CN1177596C - 含有降低的4′-o-甲基吡哆素和二黄酮含量的银杏叶提取物 - Google Patents

含有降低的4′-o-甲基吡哆素和二黄酮含量的银杏叶提取物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有降低的4’-O-甲基吡哆素和二黄酮含量的银杏叶提取物、其制备方法和包含所述提取物的药物。

Description

含有降低的4’-O-甲基吡哆素和 二黄酮含量的银杏叶提取物
本发明涉及含有降低的4’-O-甲基吡哆素和二黄酮含量的银杏叶提取物、其制备方法和包含所述提取物的药物，即使在较高剂量下也不表现出由4’-O-甲基吡哆素和二黄酮引起的不良副作用。
银杏叶提取物在治疗上已经使用了30年。位于柏林的联邦卫生局E委员会(Bundesgesundheitsamt)已经确认，包含一定提取物的药物在由脑机能不全、外周闭塞性疾病、眩晕和耳鸣导致的行为障碍的对症治疗中是有效的(BAnz No.133，7月19日，1994)。这些提取物的特征在于其成分为22至27％黄酮甙、5至7％萜烯内酯、2.8至3.4％银杏苦内酯A、B和C、2.6至3.2％白果内酯、和最多5ppm的银杏酚酸(烷基酚化合物)。该银杏叶提取物及其制备方法是已知的，见DE3940091(EP-B-0431535)和DE 3940092(EP-B-0431536)。
Wada等《化学与药学通报》33(1985)，3555-3557发现银杏种子中含有4’-甲氧基吡哆素(4’-O-甲基吡哆素)。在消耗大量银杏种子后，这种化合物可能导致中毒症状，如惊厥和意识丧失(“银杏食物中毒”和“银杏食品中毒”)。因此，发现这种化合物的人员将其命名为“银杏毒”。在以后的工作中，同一研究小组发现，银杏叶中不存在4’-O-甲基吡哆素(Wada等，《生物学与药学通报》16(1993)，210-212)。与此相反，最近有人报道从银杏叶中分离和鉴别到了4’-O-甲基吡哆素(Arenz等，Planta Medica，62(1996)，548-551)。在这项工作中，对含有银杏叶提取物的商品制剂中的抗维生素B6(4’-O-甲基吡哆素)成分进行了分析，发现了浓度介于4和10μg/ml液体药物之间。该浓度相当于在被加工成制剂的干提取物中100至250ppm的浓度。
治疗用银杏提取物另外包含高达1000ppm的二黄酮。我们自己所进行的研究令人惊奇地揭示，除了文献已知的生物活性以外，这些化合物还显示出免疫毒理学作用。在小鼠腘淋巴结测定中，我们观察到银杏叶的醇-水总提取物的乙酸乙酯可溶性组分引起淋巴结反应；见实施例1。对色谱分离所得的亚组分进行试验，揭示了免疫毒理学作用仅发生在给药含有超过70％二黄酮的亚组分之后。银杏中发现的二黄酮是下列化合物：sciadopitysin、银杏黄素、异银杏黄素、红杉黄酮和bilobetin。
本发明所要解决的基本技术问题是提供基本上不含4’-O-甲基吡哆素和烷基酚化合物(银杏酚酸、银杏酚)的银杏叶提取物，具有技术上可行的最小二黄酮含量，并含有公认为活性决定性成分的黄酮醇甙和萜烯内酯，浓度符合E委员会的要求(BAnz No.133，1994年7月19日)。根据本发明的提取物含有：
-20至30重量％黄酮醇甙
-总计2.5至4.5重量％银杏苦内酯A、B、C和J
-2.0至4.0重量％白果内酯
-低于10ppm、优选低于1ppm的烷基酚化合物(银杏酚酸、银杏酚)
-低于10重量％的花色素原
-低于50ppm的4’-O-甲基吡哆素
-低于100ppm的二黄酮
本发明进一步涉及这样一种银杏叶提取物的制备方法。
所解决的技术问题在于，在银杏提取物的已知制备方法中，引入了两个另外的加工步骤：
1、用阳离子交换剂处理，以除去4’-O-甲基吡哆素
2、在活性碳上吸附二黄酮
这些措施是在按照DE 3940091权利要求3中的方法中，优选在步骤g)之前或之后进行。因此，将步骤f)所得溶液过滤后，使所述溶液通过阳离子交换柱，柱子用含水乙醇或含水甲醇洗脱。所得洗脱液用活性碳处理。至于阳离子交换剂的洗脱，可以使用含有20至80重量％、优选为50重量％乙醇或甲醇的水溶液。根据本发明的这两个步骤的顺序是可互换的，所得结果不变。然后继续进行按照权利要求3下面的步骤，溶液用一种脂族溶剂或脂环族溶剂萃取，以除去烷基酚化合物。
该方法的步骤c)起到除去亲脂性组分的作用，它们是难溶于水的，包括大多数的二黄酮。
因此，根据本发明权利要求1的提取物的优选制备方法是以下列数量和顺序的步骤为特征的：
a)将银杏叶用含水丙酮、具有1至3个碳原子的含水链烷醇或无水甲醇萃取，
b)将溶剂浓缩至含量不超过10重量％，以分离有机溶剂，其中在最后的蒸馏步骤中可以加入水，
c)将残余水溶液用水稀释至固体含量为5至25重量％，冷却至25℃以下，放置直至有沉淀生成，
d)将残余水溶液用硫酸铵处理，然后用甲乙酮或甲乙酮与丙酮的混合物萃取至少一次，
e)将所得萃取液浓缩，用乙醇-水混合物稀释至溶液各含有50％重量％的水和乙醇，并含有10重量％固体，
f)将溶液用一种铅化合物或不溶性聚酰胺处理，
g)将溶液过滤，使其通过强酸型阳离子交换剂，该阳离子交换剂用含水乙醇或含水甲醇洗脱，
h)将洗脱液用活性碳处理，
i)将过滤后的溶液用一种沸点为60至100℃的脂族溶剂或脂环族溶剂萃取，
j)将残余的水-醇溶液浓缩，随后用硫酸铵处理，用甲乙酮和乙醇萃取，
k)将所得有机相浓缩至固体含量为50至70重量％，和
l)将浓缩物在真空下干燥，得到含水量低于5％的干燥提取物。
在本发明进一步的实施方式中，步骤g)和h)互换。
在本发明进一步的实施方式中，该方法的步骤g)和h)仅在步骤i)之后进行。
在利用吸附树脂富集黄酮醇甙和萜烯内酯的已知方法(EP-B-0360556，JP-A-04182434)中，根据本发明的这两个步骤分别用解吸步骤所得提取物的甲醇-水溶液(参考EP-B-0360556，实施例III，权利要求12)和根据JP-A-04182434的乙醇-水溶液进行。
可用的阳离子交换剂的实例为酸性阳离子交换剂。最优选的阳离子交换剂是强酸型阳离子交换剂，如Merck I。
根据本发明所制备的提取物在药理试验模型中证明具有促进循环、防止局部缺血损伤、自由基清除剂和抑制血小板聚集的性质，与迄今已知的银杏提取物相反，即使在较高剂量下也不会产生可由4’-O-甲基吡哆素和二黄酮诱导产生的不良作用。
而且，本发明涉及以含有根据本发明的银杏叶提取物为特征的药物。
至于药物的制备，可以按照常规方法将根据本发明的提取物例如加工成溶液、包衣片、片剂或注射制剂。该药物可用于外周及脑动脉循环疾患的治疗。
实施例1
腘淋巴结试验：使用18至24g雄性C57BL/6小鼠(Charles River，Sulzfeld)。将动物保持在标准化的环境条件下，可以自由进食和饮水。为了诱发腘淋巴结反应(PLR)，向左后爪内跖下注射供试物的10μl DMSO溶液。对照组动物仅注射一次10μl DMSO。单一提取物每次给药2mg。不同的次级提取物的剂量对应于其在初级提取物中的相应比例。七天后，在乙醚麻醉下将试验动物用颈脱位法处死。取下双侧腘淋巴结，除去粘连的组织后，收集在陪替氏培养皿内的湿润滤纸上。然后立即在灵敏度为0.1mg的电子天平测定淋巴结的重量。PLR强度表示为同侧与对侧腘淋巴结的重量差异。
物质               剂量            淋巴结重量(mg)
乙酸乙酯组分       2.00mg               4.2mg
二黄酮组分         0.35mg               3.4mg
实施例2
向根据DE 3940091实施例1(第4栏1.67)的铅-单宁-沉淀的250ml上清液中加入2.5g活性碳，该上清液在含50％重量乙醇的溶液中含有10％干燥残余物。所得混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去活性碳，使滤液通过装有20ml强酸型阳离子交换剂(Merck I)的柱子。洗脱溶液进一步按照DE 3940091实施例1所述方法进行处理。
将终产物的甲乙酮/乙醇溶液干燥，得到22.25g干燥提取物，其中含有23.9％银杏黄酮甙、3.3％银杏苦内酯、2.9％白果内酯、7.1％花色素原、低于1ppm的烷基酚化合物、低于50ppm*)的4’-O-甲基吡哆素和60ppm二黄酮**)。
*)分析方法根据Arenz等，Planta Medica，Vol.62(1996)，548-551
**)分析方法根据Gobbata等，Fitoterapia，Vol.67(1996)，152-158
实施例3
根据EP-B-0360556实施例III，第5页第41行，通过从吸附树脂Duolite S-761上将黄酮和萜烯内酯进行解吸，得到250ml 90％甲醇-水溶液，其中含有10％干燥残余物的90重量％甲醇溶液，使其通过装有15ml强酸型阳离子交换剂的柱子过滤。加入3.75g活性碳，在真空下从该溶液中除去一部分甲醇，加入水，使溶液的甲醇浓度为50重量％，在室温下搅拌30分钟。通过滤床吸滤法过滤除去活性碳，用20ml50％甲醇清洗。将溶液在真空下浓缩至干，得到23.2g银杏提取物，其中含有22.8％银杏黄酮甙、3.1％银杏苦内酯、2.8％白果内酯、9.6％花色素原、低于1ppm的烷基酚化合物、低于50ppm的4’-O-甲基吡哆素和28ppm二黄酮。
实施例4
银杏提取物片剂的配制：
成分 mg/片心
银杏提取物 80.0
乳糖DAB 10***) 40.0
二氧化硅DAB 10 20.0
微晶纤维素DAB 10 84.0
玉米淀粉DAB 10 25.0
交联羧甲基纤维素NF 10.0
纯净水DAB 10 (40.0)
硬脂酸镁DAB 10 1.0
260.0
***)DAB 10＝Deutsches Arzneibuch 10＝德国药典10
按照通常的操作，在混合机或涡旋喷淋装置中将各成分混合，用水造粒，然后在旋转压片机上压片。

Claims (7)

1、银杏叶提取物，含有
-20至30重量％黄酮醇甙
-总计2.5至4.5重量％银杏苦内酯A、B、C和J
-2.0至4.0重量％白果内酯
-低于10ppm的烷基酚化合物
-低于10重量％的花色素原
-低于50ppm的4’-O-甲基吡哆素
-低于100ppm的二黄酮。
2、根据权利要求1的银杏叶提取物，其中所述的烷基酚化合物的含量低于1ppm。
3、根据权利要求1或2的提取物的制备方法，是以下列数量和顺序的步骤为特征的：
a)将银杏叶用含水丙酮、具有1至3个碳原子的含水链烷醇或无水甲醇萃取，
b)将溶剂浓缩至含量不超过10重量％，以分离有机溶剂，其中在最后的蒸馏步骤中可以加入水，
c)将残余水溶液用水稀释至固体含量为5至25重量％，冷却至25℃以下，放置直至有沉淀生成，
d)将残余水溶液用硫酸铵处理，然后用甲乙酮或甲乙酮与丙酮的混合物萃取至少一次，
e)将所得萃取液浓缩，用乙醇-水混合物稀释至溶液各含有50％重量％的水和乙醇，并含有10重量％固体，
f)将溶液用一种铅化合物或不溶性聚酰胺处理，
g)将溶液过滤，使其通过强酸型阳离子交换剂，该阳离子交换剂用含水乙醇或含水甲醇洗脱，
h)将洗脱液用活性碳处理，
i)将过滤后的溶液用一种沸点为60至100℃的脂族溶剂或脂环族溶剂萃取，
j)将残余的水-醇溶液浓缩，随后用硫酸铵处理，用甲乙酮和乙醇萃取，
k)将所得有机相浓缩至固体含量为50至70重量％，和
l)将浓缩物在真空下干燥，得到含水量低于5％的干燥提取物。
4、根据权利要求3的方法，其中步骤g)和h)是可互换的。
5、根据权利要求3或4的方法，其中步骤g)和h)仅在步骤i)之后进行。
6、药物，是以含有根据权利要求1或2的银杏提取物为特征的。
7、根据权利要求1或2的提取物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂用于由脑机能不全、外周闭塞性疾病、眩晕和耳鸣导致的行为障碍的治疗。
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