durante 30 min con concentraciones
crecientes de los compuestos de ensayo o de benserazida; después se
incubaron las células con una concentración de
L-DOPA próxima a la de saturación (250 \muM). Tal y como se muestra en la Figura 3, se encontró que los compuestos de ensayo inhiben la actividad de la AADC de una forma dependiente de la concentración, tal y como se midió mediante la conversión de L-DOPA a dopamina. Las CI_{50}'s variaron entre 0,07 \muM (para la benserazida) y hasta 393 \muM (para el compuesto menos potente).
L-DOPA próxima a la de saturación (250 \muM). Tal y como se muestra en la Figura 3, se encontró que los compuestos de ensayo inhiben la actividad de la AADC de una forma dependiente de la concentración, tal y como se midió mediante la conversión de L-DOPA a dopamina. Las CI_{50}'s variaron entre 0,07 \muM (para la benserazida) y hasta 393 \muM (para el compuesto menos potente).
En experimentos realizados in vivo, se
suministraron los compuestos de ensayo a las ratas mediante la ruta
oral 30 min antes de la administración de L-DOPA o
de L-DOPA más benserazida. Como las dosis elevadas
de benserazida pueden dar como resultado la inhibición de la AADC
en el cerebro (Da Prada y col., 1987, Eur. Neurol. 27,
9-20), se llevaron a cabo experimentos preliminares
a fin de determinar la dosis de benserazida que no afecta a la
actividad de la AADC en el cerebro.
Tal y como se muestra en la Figura 4, la dosis de
benserazida que produce la inhibición máxima de la AADC de hígado y
de riñón, estando desprovista de efectos sobre la AADC del cerebro,
fue de 3 mg/kg de benserazida, lo que está en total acuerdo con los
datos de otros investigadores (Da Prada y col., 1987, Eur. Neurol.
27, 9-20). Para ajustarse con la proporción de
L-DOPA/benserazida usada por lo general en humanos
(proporción 4:1), la dosis usada de
L-DOPA se ajustó a 12 mg/kg.
L-DOPA se ajustó a 12 mg/kg.
Cuando el resveratrol se administró por vía oral
a ratas sin anestesiar 30 min antes de la L-DOPA
(12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg), el resultado fue un notable
aumento de los niveles en tejido de L-DOPA, dopamina
y metabolitos de amina en el cerebro (Tabla 1). Los aumentos en los
niveles de plasma de L-DOPA (Figura 5) y los
aumentos en el tejido de los niveles de L-DOPA y de
dopamina en el riñón (Tabla 1) acompañaron a estos efectos. Es
posible que el efecto inhibitorio de la AADC del resveratrol no
contribuyese en gran extensión para mejorar la disponibilidad de la
L-DOPA. En primer lugar, los niveles de dopamina en
riñón en ratas a las que se suministró el resveratrol de ensayo
fueron mayores que los de los controles correspondientes (ratas a
las que se suministró L-DOPA más benserazida). En
segundo lugar, el efecto inhibitorio de 30 mg/kg de resveratrol
sobre la actividad de la AADC de hígado y de riñón (hígado,
reducción del 48%; riñón, reducción del 38%) fue notablemente menor
que el observado para la benserazida (Figura 4).
Tomados conjuntamente, los datos mencionados
anteriormente demuestran que los bloqueadores de la transferencia
hacia el exterior de L-DOPA de células renales dan
como resultado mayores niveles de L-DOPA en plasma y
mejoran su disponibilidad para el cerebro.
Niveles (en ng/g) de
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), dopamina (DA), ácido
4-dihidroxifenilacético
(DOPAC) y ácido homovanílico (AHV) en cerebro y en riñón después de la administración de vehículo (0,5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg), L-DOPA (L, 12 mg/kg), L-DOPA (L, 12 mg/kg) más benserazida (B, 3 mg/kg) y resveratrol (R) más L-DOPA (L, 12 mg/kg) más benserazida (B, 3 mg/kg). El resveratrol se administró 30 min antes de la L-DOPA + benserazida y las ratas se mataron 60 min después de la administración de L-DOPA +benserazida.
(DOPAC) y ácido homovanílico (AHV) en cerebro y en riñón después de la administración de vehículo (0,5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg), L-DOPA (L, 12 mg/kg), L-DOPA (L, 12 mg/kg) más benserazida (B, 3 mg/kg) y resveratrol (R) más L-DOPA (L, 12 mg/kg) más benserazida (B, 3 mg/kg). El resveratrol se administró 30 min antes de la L-DOPA + benserazida y las ratas se mataron 60 min después de la administración de L-DOPA +benserazida.
Significativamente distinto de los valores
correspondientes en ratas tratadas con L-DOPA (L,
12 mg/kg) más benserazida (B, 3 mg/kg) (* P<0,05).
Claims (21)
1. Una composición para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, comprendiendo la composición, en
combinación con L-DOPA, al menos un compuesto
seleccionado entre derivados de fenil benzopirano, derivados de
trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina) para el bloqueo de la transferencia hacia el exterior
de L-DOPA de células renales, que mejora la
disponibilidad de L-DOPA para el cerebro.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el derivado de fenil benzopirano comprende un compuesto
flavonoide.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que el compuesto flavonoide tiene la fórmula general:
en la que los grupos X son iguales
o diferentes y se seleccionan entre H y OH, los grupos Y son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H y OR donde R
representa H, CH_{3} y CH_{2}-Ph, incluyendo los
derivados 3-C_{6}H_{5}(Y_{4})
correspondientes.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el derivado de trans-estilbeno tiene la
fórmula general:
en la que los grupos X son iguales
o diferentes y son H u
OH.
5. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el compuesto bloqueador se selecciona entre:
5,7-dihidroxi-2-(4-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona
(acacetina),
5,7-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona
(apigenin),
5,6,7-trihidroxi-2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
(baicaleina),
5,7-dihidroxi-2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
(crisina),
([2R,3R])-2-[3,4-dihidroxifenil]-3,4-dihidro-1[2H]benzopiran-3,5,7-triol
((-)-epicatequina),
2-(3,4-dihidroxifenil)-3,7-dihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
(fisetina),
5,7-dihidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona
(genisteina),
3,5,7-trihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona
(kaempferol),
2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
(morina),
3,5,7-trihidroxi-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona
(miricetina),
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina),
2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
(quercetina),
2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,6,7-tetrahidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
(quercetagetina),
4'-benciloxi-3',5'-dimetoxi-3,5,7-trihidroxiflavona,
3,7-dihidroxi-3',4',5'-trimetoxiflavona,
3',4',7,8-tetrahidroxiflavona,
3,5,7-trihidroxi-3',4',5'-trimetoxiflavona,
3,3',4,5'-tetrahidroxi-trans-estilbeno
(piceatannol), trans-4-estirilfenol
y
3,4',5-trihidroxi-trans-estilbeno
(resveratrol).
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 ó 5, en la que el compuesto bloqueador es
resveratrol.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que además comprende un inhibidor de la
enzima aminoácido decarboxilasa y/o un inhibidor de la enzima
catecol-o-metil transferasa.
8. Una composición según la reivindicación 7 en
la que dicho inhibidor de la aminoácido decarboxilasa comprende
benserazida o carbidopa y dicho inhibidor de la
catecol-o-metil transferasa comprende entacapona o
tolcapona.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, comprendiendo además la composición
excipientes inertes, farmacéuticamente aceptables.
10. El uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en la preparación de un medicamento
para el tratamiento, o para la prevención del empeoramiento, de
cualquier forma de la enfermedad de Parkinson.
11. Al menos un bloqueador de la transferencia
hacia el exterior de L-DOPA de células renales
seleccionado entre derivados de fenil benzopirano, derivados de
trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina), en combinación con L-DOPA, para su uso
en terapia o mediante administración secuencial o mediante
administración simultánea.
12. Al menos un compuesto bloqueador según la
reivindicación 11, donde el al menos un compuesto bloqueador se
selecciona entre aquellos descritos en cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6.
13. El uso de al menos un bloqueador de la
transferencia hacia el exterior de L-DOPA de células
renales seleccionado entre derivados de fenil benzopirano, derivados
del trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina) en la preparación de un medicamento para el
tratamiento, o para la prevención del empeoramiento, de cualquier
forma de la enfermedad de Parkinson mediante administración
secuencial o simultánea con
L-DOPA.
L-DOPA.
14. El uso de al menos un bloqueador de la
transferencia hacia el exterior de L-DOPA de
células renales seleccionado entre derivados de fenil benzopirano,
derivados del trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina) en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos del movimiento mediante la modificación de la
actividad dopaminérgica neta de la vía nigroestriatal y mediante
administración secuencial o simultánea con
L-DOPA.
15. El uso de al menos un compuesto bloqueador de
la transferencia hacia el exterior de L-DOPA de
células renales seleccionado entre derivados de fenil benzopirano,
derivados de trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina) en la preparación de un medicamento para aumentar los
niveles en circulación de la L-DOPA administrada en
un sujeto.
16. El uso de al menos un compuesto bloqueador de
la transferencia hacia el exterior de L-DOPA de
células renales seleccionado entre derivados de fenil benzopirano,
derivados de trans-estilbeno o
3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona
(floretina) en la preparación de un medicamento para mejorar la
disponibilidad de la
L-DOPA administrada para el cerebro de un sujeto.
L-DOPA administrada para el cerebro de un sujeto.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
13 a 16, donde el al menos un compuesto bloqueador se selecciona
entre aquellos descritos en cualquiera de las reivindicaciones 2 a
6.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
13 a 17, en el que el compuesto bloqueador está presente en una
cantidad que proporcionará entre aproximadamente 40 y
aproximadamente 30.000 \mug/kg por dosis.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
13 a 18, en el que el tratamiento también comprende la
administración simultánea o secuencial de un inhibidor de aminoácido
decarboxilasa o un inhibidor de catecol-o-metil
transferasa.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el
inhibidor de decarboxilasa comprende benserazida o carbidopa y el
inhibidor de metiltransferasa comprende entacapona o tolcapona.
21. El uso de al menos un compuesto bloqueador
seleccionado entre aquellos descritos en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante el bloqueo de la
decarboxilación periférica de L-DOPA administrada de
forma secuencial o simultánea.
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Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7381772B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-06-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Toughened poly(lactic acid) compositions |
| WO2005121069A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof |
| US8008540B2 (en) | 2004-07-07 | 2011-08-30 | Kampavata Ab | Transgenic non-human animal for use in research models for studying Parkinson's disease |
| RU2431634C2 (ru) * | 2005-03-11 | 2011-10-20 | Говард Флори Инститьют Оф Експериментл Физиолоджи Энд Медсин | Соединения флавоноидов и их применение |
| GB0505756D0 (en) * | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Mars Uk Ltd | Method |
| US20090012170A1 (en) * | 2005-09-21 | 2009-01-08 | Helena Nissinen | Treatment of symptoms of motor dysfunction |
| US20070248590A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-25 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of CDC2-like kinases (CLKS) and methods of use thereof |
| CN101365439B (zh) | 2005-12-05 | 2012-12-26 | 克塞诺波特公司 | 左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途 |
| CA2673336A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Xenoport, Inc. | Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use |
| US7829592B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-11-09 | Xenoport, Inc. | Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use |
| CN101951768A (zh) * | 2007-02-14 | 2011-01-19 | 玛尔斯有限公司 | 神经原性化合物 |
| BRPI0801239A2 (pt) * | 2008-04-01 | 2009-11-17 | Ache Lab Farmaceuticos Sa | uso de um ou mais benzopiranonas, composição farmacêutica e método de prevenção ou tratamento de doenças, disfunções e distúrbios associados a monoamino oxidase |
| JP2012505885A (ja) | 2008-10-20 | 2012-03-08 | ゼノポート，インコーポレーテッド | レボドパエステルプロドラッグを合成する方法 |
| US8399513B2 (en) | 2008-10-20 | 2013-03-19 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate hydrate |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
| CN101856350A (zh) * | 2009-04-13 | 2010-10-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 黄芩素在制备预防和治疗帕金森病药物中的应用 |
| NZ601747A (en) | 2009-11-09 | 2014-08-29 | Xenoport Inc | Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use |
| CN101797243B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-01-18 | 广东药学院 | 一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用 |
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| GB201302755D0 (en) | 2013-02-15 | 2013-04-03 | Mars Inc | Horse supplement |
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| CN104116730A (zh) * | 2013-04-26 | 2014-10-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用 |
| KR101583399B1 (ko) * | 2013-10-22 | 2016-01-08 | 충북대학교 산학협력단 | 아사리닌 또는 (-)-세사민을 함유하는 파킨슨병 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| EP3275433A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Som Innovation Biotech S.L. | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
| KR102681552B1 (ko) * | 2016-09-27 | 2024-07-04 | (주)아모레퍼시픽 | 소장 상피세포에서의 카테킨 흡수 증진제 |
| CN111329853A (zh) * | 2020-04-21 | 2020-06-26 | 遵义医科大学 | 一种治疗帕金森病的药物组合物及其应用和治疗帕金森病的药物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190672A (en) * | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| JPS6450877A (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-27 | Ichimaru Pharcos Inc | Oxygen radical catching and removing agent |
| JPH035423A (ja) * | 1989-06-01 | 1991-01-11 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フラボノイド含有過酸化脂質生成抑制剤 |
| US5702752A (en) * | 1996-03-13 | 1997-12-30 | Archer Daniels Midland Company | Production of isoflavone enriched fractions from soy protein extracts |
| JPH09241637A (ja) * | 1996-03-14 | 1997-09-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素ラジカル除去用組成物およびその方法 |
| GB9702310D0 (en) * | 1997-02-05 | 1997-03-26 | Univ Hertfordshire | Invention |
| JP2001521002A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | コーネル リサーチ ファンデーション インク． | 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤 |
| JPH11323326A (ja) * | 1998-02-06 | 1999-11-26 | Nagaoka Koryo Kk | 活性酸素消去剤、皮膚保全剤および変色防止剤 |
| FR2787319B1 (fr) * | 1998-12-22 | 2002-06-14 | Oreal | Utilisation d'hydroxystilbenes pour la teinture, composition prete a l'emploi les contenant et procede de teinture |
| US20010047032A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
| GB2348371B (en) * | 2000-03-14 | 2001-04-04 | Soares Da Silva Patricio | Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease |
| CA2813048A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Composition for use in treating patients suffering from movement disorder |
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