CZ179499A3 - Reduktivní alkylace glykopeptidových antibiotik - Google Patents
Reduktivní alkylace glykopeptidových antibiotik Download PDFInfo
- Publication number
- CZ179499A3 CZ179499A3 CZ19991794A CZ179499A CZ179499A3 CZ 179499 A3 CZ179499 A3 CZ 179499A3 CZ 19991794 A CZ19991794 A CZ 19991794A CZ 179499 A CZ179499 A CZ 179499A CZ 179499 A3 CZ179499 A3 CZ 179499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- copper
- complex
- mmol
- glycopeptide antibiotic
- glycopeptide
- Prior art date
Links
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 39
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 31
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- -1 4- (4-chlorophenyl) benzyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108010013356 eremomycin Proteins 0.000 claims description 8
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 7
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 18
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 64n95c5mao Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 7
- BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N Orienticin A Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical group [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108700023017 orienticin A Proteins 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910016509 CuF 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1CCCCC1 UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N Orienticin C Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- DWVKZUWJMWNXSC-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;cyclohexane Chemical compound CCCC(O)=O.C1CCCCC1 DWVKZUWJMWNXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N dechloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700036444 orienticin C Proteins 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Reduktivní alkylace glykopeptidových antibiotik
Oblast techniky
Zde uvedený vynález ukazuje zlepšené způsoby reduktivního alkylování glykopeptidových antibiotik. Vynález poskytuje zvýšenou regioselektivitu reakce mezi mnohonásobnými místy a tím má za výsledek zvýšení výtěžků požadovaného produktu. Vynález se především zaměřuje na metody pro reduktivní alkylační reakci prováděnou preferenčně na aminoskupině sacharidu glykopeptidových antibiotik, která mají jednu nebo více dalších aminoskupin.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zjištění, že provedení reakce za přítomnosti rozpustné formy mědi upřednostňuje reakci na pozici aminoskupiny sacharidu, a tím zlepšuje výtěžnost reduktivní alkylace na této pozici. Úvodním krokem je vytvoření komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika, který následně podstupuje reduktivní alkylaci. Tento vynález se rovněž zaměřuje na ty komplexy mědi s výchozími glykopeptidovými antibiotiky. Alkylované glykopeptidové antibiotické produkty jsou získávány jako komplexy mědi, které jsou dalším ztělesněním zde uvedeného vynálezu.
Zde uvedený vynález se vztahuje k reduktivní alkylaci glykopeptidových antibiotik.
Glykopeptidová antibiotika jsou velkou skupinou látek, které jsou buď přímo produkovány mikroorganismy nebo jsou • · · φ · · ·· ·· ···· ···· · · · · • · · ··· · · · · • φ · · · · «φ φφφ φ φ φ
2··· · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 těmito mikroorganismy produkovány a následně jsou částečně modifikovány. Dvě z těchto látek, vankomycin a teikoplanin, jsou prodávány jako antibakteriální produkty, ale byla nalezena řada dalších a o vývoji dalších se uvažuje, zvláště jelikož koncem osmdesátých let došlo k rozvoji rezistence na různá antibiotika, včetně glykopeptidových antibiotik. Celá skupina glykopeptidových antibiotik je dobře popsána v Glycopeptide Antibiotics, vyd. Ramakrishnan Nagarajan (Marcel Dekker, lne.,
New York, 1994). Mezi nedávno popsanými glykopeptidy patří ty, které jsou známy jako A82846A (rovněž označované jako ereomomycin), A82846B (rovněž označované jako chlorrineticin A), A82846C (rovněž označované jako orienticin C) a orienticin A. Zde uvedený vynález je preferován pro použití s vankomycinovým typem glykopeptidových antibiotik, která zahrnují vankomycin, A82846A, A82846B, A82846C a orienticin A; zde uvedený vynález je obzvláště preferován pro použití A82846B.
Bylo vyrobeno mnoho modifikací přírodně se vyskytujících glykopeptidů. Mezi těmito modifikacemi jsou reduktivní alkylace reaktivní aminoskupiny nebo aminoskupin glykopeptidů, viz. například US patent č. 4 698 327, který popisuje reduktivní alkylace vankomycinu a EPO 435 503 Al a EPO 667 353 Al, které oba popisují reduktivní alkylace různých glykopeptidů včetně vankomycinu, A82846A, A82846B, A82846C a orienticinu A. Tyto odkazy popisují reduktivní alkylace, které zavádějí do původních glykopeptidů velké množství alkylových skupin.
US patent č. 4 698 327 popisuje alkylované vankomycinové sloučeniny obecného vzorce • 4 ·
| • 4 · | « 4 4 | 4 4 | |||
| 4 | 4 | 0 | 4 4 | 0 | 4 0 4 |
| 4 | 4 | 4 · | • 4 | • * | 4 4 4 |
| 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 0 |
| 4 4 | 4 4 4 | 4 0 0 0» | 0 4 |
ve kterém
R značí atom vodíku nebo methyl; n j e 1 nebo 2;
Ri je atom vodíku nebo methyl;
R2 a R3 značí nezávisle atom vodíku nebo skupinu vzorce R6R7CH-;
R6 a R? značí nezávisle R5, R5-(alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku) nebo R5-(alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku);
R5 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, aíkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 12 atomy • * · · ·· * · · · • · · · « · · · · · · » • · · ··· · · · · • · · · ♦ · · · ······ • · · · · · · « ·* ··· ··· ·· ·· ·· uhlíku, fenyl, naftyl, indenyl, tetralinyl, dekalinyl, adamantyl, monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 8 atomů v kruhu nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 6 až 11 atomů, za předpokladu, že alespoň jeden atom kruhového systému je atom uhlíku a že alespoň jeden atom tohoto kruhového systému je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry a R5 může být substituován alespoň jednou hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, atomem halogenu, acylaminoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 značí atom vodíku za předpokladu, že:
(1) alespoň jeden z R2 a R3 musí mít jiný význam než atom vodíku;
(2) když n je 2, R musí značit atom vodíku;
(3) když R značí methyl a R3 značí atom vodíku, R2 nemůže značit methyl;
(4) když R a Ri oba značí methyl, pak R2 značí atom vodíku nebo methyl a n je 1.
EPO 435 503 Al ja zaměřen na alkylované a acylované glykopeptidy obecného vzorce
HO' • · • · · · · · • ·· ··· ··· • · · · • · * · · · · ve kterém
R značí atom vodíku nebo (4-epi-vankosaminyl)-0glukosylovou skupinu vzorce
nebo glukosylovou skupinu vzorce
ve kterém
X značí atom vodíku nebo chloru;
Y značí atom vodíku nebo chloru;
Rlř R? a R3 značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
* · φ φ φφ φφ ·····» φφφ · · · · φ φφ φφφ φφφ ·· φφ ·Φ ve kterém η je 1 až 3
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce /Rs —\
R6 ve kterém
R5 a Rg značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
p je 0 až 2;
m je 2 nebo 3 a r = 3 - m; za předpokladu, že když R značí (4-epi-vankosaminyl)-O-glukosylovou skupinu, pak Ri, R2 a R3 neznačí všechny atom vodíku, a když R značí atom vodíku nebo glukosylovou skupinu, pak Rx a R3 neznačí oba atom vodíku.
Tam kde R značí (4-epi-vankosaminyl)-0-glukosy1, jsou glykopeptidy určené takto
X = Η, Y = Cl, A82846A
X = Y = Cl, A82846B
X = Y = H, A82846C
X = Cl, Y = H, orienticin A.
Tedy EPO 435 503 Al popisuje alkylové deriváty A82846A, ·· · ·«· * · • · · ·
A82846B, A82846C a orienticin A, kde alkylová skupina je:
-Ci-C12 alkyl,
Preferované skupiny jsou alkylové skupiny s 8 až 12 atomy uhlíku a skupiny vzorce
EPO 667 353 Al popisuje alkylovaná glykopeptidová antibiotika vzorce ve kterém
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
• · ·
ve kterém
X a Y značí nezávisle atom vodíku nebo chloru;
R značí atom vodíku, 4-epi-vankosaminyl, aktinosaminyl nebo ristosaminyl;
R1 značí atom vodíku nebo mannózu;
R2 značí -NH2, -NHCH3 nebo -N(CH3)2;
R3 značí -CH2CH (CH3) 2, [p-OH, m-Cl] fenyl, p-rhamnóza-fenyl, nebo [p-rhamnóza-galaktóza]fenyl, [p-galaktóza-galaktóza]fenyl, [p-CH3O-rhamnóza] fenyl;
R4 značí -CH2(CO)NH2, benzyl, [p-OH]methyl nebo [p-OH, mCl]fenyl;
R5 značí atom vodíku nebo mannózu;
Rb značí vankosaminyl, 4-epi-vankosaminyl, L-akosaminyl, L-ristosaminyl nebo L-aktinosaminyl;
R' značí alkenyl se 2 až 16 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 12 atomy uhlíku, Rg-alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, halogen(alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku), R8-(alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku),
R8-(alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku), (alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku)-0-R8 a je připojen na aminoskupinu R°;
R8 je vybrán ze skupiny, která sestává z :
a) multicyklického arylu nesubstituovaného nebo substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) hydroxyskupinu, (ii) atom halogenu, (iii) nitroskupinu, (iv) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (vi) alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (vii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (viii) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ix) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) karbalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, (xi) karbobenzyloxyskupinu, (xii) karbobenzyloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xiii) skupinu vzorce -S(O)r/_R9, kde n' je 0 až 2 a
44
4 4
44· 444
4
44
R9 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xiv) skupinu vzorce -C (O) N (R10) 2, kde každý substituent R10 značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou;
b) heteroarylu nesubstituovaného nebo substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom halogenu, (ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ví) fenyl, (vii) thiofenyl, (viii) fenyl substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, • « · · · • · ·· · · · · • · · • · · · (ix) karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, (x) karbobenzyloxyskupinu, (xi) karbobenzyloxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, (xii) skupinu vzorce -S(O)n'-R9 tak, jak byla definována výše, (xiii) skupinu vzorce -C (O) N (R10) 2 tak, jak byla definována výše, a (xiv) thienyl;
c) skupiny vzorce:
A1 ve kterém A1 značí -0C (A2) 2-C (A2) 2-0~, -0-C (A2) 2-0-,
-C(A2)2-O- nebo -C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-, kde každý A2 substituent je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylu se 4 až 10 atomy uhlíku;
d) skupiny vzorce:
(Κ1Χ)ρ ♦ 0 · 00 0 ve kterém p je 1 až 5;
R11 je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom vodíku, (ii) nitroskupinu, (iii) hydroxyskupinu, (iv) atom halogenu, (v) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (vi) alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (vii) alkylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, (viii) alkinylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, (ix) alkoxyskupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, (x) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenalkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (xi) alkenyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, (xii) alkinyloxyskupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, (xiii) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (xiv) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (xv) alkylthioskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (xvi) alkanoyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, (xvii) karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy ·· ··
• · · · ·· · ··· • · uhlíku v alkenylové části, (xviii) alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, (xix) karboxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (xx) N- [di (Ci-C3) alkyl] amino (Ci~C3) alkoxyskupinu, (xxi) kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, a (xxii) difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že když R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu, p musí být rovno nebo větší než 2; nebo když R7 značí (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku)-R8, potom R11 neznačí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
e) skupiny vzorce
ve kterém q je 0 až 4;
R12 je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) atom halogenu, (ii) nitroskupinu, (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (v) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (vi) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) hydroxyskupinu, (viii) thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
r je 1 až 5; za předpokladu, že součet q a r není větší než 5;
Z je ze skupiny, která obsahuje:
(i) jednoduchou vazbu, (ii) divalentní alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) divalentní alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (iv) divalentní alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (v) skupinu vzorce - (C (R14) 2) 3-R15_ nebo -R15-(C (R14) 2) s, kde s je 0 až 6 a kde každý substituent R14 je nezávisle vybrán z vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku; R15 je vybrán z 0-, -S-, -S0-, -SO2~, -SO2-O-, -C(0)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N-(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), -C(0)NH-, -NHC(O)-, N=N;
Rn je nezávisle vybrán ze skupiny, která obsahuje:
(i) heterocyklovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, • · Β ΒΒΒ ···· • · · Β ·· ΒΒ Β · Β · Β · • · Β Β · · « · ·· ·ΒΒ ΒΒΒ Β· ·· «· (ii) heteroarylovou skupinu, (iii) cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (iv) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylu, fenyl(alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku), alkoxyfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl(alkinylové skupiny se 2 nebo 3 atomy uhlíku) a alkylfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
f) cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje:
(i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (iv) alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (v) cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, (vi) fenyl, (vii) fenylthioskupinu, (viii) fenyl substituovaný nitroskupinou, atomem ·· · · ·· ·· ·· • ··· · · · · · · · · • · · ··· ···· • · » * *·····«·«· • · · · · · · · ·· ·9· ··· ·· ·· ·· halogenu, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocykloalkoxyskupinou, a (ix) skupinou vzorce -Z-R13, ve kterém Z a R13 jsou takové, jak byly definovány výše;
g) skupinu vzorce:
ve kterém
A3 a A4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která obsahuje:
(i) vazbu, (ii) -0-, (iii) -S(0)t-, kde t je 0 až 2, (iv) -C(R17)2 _ř kde každý substituent R17 je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R17 nesou společně atom kyslíku, (v) -N(R18)2/ kde každý substituent R18 je nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, fenylu, fenylu substituovaného nitroskupinou, atomem halogenu,
* 99 9« 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 «9999* • 9 9 9 «
999 99 99 99 alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R18 nesou společně cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku;
R16 značí R12 nebo R13 jak byly definovány výše; a u je 0 až 4.
V tomto odkazu jsou preferována glykopeptidová antibiotika A82846A, A82846B, A82846C a orienticin A; preferované alkylové skupiny jsou ty, kde R7 je CH2-R8; preferované R8 skupiny jsou takové, jaké jsou definovány jako skupiny d) a e).
Zde uvedený vynález může být využit při přípravě alkylovaných glykopeptidů popsaných v těchto odakzech. Preferované alkylované glykopeptidy, které mohou být připraveny zde uvedeným způsobem zahrnují:
N4-n-oktylA82846B
N4-n-decylA8284 6B
N4-benzylA82846B
N4-(p-chlorbenzyl)A82846B
N4-(p-brombenzyl)A82846B
N4-(p-propylbenzyl)A82846B
N4-(p-isopropylbenzyl)A82846B
N4-(p-butylbenzyl)A82846B
N4- (p-isobutylbenzyl)A82846B
Λ 9 ·
Ν4-(p-pentylbenzyl)Α82846Β
Ν4-(p-isohexylbenzyl)Α82846Β
Ν4-(p-oktylbenzyl)Α82846Β
Ν4- (p-propoxybenzyl)Α8284 6Β
Ν4- (p-isopropoxybenzyl)Α82846Β
Ν4- (p-butoxybenzyl) Α82846Β
Ν4-(p-terc.-butoxybenzyl)A82846B
Ν4-(p-pentyloxybenzyl)Α82846Β
Ν4-(p-hexyloxybenzyl)Α82846Β
Ν4-(o-hexyloxybenzyl)Α82846B
N4-(p-heptyloxybenzyl) A82846B
N4-(p-oktyloxybenzyl)A82846B
N4-fenylethylA82846B
N4-(4-fenylbenzyl)A82846B
N4-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]A82846B
N4-[4-(4-methylbenzyloxy)benzyl]A82846B
N4 - [4-(4-ethylbenzyloxy)benzyl]A82846B
N4 - [ 4 - (4-chlorfenethyl)benzyl]A82 84 6B
N4-[4-/2-(4-methoxyfenyl)ethinyl/benzyl]A8284 6B.
Odkazy uvedené výše popisují reduktivni alkylaci, jež tvoří první krok, ve kterém glykopeptid reaguje s příslušným aldehydem nebo ketonem za vzniku Schiffovy báze, která je ve • ·
druhém kroku redukována na požadovaný alkylovaný produkt. V jedné variaci tohoto postupu, EPO 667 353 Al popisuje způsob, ve kterém je redukční činidlo přidáváno současně s glykopeptidem a aldehydem nebo ketonem. V odkazech se uvádí, že může být použito jakékoli chemické redukční činidlo, ale v odkazech se rovněž navrhuje dát přednost kyanborhydridu sodnému.
V podstatě všechny glykopeptidy obsahují mnoho reakčních míst. Manipulace s těmito mnohonásobnými místy není jednoznačně výhodná. Někdy je požadováno reagovat regioselektivně na glykopeptid, aby reakce proběhla pouze na jednom z mnoha reakčních míst. To přesně odpovídá v případě reduktivní alkylace glykopeptidů. Příkladem tohoto je A82846B. Zatímco deriváty alkylované na aminoskupině leucinu (N1) a/nebo monosacharidu (N6) jsou aktivní jako antibakteriální látky, alkylace na N4 disacharidu se zdá být upřednostňována. Ve farmaceutické praxi jsou požadovány relativně čisté formy, a proto je za účelem získání vysoce čistého N4-alkylovaného produktu přednostní reakce na místě N4.
Zde uvedený vynález poskytuje techniku pro dosažení reakce přednostně na aminoskupině sacharidu na místě N4 u glykopeptidových antibiotik. V případě vankomycinu, A82846A, A82846B, A82846C a orienticinu A, zde uvedený způsob snižuje reaktivitu na místě N1 a Nb a tím zvyšuje reakční selektivitu na N4 (disacharidové) pozici. Vynález vyžaduje počáteční přípravu rozpustného komplexu mědi a glykopeptidů, který je potom reduktivně alkylován. Rozpustný komplex mědi se získá reakcí glykopeptidového antibiotika s mědí, typicky přidáním zdroje rozpustné mědi do reakční směsi, která obsahuje glykopeptidové antibiotikum. Identita zdroje mědi není rozhodující, pokud je alespoň částečně rozpustný a neovlivňuje • · • · negativně pH. Takové soli mědi mohou být použity v bezvodé nebo hydratované formě. Upřednostňovaným zdrojem mědi je octan meďnatý, obyčejně použitý ve formě hydrátu.
Dodávání mědi do reakční směsi způsobuje počáteční produkci komplexu mědi s glykopeptidovými antibiotiky jako výchozí látkou, a to typicky v poměru 1:1. Tento komplex mědi a výchozích glykopeptidových antibiotik je jedním ze znaků zde uvedeného vynálezu.
Redukční činidlo, která má být použito ve zde uvedeném vynálezu je kyanborhydrid sodný nebo pyridin-boranový komplex.
Důležitá je identita rozpouštědla. Čistý methanol má vysokou výtěžnost, a dá se očekávat, že methanol poněkud zředěný buď s DMF nebo DMSO by měl zajistit přijatelnou výtěžnost. Použití jiných rozpouštědel nepřineslo uspokojivé výsledky. Proto by jako reakční rozpouštědlo měl být použit přednostně methanol.
Reakce by měla být prováděna při hodnotě pH 6 až 8, přednostně při hodnotě pH 6,3 až 7,0.
Množství použitých reaktantů a reakčních činidel není klíčové; množství maximalizující výtěžnost produktu se bude poněkud měnit v závislosti na identitě reaktantů. V reakci se spotřebovává ekvimolární množství glykopeptidového antibiotika a aldehydu nebo ketonu. Dává se přednost mírnému nadbytku aldehydu nebo ketonu, například 1,3 až 1,7:1. Množství glykopeptidového antibiotika, které má být použito, je zapotřebí korigovat vzhledem k jeho čistotě. V reakci se spotřebovává ekvimolární množství redukčního činidla. Nejméně takové množství musí být použito, dává se přednost mírnému nadbytku. Množství rozpustné mědi není určující, pokud se jako redukční činidlo použije kyanborhydrid sodný. Pokud se jako redukční činidlo použije pyridin-boranový komplex, množství :« · 1 • Γ» « · « rozpustné mědi, které se má použít je důležitější, vzhledem k tomu, že nadbytek mědi bude reagovat s pyridin-boranovým komplexem. Bez ohledu na identitu redukčního činidla, zde uvedený způsob má nejprve za výsledek vytvoření komplexu s glykopeptidovým antibiotikem v poměru 1:1; proto se dává přednost přítpmnosti přibližně ekvimolárního množství. Množství přesahující jeden molární ekvivalent (v případě pyrinboranového komplexu) nebo dva molární ekvivalenty (v případě kyanborhydridu sodného) je nežádoucí.
Shrne-li se předchozí, tak ideální poměrné množství, které by mělo být použito je:
Glykopeptid : aldehyd nebo keton : redukční činidlo : sůl mědi je 1 : 1,3 až 1,5 : 1,3 : 1, s výjimkou použití pyridin-boranového komplexu jako redukčního činidla, kde preferovaný poměr je : 1,3 až 1,7 : 1,5 : 0,9 až 1,0.
Koncentrace reaktantů v rozpouštědle má na proces určitý vliv. Objem methanolu ve vztahu ke glykopeptidovému antibiotiku se může pohybovat v rozmezí od 50 : 1 do 500 : 1; přičemž poměr zředění 100 : 1 se zdá být užitečný a praktický, ačkoli vyšší zředění dává o něco vyšší výtěžnost.
Teplota, při které by měl proces probíhat není určující. Reakční směs v methanolu vře přibližně při teplotě 67 °C, čímž je nastaveno teplotní maximum, když je jako rozpouštědlo použit čistý methanol. Je samozřejmě možné použít i vyšších teplot, pokud se používá směsi methanolu nebo pokud se pracuje pod tlakem. Mohou být tolerovány i nižší teploty, ale přednostně ne nižší než asi 45 °C. Ideální podmínky v případě, že jako • · redukční činidlo se použije kyanborhydrid sodný, je použití čistého methanolu a provedení reakce pod refluxem; ideální podmínky v případě, že jako redukční činidlo se použije pyridin-boranový komplex, spočívají rovněž v použití čistého methanolu, ale při teplotě v rozmezí přibližně od 58 do 63 °C.
Některé produkty jsou připravovány dokonce při krátkých reakčních časech. Jsou upřednostňovány delší reakční časy, jako například od 6 do 48 hodin. Jako ideální reakční časy se zdají být ty, které se pohybují přibližně v rozmezí od 20 do 25 hodin. Delší časy mohou vést k větší výtěžnosti produktů alkylovaných na nežádoucích místech glykopeptidových antibiotik.
Při provedení zde uvedeného vynálezu, jsou glykopeptidové antibiotikum a měď smíseny v rozpouštědle za vzniku rozpustného komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika, poté se přidá aldehyd a redukční činidlo. Avšak precizní pořadí přidávání není určující. Dává se přednost postupnému přidávání redukčního činidla a toto je požadováno pro dobré výsledky v tom případě, že se jako redukční činidlo použije pyridin-boranový komplex. Reakce potom pokračuje po určité časové období, po kterém je produkt vytvořen a může být z reakční směsi oddělen.
Při dokončení reakčního období se výhodně reakce přeruší přidáním borhydridu sodného. Toto reagens spotřebovává reziduální aldehyd nebo keton, čímž se předchází dalším nežádoucím reakcím.
Produkt je izolován z reakční směsi jako komplex mědi a alkylovaného glykopeptidu. Izolace se dosáhne odpařením reakční směsi a precipitací komplexu přidáním antisolventu, jako je například ethylacetát, aceton, 1-propanol, isopropylalkohol nebo přednostně acetonitril. Komplex může být rozrušen upravením vodou při pH 2,4 uvolněním jednoduchého alkylovaného glykopeptidového produktu, který může být, pokud je to požadováno, purifikován konvenčním způsobem.
Následující příklady ilustrují zde uvedený vynález a umožní kvalifikovaným v oboru umožnit jeho provedení.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad A (bez mědi)
A82846B (6,0 g; čistota 76,5 %; 4,59 bg; 2,88 mmol),
4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,86 g; 3,97 mmol) a kyanborhydrid sodný (84 mg, 1,34 mmol) se přidají do 600 ml methanolu a potom se zahřívá pod refluxem po dobu 3 hodin.
Přidá se další část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,34 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Čirý bezbarvý roztok se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se na 130 ml v rotační odparce. Produkt se za dobu 2 hodin vysráží přidáním 200 ml isopropylalkoholu. Po ochlazení na teplotu 0 °C a 1 hodinu trvajícím míchání poskytne filtrace N4-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B jako pevnou bílou látku (5,61 g; čistota 49,3 %; 2,77 bg; 53,7 %).
Příklad 1
A82846B (0,50 g; čistota 76,3 %; 0,38 bg; 0,24 mmol),
4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (70 mg; 0,32 mmol) a monohydrát octanu měďnatého (51 mg; 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu. Přidá se kyanborhydrid sodný (20 mg; 0,32 mmol) a roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 23 hodin. Čirý nachově zbarvený roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,03 ml; 0,14 mmol). Přidá se kapka kyseliny octové, aby se hodnota pH
4
4 • · • 4 .4 4 *
upravila na 7,3. Přidá se další část 12% borhydridu sodného ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,23 ml; 0,10 mmol)a poté následuje přidání jedné kapky kyseliny octové k udržení pH roztoku na hodnotě 7,3. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a odpaří se na 12 ml na rotační odparce. Produkt se za dobu kolem 20 minut vysráží přidáním 25 ml acetonitrilu. Po 20-minutovém míchání při teplotě místnosti poskytne filtrace komplex mědi a N4-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]A82846B jako pevnou nachově zbarvenou látku (0,58 g; čistota 59,5 %; 0,35 bg; 80,3 %).
Příklad 2
A82846B (6,0 g; čistota 78,4 %; 4,7 bg; 2,95 mmol) se míchá v 600 ml methanolu a přidá se octan měďnatý (0,66 g; 3,6 mmol). Po 15-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,95 g; 4,4 mmol) a kyanborhydrid sodný ( 0,27 g; 4,3 mmol) a směs se podobu 24 hodin zahřívá pod refluxem. Po ochlazení na teplotu místnosti HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 4,52 g (85,4 %)
N4- (4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82 84 6B.
Příklad 3
A82846B (2,5 g; čistota 78,5 %; 1,96 bg; 1,23 mmol) se míchá v 250 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu meďnatého (0,26 g; 1,32 mmol). Po 10-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,35 g; 1,6 mmol) a kyanborhydrid sodný (34 mg; 0,54 mmol) a směs se podobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (34 mg; 0,54 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (34 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,14 ml; 0,63 mmol). Přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,3. Přidá se druhá část 12% borhydridu sodného ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,13 ml; 0,6 mmol) a pak se přidá několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 8,1. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří na 60 ml na rotační odparce. Během doby asi 1 hodiny se po kapkách přidává isopropylalkohol (175 ml) a vysráží se komplex mědi a N4-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B. Filtrace poskytne komplex jako pevnou nachově zbarvenou látku (6,50 g; čistota 26,9 % jako vlhký koláč; 1,75 bg; 79,1 %).
Příklad 4
A82846B (2,5 g; čistota 78,5 %; 1,96 bg; 1,23 mmol) se míchá v 250 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,26 g; 1,32 mmol). Po 10-minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,35 g; 1,6 mmol) a kyanborhydrid sodný (34 mg; 0,54 mmol) a směs se po dobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (34 mg; 0,54 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (34 mg; 1,34 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12% borhydrid sodný ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,14 ml; 0,63 mmol). Přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,3. Přidá se druhá část 12% borhydridu sodného ve 14-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (0,13 ml; 0,6 • » mmol) a přidá se několik kapek kyseliny octové, aby se hodnota pH roztoku upravila na 8,2. Po 1,5 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs odpaří na 60 ml na rotační odparce. Během doby kolem 1 hodiny se po kapkách přidává isopropylalkohol (175 ml) a vysráží se produkt. Ten se filtruje a vysuší se ve vakuu za poskytnutí komplex mědi a N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B jako pevné nachově zbarvené látky (2,56 g; čistota 76,1 %; 1,61 bg; 72,9 %).
Příklad 5
A82846B (6,0 g; čistota 76,1 %; 4,56 bg; 2,9 mmol) se míchá v 600 ml methanolu a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,63 g; 3,15 mmol). Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (0,85 g; 3,9 mmol) a kyanborhydrid sodný ( 84 mg; 1,3 mmol) a směs se podobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Přidá se další část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,3 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem další 3 hodiny. Přidá se poslední část kyanborhydridu sodného (84 mg; 1,3 mmol) a zahřívání směsi pod refluxem pokračuje dalších 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 50% vodný roztok hydroxidu sodného, aby se hodnota pH reakční směsi upravila na 7,6. Přidá se borhydrid sodný (0,11 g; 2,9 mmol) a roztok se míchá po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na 110 ml na rotační odparce a po dobu 4 hodin se po kapkách přidává isopropylalkohol (250 ml), aby se vysrážel produkt. Po ochlazení nachově zbarvené suspenze na teplotu 0 °C během 1 hodiny poskytne filtrace nachově zbarvený komplex N4-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B (11,03 g; čistota 36,2 % jako vlhký koláč; 3,99 bg; 77,6 %).
·· ♦ « · · ·* ·· • ·«· ♦ · · · · * · · • » · · · · · · · · • » « φ » · · Φ ·»«··<
«·· · · · · · φφ φφφ ··· φ· ·· ··
Srovnávací příklad Β (bez mědi)
Α82846Β (0,50 g; čistota 84,3 %; 0,42 bg, 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (72 mg; 0,33 mmol) a pyridin-boranový komplex (0,033 ml; 0,33 mmol). Před tím než se ochladí na teplotu místnosti, se směs zahřívá pod refiuxem 6 hodin. HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 0,25 g (53,2 %) N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Příklad 6
A82846B (0,50 g; čistota 84,3 %; 0,42 bg, 0,26 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se octan měďnatý (45 mg; 0,25 mmol). Po 10 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (84 mg; 0,39 mmol) a pyridinboranový komplex (0,039 ml; 0,39 mmol). Před tím než se ochladí na teplotu místnosti, se směs po dobu 24 hodin zahřívá pod refiuxem při teplotě 57 °C. HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 0,34 g (72,3 %) N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Příklad 7
A82846B (0,50 g; čistota 76,3 %; 0,38 bg, 0,24 mmol) a monohydrát octanu meďnatého (43 mg; 0,216 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se 4'-chlor-4-bifenylkarboxaidehyd (84,5 mg; 0,39 mmol) a pyridin-boranový komplex (0,011 ml; 0,11 mmol). Směs se po dobu 2 hodin zahřívá pod refiuxem při teplotě 63 °C a poté se přidá další část pyridin-boranového komplexu (0,01 ml; 0,1 mmol). Po 2 dalších hodinách při teplotě 63 °C se přidá třetí část pyridin-boranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol). Po dalších 2 hodinách se přidá čtvrtá část pyridin• · » · 0 · · · • · boranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol) a po dalších 5 hodinách při teplotě 63 °C se přidá pátá část pyridinboranového komplexu (0,005 ml; 0,05 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 63 °C dalších 11 hpdin a pak se ochladí na teplotu místnosti. HPLC analýza reakčního alikvotu poskytla výtěžek 0,34 g (79,2 %) N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Reakce uvedené ve srovnávacích příkladech A a B a v příkladech 1 až 7 byly rovněž vyhodnoceny (1) pro množství zbývajících výchozích glykopeptidů, (2) pro množství produktů alkylovaných na jiných aminoskupinách než v pozici N4 a (3) pro množství mnohonásobně alkylovaných produktů. Výsledky jsou uvedeny dále v následující tabulce a jsou vyjádřeny v procentech ve vztahu k požadovanému produktu monoalkylovanému na aminoskupině v pozici N4; výtěžností požadovaného produktu je skutečný výtěžek, jaký je uveden v předchozích příkladech.
Tabulka I
| Příklad | % mono- alkylo- vaných na N4 | % A82846B | % mono- alkylo- vaných na N6 | % mono- alkylo- vaných na N1 | % di- alkylo- vaných na N4 a N6 | % di- alkylo- vaných na N1 a N4 | % tri- alkylo- vaných |
| Srovnávací A | 53,7 | 14,1 | 3, 5 | 2,4 | 24,4 | 15,9 | 3,4 |
| 1 | 80,3 | 7,6 | 1,0 | 0,4 | 9,7 | 5,6 | 0,7 |
| 2 | 85, 4 | 13, 0 | 2,4 | 0,7 | 8,2 | 5,9 | 0,9 |
| 3 | 79, 1 | 9,8 | 1, 1 | 0, 5 | 8,1 | 6,4 | 0, 6 |
| 4 | 72,9 | 10, 1 | 1,0 | 0,4 | 5, 8 | 4,7 | 0, 3 |
| • · · | to ·· | • to | |||
| • | • | • | • · | • | • *· |
| to | • | • to | • to | to | |
| « | • | • | • · | • | • |
| • · | • · · | • · · | to · | to · |
to to ♦
to to ·
| Příklad | % mono- alkylo- vaných na N4 | % A82846B | % mono- alkylo- vaných na Nb | % mono- alkylo- vaných na N1 | % di- alkylo- vaných na N4 a Ns | % di- alkylo- vaných na N1 a N4 | % tri- alkylo- vaných |
| 5 | 77,6 | 9,3 | 1,0 | 0,4 | 7,1 | 5,4 | 0, 5 |
| Srovnávací B | 53,2 | 47,6 | 9,9 | 1,3 | 21, 7 | 7,8 | 1,8 |
| 6 | 72,3 | 17, 8 | 2,1 | 0,7 | 6,2 | 2,5 | 0,4 |
| 7 | 79,2 | 9,2 | 1,4 | 0,3 | 7,4 | 3,4 | 0,3 |
Tyto hodnoty ukazují, že zde uvedený vynález poskytuje některé výhody. Za prvé stoupá výtěžek produktu alkylovaného na pozici N4. Za druhé klesá výtěžek produktů alkylovaných na N1 a/nebo N6. Proto zde uvedený vynález vykazuje signifikantní zlepšení reakční regioselektivity.
Příklad 8
Komplex mědi a N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl·)A82846B
A82846B (0,50 g; čistota 75,6 až 78,8 %; 0,24 až 0,25 mmol) se míchá v 50 ml methanolu a přidá se octan měďnatý (53 až 56 mg; 0,29 až 0,31 mmol). Poté se přidá 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd (70 až 73 mg; 0,32 až 0,34 mmol) a kyanborhydrid sodný (20 až 22 mg; 0,32 až 0,35 mmol). Reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Hodnota pH se upraví přidáním 1-molárního roztoku hydroxidu sodného na 9,0 až 9,3. Reakční směs se potom odpaří na 10 až 20 ml na rotační odparce a k vysráženému nachově zbarvenému komplexu mědi a glykopeptidu se po kapkách přidává isopropylalkohol (13 až 20 ml). Komplex se potom izoluje vakuovou filtrací. Vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C poskytne a a ·« aa aa aaa aaa a a aa a • · aaa ·♦·* • a a ·· aa ♦·♦»·· • a · * ♦ · · komplex mědi a glykopeptidu ve formě prášku nachové barvy. Po čtyřech opakováních procesu byl kombinovaný glykopeptidový komplex testován na obsah mědi a bylo zjištěno, že obsahuje 3,0 % mědi, což potvrzuje poměr 1 : 1 v komplexu mědi s N4- (4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
Srovnávací příklad C a příklady 9 až 19
Ve standardizované proceduře byly zhodnoceny různé soli mědi.
A82846B (1 ekvivalent jako volná báze, upraveno podle čistoty) se míchá v 50 ml methanolu, přidá se divalentní sůl kovu (MX2; 0,63 ekvivalentu) nebo monovalentní sůl kovu (MX; 1,25 ekvivalentu). Potom se přidá 4'-chlor-4bifenylkarboxaldehyd (1,25 ekvivalentu) a kyanborhydrid sodný (1,25 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá pod refluxem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzorek odstraní pro HPLC analýzu.
Pro monitorování reakce in šitu a výpočet výtěžku byl použit následující HPLC systém: HPLC systém Waters 600E s HP3395 integrátorem a Applied Biosystems 757 detektorem nastaveným na 230 nm, senzitivita 0,1 absorpční jednotky, 1 sekunda pro dobu náběhu filtru. Kolona: DuPont Zorbax SBPhenyl, 4,6 mm x 25 cm. Eluent A: 10% acetonitril, 90% pufr (0,2% triethylamin, 0,25% H3PO4) . Eluent B: 60% acetonitril,
40% pufr (0,2% triethylamin, 0,25% H3PO4). Gradientový profil při 1 ml/min: inicializace 100% A, gradient na 80 % A, 20 % B během 5 minut, podržet 5 minut, gradient na 100 % B během 20 minut, gradient na 100 % A během 5 minut, podržet 20 minut. Příprava vzorku: 0,5 až 1,0 g reakční směsi se zředí na 25 ml v acetonitrilu jako pufru. Držet při teplotě místnosti po dobu ««* 4 4 4 · 4 44 4 44 444 4444 • 4 4 · · · · 444444 • 4 4 4 4 4 4
444 444 4· 44 44 asi 30 minut, dokud se nachové zbarvení komplexu mědi neodstraní. Požadovaný glykopeptidový alkylační produkt se eluuje za 16 až 18 minut, výchozí glykopeptidové jádro za 3 až 4 minuty, alkylační produkt v pozici N6 za 18 až 19 minut, alkylační produkt v pozici N1 (methylleucin) za 19 až 21 minut, dialkylované nečistoty za 24 až 26 minut a aldehyd za 35 až 36 minut. Výtěžek in šitu je determinován korelací ke standardu připravenému s referenčním vzorkem produktu.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Výsledky pro alkylované vedlejší produkty jsou vyjádřeny jako procento ve vztahu k požadovanému N4 alkylačnímu produktu.
Tabulka II
| % v poměru | k mono na Ν'1 | |||||
| Příklad | Sůl | Výtěžek (%) | PH | Jádro | mono na N° | mono na N1 |
| Srovnávací C | Žádná | 63, 5 | 7,2 | 25,6 | 7,8 | 1,8 |
| 9 | CuF2 | 57,8 | 7,2 | 33, 3 | 6,2 | 6,1 |
| 10 | Cu(OH)2 | 62,0 | 7,0 | 21, 3 | 4,1 | 1,6 |
| 11 | Cu(OAc)2 | 71, 7 | 6,4 | 16, 9 | 3, 6 | 1,8 |
| 12 | Cu(O2CCF3)2 | 64,0 | 6,2 | 17,9 | 4,0 | 2,1 |
| 13 | Cu(cyklohe- xanbutyrát)2 | 69, 0 | 6,4 | 15, 6 | 2,3 | 1,2 |
| 14 | Cu(2-ethyl- hexanoát)2 | 69,0 | 6, 5 | 20,8 | 3,1 | |
| 15 | CuCl2 | 66, 9 | 6,2 | 28,6 | 4,7 | 3,3 |
| 16 | CuBr2 | 67,5 | 6,1 | 18,5 | 3,9 | 2,4 |
| 17 | CuCl | 67,4 | 6, 8 | 23, 8 | 4,1 | 2,4 |
| 18 | CuSO„ . 5H2O | 33,9 | 5,8 | >100 | 4,6 | 1,9 |
| 19 | CuSO4 | 52,1 | 6,9 | 32,2 | 7,1 | 8,8 |
·· ·· • · · • 9 ·
999 999
9
Stejné soli mědi byly dále ohodnoceny vzhledem k jejich rozpustnosti v methanolu a rozpustnosti výchozích glykopeptidových antibiotik v jejich přítomnosti. Postup je následující: sůl mědi (0,165 mmol) se přidá do 50 ml methanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Byly zaznamenány hodnoty rozpustnosti, jakož i hodnoty pH. Přidá se glykopeptidové jádro (0,55 g; čistota 74,7 %; 0,41 bg; 0,26 mmol) a míchání pokračuje 15 minut. Byly zaznamenány hodnotrozpustnosti a hodnoty pH.
Tabulka III
| Sůl | Rozpustnost soli v methanolu | PH | Rozpustnost j ádra v přítomnosti soli | PH |
| CuF2 | Nízká, zakalený bílý roztok | 5,9 | Nepatrná, zakalená růžová | 7,0 |
| Cu(OH)2 | Nízká, zakalený světle modrý roztok | 6,2 | Nepatrná, zakalená světle modrá | 7,0 |
| Cu(OAc)2 | Rozpustná, čirý modrozelený roztok | 6, 5 | Rozpustná, čirá nachová | 6,7 |
| Cu (O2CCF3) 2 | Rozpustná, čirý světle modrý roztok | 4,4 | Rozpustná, čirá nachová | 6,2 |
| Sůl | Rozpustnost soli v methanolu | PH | Rozpustnost jádra v přítomnosti soli | PH |
| Cu(cyklohexanbutyrát) 2 | Slabě zakalený světle modrozelený roztok | 6, 0 | Rozpustná, čirá nachová | 6,7 |
| Cu(2-ethyl- hexanoát)2 | Rozpustná, čirý modrozelený roztok | 6,5 | Rozpustná, čirá nachová | 6,7 |
| CuCl2 | Rozpustná, čirý bezbarvý roztok | 3,2 | Nepatrná, čirá nachová | 6, 6 |
| CuBr2 | Rozpustná, čirý žlutý roztok | 2,8 | Rozpustná, čirá nachová | 5,9 |
| CuS04 . 5H2O | Rozpustná, čirý bezbarvý roztok | 3,7 | Nepatrná, zakalená nachová | 6,2 |
Předchozí příklady ilustrují některé aspekty zde uvedeného vynálezu. Za prvé, měď musí být do reakční směsi dodávána ve formě, která je alespoň částečně rozpustná. Soli mědi, jako například CuF2 a Cu(OH)2, které jsou v methanolu téměř nerozpustné, jsou neúčinné. Dále by soli mědi měly umožnit úplnou rozpustnost výchozích glykopeptidových antibiotik, i v ideálním případě při preferované hodnotě pH. Soli, které působí nejlépe (Cu(OAc)2, Cu(cyklohexanbutyrát)2 a Cu(2-ethylhexanoát)2) poskytují úplné rozpuštění jádra a poskytnou roztok jádra při hodnotě pH okolo 6,7. Soli, které poskytují zlepšení oproti způsobu bez aditiv, ale které nejsou optimální (Cu (O2CCF.-j) 2, CuCl2 a CuBr2) , buď umožní rozpustnost jádra, ale
Β Β Β
Β* Β ΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ΒΒ při nižší než optimální hodnotě pH (CuBr2 a Cu(O2CCF3)2) nebo mají optimální hodnotu pH, ale neumožní úplnou rozpustnost jádra (CuCl2) .
Souhrnně lze uvést, že měď musí být ve formě, která je alespoň částečně rozpustná a měla by umožnit nebo udržet úplnou rozpustnost výchozího glykopeptidového antibiotika při přijatelné hodnotě pH, typicky v rozmezí 6,3 až 7. Tyto experimenty byly také provedeny se suboptimálními množstvími mědi; další výhody zde uvedeného vynálezu se získají při vyšších koncentracích mědi.
Srovnávací příklad D (bez mědi) a příklad 20
Byly provedeny dvě reakce s glykopeptidovým antibiotikem A82846A, jedna bez mědi (referenční příklad D) a jedna s monohydrátem octanu měďnatého. Použitým aldehydem je 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd. Reakce se provádí v podstatě stejnými procedurami tak, jak jsou uvedeny v předchozích příkladech. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka IV
| Reakce | HPLC plocha % výtěžek | % mono- alkylo- vaných na N6 | % mono- alkylo- vaných na N1 | % dialkylo- vaných na N4 a Nó | % dialkylo- vaných na N1 a N6 |
| Srovnávací D | 52,4 | 4,7 | 2,6 | 15,8 | 9,0 |
| Příklad 20 | 71,4 | 1,1 | 0,9 | 6, 6 | 6, 0 |
• · » · » · • · · ·« · • ·
Příklad 20
Komplex mědi a A82846B
A82846B (3,0 g; čistota 78,7 %; 2,4 bg; 1,5 mmol) se míchá v 300 ml methanolu při teplotě místnosti a přidá se monohydrát octanu měďnatého (0,31 g; 1,6 mmol). Po 20-minutovém míchání při teplotě místnosti se směs nachové barvy zahřeje na teplotu 35 až 40 °C a míchá se dalších 30 minut. Roztok se odpaří na 45 ml na rotační odparce a po dobu okolo 2 hodin se po kapkách přidává isopropylalkohol (100 ml). Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a filtruje se. Vysušením ve vakuu při teplotě 35 °C poskytne 2,6 g komplexu mědi a A82846B ve formě pevné nachově barvené látky. Hmotnostní spektroskopická analýza ukazuje očekávané ionty komplexu zahrnující sérii píku okolo hodnoty 1653, které se nenalézají při analýze referenčního vzorku A82846B, a které indikují přítomnost komplexu mědi a A82846B.
Další vzorek komplexu mědi a A82846B se připraví obdobným způsobem a analyzuje se UV-viditelnou spektroskopií, která ukazuje absorpční maxima při hodnotě okolo 540 nm, která není vidět ve spektru referenčního standardu A82846B nebo u octanu měďnatého a která indikuje komplex mědi a A82846B.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, které obsahuje sacharid s aminoskupinou na N4 a jednu nebo více dalších aminoskupin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci rozpustného komplexu mědi a glykopeptidového antibiotika s ketonem nebo aldehydem za přítomnosti redukčního činidla, kterým, je kyanborhydrid sodný nebo pyridin-boranový komplex.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v methanolu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se rozpustný komplex mědi a glykopeptidového antibiotika připraví in šitu z glykopeptidového antibiotika a rozpustné formy mědi.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že glykopeptidovým antibiotikem je vankomycinový typ glykopeptidového antibiotika.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující peptidovým antibiotikem je A82846B.
- 6. Způsob aldehydem je 4 podle nároku 5, vyznačující -chlor-4-bifenylkarboxaldehyd.se tím, glykose tím, že
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje získání komplexu mědi z alkylovaného glyko-peptidového antibiotika.
- 8. Způsob podle nároků 1, 2, vyznačující se tím, že dále3, 4, 5, zahrnuj e6 nebo 7, získání alkylovaného (náhradní strana) ··· ··· • · · · · · » •· ··· ··· · · ·· · glykopeptidového antibiotika.
- 9. Komplex, mědi s A82846A nebo A82846B.
- 10. Sloučeninu podle nároku 9, kterou je 1 : 1 komplex mědi s A82846B.
- 11. Komplex mědi s reduktivně alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem, který je připraven způsobem podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7.
- 12. Komplex podle nároku 11 reduktivně alkylovaného A82846B.
- 13. Komplex podle nároku 12, ve kterém reduktivně alkylovaným A82.846B je N4-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B.
- 14. Způsob přípravy glykopeptidového antibiotika, vyznačující se tím, že se alkyluje na aminoskupině sacharidu na N4, který zahrnuje vodné zpracování komplexu mědi zmíněného glykopeptidového antibiotika při hodnotě pH menší nebo rovné 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3159696P | 1996-11-21 | 1996-11-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ179499A3 true CZ179499A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ300528B6 CZ300528B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=21860369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0179499A CZ300528B6 (cs) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Zpusob reduktivní alkylace glykopeptidového antibiotika, komplex medi s reduktivne alkylovaným glykopeptidovým antibiotikem a zpusob prípravy glykopeptidového antibiotika |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0845478B1 (cs) |
| JP (1) | JP4308912B2 (cs) |
| KR (1) | KR100514276B1 (cs) |
| CN (1) | CN100463917C (cs) |
| AR (1) | AR010621A1 (cs) |
| AT (1) | ATE286910T1 (cs) |
| AU (1) | AU723941B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713523B1 (cs) |
| CA (1) | CA2272240C (cs) |
| CO (1) | CO4650045A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300528B6 (cs) |
| DE (1) | DE69732215T2 (cs) |
| EA (1) | EA002925B1 (cs) |
| EG (1) | EG23855A (cs) |
| HU (1) | HU227641B1 (cs) |
| ID (1) | ID18900A (cs) |
| IL (1) | IL129991A0 (cs) |
| MY (1) | MY117383A (cs) |
| NO (1) | NO325365B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335840A (cs) |
| PE (1) | PE17499A1 (cs) |
| PL (1) | PL190780B1 (cs) |
| TR (1) | TR199901679T2 (cs) |
| TW (1) | TW585868B (cs) |
| UA (1) | UA58526C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998022121A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710428B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60135102D1 (de) * | 2000-05-02 | 2008-09-11 | Theravance Inc | Verfahren zur reduktiven alkylierung von glykopeptiden |
| MX388561B (es) | 2013-03-15 | 2025-03-11 | Melinta Subsidiary Corp | Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos. |
| CA2955256C (en) * | 2014-07-17 | 2023-02-14 | The Medicines Company | High purity oritavancin and method of producing same |
| CN106188243B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-06-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种奥利万星的制备方法 |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN108409837B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| JPS58116497A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Microbial Chem Res Found | アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| NZ236393A (en) * | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
| TW457248B (en) * | 1994-01-28 | 2001-10-01 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1997
- 1997-11-13 ID IDP973669A patent/ID18900A/id unknown
- 1997-11-19 AT AT97309305T patent/ATE286910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 PE PE1997001054A patent/PE17499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 EP EP97309305A patent/EP0845478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 DE DE69732215T patent/DE69732215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 CO CO97067572A patent/CO4650045A1/es unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105411A patent/AR010621A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-19 ZA ZA9710428A patent/ZA9710428B/xx unknown
- 1997-11-19 EG EG123597A patent/EG23855A/xx active
- 1997-11-19 MY MYPI97005545A patent/MY117383A/en unknown
- 1997-11-20 AU AU54497/98A patent/AU723941B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 CZ CZ0179499A patent/CZ300528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 KR KR10-1999-7004441A patent/KR100514276B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 IL IL12999197A patent/IL129991A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 TR TR1999/01679T patent/TR199901679T2/xx unknown
- 1997-11-20 HU HU0000268A patent/HU227641B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CN CNB971813701A patent/CN100463917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 WO PCT/US1997/021238 patent/WO1998022121A1/en not_active Ceased
- 1997-11-20 PL PL333778A patent/PL190780B1/pl unknown
- 1997-11-20 BR BRPI9713523-2A patent/BR9713523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 UA UA99052810A patent/UA58526C2/uk unknown
- 1997-11-20 EA EA199900480A patent/EA002925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 JP JP52387898A patent/JP4308912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CA CA2272240A patent/CA2272240C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 NZ NZ335840A patent/NZ335840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-22 TW TW086117372A patent/TW585868B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992415A patent/NO325365B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ179499A3 (cs) | Reduktivní alkylace glykopeptidových antibiotik | |
| US5977063A (en) | Alkylated hexapeptides | |
| US5952466A (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| CZ20011031A3 (cs) | Nová krystalová modifikace torasemidu | |
| Mastrolorenzo et al. | Antifungal activity of Ag (I) and Zn (II) complexes of sulfacetamide derivatives | |
| CN100417661C (zh) | 糖肽膦酸酯衍生物的盐酸盐 | |
| US5939382A (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| EP3763728A1 (en) | Glycopeptide compounds having activity of resisting drug-resistant bacteria, and preparation method therefor and application thereof | |
| EP1801111B1 (en) | Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil | |
| US5952310A (en) | Glycopeptide hexapeptides | |
| CZ21598A3 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
| US5919771A (en) | Urea and thiourea derivatives of glycopeptides | |
| HK1011542B (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| EP0782984A2 (en) | Process of preparing 2-2'-(1-Methyl-1,2-Ethanediylidene) bis (Hydrazine carboximidamide) | |
| IT9022556A1 (it) | Procedimento per la preparazione di n-ciano-n'-metil-n''-(2-(((5-metil -1h-imidazol-4-il)metil)tio)etil)guanidina. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161120 |