CN101175506B - 制备具有降低含量的4’-o-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏(Ginkgo biloba)提取物的方法。本发明进一步涉及可由本发明的方法获得的与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物，以及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物的方法，其特征在于以下方法步骤：
(a)于合适溶剂中制备银杏提取物溶液，和
(b)将溶液施加于吸附剂树脂且使用合适溶剂从吸附剂树脂洗脱纯化提取物，其中待去除的双黄酮仍保留在吸附剂树脂上，和/或
(c)将溶液施加于酸性离子交换剂且使用合适溶剂从离子交换剂洗脱纯化提取物，其中待去除的4′-O-甲基吡哆醇仍保留在离子交换剂上，和视情况，
(d)浓缩且干燥提取物溶液以获得干燥提取物，
其中步骤(b)和(c)也可以相反次序进行。
本发明进一步涉及与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物，所述银杏提取物可由本发明的方法获得，以及其用途。
背景技术
几十年来，使用银杏叶提取物作为药物。当前，其用于治疗不同类型的痴呆和其症状以及脑和周围血液循环病症。与功效相关的成分为萜类内酯(银杏内酯(ginkgolide)A、B和C以及白果内酯(bilobalide))以及黄酮的糖苷(槲皮素(quercetin)、山萘酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin))。然而，银杏叶也含有不促成所要功效但可能导致危险和副作用的组分。除诸如银杏酸(ginkgolic acid)的非极性植物成分外，这些组分为4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮。因此，在有效且同时尽可能安全且具有尽可能低副作用的银杏提取物中，应尽最大可能不存在这些化合物。
4′-O-甲基吡哆醇可引起诸如抽搐发作和无意识的中毒症状。因此，这一化合物也称为银杏毒素(ginkgotoxin)。银杏中所含有的双黄酮展现免疫毒性潜能且可能引发接触性过敏。银杏中所含有的这些双黄酮主要为化合物穗花杉双黄酮(amentoflavone)、白果黄素(bilobetin)、银杏黄素(ginkgetin)、异银杏双黄酮(isoginkgetin)和金松双黄酮(sciadopitysin)。
4′-O-甲基吡哆醇：
双黄酮：
穗花杉双黄酮： R1＝R2＝R3＝H
白果黄素： R1＝R3＝H，R2＝OCH3
银杏黄素： R3＝H，R1＝R2＝OCH3
异银杏双黄酮： R1＝H，R2＝R3＝OCH3
金松双黄酮： R1＝R2＝R3＝OCH3
排除4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮的方法以及所获得的提取物已描述于EP 1 037 646B1中。其中，4′-O-甲基吡哆醇使用酸性阳离子交换剂滞留且双黄酮吸附在活性碳上。优选地，这些排除步骤在EP 1 037 646 B1的方法的步骤f)(第3页)之后，即“用铅化合物或不溶性聚酰胺处理溶液”之后进行。
在EP 1 037 646 B1中，双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除在方法的某一阶段(步骤f))进行，其中存在相对高含量的铅盐和铵盐，致使必须使用增加量的离子交换剂。
然而，这一方法限制为数个处理步骤的复杂顺序。
此外，双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除仅以组合形式描述和主张。然而，根据将来可能建立的限制和鉴于尽可能少的改质提取组合物的要求，可能希望仅移除双黄酮或4′-O-甲基吡哆醇。
此外，在4′-O-甲基吡哆醇的情况下，排除仅以单一离子交换剂(Merck I)描述，且在双黄酮的情况下，仅以单一吸附剂(活性碳)描述。出于此目的，活性碳具有其通常不以极高选择性的方式结合且不能再生的缺点。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种制备银杏提取物的方法，其中与原始提取物相比可尽最大可能排除4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮且另外其可以简单且成本有效的方式进行。本发明的另一标的为可根据这一方法获得的银杏提取物。
这一目的可通过由吸附剂树脂分离双黄酮和/或经由酸性离子交换剂分离4′-O-甲基吡哆醇来解决。
在本发明的方法中，执行以下方法步骤：
(a)于合适溶剂中制备银杏提取物溶液，
以及
(b)将溶液施加于吸附剂树脂且使用合适溶剂从吸附剂树脂洗脱纯化提取物，其中待去除的双黄酮仍保留在吸附剂树脂上且可使用诸如丙酮的有机溶剂从树脂洗脱，因而树脂可再次使用，
和/或
(c)将溶液施加于酸性离子交换剂且使用合适溶剂从离子交换剂洗脱纯化提取物，其中待去除的4′-O-甲基吡哆醇仍保留在离子交换剂上且可使用诸如盐酸水溶液的酸从离子交换剂洗涤，因而离子交换剂可再次使用，
和视情况
(d)浓缩且干燥提取物溶液以获得干燥提取物，
其中步骤(b)和(c)也可以相反次序进行。
步骤(a)、(b)和(c)中尤其合适的溶剂独立地为具有3至6个碳原子的酮(诸如丙酮，2-丁酮)水溶液和具有1至3个碳原子的烷醇(甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇)水溶液，优选为丙酮水溶液和乙醇水溶液，优选浓度为30重量％至60重量％。步骤(b)中的优选吸附剂树脂为基于视情况经取代苯乙烯/二乙烯基苯的树脂，诸如DiaionHP-20、HP-21或Sepabeads SP-207和SP-850。尤其优选的吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物和基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。步骤(c)中的优选离子交换剂为强酸性离子交换剂，诸如Merck I或Amberlite IR-120。
用于测定原始值的原始提取物是从原始溶液(步骤(a)的银杏提取物溶液)通过干燥为干燥提取物获得。
在本发明方法的步骤(b)中，必须调节所使用的树脂的量以及所使用的溶剂的极性和组成，以使得首先尽最大可能从树脂洗脱提取物的所要组分，而双黄酮仍保留在树脂上。由此，水在溶剂中的较高含量产生较好的双黄酮排除，即双黄酮仍保留在树脂上。视提取物的溶解度而定，溶剂中的水含量在上述30重量％至70重量％的范围内。
作为经设定借助于吸附剂树脂而不含4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的原始提取物(呈步骤(a)的银杏提取物溶液形式或由此获得的形式)，可考虑以下各物：
根据本身已知的方法，例如根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)通过使用有机溶剂或其与水的混合物，例如使用乙醇/水混合物或丙酮/水混合物提取干银杏叶制备的单倍提取物，或
归因于一个或一个以上其他方法步骤使得其组成或多或少与基本单倍提取物不同的提取物(所谓的特殊提取物)。
后者提取物可(例如)通过EP 360556 B1的液液分布或通过EP 431535 B1的诸如步骤(a)至(c)的某些步骤或通过EP 431535 B1或US 6117431的完整方法制备。
步骤(a)的银杏提取物溶液可直接通过提取物的制备方法或通过溶解干燥提取物或另一提取物获得。
本发明的另一标的在于提取物，具体来说为干燥提取物，其可通过本发明的方法获得且其特征在于与所使用的原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮。在本发明的提取物的情况下，4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多20ppm，优选至多10ppm且尤其至多5ppm。双黄酮的含量为原始提取物的原始值的至多25％，优选至多11％且尤其至多6％。
根据欧洲药典，干燥提取物通常具有至少95重量％的干燥残余物。
本发明的提取物可以散剂、颗粒剂、锭剂、糖衣药丸(包衣锭剂)或胶囊形式投与，优选经口投与。为制备锭剂，将提取物与合适的医药学上可接受的诸如乳糖、纤维素、二氧化硅、交联羧甲纤维素和硬脂酸镁的佐剂混合，且压制成视情况具有由例如羟甲基纤维素、聚乙二醇、颜料(诸如二氧化钛、氧化铁)和滑石制成的合适包衣的锭剂。本发明的提取物也可填充到胶囊中，视情况在添加诸如稳定剂、填充剂等的佐剂的情况下。剂量为使得每天投与1-2000mg，优选50-1000mg且尤其优选100-500mg的提取物的剂量。
此外，本发明的标的为含有视情况与诸如活性成分和/或佐剂的其他物质组合的这些提取物的药物、食品或其他制剂。如本文所使用的术语“食品”尤其指营养食品、饮食增补品以及医药食物和营养增补剂。
附图说明
无
具体实施方式
实例
比较实例1和本发明的实例1至3的原始溶液
将200g经干燥和研磨的银杏叶在约50℃的温度下提取两次，每次使用其重量(w/w)的7倍的乙醇/水60/40(w/w)，且过滤。
比较实例1(制备作为原始提取物的单倍提取物)
将以上所获得的原始溶液的25％在减压下浓缩且冷冻干燥：14.0g(以干叶计28.0％)。
本发明的实例1(移除双黄酮)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于具有100ml Sepabeads SP-850吸附剂树脂的管柱且用300ml 40重量％乙醇洗脱。将洗出液在减压下浓缩且冷冻干燥：11.5g(以干叶计23.0％)。
本发明的实例2(移除4′-O-甲基吡哆醇)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于具有20ml强酸性离子交换剂AmberliteIR-120的管柱且用60ml 60重量％乙醇洗脱。将洗出液在减压下浓缩且冷冻干燥：13.0g(以干叶计26.0％)。
本发明的实例3(移除双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于第一根具有100ml Sepabeads SP-850吸附剂树脂的管柱且用300ml 40重量％乙醇洗脱。将洗出液施加于第二根具有20ml强酸性离子交换剂Amberlite IR-120的管柱且用100ml 40重量％乙醇洗脱。将所得溶液在减压下浓缩且冷冻干燥：10.1g(以干叶计20.2％)。
比较实例2和本发明的实例4至6的原始溶液
将200g经干燥和研磨的银杏叶在约50℃的温度下提取两次，每次使用其重量(w/w)的7倍的乙醇/水60/40(w/w)，且过滤。将提取物溶液在很大程度上浓缩(145g)，用水稀释到约400g且在10℃下储存约19h。通过过滤移除所形成的沉淀。
比较实例2(制备作为原始提取物的特殊提取物)
将以上所获得的原始溶液的25％在减压下浓缩且冷冻干燥：9.4g(以干叶计18.8％)。
本发明的实例4(移除双黄酮)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于具有50ml Sepabeads SP-207吸附剂树脂的管柱且用150ml 40重量％乙醇洗脱。将洗出液在减压下浓缩且冷冻干燥：9.4g(以干叶计18.8％)。
本发明的实例5(移除4′-O-甲基吡哆醇)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于具有20ml强酸性离子交换剂AmberliteIR-120的管柱且用100ml 40重量％乙醇洗脱。将洗出液在减压下浓缩且冷冻干燥：8.7g(以于叶计17.4％)。
本发明的实例6(移除双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇)
将以上所获得的原始溶液的25％施加于第一根具有50ml Sepabeads SP-207吸附剂树脂的管柱且用150ml 40重量％乙醇洗脱。将洗出液施加于第二根具有20ml强酸性离子交换剂Amberlite IR-120的管柱且用100ml 40重量％乙醇洗脱。将所得溶液在减压下浓缩且冷冻干燥：8.3g(以干叶计16.6％)。
所得提取物的双黄酮含量和4′-O-甲基吡哆醇含量可从下表取得。可见本发明的实例1、3、4和6中双黄酮的总和分别显著低于相应比较实例1和2。类似地，与相应比较实例1和2相比，本发明的实例2、3、5和6中4′-O-甲基吡哆醇的含量分别显著降低。
表1：上述实例的提取物的组成
| 提取物 | ||||
| 比较实例 | 1 | |||
| 本发明的实例 | 1 | 2 | 3 | |
| 4’-O-甲基吡哆醇[ppm] | 23 | 40 | 2 | 6 |
| 穗花杉双黄酮[ppm] | 72 | 112 | 92 | 107 |
| 白果黄素[ppm] | 780 | 530 | 1031 | 593 |
| 银杏黄素[ppm] | 2303 | 91 | 2792 | 143 |
| 异银杏双黄酮[ppm] | 2877 | 139 | 3418 | 208 |
| 金松双黄酮[ppm] | 4524 | 2 | 5400 | 6 |
| 双黄酮的总量[ppm] | 10556 | 874 | 12733 | 1057 |
表1(续)：
| 提取物 | ||||
| 比较实例 | 2 | |||
| 本发明的实例 | 4 | 5 | 6 | |
| 4′-O-甲基吡哆醇[ppm] | 29 | 29 | ＜1 | ＜1 |
| 穗花杉双黄酮[ppm] | 7 | ＜0.1 | 6 | 约2 |
| 白果黄素[ppm] | 20 | 约0.1 | 16 | 约1 |
| 银杏黄素[ppm] | 17 | 约0.2 | 14 | 约0.7 |
| 异银杏双黄酮[ppm] | 23 | 约0.3 | 16 | 约0.6 |
| 金松双黄酮[ppm] | 22 | 约0.4 | 16 | 约0.6 |
| 双黄酮的总量[ppm] | 89 | 约1 | 68 | 约5 |
Claims (55)
1.一种制备与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇的银杏(Ginkgo biloba)提取物的方法，其特征在于以下方法步骤：
(a)于合适溶剂中制备银杏提取物溶液，
和
(b)将所述溶液施加于酸性离子交换剂且使用溶剂从所述离子交换剂洗脱所述纯化提取物，其中待去除的所述4′-O-甲基吡哆醇仍保留在所述离子交换剂上，
和
(c)浓缩且干燥所述提取物溶液为干燥提取物，
其中所述干燥提取物中所述4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多20ppm。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)、和(b)中的所述溶剂独立地选自具有1至3个碳原子的烷醇水溶液和具有3至6个碳原子的酮水溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇且所述酮为丙酮。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述水含量在30％重量至70％重量的范围内。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述水含量在30％重量至70％重量的范围内。
6.根据权利要求2的方法，其中步骤(a)、和(b)中所述溶剂的水含量相等或不相等。
7.根据权利要求3的方法，其中步骤(a)、和(b)中所述溶剂的水含量相等或不相等。
8.根据权利要求4的方法，其中步骤(a)、和(b)中所述溶剂的水含量相等或不相等。
9.根据权利要求5的方法，其中步骤(a)、和(b)中所述溶剂的水含量相等或不相等。
10.根据权利要求1的方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
11.根据权利要求2方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
12.根据权利要求3方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
13.根据权利要求4方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
14.根据权利要求5方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
15.根据权利要求6方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
16.根据权利要求7方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
17.根据权利要求8方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
18.根据权利要求9方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
19.根据权利要求1方法，其中所述吸附剂树脂为基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
20.根据权利要求2方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
21.根据权利要求3方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
22.根据权利要求4方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
23.根据权利要求5方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
24.根据权利要求6方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
25.根据权利要求7方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
26.根据权利要求8方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
27.根据权利要求9方法，其中所述吸附剂树脂为基于溴化苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
28.根据权利要求1的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
29.根据权利要求2的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
30.根据权利要求3的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
31.根据权利要求4的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
32.根据权利要求5的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
33.根据权利要求6的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
34.根据权利要求7的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
35.根据权利要求8的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
36.根据权利要求9的方法，其中所述离子交换剂为强酸性离子交换剂。
37.一种原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇银杏提取物，其可由根据权利要求1至36中任一权利要求所述的方法获得，其中干燥提取物中所述4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多20ppm。
38.根据权利要求37所述的提取物，其中所述4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多10ppm。
39.根据权利要求37所述的提取物，其中所述4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多5ppm。
40.一种原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮银杏提取物，其可由根据权利要求1至36中任一权利要求所述的方法获得，其中干燥提取物中所述4′-O-甲基吡哆醇的含量为至多20ppm，且其中所述干燥提取物中所述双黄酮的含量为所述原始提取物的原始值的至多25％。
41.根据权利要求40所述的提取物，其中所述双黄酮的含量为所述原始提取物的原始值的至多11％。
42.根据权利要求40所述的提取物，其中所述双黄酮的含量为所述原始提取物的原始值的至多6％。
43.一种根据权利要求37所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制。
44.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求37中所述的银杏提取物。
45.一种根据权利要求38所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制剂。
46.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求38所述的银杏提取物。
47.一种根据权利要求39所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制剂。
48.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求39所述的银杏提取物。
49.一种根据权利要求40所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制剂。
50.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求40所述的银杏提取物。
51.一种根据权利要求41所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制剂。
52.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求41所述的银杏提取物。
53.一种根据权利要求42所述的提取物的用途，其用于制备供治疗痴呆和其症状和/或脑和周围血液循环病症用的药物、食品或其他制剂。
54.一种药物、食品或其他制剂，其特征在于含有根据权利要求42所述的银杏提取物。
55.一种制备与原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮的银杏(Ginkgo biloba)提取物的方法，其特征在于以下方法步骤：
(a)于合适溶剂中制备银杏提取物溶液，
和
(b)将所述溶液施加于吸附剂树脂且使用溶剂从所述吸附剂树脂洗脱所述纯化提取物，其中待去除的所述双黄酮仍保留在所述吸附剂树脂上，
和
(c)将所述溶液施加于酸性离子交换剂且使用溶剂从所述离子交换剂洗脱所述纯化提取物，其中待去除的所述4′-O-甲基吡哆醇仍保留在所述离子交换剂上，
(d)浓缩且干燥所述提取物溶液为干燥提取物，
其中步骤(b)和(c)也可以相反次序进行。
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