CZ300528B6 - Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika - Google Patents
Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300528B6 CZ300528B6 CZ0179499A CZ179499A CZ300528B6 CZ 300528 B6 CZ300528 B6 CZ 300528B6 CZ 0179499 A CZ0179499 A CZ 0179499A CZ 179499 A CZ179499 A CZ 179499A CZ 300528 B6 CZ300528 B6 CZ 300528B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glycopeptide antibiotic
- complex
- copper
- alkylated
- glycopeptide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika. Zlepšení zpusobu reduktivní alkylace glykopeptidových antibiotik spocívá v poskytnutí zdroje medi, který má za výsledek pocátecní produkci komplexu medi a glykopeptidového antibiotika. Reduktivní alkylace tohoto komplexu usnadnuje regioselektivní alkylaci a zvyšuje výtežek.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplexu mědi s reduktivně alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a způsobu přípravy glykopeptidového antibiotika.
Dosavadní stav techniky
Glykopeptidová antibiotika jsou velkou skupinou látek, které jsou bud’ přímo produkovány mikroorganismy, nebo jsou těmito mikroorganismy produkovány a následně jsou částečně modifikovány. Dvě z těchto látek, vankomycin a teikoplanin, jsou prodávány jako antibakteriální produkty, ale byla nalezena řada dalších a o vývoji dalších se uvažuje, zvláště jelikož koncem osmdesátých let došlo k rozvoji rezistence na různá antibiotika, včetně glykopeptidových antibiotik. Celá skupina glykopeptidových antibiotik je dobře popsána v „Glycopeptide Antibiotics“, vyd. Ramakrishnan Nagarajan (Marcel Dekker, lne., New York, 1994). Mezi nedávno popsanými glykopeptidy patří ty, které jsou známy jako A82846A (rovněž označované jako ereomomycin), A82846B (rovněž označované jako chlorrineticin A), A82846C (rovněž označované jako orienticin C) a orienticin A. Zde uvedený vynález je preferován pro použití s vankomycinovým typem glykopeptidových antibiotik, která zahrnují vankomycin, A82846A, A82846B, A82846C a orienticin A; zde uvedený vynález je obzvláště preferován pro použití A82846B.
Bylo vyrobeno mnoho modifikací přírodně se vyskytujících glykopeptidů. Mezi těmito modifikacemi jsou reduktivní alkylace reaktivní aminoskupiny nebo aminoskupin glykopeptidů, viz. například patent US4 698327, který popisuje reduktivní alkylace vankomycinu a EP 435 503 Al a EP 667 353 Al, které oba popisují reduktivní alkylace různých glykopeptidů včetně vankomycinu, A82846A, A82846B, A82846C a orienticinu A. Tyto odkazy popisují reduktivní alkylace, které zavádějí do původních glykopeptidů velké množství alkylových skupin.
Patent US 4 698 327 popisuje alkylované vankomycinové sloučeniny obecného vzorce
- 1 CZ 300528 B6 ve kterém
R značí atom vodíku nebo methyl;
n je 1 nebo 2;
Ri je atom vodíku nebo methyl;
R2 a R3 značí nezávisle atom vodíku nebo skupinu vzorce R^RvCH-;
R6 a R7 značí nezávisle R5, Rs-(alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku) nebo R5-{alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku);
R5 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až
10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, fenyl, naftyl, indenyl, tetralinyl, dekalinyl, adamantyl, monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 8 atomů v kruhu nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 6 až 11 atomů, za předpokladu, že alespoň jeden atom kruhového systému je atom uhlíku a že alespoň jeden atom tohoto kruhového systému je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry a R5 může být substituován alespoň jednou hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, atomem halogenu, acylaminoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, dialkylaminoskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 značí atom vodíku za předpokladu, že:
(1) alespoň jeden z R2 a R3 musí mít jiný význam než atom vodíku;
(2) když n je 2, R musí značit atom vodíku;
(3) když R značí methyl a R3 značí atom vodíku, R2 nemůže značit methyl;
(4) když R a Rj oba značí methyl, pak R2 značí atom vodíku nebo methyl a n je 1.
EP 435 503 Al je zaměřen na alkylované a acylované glykopeptidy obecného vzorce
ve kterém
R značí atom vodíku nebo (4-epi-vankosam i nyl)-O-gl úkosy lovou skupinu vzorce
-2CZ 300528 B6
ve kterém 5
X značí atom vodíku nebo chloru;
Y značí atom vodíku nebo chloru;
Ri, R? a R-3 značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
ve kterém n je 1 až 3
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
-3 CZ 300528 B6 /
—\
He ve kterém
R5 a Rí značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
p je 0 až 2;
m je 2 nebo 3ar = 3- m;za předpokladu, že když R značí (4-epi-van kosám i nyl )-Ogl úkosy lovou skupinu, pak Rb R2aR3 neznačí všechny atom vodíku, a když R značí atom vodíku nebo io glu kosy lovou skupinu, pak R, a R3 neznačí oba atom vodíku.
Tam kde R značí (4-epi-vankosaminyl) O- glukosyl, jsou glykopeptidy určené takto
X-H, Y = C1, A82846A 15
X = Y = Cl, A82846B
X = Y = H, A82846C
X = Cl, Y - H, orienticin A.
Tedy EP 435 503 Al popisuje alkylové deriváty A82846A, A82846B, A82846C a orienticin A, kde alkylová skupina je:
-C:-C12 alkyl,
Preferované skupiny jsou alkylové skupiny s 8 až 12 atomy uhlíku a skupiny vzorce λ__-R4
ÍCH2) n ve kterém
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
EP 667 353 Al popisuje alkylovaná glykopeptidová antibiotika vzorce
-4CZ 300528 B6
ve kterém
X a Y značí nezávisle atom vodíku nebo chloru;
R značí atom vodíku, 4-epi-vankosaminyl, aktinosaminyl nebo ristosaminyl;
R1 značí atom vodíku nebo mannózu;
R2 značí -NH2, -NHCH3 nebo -N(CH3)2;
R3 značí -CH2CH(CH3)2, [p-OH, m-Cl]fenyl, p-rhamnóza—fenyl, nebo [p-rhamnóza—galaktóza]fenyl, [p-galaktóza-galaktóza] fenyl, [p-CH3O-rhamnóza]fenyl;
R4 značí ~-CH2(CO)NH2, benzyl, [p-OH]methyl nebo [p-OH, m-Cl]fenyl;
R5 značí atom vodíku nebo mannózu;
R6 značí vankosaminyl, 4-epi-vankosaminyl, L-akosaminyl, L-ristosaminyl nebo L-aktínosaminyl;
R7 značí alkenyl se 2 až 16 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 12 atomy uhlíku, Rg-alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, halogen(alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku), R«~(alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku), R8—(alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku), (alkyl s 1 až 12 atomy uh1íku)-O-R8 aje připojen na aminoskupinu R6;
R8 je vybrán ze skupiny, která sestává z:
a) multicyklického arylu nesubstituovaného nebo substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) hydroxyskupinu, (ii) atom halogenu, (iii) nitroskupinu, (iv) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
- 5 CZ 300528 B6 (vi) alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (vii) alkoxyskupinu s I až 6 atomy uhlíku, (viii) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ix) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) karbalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, (xi) karbobenzyloxyskupinu, (xii) karbobenzyloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xiii) skupinu vzorce -S(O)n'-R9, kde n' je 0 až 2 a R9 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 io atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xiv) skupinu vzorce -C(O)N(R10)2, kde každý substituent R10 značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou;
b) heteroarylu nesubstituovaného nebo substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom halogenu, (ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (vi) fenyl, (vii) thiofenyl, (viii) fenyl substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, (ix) karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, (x) karbobenzyloxyskupinu, (xi) karbobenzyloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s I až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xii) skupinu vzorce -S(O)n'-R9 tak, jak byla definována výše, (xiii) skupinu vzorce -C(O)N(R10)2 tak, jak byla definována výše, a (xiv) thienyl;
c) skupiny vzorce:
ve kterém A' značí -OC(A2)2-C(A2)2-O-, O -C(A2)2-O-, -C(A2)2-O- nebo -C(A2)2-C(A2)2-C40 (A2)2-, kde každý A2 substituent je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylu se 4 až 10 atomy uhlíku;
d) skupiny vzorce:
-6CZ 300528 B6 /=>(R
Λ // ve kterém p je 1 až 5;
R11 je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom vodíku, (ii) nitroskupinu, (iii) hydroxyskupinu, (iv) atom halogenu, (v) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, ío (vi) alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (vii) alkylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, (viii) alkinylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, (ix) alkoxyskupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, (x) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenalkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (xi) alkenyl oxy skup inu se 2 až 5 atomy uhlíku, (xii) alkinyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, (xiii) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (xiv) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (xv) alkylthioskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (xvi) alkanoyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, (xvií) karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, (xviii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, (xix) karboxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (xx) N—[di(CiA23)alkyl]amino(Ci-C3)alkoxyskupinu, (xxi) kyanoalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, a (xxii) difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že když R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu, p musí být rovno nebo větší než 2; nebo když R7 značí fi 11 (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku)-R , potom R neznačí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
e) skupiny vzorce
ve kterém q je 0 až 4;
R je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom halogenu, (ii) nitroskupinu, (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-7CZ 300528 Β6 (vi) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) hydroxyskupinu, (viii) thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; r je 1 až 5; za předpokladu, že součet q a r není větší než 5;
Z je ze skupiny, která obsahuje:
(i) jednoduchou vazbu, (ii) divalentní alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) divalentní alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (iv) divalentní alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (v) skupinu vzorce -(C(R14)2)S-R15- nebo -R15-(C(R,4)2)S- kde s je 0 až 6 a kde každý substituent R14 je nezávisle vybrán z vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku; R15 je vybrán ζθ-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O>, OC(O)-. -C(O)O-, -NH- -N-(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;
R13 je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) heterocy klovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, (ii) heteroaiy lovou skupinu, (iii) cykloalkýlovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny sl až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylu, fenyl(alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku), alkoxyfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl(alkinylové skupiny se 2 až 3 atomy uhlíku) a alkylfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
f) cykloal kýlovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (iv) alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (v) cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, (vi) fenyl, (vii) fenylthioskupinu, (viii) fenyl substituovaný nitroskupinou, atomem halogenu, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocykloalkoxyskupinou, a (ix) skupinou vzorce -Z-R13, ve kterém Z a Ri3 jsou takové, jak byly definovány výše;
g) skupinu vzorce:
-8CZ 300528 B6 ve kterém
A3 a A4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která obsahuje:
(i) vazbu, (ii) -O-, (iii) -S(O),- kde t je 0 až 2, (iv) -C(R )2-, kde každý substituent R17 je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R17 nesou společně atom kyslíku, (v) -N(R18)2, kde každý substituent R'8 je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, fenylu, fenylu substituovaného nitroskupinou, atomem halogenu, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R18 nesou společně cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku;
R16 značí R12 nebo R13 jak byly definovány výše; a u je 0 až 4.
V tomto odkazu jsou preferována glykopeptidová antibiotika A82846A, A82846B, A82846C a orienticin A; preferované alkylové skupiny jsou ty, kde R7 je CH2-R8; preferované R8 skupiny jsou takové, jaké jsou definovány jako skupiny ,,d)“ a „e)‘\
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, které obsahuje sacharid s aminoskupinou na N4 a jednu nebo více dalších aminoskupin, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci rozpustného komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika s ketonem nebo aldehydem za přítomnosti redukčního činidla, kterým je kyanborhydrid sodný nebo pyridinboranový komplex, přičemž reakcí se alky luje přednostně aminoskupina sacharidu na N4 oproti zbývající(m) aminoskupině(ám) glykopeptidového antibiotika.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, který se provádí v methanolu. Přitom je výhodné, pokud při způsobu se rozpustný komplex mědi a glykopeptidového antibiotika připravuje in šitu z glykopeptidového antibiotika a rozpustné formy mědi. Zvláště výhodný je způsob, při kterém glykopeptidovým antibiotikem je vankomycinový typ glykopeptidového antibiotika, přičemž účelně glykopeptidovým antibiotikem je A82846B a aldehydem je 4'—chlor—4—bifenylkarboxaldehyd.
Jiné výhodné provedení svrchu popsaného způsobu podle tohoto vynálezu dále zahrnuje získání komplexu mědi a alkylovaného glykopeptidového antibiotika.
Jiné výhodné provedení svrchu popsaného způsobu podle tohoto vynálezu dále zahrnuje získání alkylovaného glykopeptidového antibiotika zjeho komplexu s mědí.
Předmětem tohoto vynálezu je také komplex mědi s reduktivně alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem, který je připravitelný způsobem jakje popsáno výše.
Výhodným provedením komplexu podle tohoto vynálezu je reduktivně alkylovaný A82846B. Zvláště výhodným provedením komplexu podle tohoto vynálezu je reduktivně alkylovaný A82846B, kterým je N4-(4-(4^chIorfenyl)benzyl)A82846B.
-9CZ 300528 B6
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy glykopeptidového antibiotika, které je alkylováno na aminoskupině sacharidu na N4, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje vodné zpracování komplexu mědi a zmíněného glykopeptidového antibiotika při hodnotě pH rovné nebo menší než 4 a čištění alkylovaného glykopeptidového produktu.
Dále je uveden podrobnější popis předmětného vynálezu a srovnávací údaje.
Zde uvedený vynález může být využit při přípravě alkylovaných glykopeptidů popsaných svrchu. Mezi výhodné alkylované glykopeptidy, které mohou být připraveny zde uvedeným způsobem, se zahrnují:
N4-n—oktylA82846B
N4 n decylA82846B
N4-benzylA82846B
N4-(p-ch 1 orbě nzyl)A82 846B
N4-(p-brombenzyl)A82846B
N4-(p-propylbenzyl)A82846B
N4-(p-isopropylbenzyl)A82846B
N4-(p-buty1benzyl)A82846B
N4-(p-isobutylbenzyl)A82846B
N4-(p-pentylbenzyl)A82846B
N4(pisohexylbenzvl)A82846B
N4-{p-oktylbenzyl)A82846B
N4-(p-propoxybenzyl)A82846B
N4-(p-isopropoxybenzyl)A82846B
N4-(p-butoxybenzyl)A82846B
N4-(p-terc. butoxybenzy 1)A82846B
N4-(p“Pentyloxybenzyl)A82846B
N4-(p-hexyloxybenzyl)A82846B
N4-(o-hexyloxybenzyl)A82846B
N4-(p-hepty1oxybenzyl)A82846B
N4-(p-oktyloxybenzyl)A82846B
N4-fenylethylA82846B
N4-(4-fenylbenzyl)A82846B
N4 [4 (4 chlorfenyl)bcnzyl]A82846B
N4-[4{4-methylbenzyloxy)benzyl]A82846B
N4-[4-(4-ethylbenzyIoxy)benzyl]A82846B
N4-[4-(4-chlorfenethyl)benzyl]A82846B
N4-[4-/2-(4-methoxyfenyl)ethinyl/benzyl]A82846B.
Odkazy uvedené výše popisují reduktivní alkylaci, jež tvoří krok, ve kterém glykopeptid reaguje s příslušným aldehydem nebo ketonem za vzniku Schíffovy báze, která je ve druhém kroku redukována na požadovaný alkylovaný produkt. V jedné variaci tohoto postupu, EP 667 353 Al popisuje způsob, ve kterém je redukční činidlo přidáváno současně s glykopeptidem a aldehydem nebo ketonem. V odkazech se uvádí, že může být použito jakékoli chemické redukční činidlo, ale v odkazech se rovněž navrhuje dát přednost kyanborhydridu sodnému.
V podstatě všechny glykopeptidy obsahují mnoho reakčních míst. Manipulace s těmito mnohonásobnými místy není jednoznačně výhodná. Někdy je požadováno reagovat regioselektivně na
- 10CZ 300528 B6 glykopeptid, aby reakce proběhla pouze na jednom z mnoha reakčních míst. To přesně odpovídá v případě reduktivní alkylace glykopeptidů. Příkladem tohoto je A82846B. Zatímco deriváty alkylované na aminoskupině leucinu (N1) a/nebo monosacharidu (N6) jsou aktivní jako antibakteriální látky, alkylace na N4 disacharidu se zdá být upřednostňována. Ve farmaceutické praxi jsou požadovány relativně čisté formy, a proto je za účelem získání vysoce čistého N4-alkylovaného produktu přednostní reakce na místě N4.
Zde uvedený vynález poskytuje techniku pro dosažení reakce přednostně na aminoskupině sacharidu na místě N4 u glykopeptidových antibiotik. V případě vankomycinu, A82846A, A82846B, A82846C a orienticinu A, zde uvedený způsob snižuje reaktivitu na místě N1 a N6 a tím zvyšuje reakční selektivitu na N4 (disacharidové) pozici. Vynález vyžaduje počáteční přípravu rozpustného komplexu mědi a glykopeptidů, který je potom reduktivně alkylován. Rozpustný komplex mědi se získá reakcí glykopeptidového antibiotika s mědí, typicky přidáním zdroje rozpustné mědi do reakční směsi, která obsahuje glykopeptidové antibiotikum. Identita zdroje mědi není rozhodující, pokud je alespoň částečně rozpustný a neovlivňuje negativní pH. Takové soli mědi mohou být použity v bezvodé nebo hydratované formě. Upřednostňovaným zdrojem mědi je octan měďnatý, obyčejně použitý ve formě hydrátu.
Dodávání mědi do reakční směsi způsobuje počáteční produkci komplexu mědi s glykopeptidovými antibiotiky jako výchozí látkou, a to typicky v poměru 1:1. Tento komplex mědi a výchozích glykopeptidových antibiotik je jedním ze znaků zde uvedeného vynálezu.
Redukční činidlo, které má být použito ve zde uvedeném vynálezu je kyanborhydrid sodný nebo pyridin-boranový komplex.
Důležitá je identita rozpouštědla. Čistý methanol má vysokou výtěžnost, a dá se očekávat, že methanol poněkud zředěný buď s DMF, nebo DMSO by měl zajistit přijatelnou výtěžnost. Použití jiných rozpouštědel nepřineslo uspokojivé výsledky. Proto by jako reakční rozpouštědlo měl být použit přednostně methanol.
Reakce by měla být prováděna při hodnotě pH 6 až 8, přednostně při hodnotě pH 6,3 až 7,0.
Množství použitých reaktantů a reakčních činidel není klíčové; množství maximalizující výtěžnost produktu se bude poněkud měnit v závislosti na identitě reaktantů. V reakci se spotřebovává ekv i molární množství glykopeptidového antibiotika a aldehydu nebo ketonu. Dává se přednost mírnému nadbytku aldehydu nebo ketonu, například 1,3 až 1,7:1. Množství glykopeptidového antibiotika, které má být použito, je zapotřebí korigovat vzhledem kjeho čistotě. V reakci se spotřebovává ekv i molární množství redukčního činidla. Nejméně takové množství musí být použito, dává se přednost mírnému nadbytku. Množství rozpustné mědi není určující, pokud se jako redukční činidlo použije kyanborhydrid sodný. Pokud se jako redukční činidlo použije pyridin-boranový komplex, množství rozpustné mědi, které se má použít je důležitější, vzhledem k tomu, že nadbytek mědi bude reagovat s pyridin-boranovým komplexem. Bez ohledu na identitu redukčního činidla, zde uvedený způsob má nejprve za výsledek vytvoření komplexu s glykopeptidovým antibiotikem v poměru 1:1; proto se dává přednost přítomnosti přibližně ekvimolámího množství. Množství přesahující jeden molární ekvivalent (v případě pyridinboranového komplexu) nebo dva molární ekvivalenty (v případě kyanborhydridu sodného) je nežádoucí.
Shme-li se předchozí, tak ideální poměrné množství, které by mělo být použito je:
Glykopeptid : aldehyd nebo keton : redukční činidlo : sůl mědi je 1 : 1,3 až 1,5 : 1,3 : 1, s výjimkou použití pyridin-boranového komplexu jako redukčního činidla, kde preferovaný poměr je : 1,3 až 1,7: 1,5 : 0,9 až 1,0.
Koncentrace reaktantů v rozpouštědle má na proces určitý vliv. Objem methanolu ve vztahu ke glykopeptidovému antibiotiku se může pohybovat v rozmezí od 50 : 1 do 500 : 1; přičemž poměr zředění 100 : 1 se zdá být užitečný a praktický, ačkoli vyšší zředění dává o něco vyšší výtěžnost.
Teplota, při které by měl proces probíhat není určující. Reakční směs v methanolu vře přibližně při teplotě 67 °C, čímž je nastaveno teplotní maximum, když je jako rozpouštědlo použit čistý methanol. Je samozřejmě možné použít i vyšších teplot, pokud se používá směsi methanolu nebo pokud se pracuje pod tlakem. Mohou být tolerovány i nižší teploty, ale přednostně ne nižší než asi 45 °C. Ideální podmínky v případě, že jako redukční činidlo se použije kyanborhydrid sodný, je použití čistého methanolu a provedení reakce pod refluxem; ideální podmínky v případě, že jako redukční činidlo se použije pyridin-boranový komplex, spočívají rovněž v použití čistého methanolu, ale při teplotě v rozmezí přibližně od 58 do 63 °C.
Některé produkty jsou připravovány dokonce při krátkých reakčních časech. Jsou upřednostňovány delší reakční časy, jako například od 6 do 48 hodin. Jako ideální reakční časy se zdají být ty, které se pohybují přibližně v rozmezí od 20 do 25 hodin. Delší časy mohou vést k větší výtěžnosti produktů alkylovaných na nežádoucích místech glykopeptidových antibiotik.
Při provedení zde uvedeného vynálezu, jsou glykopeptidové antibiotikum a měď smísený v rozpouštědle za vzniku rozpustného komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika, poté se přidá aldehyd a redukční činidlo. Avšak precizní pořadí přidávání není určující. Dává se přednost postupnému přidávání redukčního činidla a toto je požadováno pro dobré výsledky v tom případě, že se jako redukční činidlo použije pyridin-boranový komplex. Reakce potom pokračuje po určité časové období, po kterém je produkt vytvořen a může být z reakční směsi oddělen.
Při dokončení reakčního období se výhodně reakce přeruší přidáním borhydridu sodného. Toto reagens spotřebovává reziduální aldehyd nebo keton, čímž se předchází dalším nežádoucím reakcím.
Produkt je izolován z reakční směsi jako komplex mědi a alkylovaného glykopeptidu. Izolace se dosáhne odpařením reakční směsi a precipitaci komplexu přidáním antisolventu, jako je například ethylaeetát, aceton, 1-propanol, isopropy lalkohol nebo přednostně acetonitril. Komplex může být rozrušen upravením vodou při pH 2,4 uvolněním jednoduchého alkylovaného glykopeptidového produktu, který může být, pokud je to požadováno, purifikován konvenčním způsobem.
Následující příklady ilustrují zde uvedený vynález a umožní kvalifikovaným v oboru umožnit jeho provedení.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad A (bez mědi)
A82846B (6,0 g; čistota 76,5 %; 4,59 bg; 2,88 mmol), 4'-chlor—4-bifenylkarboxaldehyd (0,86 g; 3,97 mmol) a kyanborhydrid sodný (84 mg, 1,34 mmol) se přidají do 600 ml methanolu a potom se zahřívá pod refluxem po dobu 3 hodin. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,34 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Čirý bezbarvý roztok se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se na 130 ml v rotační odparce. Produkt se za dobu 2 hodin vysráží přidáním 200 ml isopropy lalkoholu. Po ochlazení na teplotu 0 °C a 1 hodinu trvajícím míchání poskytne filtrace N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B jako pevnou bílou látku (5,61 g; čistota 49,3 %; 2,77 bg; 53,7 %).
-12CZ 300528 B6
Příklad 1
A82846B (0,50 g; čistota 76,3 %; 0,38 bg; 0,24 mmol), 4'-chlor—4—bifenylkarboxaldehyd (70 mg; 0,32 mmol) a monohydrát octanu měďnatého (51 mg; 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu. Přidá se kyanborhydrid sodný (20 mg; 0,32 mmol) a roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 23 hodin. Čirý nachově zbarvený roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný ve 14-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (0,03 ml; 0,14 mmol). Přidá se kapka kyseliny octové, aby se hodnota pH upravila na 7,3. Přidá se další část 12% borhydridu sodného ve 14-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (0,23 ml; 0,10 mmol) a poté následuje přidání jedné kapky kyseliny octové k udržení pH roztoku na hodnotě 7,3. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a odpaří se na 12 ml na rotační odparce. Produkt se za dobu kolem 20 minut vysráží přidáním 25 ml acetonitrilu. Po 20-minutovém míchání při teplotě místnosti poskytne filtrace komplex mědí a N4-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]A82846B jako pevnou nachově zbarvenou látku (0,58 g; čistota 59,5 %; 0,35 bg; 80,3 %).
Příklad 2
A82846B (6,0 g; čistota 78,4 %; 4,7 bg; 2,95 mmol) se míchá v 600 ml methanolu a přidá se octan měďnatý (0,66 g; 3,6 mmol). Po 15-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4 '-chlor—4-bi fenyl karboxaldehyd (0,95 g; 4,4 mmol) a kyanborhydrid sodný (0,27 g; 4,3 mmol) a směs se po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem. Po ochlazení na teplotu místnosti HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 4,52 g (85,4 %) N4-(4-(4—chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Příklad 3
A82846B (2,5 g; čistota 78,5 %; 1,96 bg; 1,23 mmol) se míchá v 250 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,26 g; 1,32 mmol). Po 10-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,35 g; 1,6 mmol) a kyanborhydrid sodný (34 mg; 0,54 mmol) a směs se po dobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydrid u sodného (34 mg; 0,54 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (34 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný ve 14-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (0,14 ml; 0,63 mmol). Přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,3. Přidá se druhá část 12% borhydridu sodného ve 14-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (0,13 ml; 0,6 mmol) a pak se přidá několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 8,1. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří na 60 ml na rotační odparce. Během doby asi 1 hodiny se po kapkách přidává isopropy lalkohol (175 ml) a vysráží se komplex mědí a N4-(4—(4—chlorfenyl)benzyl)A82846B. Filtrace poskytne komplex jako pevnou nachově zbarvenou látku (6,50 g; čistota 26,9 % jako vlhký koláč; 1,75 bg; 79,1 %).
Příklad 4
A82846B (2,5 g; čistota 78,5 %; 1,96 bg; 1,23 mmol) se míchá v 250 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,26 g; 1,32 mmol). Po 10-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chIor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,35 g; 1,6 mmol) a kyanborhydrid sodný (34 mg; 0,54 mmol) a směs se po dobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (34 mg; 0,54 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (34 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný
-13 CZ 300528 B6 ve 14-molamím vodném roztoku hydroxidu sodného (0,14 ml; 0,63 mmol). Přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,3. Přidá se druhá část 12% borhydridu sodného ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,13 ml; 0,6 mmol) a přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 8,2. Po
1,5 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs odpaří na 60 ml na rotační odparce.
Během doby kolem 1 hodiny se po kapkách přidává isopropylalkohol (175 ml) a vysráží se produkt. Ten se filtruje a vysuší se ve vakuu za poskytnutí komplex mědi a N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B jako pevné nachově zbarvené látky (2,56 g; čistota 76,1 %; 1,61 bg; 72,9 %).
io
Příklad 5
A82846B (6,0 g; čistota 76,1 %; 4,56 bg; 2,9 mmol) se míchá v 600 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,63 g; 3,15 mmol). Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor—4-bifenylkarboxaldehyd (0,85 g; 3,9 mmol) a kyanborhydrid sodný (84 mg; 1,3 mmol) a směs se po dobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,3 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,3 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokra20 čuje dalších 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 50% vodný roztok hydroxidu sodného, aby se hodnota pH reakční směsi upravila na 7,6. Přidá se borhydrid sodný (0,11 g; 2,9 mmol) a roztok se míchá po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na 110 ml na rotační odparce a po dobu 4 hodin se po kapkách přidává isopropylalkohol (250 ml), aby se vy srážel produkt. Po ochlazení nachově zbarvené suspenze na teplotu 0 °C během 1 hodiny poskytne filtrace nachově zbarvený komplex N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B (11,03 g; čistota 36,2 % jako vlhký koláč; 3,99 bg; 77,6 %).
Srovnávací příklad B (bez mědi)
A82846B (0,50 g; čistota 84,3 %; 0,42 bg, 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se 4'-chlor—4-bifenylkarboxaldehyd (72 mg; 0,33 mmol) a pyridin-boranový komplex (0,033 ml; 0,33 mmol). Před tím než se ochladí na teplotu místnosti, se směs zahřívá pod refluxem 6 hodin. HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 0,25 g (53,2 %) N4-(4-(4-chlorfenyl)35 benzyl)A82846B.
Příklad 6
A82846B (0,50 g; čistota 84,3 %; 0,42 bg; 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se octan meďnatý (45 mg; 0,25 mmol). Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor—4-bifenylkarboxaldehyd (84 mg; 0,39 mmol) a pyridin-boranový komplex (0,039 ml; 0,39 mmol). Před tím než se ochladí na teplotu místnosti, se směs po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem při teplotě 57 °C. HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 0,34 g (72,3 %)
N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Příklad 7
A82846B (0,50 g; čistota 76,3 %; 0,38 bg; 0,24 mmol) a monohydrát octanu měďnatého (43 mg;
0,216 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se 4'-chlor—4-bifenylkarboxaldehyd (84,5 mg; 0,39 mmol) a pyridin-boranový komplex (0,011 ml; 0,11 mmol). Směs se po dobu 2 hodin zahřívá pod refluxem při teplotě 63 °C a poté se přidá další část pyridin-boranového komplexu (0,01 ml; 0,1 mmol). Po 2 dalších hodinách při teplotě 63 °C se přidá třetí část pyridin55 boranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol). Po dalších 2 hodinách se přidá čtvrtá část pyridín-14 CZ 300528 B6 boranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol) a po dalších 5 hodinách při teplotě 63 °C se přidá pátá část pyridin-boranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 63 °C dalších 11 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. HPLC analýza reakěního alikvotu poskytla výtěžek 0,34 g (79,2 %) N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Reakce uvedené ve srovnávacích příkladech A a B a v příkladech 1 až 7 byly rovněž vyhodnoceny (1) pro množství zbývajících výchozích glykopeptidů, (2) pro množství produktů alkylovaných na jiných aminoskupinách než v pozici N4 a (3) pro množství mnohonásobně alkylovaných produktů. Výsledky jsou uvedeny dále v následující tabulce a jsou vyjádřeny v procentech ve io vztahu k požadovanému produktu monoalkylovanému na aminoskupině v pozici N4; výtěžnosti požadovaného produktu je skutečný výtěžek, jaký je uveden v předchozích příkladech.
Tabulka I
| Příklad | ft mono- alkylo- vaných na Ν'* | ft A82846B | % mono- alkylo- vaných na Νΰ | % mono- alkylo- vaných na N1 | ft di- alkylo- vaných na N4 a N* | % di- alkylo- vaných na N1 a N1 | ft tri- alkylo- vaných |
| Srovnávací A | 53, 7 | 14, 1 | 3,5 | 2,4 | 24,4 | 15,9 | 3, 4 |
| 1 | 80, 3 | 7,6 | 1,0 | 0,4 | 9,7 | 5, 6 | 0,7 |
| 2 | 85, 4 | 13, 0 | 2,4 | 0,7 | 8,2 | 5,9 | 0,9 |
| 3 | 79, 1 | 9, 9 | 1, 1 | 0,5 | 8,1 | 63 | 0,6 |
| 4 | 72,9 | 10, 1 | 1,0 | 0,4 | 5, 8 | 4,7 | 0, 3 |
| Pří klad | % mono— alkylo- vaných na M4 | ft A82846B | ft mono- alkylo- vaných na N6 | ft mono- alkylo- vaných na N1 | % di- alkylo- vaných na N4 a N5 | % di~ alkylo- vaných na Nl a N4 | % tri- alkylo- vaných |
| 5 | 77, 6 | 9,3 | 1,0 | 0,4 | 7,1 | 5,4 | 0,5 |
| Srovnávací B | 53,2 | 47,6 | 9,9 | 1,3 | 21,7 | 7,8 | 1,8 |
| 6 | 72,3 | 17, 8 | 2,1 | 0,7 | 6,2 | 2,5 | 0,4 |
| 7 | 79,2 | 9,2 | 13 | 0,3 | 7,4 | 3,4 | 0,3 |
Tyto hodnoty ukazují, že zde uvedený vynález poskytuje některé výhody. Za prvé stoupá výtěžek produktu alkylovaného na pozici N4. Za druhé klesá výtěžek produktů alkylovaných na Nl a/nebo
N6. Proto zde uvedený vynález vykazuje signifikantní zlepšení reakění regioselektivity.
-15 CZ 300528 B6
Příklad 8
Komplex mědi a N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B
A82846B (0,50 g; čistota 75,6 až 78,8; 0,24 až 0,25 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se oetan měďnatý (53 až 56 mg; 0,29 až 0,31 mmol). Poté se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (70 až 73 mg; 0,32 až 0,34 mmol) a kyanborhydrid sodný (20 až 22 mg; 0,32 až 0,35 mmol), Reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Hodnota pH se upraví přidáním lmolárního roztoku hydroxidu sodného na 9,0 až 9,3. Reakční směs se potom odpaří na 10 až 20 ml na rotační odparce a k vysráženému nachově zbarvenému komplexu mědi a glykopeptidu se po kapkách přidává isopropylalkohol (13 až 20 ml). Komplex se potom izoluje vakuovou filtrací. Vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C poskytne komplex mědi a glykopeptidu ve formě prášku nachové barvy. Po čtyřech opakováních procesu byl kombinovaný glykopeptidový komplex testován na obsah mědi a bylo zjištěno, že obsahuje 3,0% mědi, což potvrzuje poměr 1 : 1 v komplexu mědi sN4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Srovnávací příklad C a příklady 9 až 19
Ve standardizované proceduře byly zhodnoceny různé soli mědi.
A82846B (1 ekvivalent jako volná báze, upraveno podle čistoty) se míchá v 50 ml methanolu, přidá se divalentní sůl kovu (MX2; 0,63 ekvivalentu) nebo monovalentní sůl kovu (MX; 1,25 ekvivalentu). Potom se přidá 4'-chlor-4 bifenylkarboxaldehyd (1,25 ekvivalentu) a kyanborhydrid sodný (1,25 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzorek odstraní pro HPLC analýzu.
Pro monitorování reakce in sítu a výpočet výtěžku byl použit následující HPLC systém: HPLC systém Waters 600E s HP3395 integrátorem a Applied Biosystems 757 detektorem nastaveným na 230 nm, senzitivita 0,1 absorpční jednotky, 1 sekunda pro dobu náběhu filtru. Kolona: DuPont Zorbax SB-Phenyl, 4,6 mm x 25 cm. Eluent A: 10% aeetonitril, 90% pufr (0,2% triethylamin, 0,25% H3PO4). Eluent B: 60% aeetonitril, 40% pufr (0,2% triethylamin, 0,25% H3PO4). Gradientový profil při 1 ml/min: inicializace 100% A, gradient na 80 % A, 20 % B během 5 minut, podržet 5 minut, gradient na 100 % B během 20 minut, gradient na 100 % A během 5 minut, podržet 20 minut. Příprava vzorku: 0,5 až 1,0 g reakční směsi se zředí na 25 ml v acetonitrilu jako pufru. Držet při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut, dokud se nachové zbarvení komplexu mědi neodstraní. Požadovaný glykopeptidový alkylační produkt se eluuje za 16 až 18 minut, výchozí glykopeptidové jádro za 3 až 4 minuty, alkylační produkt v pozici N6 za 18 až 19 minut, alkylační produkt v pozici N1 (methylleucin) za 19 až 21 minut, dialkylované nečistoty za 24 až 26 minut a aldehyd za 35 až 36 minut. Výtěžek in šitu je determinován korelací ke standardu připravenému s referenčním vzorkem produktu.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Výsledky pro alkylované vedlejší produkty jsou vyjádřeny jako procento ve vztahu k požadovanému N4 alkylačnímu produktu.
- 16CZ 300528 B6
Tabulka II
| % v poměru | k mono na 1 | |||||
| Příklad | Sůl | Výtěžek | pH | Jádro | mono na N“ | mono na N1 |
| Srovnávací C | Žádná | 63,5 | 7,2 | 25,6 | 7,8 | 1,8 |
| 9 | CuF2 | 57,8 | 7,2 | 33,3 | 6,2 | 6,1 |
| 10 | Cu(0H)2 | 62,0 | 7,0 | 21,3 | 4,1 | 1,6 |
| 11 | CU(OAc)2 | 71,7 | 6,4 | 16,9 | 3,6 | Ι,θ |
| 12 | CU(O2CCF3)2 | 64,0 | 6,2 | 17,9 | 4,0 | 2,1 |
| 13 | Cu(cyklohe- xanbutyrát)2 | 69,0 | 6,4 | 15,6 | 2,3 | 1,2 |
| 14 | Cu{2-ethyl- hexanoát)2 | 69,0 | 6,5 | 20,8 | 3,1 | 1,4 |
| 15 | CuCl2 | 66, 9 | 6,2 | 28,6 | 4,7 | 3,3 |
| 16 | CuBr? | 67,5 | 6,1 | 18,5 | 3,9 | 2,4 |
| 17 | CuCl | 67,4 | 6,8 | 23,8 | 4,1 | 2,4 |
| 18 | CuS0« . 5H2O | 33, 9 | 5,8 | >100 | 4,6 | 1,9 |
| 19 | CuSO4 | 52, 1 | 6, 9 | 32,2 | 7,1 | 8,8 |
Stejné soli mědi byly dále ohodnoceny vzhledem kjejich rozpustnosti v methanolu a rozpustnosti výchozích glykopeptidových antibiotik v jejich přítomnosti. Postup je následující: sůl mědi (0,165 mmol) se přidá do 50 ml methanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Byly zaznamenány hodnoty rozpustnosti, jakož i hodnoty pH. Přidá se glykopeptidové jádro (0,55 g; čistota 74,7 %; 0,41 bg; 0,26 mmol) a míchání pokračuje 15 minut. Byly zaznamenány io hodnoty rozpustnosti a hodnoty pH.
- 17CZ 300528 B6
Tabulka III
| Sůl | Rozpustnost soli v methanolu | PH | Rozpustnost jádra v přítomnosti soli | pH |
| CuF2 | Nízká, zakalený bílý roztok | 5, 9 | Nepatrná, zakalená růžová | 7,0 |
| Cu(OH)2 | Nízká, zakalený světle modrý roztok | 6,2 | Nepatrná, zakalená světle modrá | 7,0 |
| Cu(OAC)j | Rozpustná, čirý modrozelený roztok | 6, 5 | Rozpustná, či rá nachová | 6, 7 |
| Cu(O;;CCFJ: | Rozpustná, čirý světle modrý roztok | 4,4 | Rozpustná, Čirá nachová | 6,2 |
| Sůl | Rozpustnost soli v methanolu | pK | Rozpustnost jádra v přítomnosti soli | PH |
| Cu(cyklohe- xanbutyrát)2 | Slabě zakalený světle modrozelený roztok | 6,0 | Rozpustná, čirá nachová | 6,7 |
| Cu(2-ethyl- hexanoát)£ | Rozpustná, čirý modrozelený roztok | 6,5 | Rozpustná, čirá nachová | 6,7 |
| CuCl2 | Rozpustná, čirý bezbarvý roztok | 3,2 | Nepatrná, čirá nachová | 6,6 |
| CuBr2 | Rozpustná, čirý žlutý roztok | 2,6 | Rozpustná, čirá nachová | 5,9 |
| CuSOí -BH2O | Rozpustná, čirý bezbarvý roztok | 3,7 | Nepatrná, zakalená nachová | 6,2 |
-18CZ 300528 B6
Předchozí příklady ilustrují některé aspekty zde uvedeného vynálezu. Za prvé, měď musí být do reakění směsi dodávána ve formě, která je alespoň částečně rozpustná. Soli mědi, jako například CuF2 a Cu(OH)2, které jsou v methanolu téměř nerozpustné, jsou neúčinné. Dále by soli mědi měly umožnit úplnou rozpustnost výchozích glykopeptidových antibiotik, i v ideálním případě při preferované hodnotě pH. Soli, které působí nejlépe (Cu(OAc)2, Cu(cyklohexanbutyrát)2 a Cu(2-ethylhexanoát)2) poskytují úplné rozpuštění jádra a poskytnou roztok jádra při hodnotě pH okolo 6,7. Soli, které poskytují zlepšení oproti způsobu bez aditiv, ale které nejsou optimální (Cu(O2CCF3)2, CuC12 a CuBr2), buď umožní rozpustnost jádra, ale při nižší než optimální hodnotě pH (CuBr2 a Cu(O2CCF3)2), nebo mají optimální hodnotu pH, ale neumožní úplnou rozpustnost jádra (CuCl2).
Souhrnně lze uvést, že měď musí být ve formě, která je alespoň částečně rozpustná a měla by umožnil nebo udržet úplnou rozpustnost výchozího glykopeptidového antibiotika při přijatelné hodnotě pH, typicky v rozmezí 6,3 až 7. Tyto experimenty byly také provedeny se suboptimálntmi množstvími mědi; další výhody zde uvedeného vynálezu se získají při vyšších koncentracích mědi.
Srovnávací příklad D (bez mědi) a příklad 20
Byly provedeny dvě reakce s glykopeptidovým antibiotikem A82846A, jedna bez mědi (referenční příklad D) a jedna s monohy drátem octanu meďnatého. Použitým aldehydem je 4'~chlor—4bífenylkarboxaldehyd. Reakce se provádí v podstatě stejnými procedurami tak, jak jsou uvedeny v předchozích příkladech. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka IV
| Réakce | HPLC plocha '1 výtěžek | % mono- alkylovaných na N* | % mono- alkýlová ných na N1 | % dialkylo- vaných na N* a N* | % dialkylo- vaných na Nl a N6 |
| Srovnávací D | 52,4 | 40 | 2,6 | 15,8 | 9,0 |
| Příklad 20 | 71,4 | 1, 1 | 0,9 | 6, 6 | 6, 0 |
Příklad 20
Komplex mědi a A82846B
A82846B (3,0 g; čistota 78,7%; 2,4 bg; 1,5 mmol) se míchá v 300 ml methanolu při teplotě místnosti a přidá se monohydrát octanu meďnatého (0,31 g; 1,6 mmol). Po 20-minutovém míchání při teplotě místnosti se směs nachové barvy zahřeje na teplotu 35 až 40 °C a míchá se dalších 30 minut. Roztok se odpaří na 45 ml na rotační odparce a po dobu okolo 2 hodin se po kapkách přidává isopropylalkohol (100 ml). Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a filtruje se. Vysušením ve vakuu při teplotě 35 °C poskytne 2,6 g komplexu mědi a A8286B ve formě pevné nachově barvené látky. Hmotnostní spektroskopická analýza ukazuje očekávané ionty komplexu zahrnující sérii píků okolo hodnoty 1653, které se nenalézají při analýze referenčního vzorku A82846B, a které indikují přítomnost komplexu mědi a A82846B.
- 19CZ 300528 B6
Další vzorek komplexu mědi a A82846B se připraví obdobným způsobem a analyzuje se UVviditelnou spektroskopií, která ukazuje absorpční maxima při hodnotě okolo 540 nm, která není vidět ve spektru referenčního standardu A82846B nebo u oetanu měďnatého a která indikuje komplex mědi a A82846B.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob reduktivní alky láce glykopeptidového antibiotika, které obsahuje sacharid s aminoskupinou na N4 a jednu nebo více dalších aminoskupin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci rozpustného komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika s ketonem nebo aldehydem za přítomnosti redukčního činidla, kterým je kyanborhydrid sodný nebo pyridin-boranový kom15 plex, přičemž reakcí se alkyluje přednostně aminoskupina sacharidu na N4 oproti zbývající(m) aminoskupině(ám) glykopeptidového antibiotika.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provádí v methanolu.20
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se rozpustný komplex mědi a glykopeptidového antibiotika připravuje in sítu z glykopeptidového antibiotika a rozpustné formy mědi.
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že glykopeptidovým antibiotikem je25 vankomycinový typ glykopeptidového antibiotika.
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že glykopeptidovým antibiotikem je A82846B.30
- 6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že aldehydem je 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd.
- 7. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 6, vy z n ač u j í c í se t í m , že dále zahrnuje získání komplexu mědi a alkylovaného glykopeptidového antibiotika.
- 8. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále zahrnuje získání alkylovaného glykopeptidového antibiotika z jeho komplexu s mědí.
- 9. Komplex mědi s reduktivně alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem, který je přípravi40 telný způsobem podle jakéhokoli z nároků 1 až 7.
- 10. Komplex podle nároku 9 reduktivně alkylovaného A82846B.
- 11. Komplex podle nároku 10, ve kterém reduktivně alkylovaným A82846B je N4-(4-(4-chlor45 fenyl)benzyl)A82846B.
- 12. Způsob přípravy glykopeptidového antibiotika, které je alkylováno na aminoskupině sacharidu na N4, vyznačující se tím, že zahrnuje vodné zpracování komplexu mědi a zmíněného glykopeptidového antibiotika při hodnotě pH rovné nebo menší než 4 a čištění alkylova50 ného glykopeptidového produktu.Konec dokumentu55 -20-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3159696P | 1996-11-21 | 1996-11-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ179499A3 CZ179499A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ300528B6 true CZ300528B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=21860369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0179499A CZ300528B6 (cs) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0845478B1 (cs) |
| JP (1) | JP4308912B2 (cs) |
| KR (1) | KR100514276B1 (cs) |
| CN (1) | CN100463917C (cs) |
| AR (1) | AR010621A1 (cs) |
| AT (1) | ATE286910T1 (cs) |
| AU (1) | AU723941B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713523B1 (cs) |
| CA (1) | CA2272240C (cs) |
| CO (1) | CO4650045A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300528B6 (cs) |
| DE (1) | DE69732215T2 (cs) |
| EA (1) | EA002925B1 (cs) |
| EG (1) | EG23855A (cs) |
| HU (1) | HU227641B1 (cs) |
| ID (1) | ID18900A (cs) |
| IL (1) | IL129991A0 (cs) |
| MY (1) | MY117383A (cs) |
| NO (1) | NO325365B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335840A (cs) |
| PE (1) | PE17499A1 (cs) |
| PL (1) | PL190780B1 (cs) |
| TR (1) | TR199901679T2 (cs) |
| TW (1) | TW585868B (cs) |
| UA (1) | UA58526C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998022121A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710428B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100532392C (zh) * | 2000-05-02 | 2009-08-26 | 施万制药 | 还原性烷基化方法 |
| BR112015023044A8 (pt) | 2013-03-15 | 2021-09-28 | Melinta Subsidiary Corp | Métodos para tratar infecções em pacientes acima do peso e obesos com o uso de antibióticos |
| EP3169345B1 (en) * | 2014-07-17 | 2025-01-29 | Melinta Therapeutics, LLC | High purity oritavancin and method of producing same |
| CN106188243B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-06-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种奥利万星的制备方法 |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN108409837B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| EP0435503A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-07-03 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to gylcopeptide derivatives |
| EP0667353A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-16 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58116497A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Microbial Chem Res Found | アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
-
1997
- 1997-11-13 ID IDP973669A patent/ID18900A/id unknown
- 1997-11-19 EG EG123597A patent/EG23855A/xx active
- 1997-11-19 DE DE69732215T patent/DE69732215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 AT AT97309305T patent/ATE286910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 EP EP97309305A patent/EP0845478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 AR ARP970105411A patent/AR010621A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-19 ZA ZA9710428A patent/ZA9710428B/xx unknown
- 1997-11-19 CO CO97067572A patent/CO4650045A1/es unknown
- 1997-11-19 PE PE1997001054A patent/PE17499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 MY MYPI97005545A patent/MY117383A/en unknown
- 1997-11-20 WO PCT/US1997/021238 patent/WO1998022121A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-20 EA EA199900480A patent/EA002925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CA CA2272240A patent/CA2272240C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CZ CZ0179499A patent/CZ300528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 AU AU54497/98A patent/AU723941B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 PL PL333778A patent/PL190780B1/pl unknown
- 1997-11-20 JP JP52387898A patent/JP4308912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 BR BRPI9713523-2A patent/BR9713523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 HU HU0000268A patent/HU227641B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 KR KR10-1999-7004441A patent/KR100514276B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 TR TR1999/01679T patent/TR199901679T2/xx unknown
- 1997-11-20 IL IL12999197A patent/IL129991A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 UA UA99052810A patent/UA58526C2/uk unknown
- 1997-11-20 CN CNB971813701A patent/CN100463917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 NZ NZ335840A patent/NZ335840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-22 TW TW086117372A patent/TW585868B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992415A patent/NO325365B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| EP0435503A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-07-03 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to gylcopeptide derivatives |
| EP0667353A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-16 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chabenat et al. (1984) Talanta 30, 963-966 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| CZ179897A3 (en) | Process for preparing 1-2(-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl)- 4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride | |
| EP1539724B1 (en) | Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity | |
| CZ300528B6 (cs) | Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika | |
| US5952466A (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| US5977063A (en) | Alkylated hexapeptides | |
| US5939382A (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| CN100417661C (zh) | 糖肽膦酸酯衍生物的盐酸盐 | |
| US3020200A (en) | 1-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-alkyl-pyridinium quaternary salts for treating coccidiosis | |
| EP1075480B1 (en) | Purification of carboxaldehyde | |
| CA2229786C (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| CZ21598A3 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
| WO2000002559A1 (en) | Synthesis of aryl glucuronide of 2-hydroxy-n-(5-nitro-2-thiazolyl) benzamide, and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HK1011542B (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| KR20200134928A (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
| CA2761440C (en) | Fredericamycin derivatives | |
| IL171120A (en) | 4 - (4 - TRANS - HYDROXYCYCLOHEXYL) AMINO - 2 - PHENYL - 7H - PYRROLO [2,3d] PYRIMIDINE HYDROGEN MESYLATE AND ITS POLYMORPHIC FORMS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
| IT9022556A1 (it) | Procedimento per la preparazione di n-ciano-n'-metil-n''-(2-(((5-metil -1h-imidazol-4-il)metil)tio)etil)guanidina. | |
| HK1011543B (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161120 |