CN1244802A - 糖肽抗生素的还原烷基化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于糖肽抗生素的还原性烷基化的改进的方法。该改进方法提供导致初始糖肽抗生素的铜配合物的产生的铜源。该配合物的还原烷基化有利于区域选择性烷基化和提高产率。糖肽抗生素原料的铜配合物及烷基化的产物的铜配合物也是本发明的组成部分。

Description

糖肽抗生素的还原烷基化
本发明涉及改进糖肽抗生素的还原烷基化的方法。本发明提供增加多部位反应的区域选择性，因而导致优选产物的得率增加。更具体地讲，本发明涉及的目的是在还具有一个或多个其它胺基(amine)的糖肽抗生素的糖胺基上优先进行还原烷基化反应的方法。
本发明的宗旨是这样一个发现，即在可溶性铜存在下进行的反应，优先与糖位置的胺基进行反应，进而提高在此部位的还原烷基化的得率。最初步骤是生成糖肽抗生素的铜配合物，接着进行还原烷基化。本发明也涉及包括这些启始糖肽抗生素的铜配合物。所述烷基化的糖肽抗生素产物以铜配合物形式得到，该铜配合物是本发明的另一个实施方案。
本发明涉及糖肽抗生素的还原烷基化。
糖肽抗生素是可由微生物产生，或由微生物产生并接着进行部分修饰的一大类物质。其中的两个，万古霉素和替考拉宁，为市售的抗菌产品，但也发现了许多其它的抗菌产物并正考虑开发，特别是自80年代后期许多抗生素(包括糖肽类自身)耐药性出现。整个糖肽抗生素类在Ramakrishnan Nagarajan编辑的“糖肽抗生素”(MarcelDekker，Inc.，纽约，1994)中有很好的介绍。在新近发现的糖肽中，为称作A82846A(也称作ereomomycin)、A82846B(也称作氯东方霉素(chloroorienticin)A)、A82846C(也称作东方霉素(orienticin)C)及东方霉素A。本发明优选使用万古霉素型糖肽抗生素，包括万古霉素、A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A；本发明特别优选使用A82846B。
已经对天然存在的糖肽进行了许多修饰。其中的修饰是糖肽中的反应性胺的还原烷基化。见例如U.S.4,698,327介绍万古霉素的还原烷基化，及EP0 435 503 A1和EP0 667 353 A1均介绍多种糖肽的还原烷基化，包括A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A还原烷基化。这些文献介绍向母体糖肽引入各种不同烷基的还原烷基化。
4,698,327介绍下式的烷基化的万古霉素化合物：
Figure A9718137000041
其中：R是氢或甲基；n是1或2；及R1是氢或甲基；R2和R3独立是氢或下式基团：R6R7CH-；R6和R7独立是R5、R5-(C1-C5-烷基)或R5-(C2-C5-链烯基)；R5是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C1-C4烷氧基、C3-C10-环烷基、C5-C12-环烯基、苯基、萘基、茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、金刚烷基、在环中包含3-8个原子的单环杂环系或包含6-11个原子的双环杂环系，条件是至少环上的一个原子是碳及至少环系的一个原子是选自O、N及S的杂原子，以及R5可以由一个或多个下列基团取代：羟基、硝基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基、苯基、C1-C6-烷硫基、腈基、卤代、C2-C4-酰氨基、氨基、C1-C4-二烷氨基；及R4是氢，条件是：(1)至少R2和R3之一不为氢；(2)当n是2时，R必须是氢；(3)当R是甲基及R3是氢时，R2不为甲基，及(4)当R和R1均为甲基时，那么R2为氢或甲基，以及n是1。
EP0 435 503A1涉及烷基化的和酰化的下式糖肽：
Figure A9718137000051
其中：R是氢或下式(4-表-万古糖胺基(vancosaminyl))-O-葡糖基：
Figure A9718137000052
或下式葡糖基：X是氢或氯；Y是氢或氯；R1、R2和R3独立是氢；C1-C12烷基；C2-C9链烷酰基；或下式基团：
Figure A9718137000061
n是1-3；R4是氢、卤素、C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；或下式基团：
Figure A9718137000062
R5和R6独立是氢或C1-C3烷基；p是0-2；m是2或3，及r＝3-m；条件是，当R是(4-表-万古糖胺基)-O-葡糖基时，R1、R2和R3不全是氢，及当R是氢或葡糖基时，R1和R3不都是氢。
当R是(4-表-万古糖胺基)-O-葡糖基时，所述糖肽定义是：
  X＝H，Y＝Cl，A82846A
  X＝Y＝Cl，A82846B
  X＝Y＝H，A82846C
  X＝Cl，Y＝H，东方霉素A
因此EP0 435 503 A1介绍A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A的衍生物，其中所述烷基是：
-C1-C12烷基
Figure A9718137000071
或
优选C8-C12烷基和下式基团：
Figure A9718137000073
其中R4是氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。
EP0 667 353 A1介绍下式的烷基化糖肽抗生素：
Figure A9718137000074
其中X和Y各自独立是氢或氯；R是氢、4-表-万古糖胺基、放线糖胺基(actinosaminyl)或瑞斯托糖胺基(ristosaminyl)；R1是氢或甘露糖；R2是NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；R3是CH2CH(CH3)2、[p-OH，m-Cl]苯基、p-鼠李糖-苯基或[p-鼠李糖-半乳糖]苯基、[p-半乳糖-半乳糖]苯基、[p-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2、苄基、[p-OH]苯基或[p-OH，m-Cl]苯基；R5是氢或甘露糖；R6是万古糖胺基、4-表-万古糖胺基l、L-acosaminyl、L-瑞斯托糖胺基或L-放线糖胺基；R7是(C2-C16)链烯基、(C2-C12)炔基、(C1-C12烷基)-R8、(C1-C12烷基)-卤代、(C2-C6链烯基)-R8、(C2-C6炔基)-R8、(C1-C12烷基)-O-R8，并连接于R6的氨基。R8选自下列基团：
a)未取代或由一个或多个独立选自下述基团取代的多环芳基：
(i)羟基，
(ii)卤代，
(iii)硝基，
(iv)(C1-C6)烷基，
(v)(C2-C6)链烯基，
(vi)(C2-C6)炔基，
(vii)(C1-C6)烷氧基，
(viii)卤代-(C1-C6)烷基，
(ix)卤代-(C1-C6)烷氧基，
(x)羰基-(C1-C6)烷氧基，
(xi)羰基苄氧基，
(xii)由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或硝基取代的羰基苄氧基，
(xiii)式-S(O)n，-R9基团，其中n’是0-2及R9是(C1-C6)烷基、苯基或由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的苯基，及
(xiv)式-C(O)N(R10)2基团，其中每个R10独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基或由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的苯基；
(b)未取代或由一个或多个独立选自下述基团取代的杂芳基：
(i)卤代，
(ii)(C1-C6)烷基，
(iii)(C1-C6)烷氧基，
(iv)卤代-(C1-C6)烷基，
(v)卤代-(C1-C6)烷氧基，
(vi)苯基，
(vii)苯硫基(thiophenyl)，
(viii)由卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、
   (C1-C6)烷氧基或硝基取代的苯基，
(ix)羰基-(C1-C6)烷氧基，
(x)羰基苄氧基，
(xi)由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的羰基苄
  氧基，
(xii)如上定义的式-S(O)n，-R9基团，
(xiii)如上定义的式-C(O)N(R10)2基团，和
(xiv)噻吩基；
c)下式基团：其中，A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-、-O-C(A2)2-O-、-C(A2)2-O-或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，并且每个A2取代基独立选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C4-C10)-环烷基；
d)下式基团：
其中，p是1-5；及
R11独立选自下述基团：
  (i)氢，
  (ii)硝基，
  (iii)羟基，
  (iv)卤代，
  (v)(C1-C8)烷基，
  (vi)(C1-C8)烷氧基，
  (vii)(C9-C12)烷基，
  (viii)(C2-C9)炔基，
  (ix)(C9-C12)烷氧基，
  (x)由(C1-C3)烷氧基、羟基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C4)烷硫
    基取代的(C1-C3)烷氧基，
  (xi)(C2-C5)链烯基氧基，
  (xii)(C2-C13)炔基氧基，
  (xiii)卤代-(C1-C6)烷基，
  (xiv)卤代-(C1-C6)烷氧基，
  (xv)(C2-C6)烷硫基，
  (xvi)(C2-C10)链烷酰氧基，
  (xvii)羧基-(C2-C4)链烯基，
  (xviii)(C1-C3)烷基磺酰氧基，
  (xix)羧基-(C1-C3)烷基，
  (xx)N-[二(C1-C3)烷基]氨基-(C1-C3)烷氧基，
(xxi)氰基-(C1-C6)烷氧基，及
(xxii)二苯基-(C1-C6)烷基，条件是，当R11是(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或卤代时，p必须大于或等于2，或者当R7是(C1-C3烷基)-R8时，R11不是氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或卤代；
e)下式基团：
Figure A9718137000111
其中，q是0-4；
R12独立选自：
  (i)卤代，
  (ii)硝基，
  (iii)(C1-C6)烷基，
  (iv)(C1-C6)烷氧基，
  (v)卤代-(C1-C6)烷基，
  (vi)卤代-(C1-C6)烷氧基，及
  (vii)羟基，及
  (vii)(C1-C6)硫代烷基，
r是1-5；条件是q和r的总数不大于5；
Z选自：
(i)单键
(ii)未取代的或由羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的二价的(C1-C6)烷基，
(iii)二价的(C2-C6)链烯基，
(iv)二价的(C2-C6)炔基，或
(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-的基团，其中s是0-6；其中每一个R14取代基独立选自：氢、(C1-C6)烷基或(C4-C10)环烷基；且R15选自：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-和-C(O)NH-、-NHC(O)-、N＝N；
R13独立选自：
  (i)(C4-C10)杂环基，
  (ii)杂芳基，
  (iii)未取代的或由(C1-C6)烷基取代的(C4-C10)环烷基，或
  (iv)未取代的或由1-5个独立选自下述的取代基取代的苯基：卤代、羟基、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代-(C1-C3)烷氧基、卤代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基苯基、苯基-(C2-C3)炔基及(C1-C6)烷基苯基；
f)未取代的或由一个或多个独立选自下述的取代基取代的(C4-C10)环烷基：
  (i)(C1-C6)烷基，
  (ii)(C1-C6)烷氧基，
  (iii)(C2-C6)链烯基，
  (iv)(C2-C6)炔基，
  (v)(C4-C10)环烷基，
  (vi)苯基，
  (vii)苯硫基，
  (viii)由硝基、卤代、(C1-C6)链烷酰氧基或羰基环烷氧基取代的苯基，及
  (ix)由式-Z-R13表示的基团，其中，Z和R13定义如上；及
 g)下式基团：
Figure A9718137000121
 其中
 A3和A4各自独立选自：
  (i)单键，
  (ii)-O-，
  (iii)-S(O)t-，其中t是0-2，
  (iv)-C(R17)2-，其中每个R17取代基独立选自：氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基，或者两个R17取代基一起为0，
  (v)-N(R18)2-，其中每个R18取代基独立选自：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C4-C10)环烷基；苯基；由硝基、卤代、(C1-C6)链烷酰氧基取代的苯基；或者两个R18取代基一起为(C4-C10)环烷基；
R16是如上定义的R12或R13；及
u是0-4。
在本参考中，优选的糖肽抗生素是A82846A、A82846B、A82846C和东方霉素A；优选的烷基为其R7是CH2-R8的烷基；且优选的R8部分为基团“(d)”和“(e)”定义的那些。
本发明可以用于制备在这些文献中介绍的烷基化的糖肽。优选的可以用本发明方法制备的烷基化糖肽包括：N4-正-辛基A82846BN4-正-癸基A82846BN4-苄基A82846BN4-(对-氯苄基)A82846BN4-(对-溴苄基)A82846BN4-(对-丙基苄基)A82846BN4-(对-异丙基苄基)A82846BN4-(对-丁基苄基)A82846BN4-(对-异丁基苄基)A82846BN4-(对-戊基苄基)A82846BN4-(对-异己基苄基)A82846BN4-(对-辛基苄基)A82846BN4-(对-丙氧基苄基)A82846BN4-(对-异丙氧基苄基)A82846BN4-(对-丁氧基苄基)A82846BN4-(对-叔-丁氧基苄基)A82846BN4-(对-戊氧基苄基)A82846BN4-(对-己氧基苄基)A82846BN4-(邻-己氧基苄基)A82846BN4-(对-庚氧基苄基)A82846BN4-(对-辛氧基苄基)A82846BN4-苯乙基A82846BN4-(4-苯基苄基)A82846BN4-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846BN4-(4-(4-甲基苄氧基)苄基)A82846BN4-(4-(4-乙基苄氧基)苄基)A82846BN4-(4-(4-氯苯乙基)苄基)A82846BN4-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)苄基)A82846B
上述提及的文献介绍还原烷基化，包括：第一步，其中使糖肽分别与醛或酮反应生成希夫氏碱，在第二步该碱被还原成所需的烷基化产物。在该法的一种变化的方法中，EP0 667 353 A1介绍将还原剂与糖肽和醛或酮同时加入的方法。该文献介绍可以使用任何化学还原剂，但是，文献也建议优选氰基硼氢化钠。
基本上所有糖肽都含有多个反应部位。对这些多个部位的处理并不是同样有利的。有时希望糖肽区域选择性反应，以使反应仅在多个部位中的一个进行。糖肽的还原烷基化的情况就是如此。此情况的实例为A82846B。尽管亮氨酸的胺基(N1)和/或单糖(N6)的烷基化衍生物如抗菌素一样有活性，但是似乎是优选N4(二糖)氨基的烷基化。制药实践中需要相对纯的形式，因而优先在N4部位的反应是所希望的，以便得到高纯的N4烷基化产物。
本发明提供获得优先在糖肽抗生素的糖N4位的氨基反应的技术。在为万古霉素、A82846A、A82846B、A82846C和东方霉素A的情况下，本方法降低N1和N6位置的反应性，因而增加对N4(二糖)位置的选择性。本发明需要先制备可溶性糖肽的铜配合物，然后将该配合物还原烷基化。通过使糖肽抗生素与铜反应，一般通过向含有糖肽抗生素的反应混合物中加入可溶性铜物质获得该可溶性铜配合物。所用铜物质的身份不是关键的，只要它至少部分溶解并对pH产生不利影响。此种铜盐可以使用无水的形式或水合形式。优选的铜来源是乙酸铜(II)，最常应用水合物。
向反应混合物中提供铜导致与糖肽抗生素原料，一般以1∶1的比例的铜配合物的生成。该糖肽抗生素原料的铜配合物是本发明的一个特点。
在本发明中使用的还原剂是氰基硼氢化钠或吡啶-硼烷配合物。
溶剂的身份是重要的。纯乙醇可以得到高产率，并且预期用DMF或DMSO适当稀释的甲醇提供可接受的产率。其它溶剂不能得到满意的结果。因而，所述反应溶剂至少以甲醇为主。
反应应在pH6-8进行，优选在pH6.3-7.0进行。
使用的反应物和试剂的量不是关键；使产物产率最大化的反应物和试剂的量将根据反应物身份适当变化。所述反应以等摩尔量消耗糖肽抗生素和醛或酮。优选醛或酮稍稍过量，例如1.3-1.7∶1。使用的糖肽抗生素的量必须接其纯度校正。反应消耗等摩尔量的还原剂。至少使用上述量，优选稍微过量。当使用氰基硼氢化钠作为还原剂时，可溶性铜的量不是关键。当使用吡啶-硼烷作为还原剂时，使用的可溶性铜的量是重要的，因为过量的铜将与吡啶-硼烷反应。不考虑还原剂的身份，本发明方法首先产生与糖肽抗生素1∶1的配合物；因而，优选所述铜以与糖肽抗生素近似等摩尔的量存在。超过一摩尔当量(在为吡啶-硼烷的情况下)或两摩尔当量(在为氰基硼氢化钠的情况下)是不需要的。
总结前述内容，使用的理想量的比例是：糖肽抗生素∶醛或酮∶还原剂∶铜盐为1∶1.3-1.5∶1.3∶1例外的是，当使用吡啶-硼烷配合物作为还原剂时，优选的比例是：1∶1.3-1.7∶1.5∶0.9-1.0。
溶剂中反应物的浓度对本反应影响不大。相对于糖肽抗生素的量，甲醇的体积可在50∶1-500∶1之间变化；尽管较高的稀释度可以给出稍高的产率，但是100∶1的稀释液似乎是有用的实际比例。
进行本反应的温度不是关键的。在甲醇中的反应混合物在约67℃沸腾，因而，当使用纯甲醇做溶剂时，设定最高温度。当使用甲醇混合物或在加压下进行反应时，较高的温度也是可能的。较低的温度也是可以的，但优选不低于约45℃。对于用氰基硼氢化钠作还原剂的理想条件是使用纯甲醇并在回流下进行反应；对于吡啶-硼烷作还原剂的理想条件也是使用纯甲醇，但温度约为58-63℃。
有些产物甚至用更短的反应时间制得。优选较长的反应时间，如6小时-48小时。然而，理想的反应时间似乎为约20-25小时。较长的反应时间可以增加在糖肽抗生素的不需要的部位上的烷基化产物的得率。
在进行本发明时，最好将糖肽抗生素和铜在溶剂中混合，制得糖肽抗生素的可溶性铜配合物，然后加入醛和还原剂。然而，精确的加料顺序不是关键的。优选将还原剂逐份加入，并且当使用吡啶-硼烷配合物作还原剂时，是获得较好得率所需要的。生成产物后，使反应继续进行一段时间，然后可由反应混合物中分出。
在反应完成后，优选对反应混合物进行淬灭，如通过加入硼氢化钠。该试剂消耗残留的醛或酮，因而可防止进一步的不期望的反应。
将产物以烷基化的糖肽的铜配合物由反应混合物中分出。分离可通过浓缩反应混合物及加入下述溶剂使所述配合物沉淀获得，所述溶剂如：乙酸乙酯、丙酮、1-丙醇、异丙醇，或优选乙腈。所述配合物可通过在pH＝4水处理来分解，释放单纯的烷基化的糖肽产物，如果需要，该产物可由常规方法纯化。
下述实施例说明本发明，并可以使本领域技术人员实施本发明方法。
                  参考实施例A(无铜)
将A82846B(6.0g，76.5％效价(potency)，4.59bg，2.88mmol)、4’-氯-4-联苯基甲醛(0.86g，3.97mmol)和氰基硼氢化钠(84mg，1.34mmol)加至600ml甲醇中，并于回流下将该溶液加热3小时。加入另一份氰基硼氢化钠(84mg，1.34mmol)，并将该混合物于回流下再加热3小时。加入最后一份氰基硼氢化钠(84mg，1.34mmol)，并于回流下再继续加热17小时。将澄清、无色溶液冷至室温，经旋转蒸发仪浓缩至130ml。用2小时加入200ml异丙醇使产物沉淀。冷至0℃并搅拌1小时后，过滤得到N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B，为白色固体(5.61g，49.3％效价，2.77bg，53.7％)。
                    实施例1
将A82846B(0.50g，76.3％效价，0.38bg，0.24mmol)、4’-氯-4-联苯基甲醛(70mg，0.32mmol)和乙酸铜单水合物(51mg，0.26mmol)在50ml甲醇中搅拌。加入氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)，并在回流下将该溶液加热23小时。将所得的澄清、紫色溶液冷至室温，加入在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.03ml，0.14mmol)。加入一滴乙酸调节溶液pH至7.3。加入另一份在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.23ml，0.10mmol)，并加入一滴乙酸保持溶液的pH为7.3。于室温将该混合物搅拌1小时，经旋转蒸发仪浓缩至12ml。用20分钟加入25ml乙腈使产物沉淀。于室温搅拌20分钟后，过滤得到N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B的铜配合物，为紫色固体(0.58g，效价59.5％，0.35bg，80.3％)。
                     实施例2
将A82846B(6.0g，78.4％效价，4.7bg，2.95mmol)在600ml甲醇中搅拌，并加入乙酸铜(0.66g，3.6mmol)。于室温搅拌15分钟后，加入4’-氯-4-联苯基甲醛(0.95g，4.4mmol)和氰基硼氢化钠(0.27g，4.3mmol)，于回流下将该混合物加热24小时。冷至室温后，反应样品的HPLC分析得到4.52g(85.4％)产量的N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B。
                     实施例3
将A82846B(2.5g，78.5％效价，1.96bg，1.23mmol)在250ml甲醇中搅拌，并加入乙酸铜单水合物(0.26g，1.32mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入4’-氯-4-联苯基甲醛(0.35g，1.6mmol)和氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，于回流下将该混合物加热3小时。加入另一份氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并将该混合物于回流再加热3小时。加入最后一份氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并于回流下再继续加热17小时。将该混合物冷至室温，加入在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.14ml，0.63mmol)。加入几滴乙酸调节溶液的pH至7.3。加入第二份在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.13ml，0.6mmol)，并加入几滴乙酸保持溶液的pH至8.1。于室温搅拌2小时后，该反应混合物经旋转蒸发仪浓缩至60ml。用1小时滴加入异丙醇(175ml)以沉淀N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B铜配合物。过滤得到为紫色固体的配合物(6.50g，26.9％效价湿饼状物，1.75bg，79.1％)。
                      实施例4
将A82846B(2.5g，78.5％效价，1.96bg，1.23mmol)在250ml甲醇中搅拌，并加入乙酸铜单水合物(0.26g，1.32mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入4’-氯-4-联苯基甲醛(0.35g，1.6mmol)和氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，于回流下将该混合物加热3小时。加入另一份氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并将该混合物于回流再加热3小时。加入最后一份氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并于回流下再继续加热回流17小时。将该混合物冷至室温，加入在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.14ml，0.63mmol)。加入几滴乙酸调节溶液的pH至7.3。加入第二份在14M氢氧化钠水溶液中的12％的硼氢化钠(0.13ml，0.6mmol)，并加入几滴乙酸调节溶液的pH至8.2。于室温搅拌1.5小时后，该反应混合物经旋转蒸发仪浓缩至60ml。用1小时滴加入异丙醇(175ml)以沉淀产物。过滤并真空干燥，得到N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B铜配合物，为紫色固体(2.25g，62.9％效价，1.61bg，72.9％)。
                     实施例5
将A82846B(6.0g，76.1％效价，4.56bg，2.9mmol)在600ml甲醇中搅拌，并加入乙酸铜单水合物(0.63g，3.15mmol)。于室温搅拌15分钟后，加入4’-氯-4-联苯基甲醛(0.85g，3.9mmol)和氰基硼氢化钠(84mg，1.3mmol)，于回流下将该混合物加热3小时。加入另一份氰基硼氢化钠(84mg，1.3mmol)，并将该混合物于回流下再加热3小时。加入最后一份氰基硼氢化钠(84mg，1.3mmol)，并于回流下再继续加热16小时。将该混合物冷至室温，加入在50％氢氧化钠溶液调节反应混合物至pH 7.6。加入硼氢化钠(0.11g，2.9mmol)，并将该溶液于室温搅拌3.5小时。该反应混合物经旋转蒸发仪浓缩至110ml，用4小时滴加异丙醇(250ml)以沉淀产物。冷却该紫色淤浆至0℃，1小时，过滤得到N4-(4-(4氯代苯基)苄基)A82846B紫色配合物(11.03g，36.2％效价湿饼状物，3.99bg，77.6％)。
                 参考实施例B(无铜)
将A82846B(0.50g，84.3％效价，0.42bg，0.26mmol)在50ml甲醇中搅拌，并加入4’-氯-4-联苯基甲醛(72mg，0.33mmol)和吡啶-硼烷配合物(0.033ml，0.33mmol)。于回流下将该混合物加热6小时，然后冷至室温。反应样品的HPLC分析得到0.25g(53.2％)产量的N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B。
                      实施例6
将A82846B(0.50g，84.3％效价，0.42bg，0.26mmol)在50ml甲醇中搅拌，并加入乙酸铜(45mg，0.25mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入4’-氯-4-联苯基甲醛(84mg，0.39mmol)和吡啶-硼烷配合物(0.039ml，0.39mmol)，将该混合物于57℃加热24小时，然后冷至室温。反应样品的HPLC分析得到0.34g(72.3％)产量的N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B。
                     实施例7
将A82846B(0.50g，76.3％效价，0.38bg，0.24mmol)和乙酸铜单水合物(43mg，0.216mmol)在50ml甲醇中搅拌，并加入4’-氯-4-联苯基甲醛(84.5mg，0.39mmol)和吡啶-硼烷配合物(0.011ml，0.11mmol)。将该混合物于63℃加热2小时，并加入另一份吡啶-硼烷(0.01ml，0.1mmol)。于63℃加热2小时后，加入第三份吡啶-硼烷(0.005ml，0.05mmol)。2小时后加入第四份吡啶-硼烷(0.005ml，0.05mmol)，再于63℃、5小时后加入第五份吡啶-硼烷(0.005ml，0.05mmol)。将该混合物于63℃再加热11小时，然后冷至室温。反应样品的HPLC分析得到0.34g(79.2％)产量的N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B。
对参考实施例A和B及实施例1-7报道的反应物进行计算：(1)剩余原料糖肽的量，(2)在氨基部分、而不是N4-位置的烷基化产物的量，及(3)多烷基化产物的量。所得结果列于下述表中，并表示为相对于在N4-氨基单烷基化的目的产物的百分数；目的产物的得率为在前述实施例中引用的实际得率。
                          表I实施例     ％        ％         ％        ％       ％         ％       ％号    N4单烷基  A82846B   N6单烷基  N1单烷  N4和N6二 N1和N4 三烷
       化                   化        基化     烷基化    二烷基化  基化参考实施例A     53.7      14.1       3.5        2.4       24.4      15.9      3.41       80.3      7.6        1.0        0.4       9.7       5.6       0.72       85.4      13.0       2.4        0.7       8.2       5.9       0.93       79.1      9.8        1.1        0.5       8.1       6.4       0.64       72.9      10.1       1.0        0.4       5.8       4.7       0.35       77.6      9.3        1.0        0.4       7.1       5.4       0.5参考实施例B     53.2      47.6       9.9        1.3       21.7      7.8       1.86       72.3      17.8       2.1        0.7       6.2       2.5       0.47       79.2      9.2        1.4        0.3       7.4       3.4       0.3
这些数据显示本发明提供几点好处。首先，在N4位的烷基化产物的得率增加。其次，在N1和/或N6位的烷基化产物产率降低。因而，
本发明提供在反应区域选择性方面的显著改进。
                    实施例8
      N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B铜配合物
将A82846B(0.50g，75.6-78.8％效价，0.24-0.25mmol)在50ml甲醇中搅拌，加入乙酸铜(53-56mg，0.29-0.31mmol)，接着加入4’-氯-4-联苯基甲醛(70-73mg，0.32-0.34mmol)和氰基硼氢化钠(20-22mg，0.32-0.35mmol)。于回流下将该混合物加热24小时，冷至室温。通过加入1M氢氧化钠溶液调节pH至9.0-9.3。反应混合物经旋转蒸发仪浓缩至10-20ml，滴加入异丙醇(13-20ml)以沉淀紫色糖肽铜配合物，该配合物经抽滤分离。于60℃真空干燥得到糖肽铜配合物紫色粉末。经四次重复该过程后，分析合并的糖肽配合物的铜含量，并发现含有铜3.0％，证实为与N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B的1∶1的铜配合物。
                    参考实施例C
                        及
                    实施例9-19
              以标准方法评价各种铜盐
将A82846B(1当量，作为效价调节的游离碱)在50ml甲醇中搅拌，加入二价金属盐(MX2，0.63当量)或一价金属盐(MX，1.25当量)，接着加入4’-氯-4-联苯基甲醛(1.25当量)和氰基硼氢化钠(1.25当量)。于回流下将该混合物加热24小时。冷至室温后，取样进行HPLC分析。
下述HPLC系统用于在位反应的监测和得率的计算：HPLC系统配有HP3395积分仪和Applied Biosystems 757检测器(230nm，灵敏度0.1吸收单位，1秒钟滤除上升时间(filter rise time)的HPLCSystem Waters 600E。柱：DuPont Zorbax SB-Phenyl，4.6mm×25cm。洗脱剂A：10％乙腈，90％缓冲液(0.2％三乙胺，0.25％H3PO4)。洗脱剂B：60％乙腈，40％缓冲液(0.2％三乙胺，0.25％H3PO4)。1ml/min的梯度模式：初始100％A；5分钟梯度至80％A、20％B，维持5分钟；20分钟梯度至100％B；用5分钟梯度至100％A，维持20分钟。样品分离：0.5-1.0g反应混合物用25ml乙腈-缓冲液稀释。于室温维持约30分钟至铜配合物的紫色消失。所需糖肽烷基化产物在16-18分钟洗脱，原料糖肽核(nucleus)在3-4分钟洗脱，N6位(单糖)烷基化产物在18-19分钟，N1位(甲基亮氨酸)烷基化产物在19-21分钟，二烷基化杂质在24-26分钟洗脱及醛在35-36分钟洗脱。通过用产物的参考样品校正制备的标准来测定在位得率。
结果见下表。烷基化副产物表示为相对于所需N4位烷基化产物的百分率。
                            表II实施例号             盐           得率    pH      相对于N4的单烷基
                              (％)                   化的％
                                              核     N6-单 N1-单参考实施例C          无           63.5    7.2    25.6    7.8    1.8
9               CuF2         57.8    7.2    33.3    6.2    6.1
10            Cu(OH)2        62.0    7.0    21.3    4.1    1.6
11            Cu(OAc)2       71.7    6.4    16.9    3.6    1.8
12           Cu(O2CCF3)2   64.0    6.2    17.9    4.0    2.1
13        Cu(环己烷丁酸根)2  69.0    6.4    15.6    2.3    1.2
14        Cu(2-乙基己酸根)2  69.0    6.5    20.8    3.1    1.4
15             CuCl2         66.9    6.2    28.6    4.7    3.3
16             CuBr2         67.5    6.1    18.5    3.9    2.4
17             CuCl           67.4    6.8    23.8    4.1    2.4
18          CuSO4.5H2O     33.9    5.8    ＞100   4.6    1.9
19             CuSO4         52.1    6.9    32.2    7.1    8.8
进一步评价相同的铜盐在甲醇中的溶解性，以及在其存在下的原料糖肽抗生素的溶解性。方法如下：将所述铜盐(0.165mmol)加至50ml甲醇中，并于室温搅拌15分钟。记录溶解数据及pH。加入糖肽核(0.55g，74.7％效价，0.41bg，0.26mmol)并继续搅拌15分钟。记录溶解性和pH数据。
                        表III
  盐         在MeOH中            pH      在盐存在下          pH
             盐的溶解性                  核的溶解性CuF2          低，浑浊白色溶液    5.9     微溶，浑浊粉色      7.0Cu(OH)2       低，浑浊(lite)兰色  6.2     微溶，浑浊微兰色    7.0
                     溶液Cu(OAc)2       溶解，澄清兰绿色    6.5     溶解，澄清紫色      6.7Cu(O2CCF3)2溶解，澄清微兰色    4.4     溶解，澄清紫色      6.2Cu(环己烷丁酸  略浑浊，微兰绿色    6.0     溶解，澄清紫色      6.7
   根)2Cu(2-乙基己酸  溶解，澄清兰绿色    6.5     溶解，澄清紫色      6.7
   根)2CuCl2         溶解，澄清无色      3.2     微溶，浑浊紫色      6.6CuBr2         溶解，澄清黄色      2.8     溶解，澄清紫色      5.9CuSO4.5H2O   溶解，澄清无色      3.7     微溶，浑浊紫色      6.2
前述实施例说明本发明的几个方面。首先，铜必须以至少部分溶解的形式提供给反应混合物。在甲醇中几乎不溶解的铜盐，如CuF2和Cu(OH)2是无效的。此外，最好铜盐应该使原料糖肽抗生素完全溶解，并且是在优选的pH下较理想。最好的所述盐(Cu(OAc)2、Cu(环己烷丁酸根)2和Cu(2-乙基己酸根)2)产生核的完全溶解，并在pH约6.7处提供核溶液。那些对比无添加物有所改善但不是最佳的盐(Cu(O2CCF3)2、CuCl2、CuBr2)，它们或者是提供核的溶解性但不是最佳的pH的盐(CuBr2及Cu(O2CCF3)2)，或者是在最佳pH，但不能提供核的完全的溶解的盐(CuCl2)。
总之，铜必须为至少部分溶解的形式，并应该在可接受的pH(一般为pH6.3-7)下使或保持原料糖肽抗生素完全溶解。这些实验也曾在铜量为最佳适度以下的条件下进行；在较高的铜浓度下可由本发明获得进一步的好处。
               参考实施例D(无铜)
                       及
                    实施例20
使用糖肽抗生素A82846A进行两个反应，一个为无铜(参考实施例D)，另一个用乙酸铜单水合物。所用醛为4’-氯-4-联苯基甲醛。反应以前述实施例中所报道的基本上相同的方法进行。结果见下表：
                        表IV反应           HPLC面     ％在N6上  ％在N1上  ％在N4和N6 ％在N1和N4
           积％得率   单烷基化   单烷基化   上二烷基化   上二烷基化参考实施例D    52.4         4.7        2.6        15.8          9.0实施例20       71.4         1.1        0.9        6.6           6.0
                      实施例21
                  A82846B铜配合物
于室温，将A82846B(3.0g，78.7％效价，2.4bg，1.5mmol)在300ml甲醇中搅拌，加入乙酸铜单水合物(0.31g，1.6mmol)。于室温搅拌20分钟后，将该紫色混合物加热至35-40℃，并再搅拌30分钟。该溶液物经旋转蒸发仪浓缩至45ml，用2小时滴加100ml异丙醇。将所得淤浆冷至0℃并过滤。于35℃真空干燥，得到2.6g的A82846B铜配合物紫色固体。质谱分析显示所期望的配合物离子，包括在1653附近的一系列A82846B铜配合物的特征性峰，该峰在A82846B参考样品的分析中见不到。
另一个A82846B铜配合物样品以类似方法制得，并经UV-可见光谱分析，该谱显示在约540nm处的A82846B铜配合物最大特征性吸收，该吸收在A82846B参考标准品或乙酸铜的光谱中见不到。

Claims (14)

1.用于对包含在N4位的含氨基(amine)糖和一个或多个其它氨基的糖肽抗生素进行还原烷基化的方法，该方法包括在还原剂存在下使糖肽抗生素的可溶性铜配合物与酮或醛反应，所述还原剂为氰基硼氢化钠或吡啶-硼烷配合物。
2.权利要求1的方法，该方法在甲醇中进行。
3.权利要求2的方法，其中糖肽抗生素的可溶性铜配合物由糖肽抗生素和铜的可溶形式在位制备。
4.权利要求3的方法，其中所述糖肽抗生素为万古霉素型糖肽抗生素。
5.权利要求4的方法，其中糖肽抗生素为A82846B。
6.权利要求5的方法，其中所述醛为4’-氯-4-联苯基甲醛。
7.权利要求1-6中任一项的方法，该方法进一步包括回收烷基化的糖肽抗生素的铜配合物。
8.权利要求1-7中任一项的方法，该方法进一步包括回收烷基化的糖肽抗生素。
9.铜与A82846A或A82846B的配合物。
10.权利要求9的化合物，该化合物为1∶1的铜与A82846B的配合物。
11.通过权利要求1-7中任一项的方法制备的铜与还原性烷基化糖肽抗生素的配合物。
12.还原性烷基化的A82846B的权利要求11的配合物。
13.权利要求12的配合物，其中还原性烷基化A82846B是N4-(4-(4-氯代苯基)苄基)A82846B。
14.制备在N4位含氨基糖烷基化的糖肽抗生素的方法，该方法包括在pH≤4时所述糖肽抗生素的铜配合物的水溶液处理。
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