CN1205153C - 分子化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定性提高的分子化合物的制造方法。通过使用捏和机混合·捏合固体主体化合物和固体或者液体客体化合物，根据需要挤出并造粒，制造分子化合物。另外，在混合·捏合之后，采用在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持的工序、使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净生成的分子化合物的工序、预先粉碎固体主体化合物的工序、添加水等不良溶剂后进行混合·捏合的工序中的1种或2种或以上的工序。

Description

分子化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及工业上大量制造稳定性提高的分子化合物的方法，具体地讲涉及采用固体-固体反应或者固体-液体反应的稳定性提高的分子化合物的工业制造方法。
背景技术
迄今为止，作为一个二种以上化合物通过氢键或范德华力等代表的共价键以外的比较弱的相互作用结合的分子化合物已知的包合物，由于具有通过简单操作可分离为原来的各组分化合物的性质，近年来期望其能应用于有用物质的选择分离、化学的稳定化、不挥发化、徐放化、粉末化等技术领域中。
作为包合物的种种化合物已被报导(特开昭61-53201号公报、特开昭62-22701号公报、特开平6-166646号公报等)，由于含有包合物的分子化合物的功能，取决于各个组分化合物怎样聚集，因此在制造分子化合物中聚集形式的控制变得极其重要。
作为以包合物为代表的分子化合物的制造方法，一般实施将主体化合物和客体化合物的任一方溶于溶剂中、使之在溶液中反应的方法。但是，在使用溶剂的现有方法中，由于溶剂种类的不同有时不生成分子化合物，有时得到未包结客体分子仅包结溶剂的化合物，或者一部分包结客体分子的化合物中包含溶剂的化合物，有人指出对于不同情况，条件的选择变得很困难。
与此相反，已提出了几种不使用溶剂、直接混合主体化合物和客体化合物制造的方法。例如，在特开昭63-35533号公报中公开了将在将1分子中含有苯基和羟基并且碳原子数超过12的粉末状主体化合物和1分子中含有苯基和羰基的粉末状客体化合物分别粉碎形成粉末状之后混合使之反应的方法，在混合上述主体化合物和上述客体化合物之后粉碎使之反应的方法，一边粉碎上述主体化合物和上述客体化合物一边混合使之反应的方法，作为具体的混合方法，记载了使用研钵粉碎混合的方法、使用摇振机摇振混合的方法。另外，在特开平1-213236号公报中记载了在常温下加热熔融固体状的客体化合物，接着添加与上述客体化合物反应生成包合物的粉末主体化合物的包合物的制造方法。另一方面，迄今为止，捏和机和造粒机一般用于食品的混合、农药或者医药等的片剂化或者树脂的改性、强化等中。
分子化合物通过固体-固体反应的现有制造方法，其中任何一种均涉及小规模的制造，从没有人考虑过以工业上的大规模实施通过固体-固体反应的分子化合物的制造。另外，迄今为止还不知道将捏和机和造粒机应用于固体-固体反应或者固体-液体反应的例子。另外，在作为各种制品或制品原料实际使用分子化合物的时候，寻求其稳定性被提高的分子化合物。
本发明的目的在于提供通过固体-固体反应或者固体-液体反应制造分子化合物、特别是稳定性优良的分子化合物的工业制造方法。
发明的公开
本发明者们迫于实施通过固体-固体反应或者固体-液体反应制造分子化合物的工业制造方法的需要，找到上述课题并进行了认真研究，结果确认，通过使用捏和机或造粒机混合和/或捏合主体化合物和客体化合物，或者进一步造粒，可以工业上大量地制造分子化合物，另外确认通过采用在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间的工序、使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净通过混合和/或捏合主体化合物和客体化合物生成的分子化合物的工序、预先粉碎固体主体化合物的工序、添加水并进行混合和/或捏合的工序中的任一种，可以制造稳定性提高的分子化合物，从而完成了本发明。
还有，确认通过使用相对于主体化合物和客体化合物溶解度低的不良溶剂、再预先粉碎主体化合物、优选保持在规定温度或以上，可以制造具有在使用溶解度高的溶剂时得到的目标聚集形式的包合物，从而完成了本发明。
即本发明涉及通过混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物制造稳定性提高的分子化合物的方法，其特征在于至少进行以下(a)～(d)工序中的任一种工序：(a)在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间的工序、(b)使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净通过混合和/或捏合主体化合物和客体化合物生成的分子化合物的工序、(c)预先粉碎固体主体化合物的工序、(d)添加相对于固体主体化合物、固体客体化合物和液体客体化合物的不良溶剂后进行混合和/或捏合的工序(权利要求1)；权利要求1记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使得固体主体化合物的平均粒径为1.6μm或以下(权利要求2)；权利要求1或2记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使得固体主体化合物的粒径为4.0μm或以下(权利要求3)；权利要求1～3任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使得固体主体化合物的80重量％或以上的粒径为2.0μm或以下(权利要求4)；和权利要求1～4任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(c)中的粉碎为气流粉碎(权利要求5)。
另外本发明涉及，权利要求1～5任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加相对于固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物的总重量为20～200重量％的不良溶剂后进行混合和/或捏合(权利要求6)；权利要求1～6任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加不良溶剂，并一边加热一边进行混合和/或捏合直至不良溶剂的含量变为1重量％或以下(权利要求7)；权利要求1～6任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加不良溶剂并进行混合和/或捏合，然后使其干燥直至不良溶剂的含量变为1重量％或以下(权利要求8)；权利要求1～8任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中相对于1摩尔固体主体化合物添加200ml～1000ml的不良溶剂(权利要求9)；权利要求1～9任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中使用固体主体化合物、固体客体化合物和液体客体化合物在室温下的溶解度为1g/100ml或以下的溶剂作为不良溶剂(权利要求10)，和权利要求1～9任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中的不良溶剂是水(权利要求11)。
本发明还涉及，权利要求1～11任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于一次性混合固体主体化合物和必要量的固体客体化合物，或者固体主体化合物和必要量的液体客体化合物(权利要求12)；权利要求1～12任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机进行混合和/或捏合(权利要求13)；一种分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机将固体主体化合物和固体客体化合物，或者固体主体化合物和液体客体化合物进行混合和/或捏合(权利要求14)；权利要求13或14中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于捏和机为多轴型捏合机(权利要求15)；权利要求13～15任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在使用捏和机混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物之前，预先将固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物混合均匀(权利要求16)；权利要求13～16任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机在固体主体化合物、客体化合物及生成的分子化合物稳定的温度范围内进行混合和/或捏合(权利要求17)；和权利要求13～17任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物，进一步挤压造粒(权利要求18)。
另外，本发明涉及一种分子化合物的制造方法，其特征在于使预先粉碎至平均粒径为1.6μm或以下的固体主体化合物和固体或液体客体化合物分散在固体主体化合物及固体或液体客体化合物的不良溶剂中进行调制(权利要求19)。
另外，本发明涉及一种分子化合物的制造方法，其特征在于使预先粉碎至粒径为4.0μm或以下的固体主体化合物和固体或液体客体化合物分散在固体主体化合物及固体或液体客体化合物的不良溶剂中进行调制(权利要求20)。
另外，本发明涉及一种分子化合物的制造方法，该方法为使固体主体化合物和固体或液体客体化合物分散在固体主体化合物及固体或液体客体化合物的不良溶剂中并进行调制的分子化合物的制造方法，其特征在于预先将固体主体化合物80重量％或以上的粒径粉碎至2.0μm或以下(权利要求21)。
进一步，本发明涉及权利要求19～21任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于优选固体主体化合物的粉碎是通过气流粉碎进行的(权利要求22)；权利要求19～22任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于固体主体化合物的气流粉碎是通过Ulmax粉碎机进行的(权利要求23)；权利要求19～23任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持(权利要求24)；和权利要求19～24任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于不良溶剂是水(权利要求25)。
另外，本发明涉及权利要求1～25任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于固体主体化合物为1，1，2，2-四(4-羟基苯基)乙烷(权利要求26)；权利要求1～26任一项中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于客体化合物为2-乙基-4-甲基咪唑(权利要求27)。
作为本发明的分子化合物的制造方法，若是(1)通过混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物制造稳定性提高的分子化合物的方法，至少进行(a)在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间的工序、(b)使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净通过混合和/或捏合主体化合物和客体化合物生成的分子化合物的工序、(c)预先粉碎固体主体化合物的工序、(d)添加相对于固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物的不良溶剂后进行混合和/或捏合的工序中的任一种工序的方法，或(2)使用捏和机混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物的方法，则没有特别地限制，这里所谓的分子化合物是指能够单独稳定存在的化合物的二种或以上组成化合物通过氢键或范德华力等代表的共价键以外的比较弱的相互作用结合的化合物，包含水合物、溶剂化物、加成物、包合物。另外，上述所谓的包合物是指在原子或分子结合形成的三维结构的内部具有适当大小的空穴，其中通过非共价键的相互作用以一定的组成比混入有其他原子或分子的物质。这样的分子化合物，可通过混合主体化合物和客体化合物得到，具有使得作为有用物质的客体化合物的选择分离、客体化合物的化学稳定化、不挥发化及粉末化成为可能的功能，从这一点上来看是有用的物质。另外，在本发明的分子化合物中，也包含通过使得二种或以上的客体化合物反应得到的、由三种成分或以上的多成分组成的分子化合物。还有，分子化合物的结晶性可以主要通过研究X射线衍射图案来确认，另外同一组成的分子化合物中多晶型的存在可以通过热分析、X射线衍射图案、固体NMR等来确认。
作为本发明中使用的固体主体化合物，只要是在原子或分子结合形成的三维结构的内部空穴中以一定的组成捕获入其他原子或分子，能够构造特定结构的化合物，就没有特别地限制，具体可例示的有四酚类、1，1，6，6-四苯基-2，4-己二炔-1，6-二醇、1，6-双(2-氯苯基)-1，6-二苯基己烷-2，4-二炔-1，6-二醇、1，1，4，4-四苯基-2-丁炔-1，4-二醇、2，5-双(2，4-二甲基苯基)氢醌、1，1-双(2，4-二甲基苯基)-2-丙炔-1-醇、1，1，2，2-四苯基乙烷-1，2-二醇、1，1’-联-2-萘酚、9，10-二苯基-9，10-二羟基蒽、1，1，6，6-四(2，4-二甲基苯基)-2，4-己二烯-1，6-二醇、9，10-双(4-甲基苯基)-9，10-二羟基蒽、1，1-双(4-羟基苯基)环己烷、N，N，N’，N’-四(环己基)-(1，1’-联苯基)-2-2’-二羧基酰胺、4，4’-磺酰基双苯酚、4，4’-亚丁基双(3-甲基-6-叔丁基苯酚)、2，2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)、4，4’-硫代双(4-氯苯酚)、2，2’-亚甲基双(4-氯苯酚)、脱氧胆酸、胆酸、α，α，α’，α’-四苯基-1，1’-联苯基-2，2’-二甲醇、叔丁基氢醌、2，5-二叔丁基氢醌、颗粒状玉米淀粉、1，4-二氮杂双环-(2，2，2)-辛烷、3，3’-双苯磺酰基-4，4’-二羟基苯基砜、三-邻-取代的水杨酸内酯(tri-o-thymotide)。
另外，作为上述四酚类，具体可例示的有1，1，2，2-四(4-羟基苯基)乙烷(以下称为“TEP”)、1，1，2，2-四(3-氟-4-羟基苯基)乙烷、1，1，2，2-四(3-氯-4-羟基苯基)乙烷、1，1，2，2-四(3-甲基-4-羟基苯基)乙烷、1，1，2，2-四(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙烷、1，1，2，2-四(3，5-二甲基-4-羟基苯基)乙烷、1，1，3，3-四(4-羟基苯基)丙烷、1，1，3，3-四(3-氟-4-羟基苯基)丙烷、1，1，3，3-四(3-氯-4-羟基苯基)丙烷、1，1，3，3-四(3-甲基-4-羟基苯基)丙烷、1，1，3，3-四(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烷、1，1，3，3-四(3，5-二甲基-4-羟基苯基)丙烷、1，1，4，4-四(4-羟基苯基)丁烷、1，1，4，4-四(3-氟-4-羟基苯基)丁烷、1，1，4，4-四(3-氯-4-羟基苯基)丁烷、1，1，4，4-四(3-甲基-4-羟基苯基)丁烷、1，1，4，4-四(3-甲氧基-4-羟基苯基)丁烷、1，1，4，4-四(3，5-二甲基-4-羟基苯基)丁烷、1，1，5，5-四(4-羟基苯基)戊烷、1，1，5，5-四(3-氟-4-羟基苯基)戊烷、1，1，5，5-四(3-氯-4-羟基苯基)戊烷、1，1，5，5-四(3-甲基-4-羟基苯基)戊烷、1，1，5，5-四(3-甲氧基-4-羟基苯基)戊烷、1，1，5，5-四(3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊烷等四(羟基苯基)链烷类，在实际使用中特别优选TEP。
作为本发明中使用的固体或液体的客体化合物，只要是在原子或分子结合形成的三维结构的内部空穴中，可以一定的组成被捕获、能够构造特定结构的化合物，就没有特别地限制，具体可例示的有例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正辛醇、2-乙基己醇、烯丙醇、炔丙醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、环己二醇、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇、2，2-二溴-2-硝基乙醇、4-氯苯基-3-碘炔丙基甲缩醛等醇类，甲醛、乙醛、正丁醛、丙醛、苯甲醛、苯二醛、α-溴肉桂醛、苯乙醛等醛类，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、二丁基酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酰丙酮、2-溴-4’-羟基苯乙酮等酮类。
另外，作为客体化合物，具体可例示的有乙腈、丙烯腈、正丁腈、丙二腈、苯乙腈、苄腈、氰基吡啶、2，2-二溴甲基戊烯二腈、2，3，5，6-四氯间苯二腈、5-氯-2，4，6-三氟间苯二腈、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷等腈类，二乙基醚、二丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、四氢吡喃、二氧戊环、三噁烷等醚类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸正庚酯、双-1，4-溴乙酰氧基-2-丁烯等酯类，苯磺酰胺等磺酰胺类，N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、双氰胺、二溴代腈丙酰胺、2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺、N，N-二乙基-间甲苯酰胺等酰胺类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烯、四氯乙烯等卤代烃类，ε-己内酰胺等内酰胺类，ε-己内酯等内酯类，芳基缩水甘油基醚等环氧乙烷类，吗啉类，苯酚、甲酚、间苯二酚、对-氯-间甲酚等酚类。
作为客体化合物，可具体例示的还有甲酸、乙酸、丙酸、草酸、柠檬酸、己二酸、酒石酸、苯甲酸、苯二甲酸、水杨酸等羧酸类及硫代羧酸类、氨基磺酸、硫代氨基甲酸、氨基硫脲类、尿素、苯基脲、二苯基脲、硫脲、苯基硫脲、二苯基硫脲、N，N-二甲基二氯苯基脲等脲及硫脲类，异硫脲类，磺酰脲类，苯硫酚、烯丙硫醇、正丁基硫醇、苄基硫醇等硫醇类，苄基硫、丁基甲基硫等硫化物类，二丁基二硫、二苄基二硫、二硫化四甲基秋兰姆等二硫化物类，二甲基亚砜、二丁基亚砜、二苄基亚砜等亚砜类，二甲基砜、苯基砜、苯基-(2-氰基-2-氯乙烯基)砜、六溴二甲基砜、二碘甲基对甲苯基砜等砜类，硫氰酸甲酯、异硫氰酸甲酯等硫氰酸类及异硫氰酸类。
作为客体化合物，具体可例示的还有甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸等氨基酸类，酰胺及尿烷化合物类，酸酐类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，烷烃类，烯烃类，炔烃类，异氰酸丁酯、异氰酸环己酯、异氰酸苯酯等异氰酸酯类，亚甲基二硫氰酸酯、亚甲基二异硫氰酸酯等硫氰酸酯类及异硫氰酸酯类，三(羟甲基)硝基甲烷等硝基化合物类，氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、烯丙胺、羟胺、乙醇胺、苄胺、乙二胺、1，2-丙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、1，6-己二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、二亚丙基二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N-乙基-1，3-丙二胺、三甲基六亚甲基二胺、烷基-t-单胺、甲二胺、异佛尔酮二胺、胍、N-(2-羟丙基)氨基甲醇等非环状脂肪族胺类。
作为客体化合物，具体可例示的还有环己胺、环己二胺、二(4-氨基环己基)甲烷、吡咯烷类、氮杂环丁烷类、哌啶类、哌嗪、N-氨基乙基哌嗪、N，N’-二甲基哌嗪等哌嗪类、吡咯啉类等环状脂肪族胺类，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯等交联型胺类，苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、二氨基二苯基甲烷、二氨基二苯基砜、间二甲苯二胺等芳香族胺类，环氧化合物加成的聚胺、迈克尔加成的聚胺、曼尼希加成的聚胺、硫脲加成的聚胺、酮封端的聚胺等改性聚胺类，咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-异丙基咪唑、2-正丙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、1-苄基-2-甲基咪唑、2-十一烷基-1H-咪唑、2-十七烷基-1H-咪唑、2-苯基-1H-咪唑、4-甲基-2-苯基-1H-咪唑、1-苄基-2-甲基咪唑等咪唑类。
作为客体化合物，具体可例示的还有吡咯、吡啶、甲基吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡唑、三唑、苯并三唑、三嗪、四唑、嘌呤、吲哚、喹啉、异喹啉、咔唑、咪唑啉、吡咯啉、噁唑、哌啶、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹噁啉、邻苯二甲酰亚胺、腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、2-甲氧基羰基苯并咪唑、2，3，5，6-四氯-4-甲磺酰基吡啶、2，2-联硫-双(吡啶-1-氧化物)、N-甲基吡咯烷酮、2-苯并咪唑基氨基甲酸甲酯、2-吡啶硫醇-1-氧化物钠盐、六氢-1，3，5-三(2-羟乙基)-s-三嗪、六氢-1，3，5-三乙基-s-三嗪、2-甲硫基-4-叔丁基氨基-6-环丙基氨基-s-三嗪、N-(氟二氯甲硫基)邻苯二甲酰亚胺、1-溴-3-氯-5，5-二甲基乙内酰脲、2，4，6-三氯苯基马来酰亚胺等含氮杂环化合物，呋喃、糠醇、四氢糠醇、糠胺、吡喃、香豆素、苯并呋喃、占吨、苯并二噁等含氧杂环化合物，噁唑、异噁唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、5-甲基噁唑烷、4-(2-硝基丁基)吗啉、4，4’-(2-乙基-2-硝基三亚甲基)二吗啉等含氮及氧的杂环化合物。
进一步，作为客体化合物具体可例示的有噻吩、3，3，4，4-四氢噻吩-1，1-二氧化物、4，5-二氯-1，2-二硫戊环-3-酮、5-氯-4-苯基-1，2-二硫戊环-3-酮、3，3，4，4-四氯四氢噻吩-1，1-二氧化物等含硫的杂环化合物，噻唑、苯并噻唑、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-3-正辛基异噻唑啉-3-酮、2-辛基-4-异噻唑啉-3-酮、1，2-苯并异噻唑啉-3-酮、2-氰硫基甲基苯并噻唑、2-(4-噻唑基)苯并咪唑、2-氰硫基甲基苯并噻唑等含氮及硫的杂环化合物，胆甾醇等类甾醇类，番木鳖碱、奎宁、茶碱等生物碱，桉树脑、日柏酚、薄荷醇、松油醇、冰片、诺卜醇、柠檬醛、香茅醇、香叶醇、薄荷酮、丁香酚、里哪醇、二甲基辛醇等天然精油类，橄榄、茉莉、柠檬等合成香料类，抗坏血酸、烟酸、烟酸酰胺等维生素及其相关化合物。
如上所述，作为本发明的稳定性提高的分子化合物的制造方法，即通过混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物制造分子化合物的方法，可列举的是进行(a)在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间的工序、(b)使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净通过混合和/或捏合主体化合物和客体化合物生成的分子化合物的工序、(c)预先粉碎固体主体化合物的工序、(d)添加相对于固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物的不良溶剂后进行混合和/或捏合的工序中的1或2种或以上工序的方法，这里所谓的“稳定性提高的分子化合物”是指能够改善主体化合物和客体化合物的结合状态、恰当控制客体化合物从分子化合物中放出的分子化合物，下面通过例子更具体地描述使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物的情况。反应固化型树脂涂料，例如环氧涂料等热固化型涂料，含有环氧低聚物和树脂固化型催化剂，保存中若观察到因树脂的固化导致粘度的上升，则很难最终作为涂料使用。例如，作为环氧树脂用固化促进剂的2-乙基-4-甲基咪唑(2E4MZ)在固化催化性能方面优良，但是如果使之与环氧低聚物共存，则在保存中树脂发生固化，存在所谓可以使用的时间(贮存期)短的缺点，现在仅在使用之前混合催化剂和树脂的2液型涂料中使用，不作为预先混合催化剂和树脂的1液型涂料使用，与1液型相比存在所谓操作性差的缺点。由此可知，在使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物时，稳定性提高的分子化合物是指可使用时间长、在其保存中不使涂料的粘度上升、在涂敷时通过加温等使之快速固化的性能方面优良的分子化合物。
通过采用上述(a)工序，即通过在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间(以下称为“加温保持”)，可以提高生成的分子化合物的稳定性。例如使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物的情况，与单独使用客体化合物的情况或使用未加温保持处理的分子化合物的情况相比，可以恰当地控制树脂固化催化活性的表达，并且可以大幅度地延长在粉末涂料等中的可使用时间。该加温保持处理的温度范围的下限只要在50℃或以上即没有限制，但优选在70℃或以上，如果不足50℃，则不能充分期望分子化合物的稳定性提高的效果。另外，作为加温保持处理的温度范围的上限的客体化合物的放出温度(释放温度)，根据分子化合物的种类而不同，例如在由TEP和2E4MZ组成的分子化合物的情况下为180～200℃的范围。在这种情况下，加温保持处理的温度范围可以为50～170℃、优选70～150℃。
通过采用上述(b)工序，即通过使用能够溶解客体化合物的溶剂、优选不溶解主体化合物但能够溶解客体化合物的溶剂洗净生成的分子化合物，可以提高洗净后的分子化合物的稳定性。例如使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物的情况，与使用未洗净处理的分子化合物的情况相比，可以恰当地控制树脂固化催化活性的表达，并且可以大幅度地延长在粉末涂料等中的可使用时间。作为洗净溶剂，只要是能够溶解客体化合物的溶剂即没有特别地限制，但是优选相对于客体化合物溶解力强的溶剂。
通过采用上述(c)工序，即在混合·捏合上述固体主体化合物和客体化合物制造分子化合物时，使用通过气流粉碎法等粉碎的固体主体化合物作为固体主体化合物，由此可以提高生成的分子化合物的稳定性。例如使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物的情况，与使用由未粉碎处理的固体主体化合物制作的分子化合物的情况相比，可以恰当地控制树脂固化催化活性的表达，并且可以大幅度地延长在粉末涂料等中的可使用时间。作为该固体主体化合物的粉碎物，可以适合例示的有例如，其平均粒径为1.6μm或以下、优选1.1μm或以下的固体主体化合物，其粒径为4.0μm或以下、优选3.7μm或以下的固体主体化合物，和其80重量％或以上的粒径为2.0μm或以下、优选1.8μm或以下的固体主体化合物。
通过采用上述(d)工序，即在使用捏和机混合和/或捏合主体化合物和客体化合物时，通过添加相对于固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物的不良溶剂后进行混合和/或捏合，可以提高生成的分子化合物的稳定性。例如使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物的情况，与使用未添加不良溶剂制作的分子化合物的情况相比，可以恰当地控制树脂固化催化活性的表达，并且可以大幅度地延长在粉末涂料等中的可使用时间。作为添加该不良溶剂后的混合和/或捏合，可以在添加相对于固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物的总重量的20～200重量％的不良溶剂后进行混合和/或捏合，或者添加不良溶剂后一边加热一边进行混合和/或捏合直至不良溶剂含量变为1重量％或以下，或者添加不良溶剂后进行混合和/或捏合、并且使之干燥直至不良溶剂含量变为1重量％或以下等等，特别优选在不良溶剂的共存下进行混合和/或捏合，使得生成的分子化合物的不良溶剂含量变为1重量％或以下，这样可以进一步提高生成的分子化合物的稳定性。另外，作为不良溶剂的添加量，没有特别地限制，但是通过相对于1摩尔固体主体化合物添加200ml～1000ml、优选400ml～600ml，可以提高生成的分子化合物的稳定性，在这种情况下，即使不良溶剂含量稍微超过1重量％也可以得到稳定性优良的分子化合物。作为这样的不良溶剂，可以列举固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物在室温下各自的溶解度在1g/100ml或以下的溶剂，具体可适合例示的是水。
在上述分子化合物的制造方法中，作为混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物的装置，没有特别地限制，但是使用捏和机进行混合和/或捏合适合于工厂规模的大量生产，因此是优选的。本发明的分子化合物的制造方法，特征还在于使用捏和机(也包含捏合机)混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物，以下针对该捏和机和使用这样的捏和机等的混合或捏合进行描述。
作为本发明中可使用的捏和机，只要能够大规模充分混合和/或捏合主体化合物和客体化合物，可以是任何样的装置，只要是一般用于食品领域或塑料领域等中的捏和机或捏合机即可以使用。作为上述捏和机，优选1轴式或2轴式，可以通过轴上设置的浆旋转来混合和/或捏合物质，更优选浆与主体的间隙小的装置，进一步优选例如特开平3-86223号公报、特开平9-173825号公报中记载的装备有可以冷却或者加热装置主体的套的装置。另外，作为上述捏合机，优选主要由装载了称为圆桶的筒及各种螺旋部件的螺杆构成、通常具有螺杆贯穿多个圆桶中的结构的装置。另外，上述螺旋部件有梯形螺旋部件、梯形切割螺旋部件、梯形反向切割、球形螺旋部件、捏和浆等类型，可以对其任意进行组合。而且，送入圆桶内的物质通过螺杆在圆桶内移动，在圆桶内通过捏和浆等螺旋部件进行剪断、混合等处理。而且，只要是食品领域和塑料领域等中一般使用的具有所谓输送功能、混合功能、剪断功能、压缩功能、粉碎功能及加热功能的基本特性的捏合机，即可以直接使用。特别优选的是非咬合型不同方向或同方向旋转的捏合机，或完全或者部分咬合型不同方向或同方向旋转的捏合机之类的2轴型捏合机。
作为使用捏和机等混合和/或捏合主体化合物和客体化合物的方法，可以采用在捏和机等中投入主体化合物或客体化合物之后、依次或者一次性投入与其对应的客体化合物或者主体化合物后进行混合和/或捏合的方法；在捏和机等中同时投入主体化合物和客体化合物后进行混合和/或捏合的方法；预先混合和/或捏合使得主体化合物和客体化合物变得均匀、然后将其投入捏和机等中进行混合和/或捏合的方法。另外，在一次性混合和/或捏合主体化合物和客体化合物的情况下，使用相对于固体主体化合物必要量的固体客体化合物或必要量的液体客体化合物，在从主体化合物-客体化合物反应体系中除去未反应的客体化合物这点上来看是有利的。此外，在固体主体化合物或者固体客体化合物的熔点为100℃或以下的情况下，优选的是使用水浴等加热熔融，在搅拌、混合使得两者变得均匀之后，将其投入捏和机中进行混合和/或捏合。作为上述均匀的程度，通过目测只要两者均匀混合就足够了。
反应快速进行，在向装置中投入反应原料并开始混合和/或捏合后约10～20分钟，反应结束。反应即使在室温下也可进行，但是在生成的分子化合物的结晶性特别好的情况下，由于有给反应装置带来很大的负荷，同时有时在混合和/或捏合中会招致故障，因此优选的是在主体化合物、客体化合物及生成的分子化合物均稳定的温度范围内，特别是在25～120℃的温度范围内反应。另外，在反应非常快速并且在客体化合物的放出温度高的情况下，由于自主体化合物与客体化合物接触时立刻固化，因此有时即使使用捏和机搅拌也不能全部均匀混合。在这种情况下，通过取出一次反应混合物并精细粉碎后再次使用捏和机进行混合和/或捏合，可以有效地制造分子化合物。
在最终得到的分子化合物的熔点高、结晶性好的情况下，在混合和/或捏合的阶段被粉碎，反应结束后从捏和机中取出可以直接使用，也可以根据需要进行粉碎。另外，与熔点、结晶性无关，也可以在混合和/或捏合后再挤出，使用造粒机，根据用途造粒成特定的形状。还有，也可以将得到的分子化合物在分子化合物分解点或以下的温度下保持并使之老化、调整结晶体系等之后使用。
作为本发明中使用的挤出造粒机，只要是药品、农药、食品或者塑料成形等领域中广泛使用的一般装置，即可以使用，无论是螺旋型、辊型、叶片型、自成形型、柱塞型等机型均可以使用。
特别是在使用多轴型挤压机时，混合、捏合、造粒操作可以成批处理，从工业制造的观点来看是优选的。挤压机的主要部分主要由称为圆桶的筒、相当于出口的模具及各种装载螺旋部件的螺杆构成，优选通常具有螺杆贯穿多个圆桶中的结构的装置。另外，上述螺旋部件有梯形螺旋部件、梯形切割螺旋部件、梯形反向切割、球形螺旋部件、捏和浆等类型，可以对其任意进行组合。而且，送入圆桶内的物质通过螺杆在圆桶内移动，在圆桶内通过捏和浆等螺旋部件进行剪断、混合等处理，从模具的细孔中挤出。通常，各圆桶、模具可以独立调节温度。
螺杆的转数，可以根据挤出机的机型或种类、原料、螺杆的形状等适当设定。另外，排出模具可以根据目的适当地更换，具体地讲，可以使用用于得到圆柱状处理物的具有各种口径的圆型排出模具、用于得到板状处理物的平型排出模具等。作为多轴型挤出机的具体机型，可例示的有ラボル-ダマ-クII(日本制钢所公司制造)、PCMシリ-ズ2轴挤出机(池贝株式会社制造)等。
另外，作为本发明分子化合物的制造方法，只要是使用预先粉碎至平均粒径为1.6μm或以下、或者预先粉碎至粒径为4.0μm或以下，或者预先粉碎至80重量％或以上的粒径为2.0μm或以下的固体主体化合物，与固体或者液体客体化合物一起分散在固体主体化合物和固体或者液体客体化合物的不良溶剂中进行调制的方法，就没有特别地限制。
作为本发明中使用的反应溶剂，只要是不良溶剂就没有特别地限制，作为不良溶剂，可列举的是主体化合物、客体化合物在室温下各自的溶解度为1g/100ml或以下的溶剂，具体可例示的是水。
不良溶剂的适用量，根据参与反应的主体化合物和客体化合物或者制造的分子化合物可以任意地选择，只要是能够充分分散固体主体化合物和客体化合物的量就没有特别地限制，优选的是使固体主体化合物的浓度为10～50重量％范围的量。在不良溶剂共存下调制分子化合物时，从其稳定性方面来看是特别优选生成的分子化合物的不良溶剂含量为1重量％或以下，不良溶剂的用量只要在这样的范围内，即使得到的分子化合物的不良溶剂含量略微超过1重量％，也可以得到稳定性优良的分子化合物。
在上述溶剂中，作为主体化合物只要是预先被粉碎的，就没有特别地限定，例如可例示平均粒径为1.6μm或以下、优选1.1μm或以下的主体化合物，可例示粒径为4.0μm或以下、优选3.7μm或以下的主体化合物，可例示其8 0重量％或以上的粒径为2.0μm或以下、优选1.8μm或以下的主体化合物。在使用具有这样粒径的固体主体化合物的情况下，可以提高生成的分子化合物的稳定性。例如可以得到具有与在甲醇反应溶剂下使用未粉碎的主体化合物制造时得到的分子化合物同样组成比的稳定的分子化合物。
主体化合物的粉碎优选通过气流粉碎，具体地讲可以使用Ulmax粉碎机进行粉碎。
Ulmax粉碎机是将一群粒子卷入通过特殊喷嘴喷射高压气体、高压空气等压缩性气体得到的超音速喷射气流中，无污染地粉碎数μ或其以下的超微粉的机器。如果使用这样的Ulmax粉碎机，在通过喷嘴喷出高压气体的时候，由于绝热膨胀温度降低，因此由粉碎产生的放热少，也可以粉碎低熔点物质。如果适用通过这种Ulmax粉碎机粉碎的主体化合物，可以得到稳定性提高的分子化合物。
作为反应温度范围，可以是在这些反应溶剂中室温或以上、客体化合物的放出温度或以下的范围，优选的是50℃或以上的范围。作为温度范围上限的客体化合物的放出温度(释放温度)根据分子化合物的种类而不同，例如由TEP和2-乙基-4-甲基咪唑组成的分子化合物的情况下为180～200℃的范围。按照该温度范围调制的分子化合物，可以提高其稳定性。例如如下所述，在热固化型涂料等中添加使用具有树脂固化催化活性的物质作为客体化合物制造的分子化合物的情况，与直接使用客体化合物的情况相比，可以恰当地控制树脂固化催化活性的表达，并且可以大幅度地延长在粉末涂料等中的可使用时间。
通过上述方法得到的分子化合物，单独稳定地存在，构成分子化合物的两种成分化合物之间的键是氢键，通过简单的操作很容易离解成两个成分。通常是结晶性固体，但是有时是无定形的或者液体。另外，有时也形成多晶型，但是与这些形式无关，都可以适用本发明的制造方法。
另外通过本发明的制造方法得到的分子化合物是，能够改善主体化合物和客体化合物的结合状态、恰当控制客体化合物从主体化合物中放出的分子化合物。
通过上述制造方法制造的分子化合物，优选可适用于例如作为控制树脂固化速度的物质使用，如上述那样。
本发明分子化合物的使用形式没有特别地限制，例如可以混合由各自不同的成分化合物构成的两种或以上的分子化合物使用。另外，本发明的分子化合物，在不损害目的功能的条件下，可以结合其他物质使用。也可以在本发明的分子化合物中加入赋形剂等、形成颗粒或锭剂使用。另外，也可以在树脂、涂料以及这些原料或者原料组合物中添加使用。另外，本发明的分子化合物可以直接作为有机合成的原料使用，也可以作为特殊的反应场合使用。
例如，以3，3’-二(苯磺酰基)-4，4’-二羟基苯基砜作为主体化合物，以5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮等异噻唑啉酮类杀菌剂、日柏醇、1，8-桉树脑等抗菌·杀虫·防虫剂、迷迭香等香料、异噻唑啉酮类化合物等防污剂、苯二甲酸酐、四氢苯二甲酸酐等树脂用固化剂及1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、2-乙基-4-甲基咪唑等环氧树脂用的固化促进剂等催化剂或者甲苯、二甲苯、吡啶等有机溶剂作为客体化合物的包合物，除了客体化合物本来具有的作用之外，又新赋予了缓释性、皮肤刺激性的减轻、化学的稳定化、不挥发化、粉末化、有用物质的选择分离等功能，作为具有新的特性的杀菌剂、抗菌剂、杀虫·防虫剂、香料、防污剂、树脂用固化剂等催化剂、有机溶剂是极其有用的。
附图简单说明
图1是表示本发明实施例1由TEP和2-乙基-4-甲基咪唑以组成比1∶2(摩尔比)组成的分子化合物的1H-NMR谱(DMSO-d6溶剂)的图。
图2是表示本发明实施例1由TEP和2-乙基-4-甲基咪唑以组成比1∶2(摩尔比)组成的分子化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图3是表示本发明实施例5由TEP和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)以组成比1∶2(摩尔比)组成的分子化合物的1H-NMR谱(DMSO-d6溶剂)的图。
图4是表示本发明实施例5由TEP和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)以组成比1∶2(摩尔比)组成的分子化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图5是表示本发明实施例1由TEP和2-乙基-4-甲基咪唑组成的分子化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图6是表示比较例1的分子化合物的粉末X射线衍射图案的图。
用于实施发明的最佳形式
下面，通过实施例更详细地描述本发明，但是本发明并不受到这些例子任何的限定。
实施例1[使用捏合机的分子化合物的制造]
使用环氧树脂用的固化促进剂2-乙基-4-甲基咪唑(2E4MZ)作为客体化合物。一边充分搅拌一边向33.3g(75mmol、纯度90％)TEP中加入17.0g(150mmol、纯度97％)被加热熔融的2E4MZ，再继续搅拌5分钟。一边做定在25℃的捏合机(ブラベンダ-·プラスチコ-ダ-PLV151型、ブラベンダ-公司制造)的转子旋转，一边将由此得到的混合物缓慢地加入到混合器部分，投入结束后再继续搅拌10分钟，取出反应生成物。在针对该反应生成物实施1H-NMR及粉末X射线衍射测定时，可以确认生成了主体化合物∶客体化合物＝1∶2的分子化合物。另外，在通过TG-DTA测定观察反应生成物中的热举动时，在180℃时发现重量减少，可以确认分子化合物生成。图1和图2中分别表示1H-NMR谱和粉末X射线衍射图案。
实施例2[使用捏合机的分子化合物的制造(捏合温度的研究)]
除了改变捏合温度为70℃、100℃、120℃以外，在与实施例1同样进行反应时，可以得到显示与实施例1同样的TG-DTA及粉末X射线衍射测定结果的分子化合物。这样的TEP和2E4MZ的反应，不能确认由反应温度导致的反应性的差别。
实施例3[使用捏合机的分子化合物的制造(主体和客体混合量比的研究)]
除了将2E4MZ的量改变至8.5g(75mmol、纯度97％)以外，与实施例1同样进行时，得到的分子化合物为主体化合物∶客体化合物＝1∶2的混合物。由此得知，即使改变主体化合物和客体化合物混合比得到的分子化合物，通常也是具有恒定组成比的分子化合物。另外，在向上述主体化合物∶容体化合物＝1∶2的混合物中加入8.5g(75mmol、纯度97％)熔融的2E4MZ混合之后，与实施例1同样进行各种机器分析时，得到的分子化合物是主体化合物∶客体化合物＝1∶2的混合物。
实施例4[使用捏和机的分子化合物的制造]
向捏和机即ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)中加入222.0g(510mmol、纯度91.5％)TEP，一边搅拌一边加入114.6g(1.02mol、纯度98.05％)被加热熔融的2E4MZ，再继续搅拌20分钟，由3个地方任意取样。然后，在90℃下加热并进行20分钟搅拌，结束反应。冷却后，与实施例1同样进行各种机器分析。由加热前取样试样的测定，不能确认分子化合物的生成。在反应结束后的生成物中实施1H-NMR及粉末X射线衍射测定时，可以得到主体化合物∶客体化合物＝1∶2的分子化合物。
实施例5[使用捏和机的分子化合物的制造]
使用环氧树脂用的固化促进剂1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)作为客体化合物。一边充分搅拌一边向33.3g(75mmol、纯度90％)TEP中加入22.9g(150mmo l、纯度99％)的DBU，再继续搅拌5分钟。一边使设定在100℃的捏合机(ブラベンダ-·プラスチコ-ダ-PLV151型、ブラベンダ-公司制造)的转子旋转，一边将由此得到的混合物缓慢地加入到混合器部分，投入结束后再继续搅拌10分钟，取出反应生成物。在针对该反应生成物实施1H-NMR及粉末X射线衍射测定时，可以确认生成了主体化合物∶客体化合物＝1∶2的分子化合物。另外，在通过TG-DTA测定观察反应生成物中的热举动时，在169℃和316℃时发现重量减少，可以确认分子化合物生成。图3和图4分别表示1H-NMR谱和粉末X射线衍射图案。另外，在通过TG-DTA测定观察使用捏合机捏合前状态的混合物的热举动时，在从124℃的3个阶段发现重量减少，由此暗示一部分分子化合物生成。
实施例6[通过工序(a)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至82℃，一边搅拌一边装入106.7g(0.95mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)，接着添加203.5g(0.5mol)TEP(纯度97.9％)，通过在相同温度下搅拌混合2小时调制分子化合物。从捏和机中取出该调制的分子化合物，为289.7g。由得到的分子化合物的1H-NMR的测定结果可以看出TEP∶2E4MZ的摩尔比为1∶1.85。将该分子化合物保持在加热至70℃的烘箱中，每隔1、3、4、6周取样，提供作为环氧树脂用的固化促进剂的催化活性评价。另外，为了比较，对于分子化合物刚调制后的样品以及作为对照的2E4MZ单独样品也进行催化活性评价。另外，作为上述催化活性评价，进行如下描述的[对于环氧树脂的可使用时间的测定试验]以及[对于环氧树脂的树脂固化试验]。这些结果显示在以下的表1以及表2中。
[对于环氧树脂的可使用时间的测定试验]
热固化型树脂粉末涂料，例如环氧粉末涂料，含有环氧低聚物和2E4MZ等树脂固化催化剂，在保存中一旦发生树脂的固化，则最终作为涂料使用变得困难，因此作为使用的固化催化剂，希望是具有在其保存中粘度没有上升、在涂敷时通过加温等使之快速固化性能的催化剂(2E4MZ在固化催化性能方面优良，但是具有所谓可使用时间短的缺点，直至现在未被用于实际中。)。因此，通过测定作为固化催化的1个评价指标的可使用时间，如下所述进行本发明分子化合物的性能评价。作为环氧低聚物，使用アデカレジンEP4100E(旭电化工业公司制造)。在蛋黄酱瓶中称量100g未固化的环氧树脂，将其浸渍在预先设定在35℃的恒温水槽中1小时。向其中加入2E4MZ调整为3重量％的分子化合物并充分搅拌5分钟，在浸渍在恒温水槽的状态下经时地进行粘度测定。将初期粘度变为2倍的时间作为可使用时间。恒温水槽和粘度计分别使用ト-マス科学器械制造的循环式恒温水槽TRL-40SP和东京计器公司制造的B型粘度计。
[对于环氧树脂的树脂固化试验]
为了直接检查固化催化性能，通过测定差示扫描热量(DSC)实施对于环氧树脂的树脂固化试验。作为环氧低聚物，使用アデカレジンEP4100E(旭电化工业公司制造)。在蛋黄酱瓶中称量20g未固化的环氧树脂，向其中加入2E4MZ调整为3重量％的分子化合物并充分搅拌5分钟，对其混合物测定DSC。DSC使用差示扫描热量计(セイコ-インスツルメンツ公司制造“DSC 220C”)，在使用的样品量：3～4mg、测定温度范围：30～300℃、升温速度：20℃/min、测定氛围气体：N2(30ml/min)流下铝制密封盘的条件下测定。
表1
样品/70℃保持时间                   分子化合物 2E4MZ
刚调制后 1周     3周     4周 6周 单独
可使用时间(小时)      11 76     168     106 140    7
表2
样品(分子化合物) 在70℃下保持6周   刚制造后
固化温度(℃)     124-203     117-203
最高峰温度(℃)     152     151
直到最高峰的温度(℃)     28.6     34.4
放热量(mj/mg)     216.7     221.8
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表1得知，使用将分子化合物在70℃下加温保持1～6周的样品的情况，与使用保持时间为“0”的分子化合物刚调制后的样品以及2E4MZ单独样品的情况相比，大幅度增加了可使用时间，因此通过在调制分子化合物后在加温状态下保持，可以提高分子化合物的稳定性。该稳定性提高的效果，可以认为是由于包结状态通过加温保持处理变得更强固而产生的。另外，由显示环氧树脂树脂固化试验结果的表2得知，由于在环氧树脂的固化中几乎没有由加温保持处理产生的影响，直到最高峰的温度(℃)范围变窄，因此直到聚合为止上升才变快、固化速度变快。
实施例7[通过工序(b)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至80℃，一边搅拌一边装入106.7g(0.95mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)，接着添加60.0g TEP(纯度97.9％)，在该温度下搅拌混合1小时，然后再添加60.0gTEP并在相同温度下搅拌混合2小时，再添加83.5gTEP(总计203.5g、0.5mol)并继续搅拌混合12小时，调制分子化合物。将得到的20g分子化合物分别加入能够溶解2E4MZ的溶剂即20ml二甲苯、50ml正己烷中，并在搅拌20分钟之后过滤，在100℃下减压干燥30分钟，分别调制成19.0g二甲苯洗净品、18.8g正己烷洗净品。将得到的洗净品各样品和洗净前的样品与实施例6同样提供催化活性的评价。结果显示在表3和表4中。另外，在测定1H-NMR时，二甲苯洗净后以及正己烷洗净后的分子化合物的TEP∶2E4MZ的摩尔比分别为1∶1.85和1∶1.58。
表3
样品 二甲苯洗净品 正己烷洗净品 未洗净品
可使用时间(小时)     112     106     34
表4
样品(分子化合物) 二甲苯洗净品 正己烷洗净品 未洗净品
固化温度(℃)     120-204     117-202     115-204
最高峰温度(℃)     151     152     151
直到最高峰的温度(℃)     30.9     35     36.1
放热量(mj/mg)     333.4     347.5     332.5
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表3得知，使用将分子化合物用二甲苯或正己烷洗净的样品的情况，与使用分子化合物调制后未洗净的样品的情况相比，可使用时间大幅度增加了，因此通过在调制分子化合物后用二甲苯或正己烷洗净，可以提高分子化合物的稳定性。该稳定性提高的效果，可以认为是由于通过使用二甲苯或正己烷的洗净处理使得未反应的2E4MZ被洗净除去而产生的。另外，由显示环氧树脂树脂固化试验结果的表4得知，在环氧树脂的固化中几乎没有由洗净处理产生的影响，如果考虑可使用时间，可以有利地使用洗净品作为粉末涂料的固化催化剂。实施例8[通过工序(c)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至82.3℃，装入通过Ulmax粉碎装置(日曹エンジニアリング公司制造“Ulmax气流粉碎器”)气流粉碎的150g(0.37mol)TEP(纯度97.9％)。气流粉碎后的TEP的粒度分布以及未粉碎的TEP的粒度分布分别在表5中表示。接着一边搅拌，一边添加78.65g(0.70mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)，在相同温度下搅拌，并分别在1.0、2.5、4.5小时后取样，与实施例6同样提供催化活性的评价。结果显示在表6和表7中。
表5
粒径(μm)           累积重量％
    粉碎后     粉碎前
    0.90或以下     36.36     19.94
    1.10或以下     50.28     28.43
    1.30或以下     61.53     35.98
    1.50或以下     70.55     42.70
    1.80或以下     80.86     51.50
    2.20或以下     90.06     61.24
    2.60或以下     95.46     69.08
    3.10或以下     98.79     76.78
    3.70或以下     100.00     83.68
    4.30或以下     100.00     88.70
    5.00或以下     100.00     92.91
    6.00或以下     100.00     96.90
    7.50或以下     100.00     99.75
    9.00或以下     100.00     100.00
表6
样品/(捏合时间) 未粉碎              气流粉碎
  2小时   1小时 2.5小时 4.5小时
可使用时间(小时)      11     48     60     70
表7
样品(分子化合物)     气流粉碎   未粉碎
捏合时间(小时)     1.0     4.5     2.0
固化温度(℃)     117-203     117-198     117-203
最高峰温度(℃)     151     151     151
直到最高峰的温度(℃)     33.8     33.8     34.4
放热量(mj/mg)     190     191     221.8
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表6得知，采用使用气流粉碎的主体化合物的样品的情况，与采用使用未粉碎的主体化合物的样品的情况相比，可使用时间增加了，因此通过采用气流粉碎的化合物作为主体化合物、特别是通过采用气流粉碎的化合物作为主体化合物并且延长与客体化合物的捏合时间，可以提高分子化合物的稳定性。另外，该稳定性提高的效果，可以认为是由于通过采用气流粉碎处理过的主体化合物，实现了分子化合物的均匀化而产生的。另外，由显示环氧树脂的树脂固化试验结果的表7得知，在环氧树脂的固化中几乎没有由采用气流粉碎的主体化合物而产生的影响，如果考虑可使用时间的增加，可以有利地使用采用气流粉碎过的主体化合物的分子化合物作为粉末涂料的固化催化剂。
实施例9[通过工序(d)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至80℃，装入203.5g(0.50mol)TEP(纯度97.9％)，向其中加入250ml水并搅拌混合10分钟，然后一次性添加106.7g(0.95mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)。在80℃下搅拌4小时，取出的粉体重量为294g。将得到的粉体在70℃下真空干燥5小时时，干燥后的粉体重量是293g，水分含量是0.25重量％。由得到的分子化合物的1H-NMR的测定结果得知，TEP∶2E4MZ的摩尔比为1∶1.68。该干燥物与实施例6同样供于催化活性的评价。结果与或以下实施例10的结果一起显示在表8和表9中。
实施例10[通过工序(d)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至80℃，装入203.5g(0.50mol)TEP(纯度97.9％)，向其中加入250ml水并搅拌混合10分钟，然后用5分钟添加112.32g(1.0mol)2E4MZ(纯度98.05％)。在80℃下搅拌混合，分别在2.5小时、5小时后取样，通过常规方法测定水分含量时分别为0.23重量％、0.21重量％。这些样品与实施例6同样提供催化活性的评价。结果与上述实施例9的结果一起显示在表8和表9中。
表8
样品/(捏合时间)   实施例9     实施例10
    4小时     2.5小时     5小时
水分量(重量％)     0.25     0.23     0.21
可使用时间(小时)     100     59     71
表9
样品(分子化合物)   实施例9 实施例10
捏合时间(小时)     4.0     5
固化温度(℃)     128-207     124-204
最高峰温度(℃)     154     153
直到最高峰的温度(℃)     26.9     29.2
放热量(mj/mg)     411.5     273.9
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表8得知，使用添加水混合后干燥的样品(实施例9)或添加水并在加热下混合使得水分含量为1重量％或以下的样品(实施例10)的情况，与使用不添加水的样品的情况相比，可使用时间增加了，因此通过在水存在下搅拌·混合·捏合主体化合物和客体化合物，可以提高分子化合物的稳定性。另外，该稳定性提高的效果，可以认为是由于通过在水存在下使之反应，实现了分子化合物的均匀化而产生的。另外，由显示环氧树脂的树脂固化试验结果的表9得知，在环氧树脂的固化中几乎没有由在水存在下搅拌·混合·捏合而产生的影响，如果考虑可使用时间的增加，可以有利地使用通过在水存在下搅拌·混合·捏合调制的分子化合物作为粉末涂料的固化催化剂。
实施例11～14[通过工序(d)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至表10中所示的温度，装入203.5g(0.50mol)TEP(纯度97.9％)，向其中加入250ml水并搅拌混合3分钟，然后一边继续搅拌一边一次性添加106.7g(0.95mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)。在相同规定的温度下继续搅拌混合，在表10中所示规定的反应时间取样，与实施例6同样供于催化活性的评价。另外，将一部分在规定时间取样的试样在75℃下干燥4小时后，同样供于催化活性的评价。结果显示在表10、表11中。
表10
         实施例11       实施例12        实施例13         实施例14
反应温度(℃)          84-86        52.8-64        35-46.8          25-27
  反应时间(小时)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)
干燥前     1.0     16.4     15     34.3     37.8
    2.5     0.34     150     22.3     10     31.2     36.3
    4.5     0.25     160     0.31     128     17.1     9     31.9
    6.5     0.35     125     26.2     21
干燥后     1.0     0.20     134     0.22     128     0.21     82
    2.5     0.25     147     0.22     132     0.21     68
    4.5     0.20     132     0.29     105
    6.5     0.21     123
表11
       实施例11        实施例12              实施例13          实施例14
反应温度(℃)         84-86        52.8-64.0              35-46.8          25-27
捏合时间(小时)   1.0   4.5   2.5   4.5  1.0   4.5   6.5  2.5   6.5
干燥前 水分量(重量％)   16.4   0.25   22.3   0.31  37.8   17.1   0.35  36.3   26.2
固化温度   113-204   124-206   123-206   109-202   123-203
最高峰温度(℃)   153   154   153   152   153
直到最高峰的温度(℃)   40.8   29.6   30.7   43.1   29.6
放热量(mj/mg)   178.5   317.8   285.8   138.3   224.5
干燥后 水分量(重量％)   0.20   0.25  0.21   0.20  0.21   0.21
固化温度   122-206   126-206  121-206   126-201  120-206   123-200
最高峰温度(℃)   154   154  153   153  152   153
直到最高峰的温度(℃)   31.9   27.9  31.4   26.7  31.5   29.5
放热量(mj/mg)   298   261.2  309.8   240.9  291.8   230.8
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表10得知，通过在水存在下搅拌·混合·捏合主体化合物和客体化合物并使之反应直至水分含量变为1重量％或以下，或者通过使反应生成物干燥直至水分含量变为1重量％或以下，与反应温度无关并且使分子化合物的水分含量为1重量％或以下的样品，与水分含量超过1重量％的样品相比，环氧树脂的可使用时间大幅度增加，因此如果在水存在下使之反应并且水分含量为1重量％或以下，则分子化合物的稳定性提高。另外，该稳定性提高的效果，可以认为是由于通过在水存在下反应并且使水分含量为1重量％或以下，实现了分子化合物的均匀化而产生的。另外，由显示环氧树脂的树脂固化试验结果的表11得知，分子化合物的水分含量为1重量％或以下的样品与水分含量超过1重量％的样品相比，固化温度上升，直到最高峰的温度范围减小并且放热量增加，因此环氧树脂的固化急速并且快速发生。如果考虑该环氧树脂的树脂固化试验的结果和上述可使用时间的增加，则通过在水存在下使之反应并且使水分含量为1重量％或以下而调制的分子化合物，可以有利地作为粉末涂料的固化催化剂使用。
实施例15～17[通过工序(d)的分子化合物的制造]
将1L容量的ベンチニ-ダ-(Irie syoukai公司制造)加温至70℃，装入203.5g(0.50mol)TEP(纯度97.9％)，向其中加入表12中所示的规定量的水并搅拌混合3分钟，然后一边继续搅拌一边一次性添加106.7g(0.95mol)熔融的2E4MZ(纯度98.05％)。在该温度下继续搅拌，在表12中所示的规定时间取样，与实施例6同样供于催化活性的评价。另外，将一部分在1小时后取样的试样在75℃下干燥4.5小时后，同样供于催化活性的评价。结果汇集并显示在表12、表13中。
图12
        实施例15        实施例16          实施例17
水添加量(ml)           250          200           150
取样时间(小时)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)   水分量(重量％) 可使用时间(时间)
干燥前   1.0     27.8     17.4     20     9.2     9
  2.5     1.23     159     0.21     96     0.16     34
  4.5     0.28     101     0.19     103     0.19     43
干燥后     0.16     127     0.18     112     0.19     101
表13
              实施例15        实施例16       实施例17
      水添加量(ml)                250          200          150
      捏合时间(小时)   1.0   2.5   4.5   1.0   4.5   1.0   4.5
干燥前 水分量(重量％)   1.2   0.28   17.4   0.19   9.2   0.19
固化温度   128-208   127-211   112-205   125-203   119-204   122-204
最高峰温度(℃)   154   154   151   153   152   152
直到最高峰的温度(℃)   26.1   27.4   38.9   28.0   32.6   29.6
放热量(mj/mg)   243.3   328.3   161.3   245.0   202.6   253.9
干燥后 水分量(重量％)   0.16   0.18   0.19
固化温度   125-204   124-204   121-204
最高峰温度(℃)   155   153   152
直到最高峰的温度(℃)   30.3   29.1   30.3
放热量(mj/mg)   243.3   228.8   224.3
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表12得知，通过在水存在下搅拌·混合·捏合主体化合物和客体化合物并使之反应直至水分含量变为1.2重量％而得到的、即使水分含量超过1重量％的样品、相对于1摩尔固体主体化合物添加500ml水的样品(实施例15)与水添加量不同的水分含量为1重量％或以下的样品同样，环氧树脂的可使用时间大幅度增加。另外，该稳定性提高的效果，可以认为是由于通过在相对于1摩尔固体主体化合物500ml左右的水存在下使之反应，实现了分子化合物的均匀化而产生的。另外，由显示环氧树脂的树脂固化试验结果的表13得知，相对于1摩尔固体主体化合物添加了500ml水的样品(实施例15)与水添加量不同的水分含量为1重量％或以下的样品同样，固化温度上升，直到最高峰的温度范围减小并且放热量增加，因此环氧树脂的固化急速并且快速发生。如果考虑该环氧树脂的树脂固化试验的结果和上述可使用时间的增加，则通过在相对于1摩尔固体主体化合物500ml左右的水存在下反应而调制的分子化合物，可以有利地作为粉末涂料的固化催化剂使用。
实施例18
在500ml烧杯中装入250ml水和30g(0.074mol)实施例8中记载的通过Ulmax粉碎装置气流粉碎的具有同样粒度分布的TEP，加温至50℃，一边搅拌一边一次性添加17.40g(0.155mol)2-乙基-4-甲基咪唑(2E4MZ)(四国化成工业制造)。然后，维持50℃，继续3小时并以500rpm的马达转数搅拌。过滤后，将得到的固体在70℃的烘箱中干燥15小时。干燥后，对得到的固体进行粉末X射线衍射测定，确认结晶性。另外，在通过TG-DTA测定观察反应生成物中的热举动时，发现在194℃～221℃的范围内重量减少。结果显示在表14中。
该重量减少可以判断客体化合物的放出，并且确认释放温度的上升。另外，采用HPLC法测定得到的固体中的2E4MZ量，另外使用卡尔·费歇尔湿度计MKS-510(京都电子工业(株)制造)测定水分量。结果显示在表14中。由实施例18得到的分子化合物的粉末X射线衍射图案显示在图5中。
实施例19～21
除了将马达的转数由500rpm改变为250rpm以外，与实施例18同样进行分子化合物的调制(实施例19)。除了将50℃的加温改变为30℃的加温以外，与实施例18同样进行分子化合物的调制(实施例20)。另外，加温至30℃并用28分钟添加2E4MZ，除此之外与实施例18同样进行反应(实施例21)。针对得到的固体，与实施例同样进行粉末X射线衍射测定，确认结晶性。在通过TG-DTA测定观察反应生成物中的热举动时，发现在到达197℃(实施例19)、191℃(实施例20)、187℃(实施例21)时重量减少，由此确认客体化合物的释放温度范围上升。采用HPLC法测定得到的固体中的2E4MZ量，另外使用卡尔·费歇尔湿度计MKS-510(京都电子工业(株)制造)测定水分量。结果显示在表14中。
针对实施例18～21中调整的分子化合物，进行与先前同样的催化活性评价。其结果汇集并显示在表14中。
比较例1、2
作为比较例，除了使用未用Ulmax粉碎的TEP之外，与实施例18同样进行反应(比较例1)。使用未用Ulmax粉碎的TEP并加温至30℃，除此之外与实施例18同样进行反应(比较例2)。针对得到的固体，与实施例同样进行粉末X射线衍射测定，通过TG-DTA测定观察反应生成物中的热举动。由粉末X射线衍射测定可确认主体化合物和客体化合物的构成比与实施例不同，通过TG-DTA测定进行观察，发现在到达187℃(比较例1)、181℃(比较例2)以前重量减少，由此可看出客体化合物的释放温度范围低。比较例1的粉末X射线衍射图案显示在图6中。
与实施例同样，采用HPLC法测定得到的化合物中的2E4MZ量，另外使用卡尔·费歇尔湿度计MKS-510(京都电子工业(株)制造)测定水分量。结果显示在表14中。
另外，针对得到的化合物，与实施例同样进行适用作为环氧树脂固化催化剂时的特性试验，与实施例同样进行可使用时间的测定以及固化温度的测定。结果显示在表14中。
表14
实施例18 实施例19   实施例20 实施例21   比较例1   比较例2
    TEP Ulmax粉碎 Ulmax粉碎   Ulmax粉碎 Ulmax粉碎   未粉碎   未粉碎
2E4MZ添加方法 一次性 一次性   一次性 28分钟   一次性   一次性
转数(rpm) 500 250   500 500   500   500
调制温度(℃) 50 50   30 30   50   30
第1段释放温度范围(℃) 194.5-218.6 197.9-220.7 191.4-19.3 187.9-217.0 186.6-214.3 180.9-210.9
第2段释放温度范围(℃) 324.2-354.7 325.9-356.5   322.3-352.4 324.9-354.2   323.8-358.5   321.5-352.8
2E4MZ量(wt％) 33.1 32.4   33.5 31.9   27.2   25.9
水分量(wt％) 0.35 0.29   0.33 0.30   0.29   0.26
可使用时间(hr) 234 185   106 126   139   60
固化温度(℃) 130-201 128-205   121-206 128-209   123-206   121-199
最高峰温度(℃) 155.7 156.4 153.3 152.8 152.2 151.6
由显示环氧树脂可使用时间测定试验结果的表14可确认，在反应溶剂存在下使用Ulmax粉碎的TEP调制的样品，在搅拌马达转数低的情况、另外加温温度为30℃的情况下，可以得到可使用时间变长、具有稳定性的分子化合物。与此相反，可确认在50℃下加温调制的情况下使用未通过Ulmax粉碎的TEP调制的样品(比较例1)的可使用时间减少，在30℃下使用未通过Ulmax粉碎的TEP调制的样品(比较例2)的可使用时间显著减少，哪一种情况都是分子化合物的稳定性变低。另外得知，确认实施例18～21的样品的固化温度高、最高峰温度高，分子化合物的稳定性提高，可以有利地使用分子化合物作为粉末涂料的固化催化剂。
根据本发明的分子化合物的制造方法，可以不使用溶剂、工业上大量制造分子化合物。另外，得到的分子化合物与采用溶剂法的情况不同，在短时间内就能形成均匀的制品，并且可形成稳定性提高的分子化合物。
另外，根据本发明的分子化合物的制造方法，尽管使用不良溶剂，但得到的分子化合物的稳定性也能够提高，可以有利地作为热固化型树脂涂料等的固化催化剂使用。

Claims (19)

1.一种分子化合物的制造方法，即通过混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物制造稳定性提高的分子化合物的方法，其特征在于至少进行以下(a)～(d)工序中的任一种工序：
(e)在混合和/或捏合主体化合物和客体化合物之后，在50℃或以上并且在客体化合物的放出温度或以下的温度下保持规定时间的工序
(f)使用能够溶解客体化合物的溶剂洗净通过混合和/或捏合主体化合物和客体化合物生成的分子化合物的工序
(g)预先粉碎固体主体化合物的工序
(h)添加相对于固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物的不良溶剂后进行混合和/或捏合的工序。
2.权利要求1记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使固体主体化合物的平均粒径为1.6μm或以下。
3.权利要求1或2记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使固体主体化合物的粒径为4.0μm或以下。
4.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于通过工序(c)使固体主体化合物的80重量％或以上的粒径为2.0μm或以下。
5.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(c)中的粉碎为气流粉碎。
6.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加相对于固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物的总重量为20～200重量％的不良溶剂后进行混合和/或捏合。
7.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加不良溶剂，一边加热一边进行混合和/或捏合直至不良溶剂的含量变为1重量％或以下。
8.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中添加不良溶剂并进行混合和/或捏合，然后干燥直至不良溶剂的含量变为1重量％或以下。
9.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中相对于1摩尔固体主体化合物添加200ml～1000ml的不良溶剂。
10.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中使用固体主体化合物、固体客体化合物及液体客体化合物在室温下的溶解度为1g/100ml或以下的溶剂作为不良溶剂。
11.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在工序(d)中的不良溶剂是水。
12.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于一次性混合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物。
13.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机混合和/或捏合。
14.权利要求13记载的分子化合物的制造方法，其特征在于捏和机为多轴型捏合机。
15.权利要求13中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于在使用捏和机混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物之前，预先将固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物均匀混合。
16.权利要求13中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机在固体主体化合物、客体化合物及生成的分子化合物稳定的温度范围内进行混合和/或捏合。
17.权利要求13中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于使用捏和机混合和/或捏合固体主体化合物和固体客体化合物或者固体主体化合物和液体客体化合物，进一步挤压造粒。
18.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于固体主体化合物为1，1，2，2-四(4-羟基苯基)乙烷。
19.权利要求1中记载的分子化合物的制造方法，其特征在于客体化合物为2-乙基-4-甲基咪唑。
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