CN1218478A - 环状粘着抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的环肽:环－(Arg－Gly－Asp－X－Y),其中X是Cha,Nal,Phe,2－R1－Phe,3－R1－Phe,4－R1－Phe,高－Phe,Phg,Thi,Trp,Tyr或者Tyr的衍生物,这里OH基可被1－18个碳原子的烷基醚化,并且给定的氨基酸残基也可以是衍生物,R1是NH2,NO2,I,Br,Cl,F,具有1－18个碳原子的烷基,Ar,Ar－O或者3H,Y是Gly(其中αN原子可以被R2取代和/或αC原子可以被R3和/或R4取代,其条件是Gly至少具有一个限定的取代基),Ar是苯基(其可以被一个或两个基团NH2,NO2,I,Br,Cl,F,具有1－6个碳原子的烷基取代),或者3H,R2,R3或R4各自分别是具有1－18个碳原子的烷基,或者在各种情况下R2和R3或R3和R4一起是支链或者无支链的具有3－18个碳原子的亚烷基链,以便αN原子和αC原子与亚烷基链一起,或αC原子单独与亚烷基链一起形成环,这里当涉及旋光性氨基酸或氨基酸衍生物基团时,包括D和L构型两者加衍生物,尤其是天冬氨酸β－酯或精氨酸的N－胍酰基衍生物,或前药及它们生理上可接受的盐。这些化合物作为整联蛋白抑制剂起作用,尤其能用于预防和治疗循环和血管疾病和微生物感染以及用于肿瘤治疗中。

Description

环状粘着抑制剂
本发明涉及式Ⅰ的新环肽
环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)    Ⅰ，
其中
X是Cha,Nal,Phe,2-R1-Phe,3-R1-Phe,4-R1-Phe，高-Phe,Phg,Thi,Trp,Tyr或者Tyr的衍生物，OH基可能被1-18个碳原子的烷基醚化，同样所论及的氨基酸残基可能被额外衍生化，
R1是NH2,NO2,I,Br,Cl,F，具有1-18个碳原子的烷基，Ar,Ar-O或者3H，
Y是Gly,αN原子可能被R2取代和/或αC原子可能被R3和/或R4取代，其条件是Gly以指明的方式至少取代一次，
Ar是苯基，其可以也可以不被NH2,NO2,I,Br,Cl,F,具有1-6个碳原子的烷基或者3H取代一次或者两次，
R2,R3或R4各自分别是具有1-18个碳原子的烷基，或者
在每种情况下，R2和R3或R3和R4一起是支链或者无支链的具有3-18个碳原子的亚烷基链，以便αN原子和αC原子与亚烷基链一起，或αC原子单独与亚烷基链一起形成环，
这里当涉及旋光性氨基酸和氨基酸衍生物的残基时，包括D和L构型两者，以及衍生物，尤其是天冬氨酸β-酯或精氨酸的N-胍-酰基衍生物，或前药及它们生理上可接受的盐。
从例如EP0406428和FEBS Lett.291,50-54(1991)可以知道类似的化合物。
本发明的目的在于发现了具有有价值的性质的新化合物，尤其是可用于药物生产的那些。
人们惊奇地发现，式Ⅰ的化合物和其盐有十分有价值的性质。尤其是，它们作为整联蛋白抑制剂，在这种情况下它们特别是抑制β3-或β5-整联蛋白受体与配体的相互作用。该化合物在αvβ3,αvβ5和αⅡβ3整联蛋白的情况下特别有活性，但也与αvβ1-,αvβ6-和αvβ8受体有关。例如，根据由J.w.Smith等在生物化学杂志265,12267-12271(1990)中所描述的方法可显示这些作用。此外，有消炎作用。
P.C.Brooks,R.A.Clark和D.A.Cheresh在科学264,569-71(1994)中描述了关于血管整联蛋白和细胞外基质蛋白之间相互作用的血管形成发展的依赖性。
P.C.Brooks,A.M.Montgomery,M.Rosenfeld,R.A.Reisfeld,T,-Hu,G.Klier和D.A.Cheresh在细胞79,1157-64(1994)中描述了，通过环肽抑制这种相互作用和血管细胞的编程性细胞死亡相关性引发的可能性。
阻止整联蛋白受体和配体，例如血纤蛋白原与血纤蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)相互作用的式Ⅰ的化合物，作为GPⅡb/Ⅲa拮抗剂防止肿瘤细胞通过转移的传播。以下的观察显示这一点：
肿瘤细胞与血小板的相互作用形成小颗粒(微血栓)引起肿瘤细胞从局部肿瘤进入血管系统的传播。小颗粒所提供的保护屏蔽肿瘤细胞，且其不被免疫系统的细胞所识别。
小颗粒能够附在血管壁上，利于肿瘤细胞进入组织的进一步侵入。由于微血栓的形成是由在活化的血小板上血纤蛋白原结合到血纤蛋白原受体上而介导的，因此GPⅡa/Ⅲb拮抗剂可被认为是转移的有效抑制剂。
在使用生物材料，移植物，导管或者起博器的手术情况下，也可采用式Ⅰ的化合物作为抗茵物。在这种情况下它们有杀菌作用。抗茵活性的效应可用P.valentin-Weigund等在感染和免疫性2851-2855(1988)中描述的方法证实。
因为式Ⅰ的化合物构成血纤蛋白原结合的抑制剂，从而构成血小板上的血纤蛋白原受体的配体，它们可在体内血管系统中作为诊断剂用于检测和定位血栓，只要它们被例如，放射性或者UV-可检测的基团所取代。
作为血纤蛋白原结合抑制剂的式Ⅰ的化合物，同样有利于研究不同活化阶段血小板的代谢或血纤蛋白原受体的胞内信号机制代谢。掺入标记的可检测单位例如3H同位素标记，在结合到受体上之后，使所说的机制能被研究。
因此，该化合物有抑制天然或合成配体结合整联蛋白，尤其是整联蛋白αvβ3,αvβ5和αⅡbβ3，及αvβ1,αvβ6-和αvβ8的性质。
此外，它们优于Y-氨基酸的α-N-烷基化或α-C-烷基化引起代谢稳定化且增加脂肪-溶解性这一现有技术。由于例如N-烷基不能作为C=O的H供体，所以因可能的氢桥减少穿透膜的能力得到提高，这样就可能获得增加的口服吸收性；而且，增加的血浆蛋白质结合可能发生。
Y-氨基酸单位的α-N-烷基化或α-C-烷基化提高了化合物的抑制效力，并且提高了对特异性整联蛋白的抑制选择性。选择性尤其会受到N-烷基的影响。
在人和兽医医药业，该化合物可以用作为药物有效成分，特别是用于循环紊乱，血栓症，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛胸痛，肿瘤紊乱，骨质溶解紊乱，尤其是骨质疏松，血管生成及血管生成导致的紊乱，例如血管成形术后，眼的糖尿病性视网膜疾病，眼科疾病，斑点退化，近视，眼组织胞浆菌病，风湿性关节炎，骨关节炎，发红性青光眼，及溃烂性结肠炎，Crohn疾病，多发性硬化症，牛皮癣和restenosis的预防和治疗。另外在微生物感染和急性肾衰竭中的情况下，该化合物可用于提高和促进伤口愈合过程。
如借助于从文献中知道的方法可显示这些作用，例如P.C.Brooks等在细胞79,1157-1164(1994)或者科学264,569-571所描述的方法。
上述和下列氨基酸残基的缩写表示下面的氨基酸的残基：
Abu     4-氨基丁酸
Acha    α-氨基环己烷羧酸
AcpA    α-氨基环戊烷羧酸
Aha     6-氨基己酸
Ahds      16-氨基十六烷酸
Aib       3-氨基异丁酸
Ala       丙氨酸
Aos       8-氨基辛酸
Asn       天冬酰胺
Asp       天冬氨酸
Asp(或)   天冬氨酸(β酯)
Arg       精氨酸
N-Ac-Arg  N-胍基酰基精氨酸
Cha       3-环己基丙氨酸
Dab       2,4-二氨基丁酸
Dap       2,3-二氨基丙酸
Deg       二乙基甘氨酸
Gln       谷氨酰胺
Glu       谷氨酸
Gly       甘氨酸
hPro      2-哌啶酸
His       组氨酸
Ile       异亮氨酸
Leu       亮氨酸
Lys       赖氨酸
Nal       3-(2-萘基)丙氨酸
Nhdg      N-十六烷基甘氨酸
Nle       正亮氨酸
Phe       苯丙氨酸
homoPhe   同型苯丙氨酸
4-Hal-Phe 4-卤代苯丙氨酸
Phg       苯基甘氨酸
Pro       脯氨酸
Sar     肌氨酸(N-甲基甘氨酸)
Tia     3-(2-噻吩基)丙氨酸
Tic     四氢异喹啉-3-羧酸
Thr     苏氨酸
Tle     叔-亮氨酸(Cα-叔-丁基甘氨酸)
Trp     色氨酸
Tyr     酪氨酸
Val     缬氨酸。
   此外，以下缩写的意义如下：
BOC     叔-丁氧羰基
Bzl     苄基
DCCI    环己基碳化二亚胺
DMF     甲基甲酰胺
EDCI    N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺xHCl
Et      乙基
Fmoc    9-芴基甲氧羰基
HOBt    1-羟基苯并三唑
Me      甲基
Mtr     4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基硫酰
NMe     N-甲基化α-氨基
OBut    叔-丁基酯
OMe     甲酯
OEt     乙酯
POA     苯氧基乙酰基
TBTU    2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA     三氟乙酸。
上述氨基酸可以以一些对映体形式存在，所有这些形式和它们的混合物(如DL形式)包括在上述和下文中，例如作为式Ⅰ的化合物的成分。氨基酸(如作为式Ⅰ的化合物的成分)也能以大家本质上所熟悉的适当保护基被提供。
此外，本发明也包括氨基酸残基完全或部分被衍生化的那些肽。术语″衍生化″可被理解为所谓的前药，例如Arg的N-胍基-酰基衍生物，Asp的β-酯，赖氨酸的Nε-链烷基，Nε-氨基链烷基及Nε-巯基链烷基衍生物(只列出了几个)也包括在内。此外，氨基酸残基可以部分地被C-α-烷基化或者，例如为达到诊断目的，可以进行同位素-标记。也包括那些式Ⅰ的化合物，其中X和Y单位侧链被氨基，羧基或者巯基附加衍生化，如为了达到免疫和抗体产生的目的，这些衍生物对于更高分子量缀合物制备是重要的起始化合物。另外还可能利用一定的氨基酸残基或衍生的氨基酸残基侧链中的官能团使聚合物材料上的肽固定化，以制备亲合色谱柱，或者利用官能团和诊断的辅助试剂(如荧光取代基)进行衍生化作用。
本发明另外涉及根据权利要求1的式Ⅰ的化合物或者其盐之一的制备方法，其特征在于通过用溶剂解或氢解剂处理从它的功能衍生物之一中释放出所述的化合物，
或者其特征在于用环化剂处理式Ⅱ肽
H-Z-OH    Ⅱ，
其中
Z是-Arg-Gly-Asp-X-Y-
-Gly-Asp-X-Y-Arg-
-Asp-X-Y-Arg-Gly-
-X-Y-Arg-Gly-Asp-或
-Y-Arg-Gly-Asp-X-，
或这种肽的反应性衍生物，
或者其特征在于通过烷基化，酰化或者酯化衍生化一种环肽，该环肽本身符合式Ⅰ，但具有一个或多个游离氨基，酸基和/或活化的α碳原子，
和/或其特征在于通过用酸或碱处理将式Ⅰ的碱性或酸性化合物转化成其盐之一。
上述和以下文中，基团X和Y为式Ⅰ和式Ⅱ所给出的含意，除非以其它方式明确地说明。用于各基团中的字母与编码氨基酸的单字母密码无关。
在上述式中，烷基优选地是甲基，乙基，异丙基，正丁基，仲丁基或者叔丁基。然而，烷基进一步优选地为正戊基，异戊基，新戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基或者正十六烷基。
X基优选Phe，也优选D-Phe，且优选Phe(4-Hal)，尤其是Phe(4-F)或者Phe(4-Cl)和，同型-Phe或者Phg,D构型也同样优选。
Y优选为疏水氨基酸残基，尤其是Gly,Ala,Val,Leu,Nle或者Ile。
因此，本发明特别涉及其中提到的至少一个基团有上述优选含意之一的式Ⅰ的化合物。
更为优选的一组化合物可以由亚式Ⅰa来表示，其符合式Ⅰ但其中
X是D-Phe,Phe,D-同型Phe，同型Phe,D-Phg,Phg,
Phe(4-F),D-Phe(4-F),D-Phe(4-Cl)或者
Phe(4-Cl)，并且
Y是Nle,hPro,Ahds,Aos,Nhdg,Acha,Aib,Acpa,Tle,Ala,Leu或者Ile,D和L构型同样优选。
另一更为优选的一组化合物可以由亚式Ⅰb来表示，其符合式Ⅰ但其中
X是D-Phe或者Phe和
Y是Ahds,hPro,Aos,Nhdg,Acha,Aib,Acpa或者Tle,D和L构型同样优选，并且所有氨基酸残基Arg,Gly或Asp均以天然L构型出现。
进一步优选的一组化合物可以由亚式Ⅰc表示，其符合亚式Ⅰa和Ⅰb和式Ⅰ，但其中仅一个氨基酸残基X或者Y以D构型存在，而所有其它的为L构型。
此外，特别优选的为符合亚式Ⅰa,Ⅰb和Ⅰc的化合物的所有生理上相容的盐。
此外，特别是在已知和适合所说反应的条件下，式Ⅰ的化合物及制备它们的起始材料可用大家熟悉的方法制备，如文献中所描述的(例如权威著作Houben-Weyl，有机化学方法Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)。在此，也可利用已知的其它方法，其在这里没有被非常详细地论及。
若需要，也可就地形成起始物质，以便它们不必与反应混合物分离，而是立即进一步反应以产生式Ⅰ的化合物。
经过溶剂解，尤其是水解或氢解，通过由它们的功能衍生物释放能够获得式Ⅰ的化合物。
溶剂解或者氢解的优选起始材料是那些含有合适被保护的氨基和/或羟基的而不是含有一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物，优选的那些携带氨基保护基而不是连接在氮原子上的氢原子，例如那些符合式Ⅰ但是，不含NH2基而含有NHR′基的化合物(其中R′是氨基保护基如BOC或CBZ)。
其它更为优选的起始材料是那些携带羟基保护基而非羟基的氢原子，例如那些符合式Ⅰ但是，其携带R″O-苯基(其中R″是羟基保护基)而不是羟苯基的化合物。
起始材料的分子中也可能存在两个或者多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基互不相同，则在许多情况下可将它们选择性地去除。
″氨基保护基″的表述广为人知，涉及适合于保护(封闭)化学反应中的氨基的基团，但其在所需的化学反应已在分子的其它位置完成之后能容易除去。这类基团的代表尤其是，非取代或者取代的酰基，芳基，芳烷氧基甲基或者芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后被除去，所以它们的性质及大小不是很关键的；然而，优先选择是那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的。术语″酰基″在与当前方法相关时以最广的意义来作解释。它包括衍生于脂肪族，芳脂族，芳香族或者杂环羧酸或磺酸的酰基和，尤其是，烷氧羰基，芳氧羰基和，首先是芳烷氧羰基。这样的酰基例子是：烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基,BOC,2-碘代乙氧羰基；芳烷氧羰基如CBZ(苄氧羰基)，4-甲氧基苄氧羰基，FMOC；和芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，及CBZ,Fmoc，苄基和乙酰基。
″羟基保护基″的表述也广为人知，涉及适合于保护(封闭)化学反应中的羟基，但其在所需的化学反应已在分子的其它位置完成之后能够容易除去。这类基团的代表是上述非取代或者取代的芳基，芳烷基或者酰基，还有烷基。由于羟基保护基在所需反应(或反应序列)之后被除去，所以它们的性质及大小不是很关键的；然而，优先选择是那些具有1-20，特别是1-10个碳原子的。羟基保护基的例子包括苄基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，叔丁基及乙酰基，尤其优先选择苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基优选以它们的叔丁基酯的形式被保护(如Asp(OBut))。
用作为起始材料的式Ⅰ的化合物的功能衍生物可以用氨基酸和肽合成的通常的方法制备，如，在所提到的专利申请与权威著作中所描述的方法，包括例如根据Merrifield(B.F.Gysin和R.B.Merrifield，美国化学会杂志，94,3102ff.(1972))的固相方法。
用如强酸，有利的是三氟乙酸或者高氯酸，及其它强无机酸，如盐酸或者硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸，或者磺酸如苯-或对甲苯磺酸(取决于所利用的保护基)，从它们的功能衍生物中释放出式Ⅰ的化合物。附加惰性溶剂的存在是可能的但不总是必要的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸，如醋酸，醚诸如四氢呋喃或者二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，及醇如甲醇，乙醇或者异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物也合适。三氟乙酸为优选的是过量使用而不需加另一种溶剂，高氯酸则优选以乙酸和70％高氯酸9∶1的混合物形式使用。有利的断裂反应温度是在约0℃和约50℃之间；优选的是在15℃和30℃之间(室温)。
在15-30℃优选采用如二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的约3-5N的HCl可除去BOC,OBut和Mtr基，而FMOC基可用合适的DMF中的二甲胺，二乙胺或者哌啶的约5-50％溶液除去。
由氢解可除去的保护基(例如CBZ或者苄基)可以被除去，例如，在催化剂(例如贵金属催化剂诸如钯，优选在支持体诸如炭上)存在下用氢处理。在这一情况下的合适溶剂是以上所论及的那些，尤其是，例如，醇如甲醇或者乙醇或者酰胺如DMF。通常在温度约0℃和100℃之间和压力约1和200巴间进行氢解，优选地在20-30℃和1-10巴之间。例如，CBZ基的氢解易于在20-30℃下在甲醇中的5-10％Pd-C上进行或者利用甲酸铵(代替H2)在甲醇/DMF中的Pd-C上进行。
在肽合成的条件之下，式Ⅰ的化合物也可由式Ⅱ化合物的环化而获得。在这种情况下，依据所描述的肽合成的通常方法(例如，在Houben-Weyl,1.c.,15/Ⅱ卷，第1-806页(1974)中)有助于进行该反应。
反应优选地在脱水剂，例如碳化二亚胺如DCCI或EDCI，以及另外丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.92,129(1980))，联苯磷酰基叠氮化物或者2-乙氧基-N-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉的存在下在惰性溶剂(例如卤代烃诸如二氯甲烷，醚如四氢呋喃或者二噁烷，酰胺如DMF或者二甲基乙酰胺，腈如乙腈，或者这些溶剂的混合物)中，温度在-10℃和40℃之间，优选为0℃和30℃之间进行。为了促进分子内环化超过分子间肽的结合，在稀释的溶液(稀释原理)中进行有利。
代替Ⅱ，在反应中也可采用这些物质的合适的反应衍生物，例如那些其反应性基团被保护基中间封闭的。例如，氨基酸衍生物Ⅱ可以便于就地形成(如通过加入HOBt或者N-羟基琥珀酰亚胺)的它们的活化酯形式使用。
一般来说，式Ⅱ的起始材料是新的。它们可用已知方法制备，例如上述肽合成的方法，和保护基的去除方法。
一般来说，首先合成式R′-Z-OR″的被保护的五肽酯，例如BOC-Z-OMe或者BOC-Z-OEt，其先被水解以形成式R′-Z-OH的酸，例如BOC-Z-OH；从这些酸中除去R′保护基以形成式H-Z-OH(Ⅱ)的游离肽。
本身符合式Ⅰ的化合物的环肽的衍生化同样用其本身已知的方法进行，如所了解的胺类的烷基化，羧酸的酯化或者脂族碳原子的亲核取代，及任何有机化学的教科书中所描述的方法，例如J.March，高等有机化学，John Wiley & Sons N.Y.(1985)。
利用酸可将式Ⅰ的碱转化成相关的酸的加成盐。适合于这一反应的酸，尤其是，那些产生生理上可接受的盐的酸。因而可利用无机酸，例子是硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或者氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂肪族，脂环族，芳脂族，芳香族或者杂环一元或者多元羧酸，磺酸或者硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基醋酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，延胡索酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-或3-苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲烷-或者乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘-单-和-二磺酸，十二烷基硫酸。与生理上不接受的酸(例如苦味酸)所成的盐可用于分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。
此外，通过与碱反应，式Ⅰ的酸可以被转变成其生理上可接受的金属或者铵盐之一。在这一情况下特别合适的盐是钠，钾，镁，钙，和铵盐，及取代的铵盐，例如二甲基-，二乙基-或者二异丙基铵盐，单乙醇-，二乙醇-或者三乙醇铵盐，环己基铵盐，二环己基铵盐，二苄基亚乙基二铵盐，并且，例如，与N-甲基-D-葡糖胺或与精氨酸或者赖氨酸所成的盐。
将式Ⅰ的新化合物和它们的生理上可接受的盐与至少一种赋形剂或助剂一起(如果需要，与一种或多种其它有效成分一起)配成合适的剂量形式，可用于药物制剂的生产中。这样得到的制剂可用于人或者兽医药业。合适的赋形剂物质是有机或者无机物质，其适合于经肠胃(例如口或者直肠)，肠胃外(例如静脉注射)或者局部(例如体表，皮肤，眼或鼻)的施用或者以吸入喷雾形式的施用，并且不与新化合物发生反应，例子是水或者含水的等渗盐水溶液，低级醇，植物油，苄基醇，聚乙二醇类，三乙酸甘油酯以及其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或者淀粉，硬脂酸镁，滑石，纤维素和矿脂。对于口服应用，普通片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁或者滴剂特别有用；具肠衣或者膜壳的片剂和胶囊是非常有益的。栓剂用于直肠施用，溶液用于肠胃外施用，优选地为油溶液或者水溶液，及悬浮液，乳状液或者植入物。适于局部施用形式的例子是溶液，可使用滴眼剂形式的溶液，以及例如，悬浮液，乳状液，乳膏，软膏或者敷布。对于吸入喷雾形式的施用，可利用含有溶解于或悬浮于推进气体或者推进气体混合物(例如CO2或者氟氯烃替代物)中的有效成分的喷雾剂。在这种情况下，有效成分可能在一种或多种附加的生理上相容的溶剂，如乙醇的存在下，以微颗粒化形式被有效地利用。吸入溶液借助于通常的吸入器而吸入。新化合物也可被冻干而且所形成的冻干品用于例如制备注射制剂。这种注射剂可作为大输液或以连续注入形式(例如静脉内，肌内，皮下，以及腔内)给药。可将所述制剂进行灭菌和/或其可包括辅助剂如防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲剂物质，着色剂和/或调味剂。如果需要，它们可含有一种或多种其它活性组分，包括例如一种或多种维生素。
一般来说，根据本发明的物质其施用可以类似于其它已知的市售肽，尤其相似于在US4,472,305中所描述的化合物，每剂量单位优选用量为约0.05和500mg，特别优选为0.5和100mg之间。每日剂量优选为在约0.01到2mg/kg体重之间。然而，每一特殊患者的具体剂量取决于各种因素，例如，所使用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般的健康状况，性别，饮食，施用时间及途径，排泄的速率，药物的结合和所治疗的特殊疾病的严重程度。肠胃外施用为优选。
此外，式Ⅰ的新化合物可作为生产亲合色谱柱的整联蛋白配体以制备纯化形式的整联蛋白。
在这种情况下，通过锚定功能团将配体，即式Ⅰ的肽衍生物共价连接到聚合支持体上。
合适的聚合支持体材料是肽化学中所知道的聚合固体表面，优选地为具亲水性质的，例如交联的多糖如纤维素，琼脂糖凝胶或者葡聚糖凝胶，丙烯酰胺，基于聚乙二醇或者Tentakel聚合物的聚合体。
连接到聚合支持体上的合适的锚定功能团优选为具2-12个碳原子的线型的亚烷基链，其能直接结合在聚合物的一端并且另一端具有官能团，例如羟基，氨基，巯基，顺丁烯二酰亚胺基或者-COOH并且适合于连接各自肽的C-及N-末端段。
在这种情况下，肽可能直接结合或同样通过第二锚定功能团结合到聚合物的锚上。对含具功能化侧链的氨基酸残基的肽来说也可能通过这些侧链连接到聚合物的锚功能团上。
此外，作为式Ⅰ肽成分的某些氨基酸残基在其侧链可被修饰，以便它们可通过例如，SH,OH,NH2或者COOH基有效地与聚合物的锚相锚定。
在这一方面，可能有不寻常的氨基酸，例子是苯丙氨酸衍生物其在苯环的第4位携带巯基，羟基，氨基或者羧基烷基链，官能团定位在链的末端。
其侧链可以直接用作锚功能团的氨基酸残基的例子是如，Lys,Arg,Asp,Asn,Glu,Gln,Ser,Thr,Cys或Tyr。
N-末端锚的例子是基团如：例如-CO-CnH2n-NH2,-CO-CnH2n-OH,-CO-CnH2n-SH或-CO-CnH2n-COOH此处n=2-12，亚烷基链的长度不是关键性的，如果需要，该链也有可能由适当的例如芳基或者烷芳基所取代。
C-末端锚是，例如，-O-CnH2n-SH-,-O-CnH2n-OH,-O-CnH2n-NH2,-O-CnH2n-COOH,-NH-CnH2n-SH,-NH-CnH2n-OH,-NH-CnH2n-NH2或-NH-CnH2n-COO,n和亚烷基链均遵从上段中的注释。
也可将N-和C-末端锚用作为氨基酸残基的已功能化的侧链的锚组分。在这种情况下，合适的氨基酸残基是那些如Lys(CO-C5H10-NH2)，Asp(NH-C3H6-COOH)或Cys(C3H6-NH2)，锚总是被连接到侧链的功能团上。
在如为大家所熟悉的氨基酸缩合的常规条件下，且其已在制备式Ⅰ的化合物的段落中提到，来制备用于纯化整联蛋白的亲合色谱的材料。
除了为固定于生产亲合色谱柱的聚合物材料上利用环肽之外，还可用具有它们的功能化侧链的化合物进一步与诊断辅助试剂(例如荧光取代基)发生衍生化作用。
此外，也可引入官能团诸如氨基，巯基或者羧基至基团D和E的侧链中，通过这些基团然后可制备与蛋白质或者其它高分子量物质的缀合物，例如为了免疫目的和/或抗体产生。
上述和以下所指定的所有温度均为℃。在下面的例子中，″常规操作″是指：如果必要加入水，中和混合物并用乙醚或者二氯甲烷抽提，分离相，将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发浓缩和通过硅胶层析和/或结晶作用来纯化残基。RT=保留时间(分钟)。通过HPLC在LichrosorbRP选择B(7μm)-250×4mm柱上分析，洗脱液A:0.3％的TFA水溶液；洗脱液B:2-丙醇/水(8∶2)中的0.3％TFA，梯度1-99％B,50分钟，1ml/分钟的流速，并在215nm处检测。M+=用″快原子轰击″(FAB)方法获得的质谱中的分子峰。
实施例1
用85ml二氯甲烷稀释1.1克H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-ONa[例如，可从Fmoc-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-O-Wang(其中-O-Wang是用于改良的Merrifield技术的4-羟甲基-苯氧甲基聚苯乙烯树脂的基团)中，通过用哌啶/DMF除去Fmoc基及用TFA/CH2Cl2(1∶1)除去树脂获得]的15mlDMF溶液，并加入50mgNaHCO3。在干冰/丙酮混合物中冷却之后，加入40μl二苯基磷酰基叠氮化物。室温下放置16小时后，浓缩溶液。将浓缩物凝胶-过滤(在异丙醇/水(8∶2)中的葡聚糖凝胶G10柱)，然后以通常的方式用HPLC纯化。用TFA/H2O(98∶2)处理，给出环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-hpro)；RT=18.5；FAB-MS(M+H):587。
下列物质是通过环化对应的线型肽和除去保护基而同样地得到的：
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle)；RT=25.3；FAB-MS(M+H):589；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds)；RT=35.1；FAB-MS(M+H):730；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)；RT=35.4；FAB-MS(M+H):730；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds)；RT=35.7；FAB-MS(M+H):730；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aos)；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAos)；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAos)；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nhdg)；RT=36.7；FAB-MS(M+H):758；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg)；RT=36.5；FAB-MS(M+H):758；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DNhdg)；FAB-MS(M+H):758；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNhdg)；FAB-MS(M+H):758；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Nhdg)；
环-(Arg-Gly-Asp-Phg-Nhdg)；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-DNhdg)；
环-(Arg-Gly-Asp-Phg-DNhdg)；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)；RT=25.2；FAB-MS(M+H):601；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acha)；FAB-MS(M+H):601；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcha)；FAB-MS(M+H):601；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcha)；FAB-MS(M+H):601；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aib)；FAB-MS(M+H):575；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Aib)；RT=36.5；FAB-MS(M+H):575；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAib)；FAB-MS(M+H):575；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAib)；FAB-MS(M+H):575；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acpa)；RT=17.1；FAB-MS(M+H):587；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acpa)；FAB-MS(M+H):587；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcpa)；FAB-MS(M+H):587；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcpa)；FAB-MS(M+H):587；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle)；RT=19.1；FAB-MS(M+H):589；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Tle)；FAB-MS(M+H):589；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DTle)；FAB-MS(M+H):589；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DTle)；FAB-MS(M+H):589；
环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-C1)-Tle)；RT=23.2；FAB-MS(M+H):623；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-C1)-Tle)；FAB-MS(M+H):623；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-C1)-DTle)；FAB-MS(M+H):623；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-C1)-DTle)；FAB-MS(M+H):623；
环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-F)-Tle)；RT=20.2；FAB-MS(M+H):607；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-Tle)；FAB-MS(M+H):607；
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-DTle)；FAB-MS(M+H):607；
环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-DTle)；FAB-MS(M+H):607。
实施例2
将0.28g环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhe-DhPro)[根据例1经环化而获得]的8.4mlTFA,1.7ml二氯甲烷及0.9ml苯硫酚溶液在室温下放置4小时，然后浓缩，并用水稀释残余物，然后冷冻-干燥。SephadexG10上的凝胶过滤(醋酸/水1∶1)及随后在所指明的条件下通过制备型HPLC纯化，给出环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DhPro)；FAB-MS(M+H):587。
相似地获得下列物质：
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-DhPro)
获得环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DhPro)；
FAB-MS(M+H):587；
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-DPhg-Tle)
获得环-(D-Arg-NMeGly-Asp-DPhg-Tle)；
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OEt)-DPhg-hPro)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-hPro);
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-DAhds)
获得环-(Arg-Gly-Asp-Phg-DAhds)；
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Acpa)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Acpa)；
从环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Aos)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Aos)。
实施例3
将80mg环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)[根据例1获得的]溶解在0.01mlHCl五至六次，并且在每次溶解操作后进行冷冻-干燥。尔后用HPLC纯化，给出环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)×HCl。
同样地获得以下物质：
从环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle):xHCl；
从环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)xHCl；
从环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)
获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)xHCl。
实施例4
为了制备亲和相，将0.9gN-顺丁烯二酰亚胺基-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3聚合物[通过N-顺丁烯二酰亚胺基-(CH2)5-COOH与H2N-(CH2)3聚合物缩合而获得的]悬浮在10ml 0.1M磷酸钠缓冲液(pH为7)中，并且在4℃加入一当量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH2)2SH)-hPro)[通过环化H-DPhe(4-NH-BOC)-hPro-Arg(Mtr)-Gly-Asp-OH，并除去保护基及用，例如，Cl-CO(CH2)2SH酰化而获得的]。将反应混合物搅拌4小时，同时温热至室温，并过滤固体残渣，每次用10ml缓冲液(pH为7)洗涤两次，接着分别用10ml水洗涤三次。这样获得了环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH2)2S-3-(N-顺丁烯二酰亚胺基-(CH2)5-CONH-(CH2)3聚合物)-hPro))。
实施例5
与实施例4类似，聚合物-O-(CH2)3NH2(可购买到)和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH2)4-COOH)=hPro)[在实施例4的条件下，缩合己二酸与环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhe(4-NH-BOC)-hPro)而获得)的缩合反应给出下列聚合相：环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-聚合物-hPro。
以下实施例涉及药物制剂。
实施例A：注射药瓶
用2N的盐酸，将100g式Ⅰ的环肽和5g磷酸氢二钠在31双蒸水中的溶液调整pH至6.5，并且无菌过滤，在无菌条件下分装到注射药瓶中并冻干，并且以无菌方式密封药瓶。每一注射小瓶含有5mg有效成分。
实施例B：栓剂
熔化20g式Ⅰ的有效成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物，并将混合物注入模具，使其冷却。每一栓剂含有20mg有效成分。
实施例C：溶液
在940ml双蒸水中，用1g式Ⅰ的有效成分，9.38gNaH2PO4×2H2O,28.48g Na2HPO4×12H2O，以及0.1g苯扎氯铵制备溶液。调整pH为6.8，溶液量为1L，并照射杀菌。该溶液可以滴眼剂形式使用。
实施例D：软膏
在无菌条件下，将500mg式Ⅰ的有效成分与99.5g矿脂混合。
实施例E：片剂
用通常的方法，将100g式Ⅰ的环肽，1kg乳糖，600g微晶纤维素，600g玉米淀粉，100g聚乙烯吡咯烷酮，80g滑石和10g硬脂酸镁的混合物压成片剂，这样每一片剂含有10g[sic]有效成分。
实施例F：包衣片剂
如实施例E所说明的压成片剂，然后以通常的方法，用蔗糖，玉米淀粉，滑石，黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例G：胶囊
以通常的方法，将式Ⅰ的有效成分装进硬明胶胶囊中，这样每一胶囊含有5mg有效成分。
实施例H：吸入喷雾剂
用10l等渗NaCl溶液溶解14g式Ⅰ的有效成分，并将溶液装入市售的具泵装置的喷雾容器。可将溶液喷雾至口或鼻中。一次喷射(约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。

Claims (10)

1．式Ⅰ的环肽
环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)    Ⅰ，
其中
X是Cha,Nal,Phe,2-R1-Phe,3-R1-Phe,4-R1-Phe,高-Phe,Phg,Thi,Trp,Tyr或者Tyr的衍生物，OH基可能被1-18个碳原子的烷基醚化，同样所论及的氨基酸残基可能被额外衍生化，
R1是NH2,NO2,I,Br,Cl,F，具有1-18个碳原子的烷基，Ar,Ar-O或者3H，
Y是Gly,αN原子可能被R2取代和/或αC原子可能被R3和/或R4取代，其条件是Gly以指明的方式至少取代一次，
Ar是苯基，其可以也可以不被NH2,NO2,I,Br,Cl,F,具有1-6个碳原子的烷基或者3H取代一次或者两次，
R2,R3或R4各自分别是具有1-18个碳原子的烷基，或者
在每种情况下，R2和R3或R3和R4一起是支链或者无支链的具有3-18个碳原子的亚烷基链，以便αN原子和αC原子与亚烷基链一起，或αC原子单独与亚烷基链一起形成环，
这里当涉及旋光性氨基酸和氨基酸衍生物的残基时，包括D和L构型两者，以及衍生物，尤其是天冬氨酸β-酯或精氨酸的N-胍-酰基衍生物，或前药及它们生理上可接受的盐。
2．按照权利要求1的式Ⅰ的化合物的对映体或者非对映体。
3．按照权利要求1的(a)环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle)；
(b)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)；
(c)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle)；
(d)环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds)；
(e)环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg)；
(f)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)；
(g)环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-Cl)-Tle)；
(h)环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-F)-Tle)；
和它们的生理上可接受的盐。
4．制备按照权利要求1的式Ⅰ的化合物或者其盐之一的方法，其特征在于通过用溶剂解或氢解剂处理从它的功能衍生物之一中释放出所述的化合物，
或者其特征在于用环化剂处理式Ⅱ肽
H-Z-OH    Ⅱ，
其中
Z是-Arg-Gly-Asp-X-Y-
-Gly-Asp-X-Y-Arg-
-Asp-X-Y-Arg-Gly-
-X-Y-Arg-Gly-Asp-或
-Y-Arg-Gly-Asp-X-，
或这种肽的反应性衍生物，
或者其特征在于通过烷基化，酰化或者酯化衍生化一种环肽，该环肽本身符合式Ⅰ，但具有一个或多个游离氨基，酸基和/或活化的α碳原子，
和/或其特征在于通过用酸或碱处理将式Ⅰ的碱性或酸性化合物转化成其盐之一。
5．生产药物制剂的方法，其特征在于将按照权利要求1的式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐之一与至少一种固体，液体或半液性的赋形剂或助剂一起配成适当的剂量形式。
6．药物制剂，其特征在于其含有至少一种按照权利要求1的式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐之一。
7．按照权利要求1的式Ⅰ的化合物或者它们的生理上可接受的盐在生产控制疾病的药物上的用途。
8．按照权利要求1的式Ⅰ的化合物或者它们的生理上可接受的盐在控制疾病上的用途。
9．按照权利要求1的式Ⅰ的化合物在制备用于亲和性柱色谱的固定化配体上的用途。
10．按照权利要求1的式Ⅰ的化合物在通过亲合色谱法纯化整联蛋白上的用途。
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