HU227641B1 - Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics - Google Patents
Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU227641B1 HU227641B1 HU0000268A HUP0000268A HU227641B1 HU 227641 B1 HU227641 B1 HU 227641B1 HU 0000268 A HU0000268 A HU 0000268A HU P0000268 A HUP0000268 A HU P0000268A HU 227641 B1 HU227641 B1 HU 227641B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glycopeptide antibiotic
- alkyl
- mmol
- copper
- complex
- Prior art date
Links
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 30
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 title claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 19
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 ator copper complex Chemical class 0.000 claims description 8
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 20
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 64n95c5mao Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N Orienticin A Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108700023017 orienticin A Proteins 0.000 description 2
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQHNOQADNZXJOH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-(phenoxymethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 PQHNOQADNZXJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150084548 Cubn gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100129915 Escherichia coli (strain K12) melB gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(4-methyl-2-sulfophenyl)diazenyl]-3-oxidonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010248 fenbid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Λ jelen találmány tárgyát glikopeptid antibiotikumok reduktív alkilezésére szolgáló javított eljárás képezi. A találmány szerinti megoldás révén megnő a reakció régíoszelekrivítása a sok kapcsolódási hely között és ez az előnyös tennék esetében kitermelés javulást eredményez. A jelen találmány lóként olyan reduktív álkilezési eljárásokra vonatkozik, amelyeket egy vagy több további amínnal rendelkező glikopeptid antibiotikum szaccharidjának asiinján előnyös végrehajtani.
A jelen találmány szerinti megoldás lényege az a felismerés, hogy ha az eljárást oldható réz jelenlétében, hajtjuk végre, az a szaccharidon levő amin csoporttal az előnyös reakciói, segíti elő és ezáltal javul az ezen a molekula hely en végbemenő reduktív álkilezési reakció kitermelése. A kiindulási lépés a glikopeptid antibiotikum réz komplexének képzése, amelyet azután reduktív aíkilezésnek vetünk alá. A találmány tárgyát képezik ezeknek a kiindulási glikopeptid antibiotikumoknak a réz komplexei is. Áz alkilezett glikopeptid antibiotikum termékhez réz komplexek alakjában jutunk, .amelyek a jelen találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módját képezik.
A jelen találmány tárgya glikopeptid antibiotikumok reduktív alkilezésére szolgáló eljárás.
Á glikopeptid antibiotikum fogalom a mikroorganizmusok által termelt vagy mikroorganizmusok által termelt és azt követően részben módosított anyagok óriási osztályát Öleli fél. Ezek közül kettő az antibakieriálís termékekként forgalomba hozott ?>
»Α χφ φφ ΦΦ Φ* « X « * φ Φ * *
Φ «»» ** *ΦΦ *
X * Φ Φ * * * * «ΧΑΦ φφ φΦ ΦΦ φΦΦφ vaneomycin és a teicoplanin, de még sok egyéb képviselőjük is felfedezésre került és eredményesnek tekinthető, különösen az I98ő~as évek végén a különböző antibiotikumokkal szemben, ideértve magúkat a glikopeptidekeí is, jelentkező rezisztencia óta, A glikopeptid antibiotikumok teljes osztálya részletesen a Ramakrisbnan Magarajan által publikált ’Olyeopeptide Autibioties (Marcel Dekker, In., New York, 1994) című könyvben kerül ismertetésre. A napjainkban legutóbb felfedezett glikopeptidek sorába tartozik az A82846A (ereomomyein-ként Is nevezett), az Ά828468 (klór-orientiein Aként is nevezett), az A82846C (oríentícín C~ként is nevezett) és az orientócin A.. A jelen találmány szerinti megoldás előnyösen alkalmazható a vaneomycín típusé glikopeptid antibiotikumok esetében, ideértve magát a vancomycínt, az A82846AA, a Á8284Ö8-U a A82 846C-1 és az orientiem A~E a találmány .különösen előnyösen alkalmazható az
X <·'
A8284Ő8 esetében.
természetes .eredetű glikopeptideken már sokféle módositast végrehajtottak. Ezek között a módosítási eljárások között találhatók a glikopeptidek reaktív amin csoportjának vagy csoportjainak reduktív alkilezésí eljárásai is. Lásd ezekre vonatkozóan például a 4,698,327 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, ahol vaneomycín reduktív alki lezési eljárásokat ismertetnek, valamint az EPO 435 503
Al és az EPO 667 353 AI számú európai szabadalmi dokumentumokat, amelyek közül mid a kettő a különböző glikopeptidek, Ideértve a vancomycínt, az Á8284ÖA-I, az
A82846B-Í. az A82846C-Í és az orientiem Á-t, reduktív alkilezésí eljárásit Ismerteti.
Ezeken a szakirodalmi helyeken olyan reduktív alkilezésí eljárásokat ismertetnek, amelyek során az eredeti glikopeptid molekulákhoz az alkii csoportok széles körét kapcsolják hozzá.
,5f »·♦· «« ** ♦* φ 0 * 0 0* 0 »
0CX0 00: «*« ♦ * * « 0 «»'.♦. «
Χ00Φ »$ 00 00 *·♦♦♦
A 4,698,327 iajstromszámü amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (f) képletőalkilezettvancomydo vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy meriksopori;
n értéke I vagy 2; valamint
Rs jelentése hidrogénatom vagy metücsoport;
R2 és Rj. jelentése egymástól föggetlenüí hidrogénatom vagy a RÖR7€R~ altaláK 0 0 » «
0*0
0.Λ0.0 nos képietű csoport;
Re és R?- jelentése egymástól függetlenül R<, R5-(l-5 szénatomszámű alkil)csoport vagy R5-(2-S szénatomszámú álként 1)- csoport;
R$ jelentése hidrogénatom, l-IÖ szénatomszámű alkílcsoport, 2-10 szénatom-számú al kendcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, 3-lí) szénatomszámú dkloalkilcsoport, 5-12 szénatomszámú eikbalkenílcsoport. féniksoport, aaírilcsöport, indeni lesöpört, tetralinilesoport, dekalin.il csoport, adamantit csoport. 3-8 közötti gyűrűalkoíó szénatomból álló egy gyűrűs heterociklusos gyűrúrendszer vagy egy két gyűrűs 6-11 közötti atomból álló heterociklusos gyürűrendszer, azzal a kikötéssel, hogy a gy ű alrendszernek legalább egy atomja szénatom és a gyúrürendszer legalább egy atomja az Ο. N és S heteroatomok egyike, valamint az Rs csoport egy vagy több· hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, 1- lö szénatomszámű alkoxicsoporttal,
1-10 szénatomszámú alkiicsoporttal, fenilesoporttal, 1-6 szénatomszámű alkiltiocsoporttaL mtrilcsoporúah halocsoporital, 2-4 szénatomszámú aell-ammo csoporttal. amínocsoporttal', 1-4 szénatomszámú dialkil-amíno csoporttal helyettesített; valamint az R4 csoport jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy (1) az R? és R3 »x V* ** ** ** « 4 X' «00 00 « «0 0 0* **0 * » > X 0 0 * * * ♦ «*« «4 ** ** ***0 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő- kell, hogy legyen; (2) amikor n értéke 2, akkor R hidrogénatom, keik hogy legyen; (3) amikor R jelentése meti lesöpört és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése nem lehet meülcsoport és (4) amikor R és R;i jelentése egyaránt mell lesöpört,, akkor R2 jelentése hidrogénatom vagy metí lesöpört és n értéke 1.
Az EPO 435 503 Al szabadalmi .bejelentés olyan (2) általános képletü alkilezett és acibzett glikopeptidekre vonatkozik, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy (3) általános képletü í 4~ep 1 - van kózam inil )~O glükózt! csoport vagy (4) általános képletü glükózt! csoport;
X jelentése hidrogénatom vagy klóratom;
Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom;
Ri. R? és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 012 szénatoms-zámú alkilcsoport, 2-9 szénaíomszámü alkanoücsoport; vagy a (ő)-al jelölt általános képletü gyök csoport tagjai közül kerülnek ki; ahol n értéke 1 és 3 közötti;
Ki jelentése hidrogénatom, haiogénatom,: 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénstomszámú alkoxiesoport vagy (7) képletü csoport,
RS és R.6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy t~3 szénatomszáro ú alkilcsoport;
p értéke 0 és 2 közötti;
m értéke 2 vagy 3, valamint r ::: 3 - m; azzal a kikötéssel, hogy ahol R jelentése (4-epi.-vankőzaminíl>O-glükozil csoport, R$, R2 és R3 csoportok nem mindegyike hid0 4 4 « * X 0
X Φ X
X 0 X·· » 0 4 «* *♦ ** *χ Λ < t > ♦ X $ * * « ΦΦΧ «« *** * y « X » Λ * X * ** rogénatom, és ahol R jelentése hidrogénatom vagy glükozil csoport R; és R3 közül nem mindkettő jelentése hidrogénatom.
Ahol az R. jelentése (4-egí-vankózaininil)-O-glükozil csoport, az így definiált glikopcptidek az
X - IL Y - Cl. A.S2846A
X = Ύ-Cl, A82846B
X « Y - H, A8284ÓC
X - CL Y - H, orienticin A.
Ennek megfelelően az EPO 435 503 A l számú európai szabadalmi bejelentés az. A8284ŐA, az. A828468, az A82846C és az orienticin A olyan alkíl származékait ismerteti, ahol az aikiiesoport í-12 szénatomszámú aikiiesoport, (8) vagy (9) képletű csoport.
Előnyösek a 8-12 szénatomszámú aikiiesoport és a (lö) általános képletű csoport, ahol a képletben R« jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1~8 szénatomszámú aikiiesoport vagy 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport.
EPO Ő67 353 Al számú európai szabadalmi bejelentés olyan (I I) általános képletű alkilezett glikopeptíd antibiotikumokat ismertet, ahol a képletben
X és Y jelentése egymástól függetlenül egyaránt hidrogénatom vagy klóratom;
R jelentése hidrogénatom, 4-epővankózamiml csoport, aktinózaminil csoport vagy risztózaminíl csoport;
R * jelentése hidrogénatom vagy mannoz;
R~ jelentése -NH->, -NHCEL, vagy -N(CH3)2 képletű csoport;
,φφ φ* X* φ φ φ φ * Α
X »*φ
Ϋ * “ - Φ Φ «<Φ* φ
IV jelentése -CHjCl-KCH^);, [p-ÖH. m-€i]~íeml, ρ-ram nőz-fenil vagy [pram π őz-ga! aktóz] - fen i l (p-gal.akíóz-gál'aktóz ]- feni L (p~C H ?tö-ram noz ] - fen i I;
R4 jelentése -CH.íCCÖjNH^, benzilcsoport, [p-OHJ-íéml csoport vagy m€1 I-feni! csoport;
ÍVJelentése hidrogénatom vagy mannóz csoport;
Sí * X Φ
Φ * * Φ Φ
X Φ Φ 8 φ » »X Φ X Φ Φ Φ X •V jelentése vankózaminil,. 4-epi-vankózaminil. L-akőz-aminik L-risztózammU vagy u-aktmozammtl csoport;
R; jelentése 2-1 ó szénatomszámú alkenúcsoport, 2-12 szénatomszámú alkinilesöpört, (1-12 szénatomszámú alkil)-Ra csoport, (1-12 szénatomszámú alkil}habesoport, (2-6 szénatomszámú aÍkenil)~R» csoport, (2-6 szénatomszámú alkinih-lV csoport. (1-12 szénatomszámú alkil)~O-R$ csoport és az R6 csoport amtnocsoportjához kapcsoló az R*' az alábbi csoportba tartozó ev
b) helvettesítetlen vagv egy vagy több szubsztituenssel helyettesített sokgyűrűs
X <*»* <ολ·* X V»-V arii csoport, amely .szubsztituensek egymástól .függetlenül az alábbi csoportok közöl kerülnek ki:
0} hidroxícsoport;
(ii) halocsoport;
(ü i} nitrocsoport;
(iv) 1-6 szénatomszámú alkiicsoport;
ív) 2-6 szénatomszámú elkeni lesöpört;
(vi) 2-6 szénatomszámú aikínilcsoport;
j».· ♦* »·*
-X 5 * * * ♦ * *
99 *.Λ« * « 9 9 9 * * * * x »$««· *·* *' ** '»*·** < vii) 1-6 szénatomszámú alkoxjcsoport;
ívül) halo-( i~ó szénatomszámú akii) csoport;
(ix) halo~( 1-6 szénatomszámú alkoxi) csoport;
(x) karbo-( 1-6 szénatomszámú alkoxi) csoport;
(xi) karbobenziloxi csoport;
(xil) 1-6 szénatomszámú aíkilc-soporttal, 1-6 szénatomszámú .alteicsoporttal, •haiogénatommal vagy nítrocsoporttai helyettesített karbobenztloxi csoport;
(xüi) -S(O);)>-R.; általános képletű csoport, ahol a képletben n‘ paraméter értéke Ö-2. valamint R* jelentése 1-6 szénatomszámú alkílcsoport, iénilesoport, vagy 1-6 szénatomszámú áikilesoporttal, 1-6 szénatomszámú aikexicsoporttal, halogénatommal vagy nitroesoporttal helyettesített iénilesoport, valamint «♦»
Í* *
Φ * * *
Jt* ♦ * « M « * (xiv) -C(O)N(R!' b általános képletű csoport, ahol a ké minden egyes R so szubsztltuens jelentése egymástól Függetlenül 1-6 szénatomszámú alkílcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxtcsoporí, Iénilesoport vagy 1-6 szénatomszámú áikilesoporttal, Ιό szénatomszámú alkoxi csoporttal balogénatommal vagy nltrocsoporttai helyettesített (éni lesöpört;
b) helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített heteroaríl csoport, amely szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül kerülnek ki;
(!) haloesoport;
(ü) 1-6 szénatomszámú alkílcsoport;
(Ili) 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
«»'$·* «« >·* * * * **
V Φ * * /ΐ *
(ív) halo-( 1-6 szénatoroszámú alkil) csoport:
(v) hak'H 1-6 szénatomszámú alkoxl) csoport;
(vi ) fen1lesöpört;
(v1 1) tί o fen i 1 csoport;
(vni) halogénatommal, 1-6 szénatom-számú alkilcsoporttal, 2-6 szénatomszámú aikenll csoporttal, 2-6 szénalomszátná aiktmlesoportíaL 1-6 szénatom-számú alkoxlcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport;
(ix) karbo~{ I-6 szénatomszámú alkoxt) csoport;
(x) karbobenziloxi csoport;
(xi) 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy níttocsoporttál helyettesített karbobenzíloxi csoport;
(xii) -S(O)n>-R/ általános képietö csoport, amely képlet azonos a fentiekben definiáltakkal;
(xiii) ~€{O)M(Rti5)2 általános képietö csoport, amely képlet azonos a fentiekben definiáltakkal;
íxiv) tleníksoport;
c) (12) általános képietö csoport, ahol a képletben
Á! jelentése-OC(Á'i)2~C(A2)rO-, ~O~C(Azh-O~. -C<A2)2-O- vagy -C(A2)?C( A'')2-C(AÁ2~C(A2}2-- valamint minden A2 szubsztltuens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénaíomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport és 4-10 szénatomszámú cikloalkil csoport közöl kerti! kiválasztásra;
d) (13) általános képietö csoport, ahol a képletben » Φ * * 4 « * * # x'· ^-c >4^'* p paraméter-értéke 1-5; valamint
Rh mindettől függetlenül az alábbi csoportok közül kerül ki: (1) hidrogénatom;
(is) nitroosoport;
(ni) hidroxicsoport;
(tv) halocsoport;
(v) 2-8' szénatomszámú alkilcsí:
(vi> 1-8 szénatomszámú alkozicsoport;
(vü) 9-12 szénaíomszámú alkil csoport;
(vili). 2-9 szénatomszámú alkiniícsoport;
<ix) 9-12 szénatomszámú alkoxics (x) 1-3 szénatomszámú alkoxicsoporttak hídroxicsoporttak halo»(l«3 szénatomszámú alkoxícsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-tío csoporttal helyettesített t-3 szénatomszámú alkozicsoport;
(xi I 2-5 szénatomszámú alkemíoxl csőn (xii) 2-13 szénatom-számú alkiniioxí csoport;
(xitt) halo-(1-6 szénatomszámé alkil) csoport;
(xiv) halo-(l-6 szénatomszámú alkoxi) csoport;
txv) 2-6 szénatomszámú alkktlo csoport;
fxvi) 2-1.9 szénatomszámú aikanoitoxi csoport;
(xvii) karboxi-(2-4 szénatomszámú aikenil) csoport;
(xvlíij 1-3 szénatomszámúalkii-sznlíbniloxi csoport;
φ* ** » φ φ φ * * X * *
ΦΦ ♦ Φ
Φ Φ X* φ »* φφ
-φ
X **·»♦ (xix) karboxi-( 1-3 szénaíomszámú alkil) csoport;
(xx) N-(di( 1-3 szénatomszámö alkil)]-amino-1-3 szénatomszam-u alkcxicsoport;
(xxi) ctano-( 1 -6 szénatetnszámú alkoxi) csoport, valamint (xxti) ditcnll-( 1 ~6 szénatomszámú alkil) csoport, azzal a kikötéssel, hogy amikor
Φ fc J» .· Φ * **·*· az R.n jelentése 1-8 szénatomszámi alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alköxicsoport vagy halogénatom, p paraméternek nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie, mint 2; vagy amikor R' jelentőse (1-3 szémtomszámű alkil)-R.' csoport, akkor R! jelentése nem hidrogénatom, 1-8 szénaiomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkcxicsoport vauv úaloeénatom;
e) (14} általános képletű csoport, ahol a q értéke 0-4;
en sze
IV* pedig mindéitől függetlenül az alábbi csoportok közöl kerül ki:
(i) halacsoport;
(i i) nitrocsooort;
(iii} 1 ~6 szénatomszámú alkilesöpört;
(iv) 1-6 szénatomszámú alkcxicsoport;
(v) halod 1-6 szénatomszámú alkil) csoport;
(vi) balod 1-6 szénatomszámú alkoxi)·csoport, valamint (vii) bidroxícsoport, valamint (vüí) I-6 szénatomszámú ftoalkil csoport;
r értéke 1-5; azzal a kikötéssel, hogy a q és az r paraméterek összege nem nagyobb. mint 5;
♦♦ π:
ζ pedig az alábbi csoportok közül kerül ki (0 egyszeres Kovalens kötés;
(ü) két vegyértékű helyertesiteden vagy hidroxicsoporttal, l-ó szénatomszámü alkílesoporttai vagy Ι-ó szénatomszámú, aikoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámü aikiiosoport;
(in) két vegyértékű 2-6 szénatomszámü atkenílcsoport, (iv) két vegyértékű 2-6 szénatomszámü alkíniíesoport vagy (v) -<C(rtl'*>2)s-R.í:5- vagy -Esh{C(R^)£k- képletű csoport, ahol a képletekben szereplő s paraméter értéke 0-6: ahol minden egyes R?4 szuhsztifaens jelentése egy·> < Φ * * * «« *
X ♦ * ff >
* * * * « * * * * Λ ’t·
K < « mástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú aikiiesoport vagy 4-10 szénatomszámü eikioalkilcsoport; valamint R15' jelentése -0-, ~S~, -SO-, -Sör, -Sör 0-, -C<0}-, -OC(Q)~, -C(O)O-, -HH-, -N-(l-6 szénatomszámü alkl lesöpört)-, valamint -€(0)NH~, -NHC(O)», M~N;
R'u pedig mindettől függetlenül az alábbi csoportok közül kerül ki:
(i) 4-10 szénatomszámü heterociklusos csoport;
(íi) heteroaril csoport, (iü) helvetíesítetlen vagy 1-6 szénatomszámú alkílesoporttai helyettesített 4-10 szenatomszamn ctKioalKJ lesöpört, vagy (iv) helyettesltetlen vagy 1-5 számú, az alábbiak közül kiválasztott szohszhtueossel helyettesített fenilcsoport: halogénatom, hidroxicsoport, nitrocsoport. 1-10 szénatomszámú aikiiesoport, 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport. halo-(i~3 szénatomszámú alkoxi) csoport, halo-(l~3 szénatomszámü alkil) csoport, 1-3 szénatomszámü alkoxi-feni lesöpört, fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomszámú alkil) csőÍ2
0Χ« ♦♦ ♦** * χ « 0 X 0 0 4 0 «Χ00 4» ** ** *·♦*<
port, 1-6 szénatomszámú alkoxi-fenii csoport, feni 1-(2-3 szénatom-számú. alkinil) csoport -és (1-6 szénatomszámú alkil>fentl csoport;
í) h-elyettesítetlen vagy egy vagy több az alábbiak közül függetlenül kiválasztott sznhsztUoenssel helyettesített 4-lö- szénatomszámú cikloalkii -csoport:
(il 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
, 0 A 0 «
(11) 1-6 szénatomszámú alkoxiesoport;
(ÍH)-.2-6 szénatomszámú ai keni lesöpört;
(iv) 2-6 szé-natomszámú alkiailcsoport;
(v) 4-1 6 szénatomszámú cikloalkii csoport;
(vl) rendcsoport;
(vli) fedltio csoport;
(vili) nitrocsoporttal, halogénatommal,. 1-6 szénatomszámú alkanoll oxi csoporttal vagy karbocikloalkoxi csoporttal helyettesített fenilcs-oport;
tl.x) -Z~R{J általános képletó csoport, ahol a Z és R° jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal; valamint
g) (15) általános képletü csoport, ahol a képletbe
A'’'és A.4 egymástól függetlenül az-alábbiak köz í 1} egyszeres kovalens kötés-;
(ii) -0-·.
(iii) -S(O')r képletü csoport, ahol a képletben szereplő t paraméter-értéke 0-2;
(iv) -C(R{/)2~ képletü csoport, -ahol minden egyes ,Rb' szufesztituens egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül kerül kiválasztásra; hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxícsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 •szénatomszámú alkoxicsoport; illetve a két R5' szubsztituens jelentése együttesen oxiaenatorm (v) -N{Ru)r képletü csoport, ahol minden egyes Ru szubsztituens egymástól tuggeúenül az alábbi csoportok közül kerül kiválasztásra: hidrogénatom; 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; 2-6 szénatomszámú elkeni lesöpört, 2-6 szénatomszámú alkindcsoport, 4-10 szénatomszámú cikloalkil csoport; teniicsoport; nitrocsoporttak haiogénatommal. 1 -6 szénatomszámú alkanotloxi csoporttal helyettesített fenilcsoport; illetve a két R szubsztituens jelentése együttesen 4-10 szénatomszámú eikloalki lesöpört;
Kijelentése a lentiekben definiáltakkal azonos Ru vagy R*3 csoport; valamint u paraméter értéke 0-4.
Az ezen a szakirodalmi helyen ismertetett előnyős glikopepíld antibiotikumok az A82846A, az A828468, az A82846C és az oríeníicin Á; előnyös alkilcsoportok közé tartoznak azok, ahol az R/ jelentése CH?-R^; az előnyős Rs csoportok pedig a !,dj! és ' e j definíció csoportokban kerülnek meghatározásra.
A jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható az ezekben a szakirodalmi hivatkozásokban ismertetett alkilezett glikopeptidek előállítására, A jelen találmány szerinti eljárással előállítható előnyös alkilezett glikopeptidek sorába a következők tartoznak:
N4-n-okíiIA8284ÓB
N4-n«deciiA828468·
N4-benzílA82846B » X . Η .
-- ·· ** < V « * * ♦ * ' « fc fc X fc * * * * * fc x « * « X * fc X X* * * ♦** »
N44p~kíóf-henzH)A82$4b8
N44p-brőm-ben2ÍI)A82846B
Ν5“(ρ-ρΓθρ?Μ?0βζΠ}Α8284όΒ
NV p-i zöpropi 1-benzí 1} A82 $468
NVp~budBbenzÍ0Á8284őB
N 4~( p- i zobuti bfeenzi 1 )A 82 $468
N'5-<p-penüi-ben2íl)A828468 fcfc* fc fc, fc fc X * ♦ < »* < fc * *
N*~<p~izohexH~benzil)A82$468
N4~(p-ökíHbenzi 1 )Λ 828468
N4-(p-popoxi-benzil)A82§468
N4<p-ízaprGpöXí~benzO)A82M68
N4-(p”butoxi-benzíi)Á8284óB
H4-(p-terc-buíoxi-benz8)Á82846B
N*-(P“pent0öxi~benzü)A8284ő8
N4-( p- bex i loxi-benzi I)Á8284ŐB
H4-(o-bexiloxÍ-benzii)Á82$468
H4-(p-heptíloxi~bőnz8)A828468
N-(p-okíi loxi-benzi h A 828468
N4-feietbA$2S46B
N4~(4~feníbbenzb)A82$46B
N4 4 4-( 4~k lor~ fenil )~he nzi 1 )Á 828468
N‘’-(4-(4-{netil“benziloxi)-benzÍÍ)A82846B φ »
Αχ χΦ Φ* Φ*
Φ ♦ # * * Φ
Λ X φ ΑΑ « ΦΦ Α Α Φ * * * - * «ΧΑΦ Φ* ** **
N4-(4-(4-etil-benziloxi)-benzihA82846B
N'i-(4-(4-klőr-teneíil)-benzíí}A8284ő
N*~(4~'(2'(4~metoxí-fenb)-etíni1)benzb)A828
Α * Φ Φ » * Φ*Φ
A fentiekben hivatkozott irodalmi hivatkozásokban ismertetett reduktív alkilezésí eljárások első lépéseként olyan reakció szerepel, amelynek során a glikopeptldet a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagálhatják Sehifí bázis· előállítása céljából, a reakcióierméket pedig egy azt kővető második lépésben a kívánt alkilezett termékké redukálják. Ennek az eljárásnak az egyik variációjaként az EPÖ 667 353 .Al európai szabadalmi bejelentésben olyan eljárást ismertetnek, amelynek során redukálószert a gilkopeptiddel és az aldehiddel vagy ketonnal együtt adagolják. A vonatkozó irodalmi forrásokban azt találjuk, hogy bármely kémiai redukálószer alkalmazható, azonban az említett szakirodalmi helyeken előnyős szerként a náíriume ianoboroh i dridet javasoÍj ák,
Lényegében valamennyi glikopeptid molekula több reaktív kapcsolódási helyet tartalmaz. A kapcsolódási helyeken végzett kémiai beavatkozások vagy műveletek nem egyformán előnyösek. Bizonyos esetekben kívánatos a glikopeptid régíőszelekíív reagáltatása, azaz, hogy a több lehetséges molekula hely közül csak egynél menjen végbe a reakció és jöjjön létre a kémiai kapcsolat, Ez ugyanúgy igaz a glikopeptidek reduktív alkilezésének esetében Is. Erre példa az A82S46B. Miközben az (N}) lencin aminon és/vagy az fN) monoszaeeharldon alkilezeíí származékok antibakteriális szerekként hatásosak, az bT (diszacchaxid) amin alkilezése tűnik előnyösnek.
-p SofKuau Pa-0$ja$g aIoa p-gj^Q ÁSoq yn sg yopn ygpunmp ss§ms vspz
-εαηε>||Β puBpur ε ui>qgssus«0 msgyspgAlmu jpuaiozsopp opgpm c söjuoj xjqdmoq upoq , uiputd r ÁSbá pppq|oaoqoump-mn ppn b jszsopqnpíö mspznuipqp wqspiefp nuuozs Auguqgpt uopf y •ροζακηρί ^íaboaubiu
-ρηιη uspf υ 3X»|dmo^ zsü e zs ^nnSüXöe ís^ppuu^ umqpoppun pqdadoxqd y ’psAn
-piupaio igsppqzdgq xo|duío^ zpj ygmpunq ε wspozsaqpj nXums ? : < SbXub ppnp -un^ turapíHqqm? ppdadopp.0 e sg zpj ε uo-ppm S3pz<h|p( i?aq.<§opppqrmj y •ipp30-(i'i)zgj ε TAzeuípqp u®q ~qpc pup;q uopoia qqqppjBsudb] 'swrq zsi sqÁuop rnpfpo Xtpuqppn y imq'pauoj qgnupjq XSba saiusuízu pnuppuzsvqpj ps zsj ε zg ·ρί~ρρ Xűopopymj b- uwttdfou idqospÁfqpq uiou sp ppqpp uoqzspi gqppSa| uoqpvuuow snqppq uiau üSbXub sw°j zsa y qaApsppózzoq pugpq? zaqÁgöpop'spai gzBuqBjiB? WHnqpmqpua ppdodcnp^ b Jfwspwj zpj owMPP 2» «msazSaipf 'ηοΟηχ pApS'pmfpífey ρρΛ pzzpj umqposq -pUB pqdodoqqS b px3|duiö)| zpi omqp|o zy *«p ymiAA >pusgzap>|(c Ap^-npoj uppzn pXpum ‘BSBjgpgp 2V qougxrqdwcp zgj owqpp ptqnpuqq ppdndoyp « ÁuguqopAOX leusBjpfp nupozs ÁupuJjppn y mspiupqw ^aApq qh sp ,p zb unqxpsA pssnJBip jjup -szs Átmqgpi uopf ε uocpps® y npnnauo zb sp □9t?gűgV zb 'OPfogZSV ζε 'V9$SV ζε ‘upAtuöOOTA y ’p| yMppzpp usqiazÁpif zb ugfufuiü puBtpoBZS umqpösqptrn ppdodöqqo .b uasoSofpgsp opyem ε Xdoq -eim ifaÁu jspcíp Xuamppi nnpf y ♦·**
A * * X 0 * ’SouwAiq ppqem ououiaqgpA usApq pzsAp®^ ε pqgfpA aspjpp qpUBm jpzop^p aj qsgsm -zsp ÁBjU B ypZ3 *ppAg5j; muuqi BJZS.P <b|ÁBÖZS|A. PjKqeA® pAZSgjOZSAdOA» y k φ *0 00 0* * *'
Λ 0 0 * 0 0 * « *0 0 ♦♦ ♦** . .*. 0 0» X
A* »X *♦
9í *0 a?* ** ** * * » * * * * y *Φ* ** * > 9 * ♦ * * * .
*Φ ** ♦'* ***« gítva is elfogadható kitermelésekhez jutunk. Egyéb oldószerekkel nem kaptunk kielégitö eredményeket. Ezért a reakció oldószere, legalább is túlnyomó részben, metanol.
A találmány szerinti reakciót pH 6-8 közötti 'kémhatású, előnyösen pH 63 - 7.1 közötti kémhatású elegyben kell végrehajtani.
A reagensek és vegyszerek felhasználásra kerülő mennyisége nem kritikus; a termék kitermelés maximalizálásához szükséges mennyiségek a reagensek anyagától függően némileg változnak. A reakció során a glikopeptid antifeiotikuim és az aldehid :: t
X ♦ · * * s ♦' * S * χ vagy keton ekvimoláris mennyiségben fogy.. .Az aldehid vagy keton enyhe feleslege, például 1.3 -1,7; 1 arányú feleslege előnyös. A felhasználásra kerülő glikopeptid antibiotikum mennyiségét annak tisztasága szerint korrigálni kell, A reakció során a redukálószer ekvimoiáris mennyiségben fogy. Legalább ezt a mennyiséget fél kell használni, az envhe felesleg pedig előnyös. Amikor redukálószerként nátriumeianoborohídridet alkalmazunk az oldható réz vegyület mennyisége nem kritikus. Amikor redukálószerként piridin ' borán komplexet használunk fel az: alkalmazásra kerülő oldható réz vegyület mennyisége már fontosabb, mivel a réz felesleg reakcióba lép a piridin ' borán komplexszel. Tekintet nélkül a redukálószer anyagi minőségére, a jelen találmány szerinti eljárás először a. glikopeptid antibiotikummal 1 : 1 arányú komplex képződést eredményez, ezért előnyösen a réz a glikopeptid antibiotikummal hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségben van jelen, A piridin ‘ borán komplex esetében az egy mól ekvivalenst meghaladó mennyiség vagy a nátrium-eianoborohidrid esetében a két mól ekvivalenst meghaladó mennyisége nem kívánatos.
A fentiek összegzéseként a felhasználásra kerülő ideális mennyiségek;
* A *·* ** ♦· # X A * X ♦ * * * A XX *♦ ♦*·» ♦ β φ « * ♦ ♦ Λ · * ,A»« *♦ »* ** ***>
giikopeptid : aldehid vagy keton : redukálószer : réz só ~ 1 ·. 13-L5 13 : 1. annak kivételével, araikor redukálószerként piridin ' borán komplexet használunk fel ekkor ugyanis az előnyös arány:
: 13-1.7 : 1.5 :0.9-1.0.
Λ folyamatot befolyásolja a reagensek koncentrációja az oldószerben. A giikopeptid antibiotikum tömegéhez viszonyított metanol térfogat az 50 ; I hígítástól az 500 : I hígításig változhat, a gyakorlatban a 100 : 1 hígítás! arány tűnik alkalmasnak, jóllehet nagyobb-hígítások kevéssel jobb kitermelést adhatnak,
A hőmérséklet, amelyen a reakció végrehajtásra kerül, nem kritikus. A metanolos reakeióelegyek forráspontja körülbelül 67 °C, ezáltal - amikor oldószerként önmagában metanolt alkalmazunk - ez a maximális hőmérséklet. Magasabb hőmérsékletek alkalmazása természetesen lehetséges amikor metanolos elegyeket alkalmazunk vagy amikor nyomás alatt dolgozunk. Alacsonyabb hőmérsékletek is elfogadhatók, de a reSx *
X ♦ * akcióhömérséklet előnyösen nem csökkenhet körülbelül 45 °C alá, Amikor redukálószerként nátrium-clanoborohldndet alkalmazunk ideális körülménynek számit, ha oldószerként önmagában metanolt alkalmazunk és a reakciót visszafolyó hűtő alatt végezzük el; redukálószerként piridin ' borán komplex alkalmazása esetén is ideális körülmény a metanol oldószer önmagában való felhasználása, de a reakelővezetés hőmérséklete körülbelül 58-63 '3C közötti.
Bizonyos termékek rövid reakcióidő alatt keletkeznek. Az olyan hosszabb reakcióidők, mint a 6 « 48 óra közötti reakcióidők eiőnvösek. Mindamellett a hozzávetőlegesen. 26 - 25 óra közötti reakció Idő tűnik ideálisnak. A hosszabb reakcióidők növel **. φ* ♦ φ »
- 59 φΚ ΦΦ φ * φ* * * *-* φ * *
ΦΛ φ*φ φ φ φ β φφ φφ hetik az alkilezett tennék kitermelést a gíikopeptíd antibiotikum nem kívánatos kapcsolódási helyein.
A jelen találmány szerinti eljárás végrehajtása során a gíikopeptíd antibiotikumot és a réz vegyületet előnyösen az oldószerben elkeverjük ezáltal a gíikopeptíd antibiotikum oldható réz-komplexét állítva elő. az aldehidet és a redukálőszereket pedig ezt kővetően adjuk hozzá az elegybez, Mindamellett a hozzáadás pontos sorrendje nem kritikus. Előnyős a redukálószert részletekben adagolni és amikor redukálószerként piridin ' borán komplexet használunk lei a jő eredmény eléréséhez ez feltétlenül szükséges. Λ kémiai reakciót a termék keletkezéséhez szükséges ideig folytatjuk, majd a terméket a reakeióelegyből elválasztjuk. A reakcióidő elteltét kővetően a reakciót előnyösen leállítjuk (elfojtjuk), például náíriom-bomhidrid, hozzáadásával. Ez a reagens a maradék alkohollal vagy ketonnal lép reakcióba és ezáltal gátolja meg a további nem kívánatos reakciókat
Φ * Φ Φ * ·
Φ·*# « * s::
φ φ φφ* φ φ * φφφ » * ».* ♦ φ φ *
A termeket a reakeióelegyből alkilezett gbkopepód-réz komplexként választjuk el. Áz elválasztást a reakcióelegy beíőmény késével és a komplex csapadék formájában történő kinyerésével végezzük olyan antíszolvensek fel len’ oldószerek) hozzáadásával, mini az etil acélát. aeeton, 1-propánok izopropanoh alkohol vagy előnyösen acetonitril. A kapott komplex vizes kezeléssel (pH = 2.4) egyszerűen elbontható az alkilezett .gíikopeptíd terméket szabadítva fel. amelyet kívánt esetben hagyományos módon tisztíthatunk.
Az alábbiakban ismertetésre kerülő ki viteli példák a jelen találmány bemutatása ra szolgálnak és lehetővé teszik, hogy szakember ugyanazt a gyakorlatban megvalósítsa.
*»**
20- Φ* *
φ φ φ φ *
ΦΦ ΦΦ φ Φ Φ
ΦΦ *** φ Φ Φ *
ΦΦ Φ*
ΦΦ
Φ * * *
ΦΦ* Φ iasonlitő A példa (réz nélkül)
6.0 gramm (76.5 % potenciát 4.59 bg, 2.88 mmól) Á82846B-t 0,86 gramm (3.97 mmól) 4'~kiör-4-bífoníl-toboxaldehidet és 84 mg (L34 mmól) nátriumcianoborohidridet adtunk 600 ml metanolhoz és a kapott oldatot visszafolyó hűtő alatt 3 órán keresztül forraltuk. További 84 mg (1,34 mmól) nátrium-cianohorohidrid részletet adtunk hozzá és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órán keresztül forraltuk. A nátrium-eianoborohidrid utolsó 84 mg (L34 mmól) mennyiségű adagját .adtuk hozzá, majd az elegy visszafolyó hűtő alatti forralását további 17 órán keresztül folytattuk. Az áttetsző színtelen oldatot környezeti hőmérsékletre hütöttük le és rotációs bepárló készülékben 130 ml térfogatra töményítettük be. Miután az etegyhez 200 ml Ízopropil alkoholt adagoltunk 2 órán keresztül, a termék csapadék alakjában kivált. Miután az elegyet 0 °C~ra lehütöttük és leszűrtük, 5.61 gramm (49.3 % potenciál, 2.77 bg) N4-(4(4~k!őr-fenii)-benzii)/\8284őBí kaptunk teltér színű szilárd anyag tormájában (53.7 %-os kitermelés).
I. Példa
0.50 gramm (76.3 % potenciál,. 0.33 bg, 0.24 mmól) A82846B-Í, 70 mg (0.32 mmöl} 4’~klár-4-hifenn-karhoxald.ehidet és 51 mg (0,26 mmól) réz(n)-acetátmooöbidráiot 50 ml metanolban elkevertünk. 2.0 mg (0,32 mmól) nátrium-cianoborohidridet adtunk hozzá és az oldatot visszafolyó hűtő alap 23 órán keresztül forraltuk. Az. áttetsző bíborvörös oldatot környezeti hőmérsékletre kötöttük és 12 tömeg % nátrium-borohídridet adtunk hozzá 0.03 ml (0.I4 mmól) 14 mólos vizes nátriumΦ X 9
Φ* » φ < * ♦ ♦
Φ
X φ* φ kidroxld oldatban. Egy csepp ecetsav hozzáadásával az oldat pH~iát 7.3-re állítottuk be. További 12 tömeg % nátrium-borohidridet adtunk hozzá 0.,23 ml (Ö.1Ö mmol) 14 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatban, amelyet ismételten egy csepp ecetsav hozzáadása követett az oldat 7,3~cs pH értékének fennurtása érdekében. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverteílük, majd rotációs bepárlő készülékben. 12 ml térfogatra tömenyítettük be. Az elegyhez 25 ml acetonítril 20 percen keresztül adagolva a termek csapadék alakjában kivált. Az elegyet 20 percen keresztül környezeti hőmérsékleten keveriettük, majd leszűrtük, A szűrést követően Ö.58 gramm (59.5 % potenciál). 0.35 bg) N*~{4-<4~kÍbf-íenH)-bermil}AS284őEd-i kaptunk bíborvörös szilárd anyag formájában (80.3 %-os kitermelés).
ϊ» . φφφ
2. Példa
6.0 gramm (78,4 %-os potenciál, 4.7 bg, 2.95 mmól) A82846S-Í 600 mi metanolban elkevertünk, majd az oldathoz 0.66 gramm (3.6 mmól) rézfllj-acetátot adtunk.
Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 15 percen keresztül keveriettük, 0.95 gramm (4.4 mmól) 4’~klőr-4-bifenii-kafboxaldehldet és Ö.27 gramm <4.3 mmol) nátrium-clano-borohidridet adtunk hozzá és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 24 órán keresztül forraltuk. Miután környezeti hőmérsékletre hűtöttük le, a reakciódegy altquot mennyiségét HPLC analízisnek vetettük alá, amely segítségével 4.52 gramm N4-(4-(4klór-foml)~beozi!)A82846B kitermelést (85.4 %) állapítottunk meg.
« « ** ** φ * * φφ ***
3. Példa
2.5 gramm (78.5 % potenciál 1.96 bg,. 1.23 mmól) A82846S4 25(5 ml metanolban elkevertünk és az elegyhez 0.26 gramm (1.32 mmól) rézdlá-aeetát monohidrátoí adtunk. Miután az elegyet környezed hőmérsékleten 10 percen keresztül kevertettük, 0.35 gramm (1.6 mmól) 4’-:klór-4-b'ifetiil-karboxaldehidet és 34 mg (0.54 mmól) nátrium~eiano~horohidrideí adtunk hozzá és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órán keresztül forraltuk. További 34 mg (0.54 mmól) mennyiségű nátrium-cianoborohidrid részletet adtunk hozzá és az elegyet további három órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A nátrium-ciano-borobidrid utolsó 34 mg (0.54 mmól) mennyiségű részletét is hozzáadtuk, majd az elegy visszafolyó hűtő alatti forralását további 17 órán keresztül folytattuk, Áz elegyet környezeti hőmérsékletre hütöttük le és 12 tömeg %· nátriumborobldridet adtunk hozzá 0.14 mi (0.63 mmól) 14 mólos vizes nátrium-hldroxíd oldatban. Néhány csepp ecetsavat adtunk hozzá ahhoz, hogy az oldat pK-ját 7.3-re állítsuk be. Egy második adag 12 tömeg % nátrium-borohidridei adtunk hozzá 0,13 ml (0.6 mmól) 14 mólos vizes nátrium-hldroxid oldatban, amelyet ismét néhány csepp ecetsav hozzáadása követett, amellyel az oldat pff értékét 8.1-re állitottuk be. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, rotációs bepárlő készülékben 60 ml térfogatra töményüeitük be. Miután az elegyhez 1 órán keresztül 175 ml izopropil-alköholt adagoltunk, a (4~(4-kiór-iéníl)-benzil)A82846B réz komplexe csapadék alakjában kivált. A szűrés eredményeként 6,50 gramm (26.9 % potenciál nedves szürüpogácsa alakban, 1.75 bg) komplexet kaptunk bíborvörös szilárd anyag formájú* * * '♦ * *
* * 1 * » *
Φ * »::
* * i i t ♦ * 9.
bán (79.1 %-os kitermelés).
** ** « ♦ * *· *#♦ *<· ♦ * «· ♦
» «* ♦
2.5 gramm (78,5 % potenciál 1,96 bg, 1.23 mmóí) A8284óB-t 250 mi metanolban elkevertünk és az elegyhez <126 gramm (1.32 mmól) ré£(II)-acelát monohidrátöt adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten lö percen keresztül kevertettük,. 0.35 gramm (Ló mmól) 4!-klőr~4-bifonh-karboxaldehidet és 34 mg (0.54 mmól) nátrium-ciano-borohidridet: adtunk hozzá és az. elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órán keresztül forraltuk.. További 34 mg (0.54 mmöl) mennyiségű nátri«m.-ctanoborohidrid részletet adtunk hozzá és az elegyet további három órán keresztül visszafolyó hűtó alatt forraltuk. A natríum-ctano-borohidríd utolsó 34 mg (0,54 mmól) mennyiségű részletét is hozzáadtuk, majd az elegy visszafolyó hűtő alatti forralását további 17 órán keresztül folytattuk. Az elegyet környezed hőmérsékletre hűtöttük le és 12 tömeg % nátriumborohidridet adtunk hozzá 0.14 ml (0.63 mmól) 14 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatban. Néhány csepp ecetsav hozzáadásával az oldat pH-jáí 7.3-re állhottuk be. Egy második adag 12 tömeg % nátrium-borohídridet adtunk hozzá 0,13 ml (O.ÖÖ mmól) 14 mólos vizes nátríutn-hídroxíd oldatban, amelyet ismét néhány csepp ecetsav hozzáadása követett és ezzel az oldat pH értékét 8.2-re állítottuk be. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverhettük, rotációs bepárló készülékben 60 ml térfogatra tömény héttők be. Miután az elegyhez 1 órán keresztül 175 ml ízopropilalkoholt adagoltunk, a termék csapadék alakjában kivált. A terméket leszűrtük és vákuum segítségével megszádtottuk. ily módon az eljárás eredményeként 2.5ő gramm (62.9 %· potenciák 1.61 bg) (4~(4-ldör-fenh)-benzil)A82S4őB-réz komplexet kaptunk bíborvörös szilárd anyag formájában (72,9 %-os kitermelés).
u *«
Jt * * * *
6.0 gramm (76.1 % potenciál 4.56 bg, 2,9 mmól) A82846B-t 660 m.I metanolban elkevertünk és az elegyhez 0-63 gramm (3,15 mmól) réz(H)-acetát monohidrátot adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertettük, 0.85 gramm (3.9 mmól) 4'-kiór~4-bÍfenil-katboxaldehidet és 84 mg (L3 mmól) nátríum-eiano-borohidrídői adtunk hozzá és az elegyet visszafolyó hütő alatt 3 órán keresztül forraltuk. További 84 mg (1.3 mmól) mennyiségű nátrium-eianoborohidrid részletet adtunk hozzá és az elegyet további 3 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk., Λ oátnum-ciano-borohidnd otolsó 84 mg (L.3 mmól) mennyiségű részletét is hozzáadtuk, majd az elegy visszafolyó hűtő alatti forralását további ló órán keresztül folytattuk. Az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük le és 50 tömeg %-os vizes * *
X ♦ *
« * * « Φ * »
«· * XX * :♦ Φ · natrium-hídroxid oldatot adtunk hozzá a reakcióelegy pH-lát 7.6-re állítva be, 0.U gramm (2.9 mmól) nátriom-borohiáridet adtunk hozzá és az elegyet környezeti hőmérsékleten 3.5 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyef rotációs bepárló készülékben 110 ml térfogatra tömény hetink be, m ajd 4 órán keresztül 256 ml izopropil-alkoholt csepegtettünk hozzá és a termék csapadék alakjában kivált Miután a bíborvörös színű zagyot 1 órán keresztül 6 °C-ra hütöttük le a (4-(4-kl:ör-fenil)-benzil)AO84óB-réz komplex terméket leszűrtük. Ily módon az eljárás eredményeként 11.03 gramm (36,2 % potenciái nedves pogácsa alakban, 3.99 bg) termékhez jutottunk bíborvörös szilárd anyag formájában (77,6 %~os kitermelés).
♦ Φ Λ*
Φ Φ Φ
Φ «»♦ φ * 9
χ.·»Φ*: ** ♦ ·» * * « 9 X •φφ *** χ φ Φ * φφ »·* * * Φ
Φ
Φ Φ* Α· ősszehasonstó Β példa (réz nélkül)
0.5 gramm (84.3 % potenciál, 0.42 feg, 0.26 mmól) Á8284őB-t 50 ml metanolban elkevertünk és az elegyhez 72 mg (0,33 mmól) 4’-kiór-4~bífenii-karboxaldehidet és 0.033 ml (0.33 mmól) piridin ' borán komplexet adtunk. Az elegyet visszafolyó hőtő alatt 6 órán keresztül forraltuk -míetőtt azt környezett hőmérsékletre hütöttük le. A reakdódegy aliquot mennyiségét HPLC analízisnek vetettük alá, amely segítségével 0.25 gramm N'v-(4-(4-klór-fenii)-benzíl}A82846B kitermelést (53.2 %.) állapítottunk * * $ χ Φ » φφχ Φ * $: s
Φ· X meg.
6, Példa
0.5 gramm (34,3 % potenciák 0.42 bg, 0.26 mmól) A82846B~t 50 ml metanolban elkevertünk és az elegyhez 45 mg (0.25 mmól) téz(!l)-accíátot adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 10 .percen, keresztül kevertetíük, 84 mg (0,39 mmól) 4'-klör-4-bitenil-karboxaldehidet és 0,039 ml (0.39 mmól) pináin ' borán komplexet adtunk, hozzá. Az elegyet. 57 öC~os hőmérsékleten 24 érán keresztül melegítettük, mielőtt környezeti hőmérsékletre iehütőttük. A reakcióelegy aliquot mennyiségét HPLC analízisnek vetettük alá, amely segítségével 0.34 gramm N4-(4~(4~klór-feml}~ benzil}AS284őB kitermelést (72.3 %) állapítottunk meg.
7. ρ»
0.5 gramm (76.3 % potenciái, 0.38 bg, 0.24 mmól) A8284bB~t és 43 mg (0,216 mmól) réz(íl)~acetát monohí-drátot 50 metanolban kevertünk el, majd 84.5 mg (0,39 mmól) 4'-klÓF--4-bileníl~karboxalüehidet és 0.011 ml (Ö.U mmól) pináin ' borán
-Zfj »·>
X ♦ »
4·,« komplexet adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül 63 °C-os hőmérsékleten melegítettük és további ö.öí mi (8.1 mmói) mennyiségű pináin ' borán komplexet adtunk az elegyhez. Miután az elegyet 2 órán keresztül 63 °C-os hőmérsékleten melegítettük, egy harmadik adag 0.005 ml (0.05 mmói) mennyiségű pináin ‘ borán komplexet adtunk az elegyhez. Majd 2 órával később egy negyedik adag 0,005 mi (0.05 mmől) mennyiségű piridln ' borán komplexet és további öt óra. elteltével egy ötödik adag. 0.005 ml (Ö..05 mmől) mennyiségű piridln ' borán komplexet adtunk az elegyhez 63 QC-os hőmérsékleten. Az elegyet 63 '°€--os hőmérsékleten további 11 órán keresztül melegítettük mielőtt környezeti hőmérsékletre lekötöttük. A reakeiőelcgy allquot mennyiségét HPLC analízisnek vetettük alá, amely segítségével 0,34 gramm H4-{4-('4-klór-fen.il)benzd)A82846B kitermelést (79.2 %) állapítottunk meg.
Az összehasonlító A és B, valamint az 1-7, kiviteli példákban ismertetett kémiai reakciók -végrehajtásakor (1) az elegyben maradó kiindulási gíikopeptíd mennyiséget, 12} az N4~es- helyzettől eltérő amin kapcsolódási helyeken alkilezett tennék mennyiséget és (3) a többszörösen alkiiezett termékek mennyiségét Is meghatároztuk. A kapott vizsgálati eredményeket az előállítani kívánt N4-<uninon monoalkilezett termék százalékában kifejezve az alábbi I táblázatban mutatjuk be: a táblázatban megadott aktuális kitermelési adatok az előállítani kívánt termék kitermelései.
» * * í ; « « *** í t Ϊ * « * « «
517
2,4
Lí
8.1 w
sí
512
217
79,2
9.2
0.3 ♦ * 44 » ( * * X 4
4,«X >4 4 * Λ » 4ί »
4 ♦ ♦ *
Hk
X « *» « új Át 4 X 4*4 Mtí > * 3 4 w’ * 14 4 * * 4 * <4 «♦ / ’ ϊ*.
*·* *·* ♦ ·* * * * 2 A * * λ· *♦ «*«* * /»Λ $-> «*· £<* «-$*«
Ezek az. adatok mutatják, hogy a jelen találmány számos előnyt biztosít Először is az N4-en alkilezett termék kitermelése megnőtt. Másodsorban az Ns~en és/vagy az bf-οπ alkilezett termékek kitermelése csökkent. Mindezek alapján látható, hogy a jelen találmány szerinti megoldás a reakció régiószelektivitását jelentős mértékben javítja.
í. *»
Φ « < * *
Jt s * V Ϊ*< t * «
8. Példa
0.50 gramm (75.6 - 78.8 % potenciák 0.24 ~ 0.25 mmói) A8284óB-t 50 ml metanolban elkevertünk, majd az elegyhez 53 - Só mg (0.29-0.31 mmöl) rézCíO-acetátot, majd ezt követően 70 - 73 mg (0.32 - 0,34 mmói) 4'-k(ór-4~bi fenii-karboxaldehidet és 20 - 22 mg (0,32 -0,35 mmói) nátnum-ciano-borohidridet adtunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 24 órán keresztül forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre kötöttük le. A reakeióelegy pH-ját I mólos vizes nátrium-bídroxid oldattal 9.0 - 9.3 közötti értékre állítottuk be. A reakcióelegyet rotációs bepárló készülékben 10 - 20 ml térfogatra tömény {tettük be. Áz elegyhez 13 - 20 ml izopropíl alkoholt eseppenként adagolva a glikopepfíd-réz komplex termék bíborvörös csapadék alakfában kivált amelyet ezt követően szívótölcséren leszűrve elválasztottunk. A kapott terméket vákuumban öt) °C~os hőmérsékleten megszárítottuk és ily módon a giikopeptid-réz komplexet bíborvörös por alakban nyertük ki. Miután az. eljárást egymást követően négyszer megismételtük, megvizsgáltuk az egyesített glikopeptíd komplex réz tartalmát és azt találtuk, hoay 3.0 %. rezet tartalmaz és így meubizonvosodhmk az 1 : 1 aránvö hf-(4~(4~kiőr- iénil)benzil)A8284őB-réz komplex kei étkezéséről.
,**,·.** ,» , ζ Ζ ,·. .· ί ' «%=»
C összehasonlító példa és 9-19. gél
Standard eljárásokkal különböző réz sókat elemeztünk mól ekvivalens (szabad bázis potenciállal rendelkező) A82S4őB-t 50 ml metanolban elkevertünk és az elegyhez 0.63 mól ekvivalens két vegyértékű fém sót (MX2) vagy 1.25 mól ekvivalens egy vegyértékű sót (MX), ezt követően L25 mól ekvivalens 4'-kíór-4-bifeniÍ-kaíboxaldehtdet és 1.25 mól ekvivalens nátrium-cianoborohidrideí adtunk. Az elegyet visszafolyó hőtő alatt 24 órán keresztül forraltuk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékletre lehűtőttük, aliquot mennyiségét HPLC analízis céljára elkülönítettük.
A reakció előrehaladásának A riru nyomon követésére és a kitermelési adatok kiszámítására a kővetkező HPLC rendszert használtuk: HP3395 integrátorral és 230 nm-re, 0.1 abszorpciós egység érzékenységre beállított és I másodperces szűrő áteresztési idejű Applied Blosystems 757 detektorral felszerelt Waters őÖÖE HPLC rendszer. Kolonna: Du Pont Zorhax SB-Phényl, 4.6 mm x 25 cm. W eluens: 10 % •acetonitrü, 90 % puííér (0.2 % trietííamb, 0,25 % Ρ[3ΡΟλ)< ’B’ eluens: 60 % acetonitriL 40 % puffer (0.2 % trietilamb, 0.25 % H3PO4). Gradiens, profil I ml/perc áramlási sebességnél: kiindulási 100 % A $0 % A-ra csökken, 20 % B 5 percen keresztül, 5 percig fenntartjuk, 20 perc alatt 100 % B-re emelkedik, 1.00 % A~.ra emelkedik 5 percen keresztül, amelyet 20 percig fenntartunk. Minta preparátum készítés: 9.5 - 1.0 gramm reakcióelegyet 25 ml acetonitril-pufferbeu oldunk. A mintát körülbelül 30 percen keresztül környezeti hőmérsékleten tartottuk addig, -amíg a réz komplex bíborvörös színe el nem tűnt A kívánt glikopeptid álkilezési terméket 16-18 percig, a kiindulási glikopeptid magot 3-4 percig, az N* kapcsolódású (monocukor) álkilezési terméket 18<y?
Ά * ’ £ í sA
Jfc A
X » * X
0« 0» X**» percig, az N' kapcsolódású (metil bucin) alkilezési terméket 19-21 percig, dialkílczett szennyező .anyagokat 24-26 percig és az aldehidet 35-36 percig eluáljuk. Az m kitermelést a termék összehasonlító mintájából készült standardekkel való korreláció vizsgálattal határozzuk meg.
A kapott eredményeket az alábbi Π táblázatban mutatjuk be. Az alkilezett mel,4 léktcrmékek eredményeit a kívánt H
Táblázat —_________az N -en monoszubsztttuálthoz
| Példa Só szám | Kitermelés % | pH | mag | mono N<! | mono Ν' | |
| C | - | 63.5 | > -Λ. | 25.6 | 7,8 | 1.8 |
| 9 | CnP, | 57.8 | > < A. | 33.3 | 6.2 | 6.1 |
| 10 | Cu(OH)2 | 62.0 | 7.0 | > i: -I xm t ·Λ | 4.1 | 1,6 |
| 11 | CutOÁc}? | 7L7 | 6.4 | 16.9 | 3.6 | 1.8 |
| n i 4«. | Cu{O2CCF3)2 | 64.0 | 6.2 | 17.9 | 4.0 | 2.1 |
| 13 | Cuíciklohexán-butirát)2 | 69.0 | 6.4 | 15.6 | 7 a 9*r t ví | 1.2 |
| 14 | € u( 2-eti 1 -hexanoátb | 69.0 | 6.5 | 20.8 | 3.1 | 1.4 |
| 15 | CnCh | 66.9 | 6.2 | 28.6 | •s 4,! | •n -n |
| 16 | CuSr? | 67.5 | 6,1 | 18.5 | 3,9 | 2.4 |
| 17 | CuCl | 67.4 | 6,8 | 23.8 | 4,1 | 2.4 |
| 18 | CuSÖ.i« 5 H>0 | 33.9 | 5.8 | >100 | 4.6 | 1.9 |
| 19 | CuSOx | 52.1 | 6,9 | 32 2 | 7,1 | 8.8 |
• 31
Megvizsgáltuk a réz só oldhatóságát metanolban és a kiindulási glikopeptid antibiotikum oldhatóságát metanolban ugyanannak a réz sónak a jelenlétében. Az eljárást a következőképpen hajtottuk végre: 0,165 mmól réz sót adtunk 5(1 ml metanolhoz és környezeti hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetek. Áz oldhatósági adatokat a pH értékekkel együtt vettük fel. Az elegyhez 0,35 gramm (74,7 % potenciál, 0.41 bg, 0.26 mmól) glikopeptid magot adtunk és a keverést további 15 percen keresztül folytattuk. Az oldhatósági adatokat és a pH értékeket ebben az esetben is rögzítettük.
X* ♦
Táblázat
| Só | Só oldhatóság metanolban | pH | Mag oldhatóság < Kv· K* létében | i só jelen- pH | |
| COl· 7 | kicsi, homályos | 5.9 | enyhe, homáivo | s máivva | 7,0 |
| Cu(OUh | kiesi, homálvos | 6.2 | enyhe, homáivo,' | s világos- | 7.0 |
| * | |||||
| világoskék oldat | kék oida | t | |||
| € u(OÁe )_> | oldható, áttetsző | 6,5 | oldható, áttetsző I | nborvörös | 6.7 |
| kékes zöld oldat | színá | ||||
| CuíChCCPró | oldható, áttetsző | 4,4 | oldható, áttetsző 1 | riborvörös | 6.2 |
| Cu(dklohexán- | vuit^v-S gyengén homályos. | 6.0 | színá oldható, áttetsző | rthonforös | 6.7 |
| bntirát)? | vi-lágos kékes zöld | színű | |||
| Cu(a-etil- | oldható áttetsző | 6.0 | oldható, áttetsző 1 | •s mór vörös | 6, / |
| hexanoát); | kékes zöld | színá |
* X **
X X * * ♦ «#* « ί * * ΑΑΧΑ ♦*
X* * *
X » * *
Α*» *
Πΐ Táblázat folytatása
Só Só oldhatóság pH Mag oldhatóság a só jelen- pH metanolban létében
| CoCb CuBn | oldható áttetsző színtelen oldható áttetsző | 3.2 2.8 | enyhe, homályos bíbt ros színű oldható, áttetsző bíbor | vvö- 6.6 vörös 5.9 |
| sáraa ím. | színű | |||
| CUSO4 · 5 hóö | oldható áttetsző | 3,7 | enyhe, homályos bibi | )rvö- 6,2 |
| színtelen | ros színű |
Λ fentiekben ismertetett kiviteli példák a jelen találmány néhány aspektusának bemutatására szolgálnak. A találmány szerinti megoldás esetében először Is a reakcióeleayben legalább részlegesen oldható rezet kell felhasználnunk. Az olyan ré:
mint például a CnlA és a Cu(OH)2, amelyek metanolban csaknem oldhatatlanok, nem hatásosak. Továbbá a réz sónak előnyösen lehetővé kell tennie, hosv a kiindulási giikopeptid antibiotikum teljesen feloldódjon, ideális esetben az előnyös pH érték mellett. A feladat szempontjából legmegfelelőbb a sók azok, melyek (nevezetesen a Cu(Ac)2, Cu<cikfohexán-butírát)2 és €u(2~etii~hexanoát}2) a mag teljes oldódását lehetővé teszik és a mag oldatok előállítására körülbelül 6.7-es pH érték mellett alkalmasak. Vannak sók, amelyek adalékanyagok nélkül javulást eredményeznek, mégsem optimálisak (Cu(O2CCF3)2, CuCU, CuBp>), Ezek az optimálisnál alacsonyabb pH érték mellett biztosítanak mag oldhatóságot (CuBr? és CXCkCCFjb) vagy az optimális pH érték mellett ugyan, de nem teljes mag oldódást (CuCÓ) nyújtanak.
összegezve, a rezet olyan vegyület formájában kell alkalmazni, amely legalább részlegesen oldható, továbbá a kiindulási giikopeptid antibiotikum teljes oldhatósága » X « * X * « 9 9 ♦*« * * * * * * ♦· az elfogadható pH érték mellett, jellegzetesen 6,3 ~ 7 közötti pH érték mellett lehetővé keik hogy váljon vagy annak jelenlétében lenn keik hogy maradjon, 'Továbbá ezeket a kísérletekei az optimálisnál kevesebb mennyiségű rézzel is végrehajtottuk; a jelen találmány szerinti megoldás szerint járva el a magasabb réz koncentrációk felhasználásakor kaptunk kedvezőbb eredményeket.
>ssze hason!
Az A8284ÓA glikopeptid antibiotikummal két reakciót hajtottunk végre, egyet réz nélkül (lásd D összehasonlító példa), egyet pedig réz{n)-aeetát-monohidráttak A felhasználásra kerülő aldehid a 4-klór-4-bilenll-kafboxaldehid. A reakciókat lényegében ugyanolyan eljárási módszerrel hajtottuk végre, mint amelyeket a fentiekben ismertetett kiviteli példákban bemutattunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
IV Táblázat
Reakció
HPLC N^-on mono- H^-ennúmo- N^-en és N^- W'-enés hTterület % alkiiezett % alkiiezett % on dialküe- en díalkilekitermelés zett % zett % essxehasonittó
52.4
4.7
2.Ö
:.5.8
9.0
20. ne Ida
71.4
1.1
0.9
6.6
6.0
ΦΦ φ
-34 · φφ «« -φ* **
Φ φ ♦ Φ X ·* β
ΧΦΦ φφ *♦* ··
Μ Φ * X Φ « * * ΦΦ ΦΦ Φ* *♦**
21. Példa
A82K4óÁ-róz komplex
3.Ö gramm (78.7 % potenciál, 2.4 bg, 1.5 mmól) A82846B~t 3ÖÖ ml metanolban elkevertünk és az elegyhez 0,31 gramm (1.6 mmól) réz(l l)-acetát-monohídrátot adtunk.
Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 20 percig: kevertettük, a bíborvörös színű elegyet 35 °C és 40 °C közötti hőmérsékletre melegítettük tél és további 30 percen keresztül kevertettük. Az oldatot rotációs bepárló készülékben 45 ml térfogatra tőményítettük be és 100 ml izopropi! alkoholt csepegtettünk hozzá 2 órán keresztül. A zagyot 0 °C-ra iehütöttük és leszűrtök. Miután a kapott anyagot 35 °C«os hőmérsékleten vákuumban megszűrhettük 2.6 gramm bíborvörös szinti szilárd A8284óÖ-réz komplexet kaptunk. A tömegspektrometría analízis a komplex képződéshez szükséges várt iont mutatta, értve ez alatt az IÖ53 körüli csúcs sorozatot, az elemzéskor az
A82846B összehasonlító minta nem volt látható, és a lelek az Á82*
-réz ;xre voltak jellemzőek.
Egy másik A82846B~réz komplex, mintát állítottunk elő hasonló módon, majd ÖV - látható spektroszkópia módszerével analizáltuk. Az elemzés során az abszorfeancia maximumot körülbelül 540 n.m-nél mértük, a spektrumon nem volt látható sem az Á82846B összehasonlító standard sem a réz(n>acetát és a jelek az
A8284óB-réz komplexre voltak jellemzőek.
Claims (10)
1, Eljárás N4-es helyzetben amin-tsrtahnű szacharíd molelularészt tartalmazó glikopeptíd antibiotikum és egy vagy több egyéb amin reduktív alkiiezésére, azzal jeli e m e z v e, hogy a glikopeptíd antibiotikum oldható réz komplexét nátrium-cianobomhidrid vagy píridin ' borán komplex redukálószer jelenlétében, ketonnal vagy aldehiddel reagáltatok, ahol a reakció az amint az egy vagy több aminhoz képest előnyösen az K*-es· szaeharidon alkilezi.
2. Az. 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a I j e I I e m e z v e, hogy a reakciót túlnyomó részben metanolt tartalmazó oldószerben hajtjuk végre.
3. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal j e I I e m « z v e, hogy a ató réz komplexét a glikopeptíd antibiotikumból és a réz glikopeptíd antibiotikum oldható alakjából m sim ál t elő.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle ni e z v e, hogy a glikopeptíd antibiotikum vaneomyein típusú glikopeptíd antibiotikum,
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a glikopeptíd antibiotikum az A82846B.
•Ό f f 5s
6. Az. 5. igénypont szerinti eljárás, a z z a. 1 jelle m e z v e, hogy az aldehid d’-klór-d-bifenil-karhoxaldehíd,
7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jel 1 emez v e, hogy ezen kívül az alkilezett glikopeptid antibiotikum réz komplexének kinyerését is manóban foglalja.
8. Az. 1-7, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jelleme zv e, hogy ezen kívül az alkilezett glikopeptid antibiotikum kinyerését is magában foglalja.
9. Réz és reduktívan alkilezett glikopeptid antibiotikum által alkotott komplex, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítható elé, !(). A 9. igénypont szerinti komplex, azzal jellem e z v e, hogy a reduktívan alkilezett glikopeptid antibiotikum az A82846R.
Λ
13. A 12. igénypont szerinti komplex a z 2 a 1 j e 11 e m e z v e , hogy a reduktív módon alkilezett AS2846.B az. N4(4-(4-.klőr~fenil)~benzil) Á82846B.
R. Eljárás az amin-tartalmú szaecharíd N4~es helyzetében alkilezett glikopeptid antibiotikum előállítására, azzal j e 11 e rn e z v e, hogy az említett 'Τ'4 'TÓ gíikopeptíd antibiotikum réz komplexét pH < 4 érték mellett vízzel kezeljük és az alkilezett gíikopeptíd terméket tisztítjuk,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3159696P | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
| PCT/US1997/021238 WO1998022121A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000268A2 HUP0000268A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP0000268A3 HUP0000268A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU227641B1 true HU227641B1 (en) | 2011-10-28 |
Family
ID=21860369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000268A HU227641B1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0845478B1 (hu) |
| JP (1) | JP4308912B2 (hu) |
| KR (1) | KR100514276B1 (hu) |
| CN (1) | CN100463917C (hu) |
| AR (1) | AR010621A1 (hu) |
| AT (1) | ATE286910T1 (hu) |
| AU (1) | AU723941B2 (hu) |
| BR (1) | BR9713523B1 (hu) |
| CA (1) | CA2272240C (hu) |
| CO (1) | CO4650045A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ300528B6 (hu) |
| DE (1) | DE69732215T2 (hu) |
| EA (1) | EA002925B1 (hu) |
| EG (1) | EG23855A (hu) |
| HK (1) | HK1011542A1 (hu) |
| HU (1) | HU227641B1 (hu) |
| ID (1) | ID18900A (hu) |
| IL (1) | IL129991A0 (hu) |
| MY (1) | MY117383A (hu) |
| NO (1) | NO325365B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ335840A (hu) |
| PE (1) | PE17499A1 (hu) |
| PL (1) | PL190780B1 (hu) |
| TR (1) | TR199901679T2 (hu) |
| TW (1) | TW585868B (hu) |
| UA (1) | UA58526C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998022121A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9710428B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6831150B2 (en) * | 2000-05-02 | 2004-12-14 | Theravance, Inc. | Reductive alkylation process |
| EP2969004A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-21 | Melinta Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND ADIPOSIVE PATIENTS USING ANTIBIOTICS |
| WO2016011245A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | The Medicines Company | High purity oritavancin and method of producing same |
| CN106188243B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-06-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种奥利万星的制备方法 |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN108409837B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| JPS58116497A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Microbial Chem Res Found | アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| NZ236393A (en) * | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
| TW457248B (en) * | 1994-01-28 | 2001-10-01 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1997
- 1997-11-13 ID IDP973669A patent/ID18900A/id unknown
- 1997-11-19 AT AT97309305T patent/ATE286910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 EP EP97309305A patent/EP0845478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 DE DE69732215T patent/DE69732215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 ZA ZA9710428A patent/ZA9710428B/xx unknown
- 1997-11-19 MY MYPI97005545A patent/MY117383A/en unknown
- 1997-11-19 PE PE1997001054A patent/PE17499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 AR ARP970105411A patent/AR010621A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-19 CO CO97067572A patent/CO4650045A1/es unknown
- 1997-11-19 EG EG123597A patent/EG23855A/xx active
- 1997-11-20 WO PCT/US1997/021238 patent/WO1998022121A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-20 UA UA99052810A patent/UA58526C2/uk unknown
- 1997-11-20 NZ NZ335840A patent/NZ335840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CZ CZ0179499A patent/CZ300528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 PL PL333778A patent/PL190780B1/pl unknown
- 1997-11-20 KR KR10-1999-7004441A patent/KR100514276B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 AU AU54497/98A patent/AU723941B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 EA EA199900480A patent/EA002925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 JP JP52387898A patent/JP4308912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 HU HU0000268A patent/HU227641B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CN CNB971813701A patent/CN100463917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CA CA2272240A patent/CA2272240C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 BR BRPI9713523-2A patent/BR9713523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 IL IL12999197A patent/IL129991A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 TR TR1999/01679T patent/TR199901679T2/xx unknown
- 1997-11-22 TW TW086117372A patent/TW585868B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112780A patent/HK1011542A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992415A patent/NO325365B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE44689B1 (en) | Metallic chelates of daunorubicin and doxorubicin | |
| HU227641B1 (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| US5747534A (en) | Lobaplatin trihydrate | |
| US5977063A (en) | Alkylated hexapeptides | |
| JP4159110B2 (ja) | グリコペプチド化合物 | |
| US5952466A (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| JP4307723B2 (ja) | Ｎ１−修飾グリコペプチド | |
| US5939382A (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| JP4086326B2 (ja) | グリコペプチドの尿素およびチオ尿素誘導体 | |
| JP4150430B2 (ja) | グリコペプチドのヘキサペプチド | |
| CN114315930A (zh) | 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 | |
| EP2160384B1 (en) | Process for the preparation of valsartan | |
| CN113424831B (zh) | 一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法 | |
| EP1146887A1 (en) | Glycopeptide antibiotics containing a desmethylvancosamine residue, combinatorial libraries of same and methods of producing same | |
| US6376678B1 (en) | Production method of hydrazine derivative | |
| JPH05320184A (ja) | 酸化カルボキシメチルマンノグルカン‐ドキソルビシン複合体 | |
| JPH09194443A (ja) | ４，６−ジアミノレゾルシノールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Erratum | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |