NO325365B1 - Fremgangsmate for alkylering av et glykopeptidantibiotikum samt et kompleks av kobber og nevnte alkylerte glykopeptidantibiotikum. - Google Patents
Fremgangsmate for alkylering av et glykopeptidantibiotikum samt et kompleks av kobber og nevnte alkylerte glykopeptidantibiotikum. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325365B1 NO325365B1 NO19992415A NO992415A NO325365B1 NO 325365 B1 NO325365 B1 NO 325365B1 NO 19992415 A NO19992415 A NO 19992415A NO 992415 A NO992415 A NO 992415A NO 325365 B1 NO325365 B1 NO 325365B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glycopeptide antibiotic
- copper
- complex
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 37
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims description 33
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 title claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- -1 4-(4-chlorophenyl)benzyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 claims description 23
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 23
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 17
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical group [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 9
- BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 64n95c5mao Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 8
- BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N Orienticin A Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 108700023017 orienticin A Proteins 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N eremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 6
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1CCCCC1 UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021594 Copper(II) fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N Orienticin C Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 YIFROCWHIYVMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203644 Streptoalloteichus hindustanus Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N chloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N 0.000 description 1
- 108700026803 chloroorienticin A Proteins 0.000 description 1
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 description 1
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L copper(II) hydroxide Inorganic materials [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L copper(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Cu+2] GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEJIMXVJZFYIHN-UHFFFAOYSA-N copper;dihydrate Chemical compound O.O.[Cu] AEJIMXVJZFYIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N dechloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YIFROCWHIYVMGP-HDBBWTQMSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700036444 orienticin C Proteins 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbedrede fremgangsmåter for reduktiv alkylering av glykopeptidantibiotika. Oppfinnelsen tilveiebringer øket regioselektivitet ved reaksjon med multiple reaksjonssteder og derved resulterer i forbedret utbytte av det foretrukne produktet.
Essensen av oppfinnelsen er oppdagelsen om at utførelse av reaksjonen under nærvær av løselig kobber favoriserer reaksjon med aminet i sakkaridposisjonen, og derved forbedrer utbyttene av den reduktive alkyleringen av dette reaksjonsstedet. Første trinnet er dannelsen av et kobberkompleks av glykopeptidantibiotika, som deretter gjennomgår den reduktive alkyleringen. Oppfinnelsen er også rettet mot disse kobberkompleksene av de alkylerte glykopeptidantibiotikaproduktene.
Den foreliggende oppfinnelsen angår reduktiv alkylering av glykopeptidantibiotika.
Glykopeptidantibiotika er en stor klasse substanser enten fremstilt av mikroorganismer, eller fremstilt av mikroorganismer og deretter etterfølgende delvis modifisert. To av disse, vancomycin og teicoplanin, er solgst som antibakterielle produkter, men mange andre er oppdaget og utvikles videre, særlig på grunn av at resistens mot forskjellige antibiotika kom nærmere sent på 1980-tallet, inkluderende glykopeptidene i seg selv. Hele klassen av glykopeptidantibiotika er godt beskrevet i "Glycopeptide Antibiotics", redigert av Ramakrishnan Nagarajan (Marcel Dekker, Inc., New York, 1994). Blant de seneste oppdagede glykopeptidene er de som er kjent som A82846A (også kalt ereomomycin), A82846B (også kjent som kloroorienticin A), A82846C (også kjent som orienticin C) og orienticin A. Den foreliggende oppfinnelsen anvender foretrukkent vancymycin type glykopeptidantibiotika, inkluderende vancymycin, A82846A, A82846B, A82846C og orienticin A; hvor anvendelse av A82846B er særlig foretrukket.
Flere modifikasjoner av naturlig forekommende glykopeptider er blitt gjort. Blant disse modifikasjonene er reduktive alkyleringer av reaktive amin(er) i glykopeptider. Se for eksempel US 4.698.327, som beskriver reduktive alkyleringer av vancomycin, EPO 435 503 Al, EPO 667 353 Al og J. Antibiotics 49(6):575-581 (1996) som alle beskriver reduktive alkyleringer av et stort antall glykopeptider inkluderende vancomycin, A82846A, A82846B, A82846C og orienticin A. Disse referansene beskriver reduktive alkyleringer som introduserer et stort mangfold av alkylgrupper på morglykopeptidene.
4.698.327 beskriver alkylerte vancomycin-forbindelser med formelen:
der
R er hydrogen eller metyl;
n er 1 eller 2; og
Ri er hydrogen eller metyl;
R2 og R3, uavhengig, er hydrogen eller en gruppe med formel: R6R7CH-;
R6 og R7 er uavhengig R5, R5-(Ci-C5-alkyl) eller R5-(C2-C5-alkenyl);
R5 er hydrogen, Ci-Qo-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C1-C4 alkoksy, C3-Cio-cykloalkyl, C5-C12-cykloalkenyl, fenyl, naftyl, indenyl, tetralinyl, decalinyl, adamantyl, et monocyklisk heterocyklisk ringsystem som innbefatter 3 til 8 atomer i ringen eller et bicyklisk heterocyklisk ringsystem som innbefatter 6 til 11 atomer, forutsatt at minst et atom i ringsystemet er karbon og minst et atom i ringsystemet er et heteroatom utvalgt fra O, N og S, og R5 kan substitueres med et eller flere hydroksy, nitro, Ci-Cio-alkoksy, C1-C10-alkyl, fenyl, Ci-C6-alkyltio, nitril, halogen, C2-C4-acylamino, amino, C1-C4-dialkylaminogrupper; og R4 er hydrogen, forutsatt at: (1) minst et av R2 og R3 må være forskjellig fra hydrogen; (2) når n er 2, må R være hydrogen; (3) når R er metyl og R3 er hydrogen, kan ikke R2 være metyl og (4) når R og Ri begge er metyl, da er R2 hydrogen eller metyl og n er 1.
EPO 435 503 Al rettes mot alkylerte og acylerte glykopeptider med formelen:
hvori:
R er hydrogen eller en (4- e<pi>-vancosaminyl)-0-glukosyl gruppe med formelen:
eller glukosylgruppen med formelen
X er hydrogen eller klor;
Y er hydrogen eller klor;
Ri, R2 og R3 er uavhengig hydrogen; C1-C12 alkyl; C2-C9 alkanoyl; eller en gruppe med formelen
n er 1 til 3; R4 er hydrogen, halogen, Ci-Cs alkyl, Ci-Cg alkoksy, eller en gruppe med formelen
R5 og Rg er uavhengig hydrogen eller C1-C3 alkyl;
p er 0 til 2;
m er 2 eller 3, og r = 3 - m; forutsatt at, hvis R er en (4- epi-vancosaminvlVO-glukosvl gruppe, er Ri, R2 og R3 ikke hydrogen, og hvis R er hydrogen eller en glukosylgruppe, er Ri og R3 ikke begge hydrogen.
Hvis R er (4-epi-vancosaminyl)-0-glukosyl, er glykopeptidene definert som følger:
X = H, Y = C1,A82846A
X = Y = Cl, A82846B
X = Y = H, A82846C
X = C1, Y = H, orienticin A.
Således beskriver EPO 435 503 Al alkylderivater av A82846A, A82846B, A82846C og orienticin A hvori alkylgruppen er Foretrukne grupper er Cg-Ci2 alkyl og grupper med formelen
hvori R4 er hydrogen, halogen, Ci-Cs alkyl eller Ci-Cs alkoksy.
EPO 667 353 Al beskriver alkylerte glykopeptidantibiotika med formelen
hvori:
X og Y er hver uavhengig hydrogen eller klor;
R er hydrogen, 4-epi-vancosaminyl, actinosaminyl eller ristosaminyl; R<1> er hydrogen eller mannose;
R<2> er -NH2, -NHCH3, eller -N(CH3)2;
R3 er -CH2CH(CH3)2, [p-OH, /n-Cl] fenyl, p-rhamnose-fenyl, eller [p-rhamnose-gaIaktose]fenyl, [p-galaktose-galaktose]fenyl, [p-CH30-rhamnose] fenyl;
R<4> er -CH2(CO)NH2, benzyl, [p-OH]fenyI, eller [p-OH, m-Cl]fenyl;
R<5> er hydrogen eller mannose;
R6 er vancosaminyl, 4-e?pj-vancosaminyl), L-acosaminyl, L-ristosaminyl eller L-actinosaminyl;
R<7> er (C2-C,6) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, (Ci-C,2 alkyl)-R8, (CrC,2 alkyl)-halogen, (C2-C6 alkenyl)-R8, (C2-C6 alkynyl)-R8, (Ci-Ci2 alkyl)-0-R8, og er bundet til aminogruppen med formel R<6>;
R Q er utvalgt fra gruppen bestående av:
a) multicyklisk aryl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) hydroksy,
(ii) halogen,
(iii) nitro,
(iv) (C-Ce^lkyl,
(v) (C2-C6)alkenyl,
(vi) (C2-C6)alkynyl,
(vii) (CrC6)alkoksy,
(viii) halogen-(Ci-C6)alkyl,
(ix) halogen-(Ci-C6)alkoksy,
(x) karbo-(Ci-C6) alkoksy,
(xi) karbobenzyloksy,
(xii) karbobenzyloksy substituert med (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halogen eller nitro, (xiii) en gruppe med formelen -S(0)n-R<9>, hvori n' er 0-2 og R<9> er (Ci-Cå) alkyl, fenyl eller fenyl substituert med (Ci-C6)alkyl, (Ci-Cå) alkoksy, halogen eller nitro, og (xiv) en gruppe med formelen -C(O)N(R<10>)2 hvori hver R<10> substituent er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, fenyl eller fenyl substituert med (CpCe)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, halogen eller nitro; b) heteroaryl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) halogen,
(ii) (C,-C6)alkyl,
(iii) (Ci-C6)alkoksy,
(iv) halogen- (Ci-C6)alkyl,
(v) halogen- (Ci-Ce)alkoksy,
(vi) fenyl,
(vii) tiofenyl,
(viii) fenyl substituert med halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C1-C6) alkoksy eller nitro,
(ix) karbo-(Ci-Ce) alkoksy,
(x) karbobenzyloksy,
(xi) karbobenzyloksy substituert med (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksy, halogen eller nitro, (xii) en gruppe med formelen -S(0)„-R<9>, som definert ovenfor,
(xiii) en gruppe med formelen -C(O)N(R<10>)2 som definert ovenfor, og (xiv) tienyl;
c) en gruppe med formelen
hvori A<1> er -OC(A<2>)2-C(A<2>)2-0-, -0-C(A<2>)2-0-, -C(A<2>)2-0-, eller -C(A<2>)2-C(A<2>)2-C(A<2>)2-C(A<2>)2-, og hver A2 substituent er uavhengig utvalgt fra hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce) alkoksy og (C4-C10) cykloalkyl;
d) en gruppe med formelen:
hvori p er fra 1 til 5; og
R<11> er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) hydrogen,
(ii) nitro,
(iii) hydroksy,
(iv) halogen,
(v) (C,-C8) alkyl,
(vi) (Ci-C8) alkoksy,
(vii) (C9-C12) alkyl,
(viii) (C2-C9) alkynyl,
(ix) (C9-C12) alkoksy,
(x) (C1-C3) alkoksy substituert med (C1-C3) alkoksy, hydroksy, halogen(Ci-C3) alkoksy eller (C1-C4) alkyltio,
(xi) (C2-C5) alkenyloksy,
(xii) (C2-C13) alkynyloksy,
(xiii) halogen-(Ci-C6) alkyl,
(xiv) halogen- (Q-Ce) alkoksy,
(xv) (C2-C6) alkyltio,
(xvi) (C2-C10) alkanoyloksy,
(xvii) karboksy- (C2-C4) alkenyl,
(xviii) (C1-C3) alkylsulfonyloksy,
(xix) karboksy-(Ci-C3) alkyl,
(xx) N-[di(Ci-C3)-alkyl]amino-(C,-C3) alkoksy, (xxi) cyano- (Ci-C6) alkoksy, og (xxii) difenyl- (Ci-Cå) alkyl,
med den betingelsen at når R<11> er (Ci-Cs) alkyl, (Ci-Cs) alkoksy eller halogen, må p være større enn eller lik 2, eller når R<7> er (C1-C3 alkyl)-R<8>, da er R<11> ikke hydrogen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoksy eller halogen;
e) en gruppe med formelen:
hvori q er 0 til 4;
R<12> er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) halogen,
(ii) nitro,
(iii) (C,-C6) alkyl,
(iv) (Ci-C6) alkoksy,
(v) halogen-(Ci-C6) alkyl,
(vi) halogen- (Ci-Ce) alkoksy, og
(vii) hydroksy, og
(vii) (Ci-C6) tioalkyl;
r er 1 til 5; forutsatt at summen av q og r ikke er større enn 5;
Z er utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) en enkeltbinding,
(ii) divalent (Ci-Ce) alkyl usubstituert eller substituert med hydroksy, (Ci-Ce) alkyl eller (Ci-Ce) alkoksy,
(iii) divalent (C2-C6) alkenyl,
(iv) divalent (C2-C6) alkynyl, eller
(v) en gruppe med formelen -(C(R<14>)2)S-R<15-> eller -R<15->(C(R<14>)2)S-, hvori s er 0-6; hvori hver R<14> substituent er uavhengig utvalgt fra hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl eller (C4-C10) cykloalkyl; og R15 er utvalgt fra -O-, -S-, -SO-, S02-, -S02-0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -NH-, -N(C,-C6 alkyl)-, og -C(0)NH-, -NHC(O)-, N=N;
R1<3> er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av:
(i) (C4-C10) heterocyklyl,
(ii) heteroaryl,
(iii) (C4-C10) cykloalkyl usubstituert eller substituert med (Ci-Ce) alkyl, eller
(iv) fenyl usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig utvalgt fra: halogen, hydroksy, nitro, (C1-C10) alkyl, (C1-C10) alkoksy, halogen-(Ci-C3)alkoksy, halogen-(Ci-C3)alkyl, (C,-C3) alkoksyfenyl, fenyl, fenyl- (C,-C3)alkyl, (C,-C6) alkoksyfenyl, fenyl- (C2-C3) alkynyl og (Ci-Ce) alkylfenyl; f) (C4-C10) cykloalkyl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av:
(i) (Ci-Ce) alkyl,
(ii) (Ci-Ce) alkoksy,
(iii) (C2-C6) alkenyl,
(iv) (C2-C6) alkynyl,
(v) (C4-C10) cykloalkyl,
(vi) fenyl.
(vii) fenyltio,
(viii) fenyl substituert med nitro, halogen, (Q-Ce) alkanoyloksy eller karbocykloalkoksy, og
(ix) en gruppe gitt ved formelen -Z-R<13> hvori Z og R<13> er som definert ovenfor; og
g) en gruppe med formelen:
hvori
A3 og A<4> er uavhengig utvalgt fra
(i) en binding,
(ii) -O-,
(iii) -S(0)t-, hvori t er 0 til 2,
(iv) -C(R<17>)2-, hvori hver R<17> substituent er uavhengig utvalgt fra hydrogen, (Ci-Ce) alkyl, hydroksy, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksy, eller begge R<17> substituentene sammen erO, (v) -N(R<18>)2-, hvori hver R<18> substituent er uavhengig utvalgt fra hydrogen; (Ci-Ce) alkyl; (C2-Ce) alkenyl; (C2-C6) alkynyl; (C4-C10) cykloalkyl; fenyl; fenyl substituert med nitro, halogen, (Ci-Ce) alkanoyloksy; eller begge R<18> substituentene sammen er (C4-C10) cykloalkyl;
R1<6> er R<12> eller R<13> som definert ovenfor; og
u er 0-4.
I denne referanse er foretrukne glykopeptidantibiotika A82846A, A82846B, A82846C og orienticin A; foretrukne alkyler er de hvori R<7> er CH2-R8; og foretrukne R<8> halvdeler er de som er definert som gruppene "(d)" og "(e)".
J. Antibiotics 49(6):575-581 (1996) beskriver aktiviteten til syv ulike mulige former av A8Z846A, A82846B, A82846C og orienticin A som er resultat av reduktiv alkylering.
Den foreliggende oppfinnelsen kan utnyttes til å fremstille de alkylerte glykopeptidene beskrevet i disse referansene. Foretrukne alkylerte glykopeptider som kan fremstilles ved den foreliggende oppfinnelsen inkluderer følgende:
N<4->n-oktylA82846B
N<4->n-decylA82846B
N<4->benzylA82846B
N<4->(p-klorobenzyl)A82846B
N<4->(p-bromobenzyl)A82846B
N<4->(p-propylbenzyl)A82846B
N<4->(p-isopropylbenzyl)A82846B
N<4->(p-butylbenzyl)A82846B
N<4->(p-isobutylbenzyl)A82846B
N<4->(p-pentylbenzyl)A82846B
N<4->(p-isoheksylbenzyl)A82846B
N<4->(p-oktylbenzyl)A82846B
N<4->(p-propoksybenzyl)A82846B
N<4->(p-isopropoksybenzyl)A82846B
N<4->(p-butoksybenzyl)A82846B
N<4->(p-tert-butoksybenzyl)A82846B
N<4->(p-pentyloksybenzyl)A82846B
N<4->(p-heksyloksybenzyl)A82846B
N<4->(o-heksyloksybenzyl)A82846B
N<4->(p-heptyloksybenzyl)A82846B
N<4->(p-oktyloksybenzyl)A82846B
N<4->fenetylA82846B
N<4->(4-fenylbenzyl)A82846B
N<4->(4-(4-klorofenyl)benzylA82846B
N<4->(4-(4-metylbenzyloksy)benzyl)A82846B
N<4->(4-(4-etylbenzyloksy)benzyl)A82846B
N<4->(4-(4-klorofenetyl)benzyl)A82846B
N<4->(4-(2-(4-metoksyfenyl)etynyl)benzyl)A82846B.
Referansene angitt ovenfor beskriver den reduktive alkyleringen som innbefatter et første trinn, hvori glykopeptidet omsettes med det respektive aldehydet eller ketonet for å danne en Schiff s base, som i et andre trinn blir redusert til det ønskede alkylerte produktet. I en variant av denne fremgangsmåten beskriver EPO 667 353 Al en fremgangsmåte hvori reduksjonsmidlet tilsettes simultant med glykopeptidet og aldehydet eller ketonet. Referansene angir at hvilket som helst kjemisk reduksjonsmiddel kan anvendes, men referansene foreslår også foretrukkent natriumcyanoborhydrid.
I det vesentlige alle glykopeptider inneholder flere reaktive reaksjonssteder. Manipulasjon av disse multiple reaksjonsstedene er ikke bare fordelaktig. Det er noen ganger ønskelig å omsette glykopeptidet regioselektivt, at reaksjonen finner sted bare ved et at de multiple reaksjonsstedene. Dette er på samme måte tilfelle ved reduktive alkyleringer av glykopeptider. Et eksempel på dette er A82846B. Mens derivater alkylert på leucinaminet (N<1>) og/eller monosakkaridet (N<6>) er aktive som antibakterielle, foretrekkes alkylering av N4 (disakkarid) aminet. Farmasøytisk anvendelse krever en relativt ren form, og foretrekker derfor reaksjoner ved N<4> reaksjonsstedet for å oppnå et svært rent N<4->alkylert produkt.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en teknikk for å oppnå reaksjon på aminet på et sakkarid i N^-posisjonen i glykopeptidantibiotikumet, en teknikk som tidligere verken er foreslått eller beskrevet i noen av de ovennevnte publikasjoner. I tilfelle vancomycin, A82846A, A82846B, A82846C og orienticin A, reduserer den foreliggende fremgangsmåten reaktiviteten ved reaksjonssteder N<1> og N<6> og derved øker reaksjonsselektiviteten for N<4> (disakkarid) reaksjonsstedet. Oppfinnelsen forutsetter at det til å begynne med fremstilles et løselig kobberkompleks av glykopeptidet, som deretter blir reduktivt alkylert. Det løselige kobberkomplekset oppnås ved å reagere glykopeptidantibiotikumet med kobber, typisk ved å tilsette en kilde av løselig kobber til en reaksjonsblanding som inneholder glykopeptidantibiotikumet. Identiteten av kobberkilden er ikke kritisk, så lenge den er i det minste løselig og ikke har en negativ innflytelse på pH'en. Et slikt kobbersalt kan anvendes i vannfri eller hydratisert form. En foretrukken kobberkilde er kobber (II) acetat, mest hensiktsmessig anvendt som hydratet.
Å levere kobber til reaksjonsblandingen resulterer i den begynnende fremstillingen av et kobberkompleks med det glykopeptidantibiotiske utgangsstoffet, typisk med et forhold 1:1. Dette kobberkomplekset av glykopeptidantibiotisk utgangsstoff er et av trekkene av den foreliggende oppfinnelsen.
Fremgangsmåter for alkylering av antibiotika ved bruk av kobber komplekser har blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel er det i Carbohydrate Res. 130:243-249 (1984) beskrevet acetylering ved bruk av kobber og kobolt acetat, etterfulgt av alkylering av sisomicin for oppnåelse av netilmicin. I motsetning til fremgangsmåtene ifølge foreliggende søknad, resulterer metodene som er beskrivet deri i en redukasjon i reaktivitet av aminogruppen som er festet til den sentrale sakkarid enheten når kobber komplekset dannes.
Videre er det i Chirality 8:590-595 (1996) beskrevet at vancomycin danner et stabilt kompleks med kobber i nøytrale vandige løsninger. Men studiene beskrevet deri er begrenset til enantioselektivitet av native versus kobber-kompleksert vancomycin. Alkylering av kobber-kompleksert vancomycin er verken foreslått eller beskrevet.
US 4051237 omtaler også anvendelsen av kobber i kombinasjon med glykopeptid antibiotika, men reduktiv alkylering av kobber-komplekserte antibiotika er verken foreslått eller beskrevet. I denne publikasjonen anvendes kobber som en chelator ved separasjon av to relaterte glykopeptid komponenter fremstilt av en stamme Streptoalloteichus hindustanus.
Reduksjonsmidlet som anvendes i den foreliggende oppfinnelsen er natriumcyanoborohydrid eller pyridin-boran kompleks.
Identiteten av løsemidlet er viktig. Vanlig metanol har gitt høye utbytter, og det er forventet at metanol noe fortynnet med DMF eller DMSO vil tilveiebringe akseptable utbytter. Andre løsemidler har ikke gitt tilfredsstillende resultater. Derfor er reaksjonsløsemidlet i det minste hovedsakelig metanol.
Reaksjonen bør utføres ved en pH på 6-8, og foretrukkent ved en pH på 6,3-7,0.
Mengdene av reaktanter og reagenser som anvendes er ikke kritisk; mengdene som må til for å maksimere utbyttet av produkt vil variere noe med identiteten av reaktantene. Reaksjonen forbruker glykopeptidantibiotikumet og aldehydet eller ketonet i ekvimolare mengder. Et svakt overskudd av aldehydet eller ketonet, f. eks. 1,3 til 1,7 : 1, er foretrukket. Mengden av glykopeptidantibiotikumet som anvendes må korrigeres for dets renhet. Reaksjonen forbruker en ekvimolar mengde av reduksjonsmidlet. Det bør anvendes minst den mengden, og et svakt overskudd er foretrukket. Mengden av løselig kobber er ikke kritisk når man anvender natriumcyanoborhydrid som reduksjonsmiddel. Når man anvender pyridin-boran som reduksjonsmiddel, er mengden av løselig kobber som anvendes mer viktig, siden overskudd kobber vil reagere med pyridin-boranen. Uavhengig av identiteten av reduksjonsmidlet, resulterer den foreliggende fremgangsmåten først i dannelsen av et 1:1 kompleks med glykopeptidantibiotikumet; derfor er kobberet foretrukkent til stede i en mengde omtrent ekvimolart med glykopeptidantibiotikumet. Mengder over en molar ekvivalent (i tilfelle pyridin-boran) eller to molare ekvivalenter (i tilfelle natriumcyanoborhydrid) er ikke ønskelig.
For å summere det foregående, er de ideelle mengdene som skal anvendes i et forholdstall på:
Glykopeptid:aldehyd eller keton:reduksjonsmiddel:kobbersalt av:
1:1,3 til 1,5:1,3:1
med unntaket at når pyridin-boran komplekset anvendes som reduksjonsmiddel, er det foretrukne forholdet: 1:1,3 til 1,7:1,5:0,9 til 1,0.
Konsentrasjonen av reaktantene i løsemidlet betyr noe for fremstillingen. Metanolvolum relativt til masse glykopeptidantibiotika kan variere fra 50:1 til 500:1; en 100:1 fortynning synes å være et anvendelig praktisk forholdstall, selv om høyere fortynninger kan gi svakt høyere utbytter.
Temperaturen som fremgangsmåten blir utført ved er ikke kritisk. Reaksjonsblandinger i metanol koker ved ca. 67°C, som på den måten setter den maksimale temperaturen når metanol anvendes som løsemidlet. Høyere temperaturer er selvfølgelig mulig ved anvendelse av blandinger av metanol eller når reaksjonen foregår under trykk. Lavere temperaturer kan tolereres, men foretrukkent ikke lavere enn 45°C. Den ideelle betingelsen for natriumcyanoborhydrid som reduksjonsmiddel er anvendelsen av vanlig metanol og utføring av reaksjonen ved refluks; den ideelle betingelsen for pyridin-boran som reduksjonsmiddel er også anvendelsen av vanlig metanol, men ved temperaturer på ca. 58-63°C.
Noen produkter fremstilles ved enda kortere reaksjonstider. Lengre reaksjonstider, slik som fra 6 timer til 48 timer, er foretrukket. Imidlertid anses den ideelle reaksjonstiden å være ca. 20 til 25 timer. Lengre tider kan øke utbyttet av alkylerte produkter på uønskede reaksjonssteder i glykopeptidantibiotikumet.
Ved å utføre den foreliggende oppfinnelsen blir glykopeptidantibiotikumet og kobber foretrukkent blandet i et løsemiddel, som gir det løselige kobberkomplekset av glykopeptidantibiotikumet, og aldehydet og reaksjonsmidlet blir deretter tilsatt. Imidlertid er den nøyaktige rekkefølgen av tilsetting ikke kritisk. Porsjonsvis tilsetting av reduksjonsmiddel er foretrukket, og kreves for gode resultater når pyridin-boran kompleks anvendes som reduksjonsmiddel. Reaksjonen fortsetter i en periode, hvoretter produktet blir dannet og kan separeres fra reaksjonsblandingen.
Etter fullføring av reaksjonsperioden blir reaksjonsblandingen foretrukket stoppet, som ved tilsetting av natriumborhydrid. Dette reagenset forbruker restaldehyd eller keton og hindrer derved ytterligere uønskede reaksjoner.
Produktet isoleres fra reaksjonsblandingen som et kobberkompleks av det alkylerte glykopeptidet. Isolering oppnås ved konsentrering av reaksjonsblandingen og presipitering av komplekset ved tilsetting av et antiløsemiddel slik som etylacetat, aceton, 1-propanol, isopropylalkohol, eller foretrukkent acetonitril. Komplekset kan brytes opp ved vandig behandling ved pH <2>4, som frigjør det enkle alkylerte glykopeptidproduktet, som, hvis ønskelig, kan bli renset på vanlig måte.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelsen og vil gjøre fagfolk i stand til å praktisere det samme.
Referanseeksempel A ( ikke kobber)
A82846B (6,0 g, 76,5% virkestyrke, 4,59 bg, 2,88 mmol), 4'-klor-4-bifenylkarboksaldehyd (0,86 g, 3,97 mmol) og natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,34 mmol) ble tilsatt til 600 ml metanol og løsningen ble varmet til refluks i 3 timer. En ytterligere porsjon natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,34 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet 3 timer lenger til refluks. En siste porsjon natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,34 mmol) ble tilsatt og varming til refluks ble fortsatt i ytterligere 17 timer. Den klare farveløse løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert til 130 ml på rotasjonsfordamper. Produktet presipiterte ved tilsetting av 200 ml isopropylalkohol i løpet av 2 timer. Etter avkjøling til 0°C og røring i 1 time, ga filtrering N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B som et hvitt fast stoff (5,61 g, 49,3% virkestyrke, 2,77 bg, 53,7%).
Eksempel 1
A82846B (0,50 g, 76,3% virkestyrke, 0,38 bg, 0,24 mmol), 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (70 mg, 0,32 mmol) og kupri-acetatmonohydrat (51 mg, 0,26 mmol) ble rørt i 50 ml metanol. Natriumcyanoborhydrid (20 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt og løsningen varmet til refluks i 23 timer. Den klare purpurfarvede løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,03 ml, 0,14 mmol) ble tilsatt. En dråpe eddiksyre ble tilsatt for å justere pF<f>en til løsningen til 7,3. En ytterligere porsjon 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,23 ml, 0,10 mmol) ble tilsatt, fulgt av en dråpe eddiksyre for å opprettholde løsningens pH ved 7,3. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og konsentrert til 12 ml på rotasjonsfordamper. Produktet presipiterte ved tilsetting av 25 ml acetonitril i løpet av 20 minutter. Etter røring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur, ga filtrering kobberkomplekset av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B som et purpurfarvet fast stoff (0,58 g, virkestyrke 59,5%, 0,35 bg, 80,3%).
Eksempel 2
A82846B (6,0 g, 78,4% virkestyrke, 4,7 bg, 2,95 mmol) ble rørt i 600 ml metanol og kupri-acetat (0,66 g, 3,6 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 15 minutter, ble 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (0,95 g, 4,4 mmol) og natriumcyanoborhydrid (0,27 g, 4,3 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 24 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ga HPLC-analyse av en reaksjons-aliquot et utbytte på 4,52 g (85,4%) av N<4>(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Eksempel 3
A82846B (2,5 g, 78,5% virkestyrke, 1,96 bg, 1,23 mmol) ble rørt i 250 ml metanol og kupri-acetatmonohydrat (0,26 g, 1,32 mmol) ble tilsatt. Etter røring i omgivelsestemperatur i 10 minutter, ble 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (0,35 g, 1,6 mmol) og natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 3 timer. En ytterligere porsjon natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet 3 timer lenger til refluks. En siste porsjon natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og varming til refluks fortsatte i ytterligere 17 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,14 ml, 0,63 mmol) ble tilsatt. Noen få dråper eddiksyre ble tilsatt for å justere pF<f>en til løsningen til 7,3. En andre porsjon 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,13 ml, 0,6 mmol) ble tilsatt og noen få dråper eddiksyre ble tilsatt for å justere pF<f>en til 8,1. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert til 60 ml på rotasjonsfordamper. Isopropylalkohol (175 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time for å presipitere kobberkomplekset av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B. Filtrering ga komplekset som et purpurfarvet faststoff (6,50 g, 26,9% virkestyrke som våt kake, 1,75 bg, 79,1%).
Eksempel 4
A82846B (2,5 g, 78,5% virkegrad, 1,96 bg, 1,23 mmol) ble rørt i 250 ml metanol og kupri-acetatmonohydrat (0,26 g, 1,32 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, ble 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (0,35 g, 1,6 mmol) og natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 3 timer. En ytterligere porsjon natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet 3 timer lenger til refluks. En siste porsjon natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og varming til refluks fortsatte i ytterligere 17 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,14 ml, 0,63 mmol) ble tilsatt. Noen dråper eddiksyre ble tilsatt for å justere pF<f>en på løsningen til 7,3. En andre porsjon av 12% natriumborhydrid i vandig 14 M natriumhydroksid (0,13 ml, 0,6 mmol) ble tilsatt og noen dråper eddiksyre ble tilsatt for å justere pH til 8,2. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert til 60 ml på rotasjonsfordamper. Isopropylalkohol (175 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time for å presipitere produktet. Det ble filtrert og tørket i vakuum, som ga kobberkomplekset av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B som et purpurfarvet faststoff (2,56 g, 62,9% virkestyrke, 1,61 bg, 72,9%).
Eksempel 5
A82846B (6,0 g, 76,1% virkestyrke, 4,56 bg, 2,9 mmol) ble rørt i 600 ml metanol og kupri-acetatmonohydrat (0,63 g, 3,15 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 15 minutter, ble 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (0,85 g, 3,9 mmol) og natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,3 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 3 timer. En ytterligere porsjon natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet 3 timer lenger til refluks. En sluttporsjon natriumcyanoborhydrid (84 mg, 1,3 mmol) ble tilsatt og vanning til refluks fortsatte i ytterligere 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 50% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt for å justere pH i reaksjonsblandingen til 7,6. Natriumborhydrid (0,11 g, 2,9 mmol) ble tilsatt og løsningen ble rørt 3,5 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 110 ml på rotasjonsfordamper og isopropylalkohol (250 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer for å presipitere produktet. Etter avkjøling av den purpurfarvede slurry'en til 0°C i løpet av 1 time, ga filtrering det purpurfarvede komplekset av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B (11,03 g, 36,2% virkestyrke som våt kake, 3,99 bg, 77,6%).
Referanseeksempel B ( ikke kobber)
A82846B (0,50 g, 84,3% virkestyrke, 0,42 bg, 0,26 mmol) ble rørt i 50 ml metanol og 4'-kloro 4-bifenylkarboksaldehyd (72 mg, 0,33 mmol) og pyridin-boran kompleks (0,033 ml, 0,33 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 6 timer før den ble avkjølt til omgivelsestemperatur. HPLC-analyse av en reaksjons-aliquot ga et utbytte på 0,25 g (53,2%) av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Eksempel 6
A82846B (0,50 g, 84,3% virkestyrke, 0,42 bg, 0,26 mmol) ble rørt i 50 ml metanol og kupri-acetat (45 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, ble 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (84 mg, 0,39 mmol) og pyridin-boran kompleks (0,039 ml, 0,39 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 57°C i 24 timer før den ble avkjølt til omgivelsestemperatur. HPLC-analyse av en reaksjons-aliquot ga et utbytte på 0,34 g (72,3%) av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Eksempel 7
A82846B (0,50 g, 76,3% virkestyrke, 0,38 bg, 0,24 mmol) og kupri-acetatmonohydrat (43 mg, 0,216 mmol) ble rørt i 50 ml metanol og 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (84,5 mg, 0,39 mmol) og pyridin-boran kompleks (0,011 ml, 0,11 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved 63°C i 2 timer og en ytterligere porsjon av pyridin-boran ble tilsatt (0,01 ml, 0,1 mmol). Etter ytterligere 2 timer ved 63°C ble en tredje porsjon pyridin-boran (0,005 ml, 0,05 mmol) tilsatt. En fjerde porsjon pyridin-boran (0,005 ml, 0,05 mmol) ble tilsatt 2 timer etter, fulgt av en femte porsjon pyridin-boran (0,005 ml, 0,05 mmol) etter ytterligere 5 timer ved 63°C. Blandingen ble varmet ved 63°C i ytterligere 11 timer før den ble avkjølt til omgivelsestemperatur. HPLC-analyse av en reaksjons-aliquot ga et utbytte på 0,34 g (79,2%) av N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Reaksjonene rapportert i referanseeksempler A og B og eksempler 1-7 ble også evaluert (1) for mengden gjenværende utgangsglykopeptid, (2) for mengden produkter alkylert på aminreaksjonssteder andre enn N4 -posisjonen, og (3) for mengden av fleralkylerte produkter. Resultatene er fremsatt i følgende tabell og er uttrykt som prosent relativt til det tiltenkte monoalkylerte produktet på N^aminet; utbytter av det tiltenkte produktet er de angitte utbytter som beskrevet i de foregående eksempler.
Disse dataene viser at den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer flere fordeler. For det første er utbyttet av produktet alkylert i N4 øket. For det andre er utbyttet av produktet alkylert i N<1> og/eller N6 redusert. Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen signifikant forbedring i reaksjonsregioselektivitet.
Eksempel 8
N4-( 4-( 4- klorofenvnbenzvnA82846B kobberkompleks
A82846B (0,50 g, 75,6 - 78,8% virkestyrke, 0,24 - 0,25 mmol) ble rørt i 50 ml metanol og kupri-acetat (53 - 56 mg, 0,29 - 0,31 mmol) ble tilsatt fulgt av 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (70-73 mg, 0,32-0,34 mmol) og natriumcyanoborhydrid (20-22 mg, 0,32-0,35 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. pF<f>en ble justert til 9,0-9,3 ved tilsetning av 1 M NaOH løsning. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 10-20 ml på rotasjonsfordamper og isopropylalkohol (13-20 ml) ble tilsatt dråpevis for å presipitere det purpurfarvede glykopeptidkobberkomplekset som ble isolert ved vakuumfiltrering. Tørking i vakuum ved 60°C ga glykopeptidkobberkomplekset som et purpurfarvet pulver. Etter fire repetisjoner av prosessen, ble det kombinerte glykopeptidkomplekset undersøkt for kobberinnhold og ble funnet å inneholde 3,0% kobber, som bekrefter et 1:1 kobberkompleks med N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Referanseeksempel C
&
Eksempler 9- 19
Forskjellige kobbersalter ble evaluert i en standardisert fremgangsmåte.
A82846B (1 ekvivalent som virkestyrkejustert fri base) ble rørt i 50 ml metanol og et divalent metallsalt (MX2, 0,63 ekvivalent) eller et monovalent metallsalt (MX, 1,25 ekvivalent) ble tilsatt fulgt av 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd (1,25 ekvivalent) og natriumcyanoborhydrid (1,25 ekvivalent). Blandingen ble varmet til refluks i 24 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble en aliquot fjernet for HPLC-analyse.
Etterfølgende HPLC-system ble anvendt for in situ reaksjonsovervåking og utbytteberegning: HPLC-system Waters 600E med HP3395 integrator og Applied Biosystems 757 detektor satt ved 230 nm, sensitivitet 0,1 absorpsjonsenheter, 1 sekund filterhevningstid. Kolonne: DuPont Zorbak SB-Phenyl, 4,6 mm x 25 cm. Eluent A: 10% acetonitril, 90% buffer (0,2% trietylamin, 0,25% H3P04). Eluent B: 60% acetonitril, 40% buffer (0,2% trietylamin, 0,25% H3P04). Gradientprofil ved 1 ml/min: start 100% A, gradient til 80% A, 20% B i løpet av 5 minutter, uendret 5 minutter, gradient til 100% B i løpet av 20 minutter, gradient til 100% A i løpet av 5 minutter, uendret 20 minutter. Prøvefremstilling: 0,5-1,0 g reaksjonsblanding fortynnet til 25 ml i acetonitril-buffer. Uendret ved omgivelsestemperatur ca. 30 minutter til purpurfarven av kobberkomplekset forsvinner. Det ønskede glykopeptidalkyleringsproduktet elueres ved 16-18 minutter, utgangsglykopeptidkjerner ved 3-4 minutter, reaksjonssted N<6 >(monosukker) alkyleringsprodukt ved 18-19 minutter, reaksjonssted N<1> (metylleucin) alkyleringsprodukt ved 19-21 minutter, dialkylerte urenheter ved 24-26 minutter, og aldehyd ved 35-36 minutter. In situ utbytte bestemmes ved korrelering til standarder fremstilt med en referanseprøve av produktet.
Resultatene er vist i den følgende tabell. Resultatene for alkylerte biprodukter er uttrykt som prosent relativt til det ønskede N4 alkylerte produktet.
De samme kobbersaltene ble ytterligere evaluert for sin løselighet i metanol og for løseligheten av utgangsglykopeptidantibiotikumet under deres tilstedeværelse. Fremgangsmåten var som følger: Kobbersaltet (0,165 mmol) ble tilsatt til 50 ml metanol og rørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Løselighetsdata ble registrert så vel som pH. Glykopeptidkjerner (0,55 g, 74,7% virkestyrke, 0,41 bg, 0,26 mmol) ble tilsatt og røringen fortsatte 15 minutter. Løselighetsdata og pH-data ble registrert.
De foregående eksempler illustrerer flere fasetter av den foreliggende oppfinnelsen. For det første må kobber tilsettes reaksjonsblandingen i en form som er i det minste delvis løselig. Kobbersalter slike som CuF2 og Cu(OH)2, som er neste uløselige i metanol, er ikke effektive. Videre bør kobbersaltet foretrukkent tillate full løselighet av utgangsglykopeptidantibiotikumet, og ideelt ved den foretrukne pH. Saltene som virker best (Cu(OAc)2, Cu(cykloheksanbutyrat)2 og Cu(2-etylheksanoat)2) gir fullstendig oppløsning av kjerner og tillater kjerneløsninger ved ca. pH 6,7. Saltene som gir forbedringer i forhold til ingen additiver, men er ikke optimale (Cu(02CCF3)2, CuCl2, CuBr2) gir enten løselighet av kjerner, men ved lavere enn optimal pH (CuBr2 og Cu(02CCF3)2) eller er ved optimal pH, men gir ikke fullstendig kjerneløselighet (CuCl2).
I sum må kobberet være i en form som er i det minste delvis løselig, og bør tillate eller opprettholde full løselighet av utgangsglykopeptidantibiotikumet ved en akseptabel pH, typisk 6,3-7. Disse eksperimentene ble også utført med underoptimale mengder av kobberet; ytterligere fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen oppnås ved høyere kobberkonsentrasjon.
Referanseeksempel D ( ikke kobber")
&
Eksempel 20
To reaksjoner ble utført med glykopeptidantibiotikumet A82846A, et uten kobber (referanseeksempel D) og et med kupri-acetatmonohydrat. Aldehydet var 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd. Reaksjonene ble utført ved den i det vesentlige samme fremgangsmåten som rapportert i de foregående eksemplene. Resultatene er fremsatt i følgende tabell:
Eksempel 21
A82846B kobberkompleks
A82846B (3,0 g, 78,7% virkestyrke, 2,4 bg, 1,5 mmol) ble rørt i 300 ml metanol ved omgivelsestemperatur og kupri-acetatmonohydrat (0,31 g, 1,6 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 20 minutter, ble den purpurfarvede blandingen varmet til 35 til 40°C og rørt i ytterligere 30 minutter. Løsningen ble konsentrert til 45 ml på en rotasjonsfordamper og 100 ml eller isopropylalkohol ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Slurry'en ble avkjølt til 0°C og filtrert. Tørking i vakuum ved 35°C ga 2,6 g av A82846B kobberkomplekset som et purpurfarvet fast stoff. Massespektroskopianalyse viste de forventede ionene for komplekset, inkluderende en serie av topper rundt 1653, som ikke sees i analysen av en referanseprøve av A82846B, og indikerende for A82846B kobberkomplekset.
En annen prøve av A82846B kobberkomplekset ble fremstilt på samme måte og analysert med UV-synlig spektroskopi, som viste et absorbsjonsmaksima ved ca. 540 nm, som ikke sees i spektra av en referansestandard av A82846B eller av kupri-acetat og indikativt for A82846B kobberkomplekset.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for reduktiv alkylering av et glykopeptidantibiotikum, hvori nevnte glykopeptidantibiotikum innbefatter et amininneholdende sakkarid i N<4> og minst et ytterligere amin, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte innbefatter: (a) fremstille et løselig kobberkompleks som innbefatter kobber og et glykopeptidantibiotikum, hvori nevnte glykopeptidantibiotikum innbefatter et amininneholdende sakkarid i N<4> og minst et ytterligere amin, og (b) omsette det løselige kobberkomplekset i (a) med et keton eller aldehyd under nærvær av et reduksjonsmiddel, hvori reduksjonsmidlet er natriumcyanoborhydrid eller et pyridin-borant kompleks, og hvori reaksjonen alkylerer aminet på nevnte N<4> sakkarid foretrukket i forhold til nevnte i det minste ene ytterligere aminet, og derved reduktivt alkylerer et glykopeptidantibiotikum.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte omsetning utføres i et løsemiddel som først og fremst består av metanol.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det løselige kobberkomplekset fremstilles in situ fra glykopeptidantibiotikumet og en løselig form av kobber.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at glykopeptidantibiotikumet er et vancomycin-type glykopeptidantibiotikum.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at glykopeptidantibiotikumet er A82846B.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aldehydet er 4'-kloro-4-bifenylkarboksaldehyd.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter gjenvinning av et kobberkompleks av det alkylerte glykopeptid-antibiotikumet.
8.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-7, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter gjenvinning av det alkylerte glykopeptidantibiotikumet.
9.
Et kompleks av kobber med et reduktivt alkylert glykopeptidantibiotikum som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1-7.
10.
Et kompleks ifølge krav 9, karakterisert ved at det er av et reduktivt alkylert A82846B.
11.
Et kompleks ifølge krav 10, karakterisert ved at det reduktivt alkylerte A82846B er N<4->(4-(4-klorofenyl)benzyl)A82846B.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3159696P | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
| PCT/US1997/021238 WO1998022121A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-20 | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992415L NO992415L (no) | 1999-05-20 |
| NO992415D0 NO992415D0 (no) | 1999-05-20 |
| NO325365B1 true NO325365B1 (no) | 2008-04-14 |
Family
ID=21860369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992415A NO325365B1 (no) | 1996-11-21 | 1999-05-20 | Fremgangsmate for alkylering av et glykopeptidantibiotikum samt et kompleks av kobber og nevnte alkylerte glykopeptidantibiotikum. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0845478B1 (no) |
| JP (1) | JP4308912B2 (no) |
| KR (1) | KR100514276B1 (no) |
| CN (1) | CN100463917C (no) |
| AR (1) | AR010621A1 (no) |
| AT (1) | ATE286910T1 (no) |
| AU (1) | AU723941B2 (no) |
| BR (1) | BR9713523B1 (no) |
| CA (1) | CA2272240C (no) |
| CO (1) | CO4650045A1 (no) |
| CZ (1) | CZ300528B6 (no) |
| DE (1) | DE69732215T2 (no) |
| EA (1) | EA002925B1 (no) |
| EG (1) | EG23855A (no) |
| HK (1) | HK1011542A1 (no) |
| HU (1) | HU227641B1 (no) |
| ID (1) | ID18900A (no) |
| IL (1) | IL129991A0 (no) |
| MY (1) | MY117383A (no) |
| NO (1) | NO325365B1 (no) |
| NZ (1) | NZ335840A (no) |
| PE (1) | PE17499A1 (no) |
| PL (1) | PL190780B1 (no) |
| TR (1) | TR199901679T2 (no) |
| TW (1) | TW585868B (no) |
| UA (1) | UA58526C2 (no) |
| WO (1) | WO1998022121A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9710428B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6831150B2 (en) * | 2000-05-02 | 2004-12-14 | Theravance, Inc. | Reductive alkylation process |
| EP2969004A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-21 | Melinta Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND ADIPOSIVE PATIENTS USING ANTIBIOTICS |
| WO2016011245A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | The Medicines Company | High purity oritavancin and method of producing same |
| CN106188243B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-06-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种奥利万星的制备方法 |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN108409837B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| JPS58116497A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-11 | Microbial Chem Res Found | アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| NZ236393A (en) * | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
| TW457248B (en) * | 1994-01-28 | 2001-10-01 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1997
- 1997-11-13 ID IDP973669A patent/ID18900A/id unknown
- 1997-11-19 AT AT97309305T patent/ATE286910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 EP EP97309305A patent/EP0845478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 DE DE69732215T patent/DE69732215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-19 ZA ZA9710428A patent/ZA9710428B/xx unknown
- 1997-11-19 MY MYPI97005545A patent/MY117383A/en unknown
- 1997-11-19 PE PE1997001054A patent/PE17499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 AR ARP970105411A patent/AR010621A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-19 CO CO97067572A patent/CO4650045A1/es unknown
- 1997-11-19 EG EG123597A patent/EG23855A/xx active
- 1997-11-20 WO PCT/US1997/021238 patent/WO1998022121A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-20 UA UA99052810A patent/UA58526C2/uk unknown
- 1997-11-20 NZ NZ335840A patent/NZ335840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CZ CZ0179499A patent/CZ300528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 PL PL333778A patent/PL190780B1/pl unknown
- 1997-11-20 KR KR10-1999-7004441A patent/KR100514276B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 AU AU54497/98A patent/AU723941B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 EA EA199900480A patent/EA002925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 JP JP52387898A patent/JP4308912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 HU HU0000268A patent/HU227641B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 CN CNB971813701A patent/CN100463917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CA CA2272240A patent/CA2272240C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 BR BRPI9713523-2A patent/BR9713523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 IL IL12999197A patent/IL129991A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 TR TR1999/01679T patent/TR199901679T2/xx unknown
- 1997-11-22 TW TW086117372A patent/TW585868B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112780A patent/HK1011542A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992415A patent/NO325365B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ236393A (en) | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions | |
| NO314150B1 (no) | Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme | |
| NO325365B1 (no) | Fremgangsmate for alkylering av et glykopeptidantibiotikum samt et kompleks av kobber og nevnte alkylerte glykopeptidantibiotikum. | |
| US5952466A (en) | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| NZ210470A (en) | Isolation of vancomycin;vancomycin diphosphate forms and uses | |
| CA2272261C (en) | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics | |
| AU2004285924B2 (en) | Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative | |
| EP1073447A1 (en) | N1-modified glycopeptides | |
| Yan et al. | Antibiotic activities and affinities for bacterial cell wall analogue of N-demethylvancomycin and its derivatives | |
| CA2290724C (en) | Glycopeptide hexapeptides | |
| Pavlov et al. | Modification of glycopeptide antibiotic eremomycin by the action of alkyl halides and study on antibacterial activity of the compounds obtained | |
| US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| WO1998052592A1 (en) | Urea and thiourea derivatives of glycopeptides | |
| JPH089625B2 (ja) | テイコプラニン誘導体 | |
| CA1262800A (en) | Preparation of the diphosphate salt of vancomycin | |
| EP0563062B1 (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |