CN1177059C - 与il-1基因座多态性相关之炎性疾病的预测方法 - Google Patents

与il-1基因座多态性相关之炎性疾病的预测方法

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Abstract

本文公开了用于检测患者对炎性病症的易感性的方法、化验分析过程以及使用的试剂盒，所说的炎性病症诸如冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，溃疡性结肠炎，糖尿病性视网膜病，牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎，特别是慢性虹膜睫状体炎，牛皮癣，胰岛素依赖性糖尿病以及其它与IL-1遗传组分有关的疾病。所说的方法包括从患者获得生物学样品，并且从与炎性病症关联的IL-1基因簇确定是否存在特殊的单元型。检测到单元型中的至少一条等位基因表明对炎性病症的易感性。

Description

与IL-1基因座多态性相关之炎性疾病的预测方法
                 发明所属技术领域
本发明涉及鉴定对免疫炎性病症及由IL-1生物活性调节的病症的易感性的方法和试剂盒。具体地说，该方法包括检测IL-1单元型(haplotype)(如IL-1(44112332)单元型或者IL-1(33221461)单元型)中的至少一条等位基因，所说的IL-1单元型与炎性病症有关，所说的炎性病症如冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，溃疡性结肠炎，糖尿病性视网膜病，牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎，尤其是慢性虹膜睫状体炎，牛皮癣，在DR3/4患者中的胰岛素依赖性糖尿病，哮喘，慢性炎性肝病，慢性炎性肺病，肺脏纤维化，肝纤维化，和中枢神经系统、心血管系统、肠胃系统、肌骨骼系统、内分泌系统、皮肤及有关结构、免疫系统、肝-胆系统的急性和慢性炎症疾病，或者能够用“免疫-炎性”组分(所说的组分包括与引发因子无关的IL基因产物，引发因子如传染剂、伤口、瘤形成、自身免疫性、原发性疾病、生物毒素和有害试剂)产生病变的身体的任何部位，和具有IL-1基因座遗传组分的其它疾病。
                      背景描述
遗传检测(也称遗传筛选，遗传分型或分子诊断)可广泛定义为：在分析量水平检测患者的核酸，确定患者是否含有突变基因(或者等位基因或者多态性)，这些基因能够引起或者增加患者对疾病的易感性或者这些基因与引起疾病的基因呈“连锁不平衡”状态。
连锁不平衡，是指特殊等位基因共同出现的频率远高于预期中的偶然存在频率。如果任何特殊的等位基因套(或者单元型)的频率是他们的个别群体频率的乘积，在给出的基因座上的等位基因是平衡的。不平衡的原因经常不是很清楚，可能是由于一定的等位基因组合时的选择过程，或者是由于最新的基因异质群体的混合。此外，对于与疾病基因紧密连接的标记(marker)，如果刚刚发生了疾病突变，预期等位基因(或者连锁的等位基因组)与疾病基因相关联，致使在小染色体区域中有足够的时间通过重组事件达到平衡。
早检测出对遗传病的易感性，能为医药调停提供最好的机会。早进行基因诊断，可在临床可检测的病症出现之前，通过管理与早期调停提高患者的预后能力。在患者具有类似症状而有不同疗效的情况下，先进的基因检测技术可从精微或者不可发现的差别上鉴别出个别患者，从而产生更适合的个别治疗方案。早期调停的方法包括，如基因治疗法或用IL-1调节子治疗方法。随着基因检测技术的发展，现在鉴别表明疾病发生倾向的基因突变是可能的，甚至是多基因起源疾病，也可通过基因检测识别出。随着人们对多因子疾病遗传基础了解的增多，可用分子生物方法诊断的疾病数量也继续增加(参见例如，美国第4,582,788；5,110,920；4,801,531；4,666,828及5,268,267号专利)。
IL-1基因簇
IL-1基因簇位于人类染色体2(2q13)的长臂上，至少包含基因IL-1α(IL1A)，IL-1β(IL1B)，和在430Kb区的IL-1受体拮抗剂(IL1RN)(Nicklin等，遗传学19：382-4(1994))。促效剂分子，IL-1α和IL-1β，具有很强的预炎性活性，并且在许多炎性级联的头部。这些促效剂经由其它的细胞因子如IL-6和IL-8诱导，将导致白细胞活化并聚集进入已受破坏的组织，局部产生血管活性剂，大脑发热反应以及肝的急性期反应。所有三个IL-1分子都结合于类型I和类型II受体，但只有类型I受体向细胞内部转导信号。相对地，类型II受体从细胞膜脱落，并充当引诱受体。因此，受体拮抗剂和类型II受体都具有抗炎性作用。
IL-1的不适当产生，显然在许多自身免疫与炎性疾病的病变中起了中心作用，包括风湿性关节炎，炎性的肠疾病，牛皮癣及其它疾病。此外，IL-1的产生比例在个体间存在着稳定的差异，部分这些差异可通过在IL-1基因座上的基因差异来说明(Molvig等，Scand.J.Immunol.27：705-16(1988)；Pociot等，Eur.J.Clin.Invest.22：396-402(1992))。这样，在确定对炎性疾病遗传易感性的部分原因时，IL-1基因是合理的候选成分，所说的炎性疾病中大多数属于具多基因组分的多因子病原学过程。
来自IL-1基因簇的一定的等位基因，据了解与特殊的疾病状态相关。例如，我们曾表明IL1RN等位基因2与下列疾病有关：冠状动脉疾病，骨质疏松症(美国申请08/813,416和美国专利5,698,399)，糖尿病性肾病(Blakemore等，Hum.Genet.97(3)：369-74(1996))，斑秃(Cork等，J.Invest.Dermatol.104(5 Supp.)：16(1995))，Graves疾病(Blakemore等，J.Clin.Endocrinol.80(1)：111-5(1995))，硬化性苔藓(Clay等，Hum.Genel.94：407-10(1994))，以及溃疡性结肠炎(Mansfield等，Gastoenierol.106(3)：637-42(1994))。IL1RN簇等位基因1与糖尿病性视网膜病有关(WO/98/15653)。同样地，我们也曾表明来自标记-889的IL1A等位基因2和来自+3953标记的IL1B(TaqI)等位基因2也与牙周疾病有关(美国专利5,686,246)。来自标记-889的等位基因2也与青少年慢性风湿性关节炎，特别是慢性虹膜睫状体炎有关(McDowell等，Artlzritis Rheum.38：221-28(1995))。来自IL1B的+3953标记的IL1B等位基因2(TaqI)也与牛皮癣及DR3/4患者中胰岛素依赖性糖尿病有关(di Giovine等，Cytokine 7：606(1995)；Pociot等，Eur.J.Clin.Invest.22：396-402(1992))。
                      发明概要
本发明提供了一种用于早期预测炎性病症发生倾向的新方法。也提供了用于早期鉴定所说的发病倾向的试剂盒和用于判定附加的等位基因的方法，附加的等位基因与这些疾病相关或者与单元型连锁(在不平衡连锁中)。
预测IL-1生物活性调控疾病(本文称炎性疾病)发生风险增加的方法，包括检测一条或多条IL-1单元型的等位基因的存在，或者(非此即彼)发现整个单元型。IL-1单元型可以是IL-1(44112332)单元型，IL-L(33441461)单元型，或者这一区域的任何其它单元型。优选的单元型是IL-1(44112332)单元型。在IL-1单元型中具有一条或多条等位基因，表明发生各种炎性病症的风险增加。这些炎性疾病包括但不只限于以下疾病：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，溃疡性结肠炎，牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎特别是慢性虹膜睫状体炎，牛皮癣，DR3/4患者中胰岛素依赖性糖尿病，糖尿病性视网膜病以及其它含有IL-1基因座遗传组分的疾病。
特别地，IL-1(44112332)单元型与下列疾病有关：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，和溃疡性结肠炎。IL-1(33221461)单元型与下列疾病有关：牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎，牛皮癣，胰岛素依赖性糖尿病，和糖尿病性视网膜病。
在另一个实施方案中，对本发明描述如下：从患者分离核酸，判定在IL-1基因簇中存在一条或多条等位基因，并且把一条或多条等位基因与对照样品作比较。对照样品至少含有一条来自IL-1单元型的等位基因。这样，对照样品含有一条或多条来自IL-1(44112332)单元型的下列等位基因：
222/223标记的等位基因4      (*132mu PCR产物)，
gz5/gz6标记的等位基因4      (*91mu PCR产物)，
-889标记的等位基因1         (含有NcoI位点)，
+3953标记的等位基因1        (含有两个TaqI位点)，
-511标记的等位基因2         (含有Bsu36I位点)，
gaat.p33330标记的等位基因3  (*197mu PCR产物)，
Y31标记的等位基因3          (*160mu PCR产物)，
VNTR标记的等位基因2    (240bp PCR产物)。
*微卫星(microsatellite)标记PCR产物的尺寸以迁移率单位给出，这些单位接近于碱基对的大小，但是根据鉴定方法的不同而不同，本领域任一技术人员很容易就能弄清楚。标记的位置如表1中所示。
对照样品也可含有下列等位基因，这些等位基因可能是IL-1(44112332)单元型的一部分：
IL1RN基因1731标记的等位基因2  (在位置1731的A)
IL1RN基因1812标记的等位基因2  (在位置1812的A)
IL1RN基因1868标记的等位基因2  (在位置1868的G)
IL1RN基因1887标记的等位基因2  (在位置1887的C)
IL1RN基因8006标记的等位基因2  (含HpaII或MspI位点)
IL1RN基因8061标记的等位基因2  (缺少MwoI位点)
IL1RN基因9589标记的等位基因2  (含SspI位点)
标记的位置由Clay等或者Gausch等给出。
对照样品也可能含有来自IL-1(33221461)单元型的下列等位基因：
222/223标记的等位基因3      (*130mu PCR产物)，
gz5 gz6标记的等位基因3      (*88mu PCR产物)，
-889标记的等位基因2         (缺少NcoI位点)，
+3953标记的等位基因2        (含TaqI位点)，
-511标记的等位基因1         (缺乏Bsu36I位点)，
gaat.p33330标记的等位基因4  (*201mu PCR产物)，
Y31标记的等位基因6          (*166mu PCR产物)，
VNTR标记的等位基因1         (412bp PCR产物)，
从患者到对照样品鉴定的等位基因相似，表明患者有发生炎性疾病的倾向。对照样品也可能是包括大多数上述所列等位基因的等位基因阶梯，也可能包含来自上述标记的附加等位基因。可能有多个对照样品，每一种含有不同的等位基因或者等位基因组。
本发明另一实施例是关于检测等位基因(预示炎性疾病)的试剂盒。试剂盒通常包括至少一个与IL-1基因族中的DNA序列互补的寡核苷酸和一对照样品。对照样品含有如上所述的已知的与炎性疾病有关的等位基因。对照样品可能含有扩增反应(所说的等位基因的扩增反应)产生的实际PCR产物，或者可能含有基因组或者克隆DNA(来自携带IL-1单元型的个体)。
试剂盒也可包括一种DNA取样装置，一种DNA纯化装置，和PCR试剂。此外，寡核苷酸可能含有可检测的标记。在其它寡核苷酸之间的下列寡核苷酸，可能存在于所说的试剂盒中或者用于所说的方法中：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG           (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG           (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG       (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT       (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG           (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG            (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA       (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG           (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC            (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT            (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA            (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG            (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT           (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT            (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT               (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA               (SEQ ID NO.16)，
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG        (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG         (SEQ ID NO.18)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC   (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC    (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG      (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA             (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT             (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT             (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT             (SEQ ID NO.25)。
本发明另一实施方案提供了一种判定与一条或多条IL-1单元型等位基因有关的炎性病症的方法，例如IL-1(44112332)单元型。该方法是包括：集中第一组无特殊炎性疾病的患者，集中第二组具炎性疾病的患者，确定两组IL-1基因簇的基因型。与第一组比较，如果第二组的IL-1单元型的等位基因表现度过量(over-representation)，那么可确定该基因与炎性疾病相关。
本发明另一实施方案提供了一种判定与IL-1单元型连锁不平衡的附加等位基因的方法，例如IL-1(44112332)单元型。确定IL-1基因簇的附加等位基因，可通过对DNA的该区域进行测序或者限定酶分析。建立连锁不平衡，可通过分型两基因座，并且与观察到的及期望的单元型频率比较，其中期望频率(根据无效的无关联假说所得)是个别等位基因频率的乘积。可利用Xie和Ott的E.H.程序来完成这一比较过程(人类遗传连接手册，1994，John Hopkins大学出版社，188-98)。
还有本发明另一实施方案涉及含标记等位基因(本文所描述的标记)的等位基因梯。
以下描述内容说明本发明其它实施方案及本发明优点的一部分。这些内容在下列描述中显而易见。
附图描述
图1描述IL-1基因簇中8个标记及其大致位置。
图2描述连锁不平衡和物理距离之间的相互关系。
                   详细描述
正如本文具体表达及广泛描述的一样，本发明主在说明用于检测IL-1单元型中至少一个等位基因的方法，包括与炎性病症相关的IL-1(44112332)单元型或者IL-1(33221461)单元型。
本文所使用的专业术语“标记”，指的是展现个体间序列变异的基因组中的特殊位点。例如，本文至少描述了8个标记：222/223，gz5/gz6，-889，+3953，-511，gaat.p33330，Y31和VNTR标记。
术语“等位基因”指在给定的标记上发现的不同的序列变体。例如，在VNTR标记上至少有5条等位基因，1-5，在-889标记上至少有2条等位基因。序列变体可能是单个或者多个碱基对变化，包括碱基对的插入、删除或者取代，或者可能具有不同的序列重复数量以及类似的变化。
术语“连锁不平衡”指两等位基因同时遗传的频率大于从在给定的对照组中单个等位基因各自发生遗传的频率预期的频率。预期的两等位基因各自独立遗传的发生频率，是第一等位基因频率与第二等位基因频率的乘积。以预期的频率同时出现的等位基因被叫作为“连锁平衡”。
术语“单元型”指一套作为组合体(连锁不平衡状态)被同时遗传的等位基因。如本文使用的，单元型定义为包括那些发生频率达到统计显著水平(Pcorr≤0.05)的单元型。
本文所使用的术语“IL-1单元型”指IL-1基因座中的任一单元型。它至少包括本文所描述的IL-1(44112332)单元型和(33221461)单元型。
如本文所使用的，术语“IL-1(44112332)单元型”指至少包含以下等位基因的单元型：
IL-1A的222/223标记的等位基因4；
IL-1A的gz5/gz6标记的等位基因4；
IL-1A的-889标记的等位基因1；
IL-1B的+3953标记的等位基因1；
IL-1B的-511标记的等位基因2；
gaat.p33330标记的等位基因3；
Y31标记的等位基因3；和
IL1RN的VNTR标记的等位基因2。
术语“IL-1(44112332)单元型”也包括任何与这套等位基因进行不平衡连锁的附加等位基因。例如，IL-1(44112332)单元型也可能含有下列等位基因：
IL1RN基因的1731标记的等位基因2  (A在位置1731)，
IL1RN基因的1812标记的等位基因2  (A在位置1812)，
IL1RN基因的1868标记的等位基因2  (G在位置1868)，
IL1RN基因的1887标记的等位基因2  (C在位置1887)，
IL1RN基因的8006标记的等位基因2  (含有HpaII或者Msp1位点)，
IL1RN基因的8061标记的等位基因2  (缺少MwoI位点)，和
IL1RN基因的9589标记的等位基因2，(含有SspI位点)。
如本文所使用的，术语“IL-1(33221461)单元型”指至少包含以下等位基因的单元型：
IL1A的222/223标记的等位基因3；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因3；
IL1A的-889标记的等位基因2；
IL1B的+3953标记的等位基因2；
IL1B的-511标记的等位基因1；
gaat.p33330标记的等位基因4；
Y31标记的等位基因6；和
IL1RN的VNTR标记的等位基因1。
术语“IL-1(33221461)单元型”也包括任何与这套等位基因进行不平衡连锁的附加等位基因。
如本文所使用的，术语“炎性疾病”或者“炎性病症”，指那些与IL-1单元型遗传相关联的疾病。除常规的发炎疾病之外，该术语还包括那些在传统上不被认作为炎性情况，但其又具有炎性组分或者由IL-1基因簇调控的疾病，包括一定的传染病，一定的代谢紊乱，和一定方向上肿瘤的生长，传播和控制。炎性病症包括(但不仅限于这些)：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，溃疡性结肠炎，糖尿病性视网膜病，牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎特别是慢性虹膜睫状体炎，牛皮癣，DR3/4患者的胰岛素依赖性糖尿病以及带有IL-1基因座遗传组分的其它疾病。
如本文所使用的，“检测等位基因”过程用几个不同的术语进行描述：“确定基因型，确定或者判定等位基因或者基因座多态性”，或者任何类似的术语。实际上检测到的等位基因可能是疾病引起的突变，或者与疾病引起的突变进行不平衡连锁的突变。它在患者的基因组DNA中十分明显，但也可能是从这一区域转录或者翻译的RNA或者蛋白质序列中检测到。
如本文所使用的，术语“IL-1基因簇”或者“IL-1基因座”或者“IL-1基因族”，包括所有的在染色体2上2q13位置或其临近位置的核酸，包括IL1A，IL1B和IL1RN基因以及任何其它相连接的序列。
疾病倾向，潜质或者易感性意指本文所发现的与给定疾病状态相关联的一定等位基因。与健康的个体相比较，它们在带有疾病的个体中表现度过量，表明这些个体的发病风险更高，或者可能发展成一种更严重的疾病形式或这些疾病类型的特殊子集。
微卫星(microsatellite)标记意指一种标记，其等位基因包含不同数量的短重复序列(＜5bp)。
VNTR标记意指一种标记，其等位基因包含不同数量的中长度重复序列。本文描述了一个来自IL1RN基因内含子2的特异性VNTR标记。
双等位基因标记意指一种只带有两已知等位基因的标记。
IL-1基因簇中的细胞因子在免疫和炎性反应中以及一些炎性疾病中起着中心作用。研究IL-1基因簇连锁的不平衡程度，发现在横跨该区域大约400Kb的长度内，在95％的可信度范围内达到了统计显著水平。在健康的群体中发现了以前不认识的IL-1(44112332)单元型和IL-1(33221461)单元型。发现在糖尿病性肾病的患者，整个IL-1(44112332)单元型的出现频率增加。
本发明旨在说明一种方法，该方法通过确定患者在IL-1基因簇上DNA的基因型，从而预测患者发生炎性疾病的倾向或者潜质。患者的基因型与对照样品相比较，对照样品含有一条或多条来自IL-1单元型的等位基因，如IL-1(44112332)单元型或者IL-1(33221461)单元型。等位基因包括：
222/223标记的等位基因4      (*132mu PCR产物)，
gz5/gz6标记的等位基因4      (*91mu PCR产物)，
-889标记的等位基因1         (含有Ncol位点)，
+3953标记的等位基因1        (含有两个TaqI位点)，
-511标记的等位基因2         (含有Bsu36I位点)，
gaat.p33330标记的等位基因3  (*197mu PCR产物)，
Y31标记的等位基因3          (*160mu PCR产物)，
VNTR标记的等位基因2         (240bp PCR产物)。
*微卫星标记PCR产物的大小以迁移率单位给出，其大小大约与碱基对大小相近，但根据确定方法的不同而变化，可由本领域技术人员迅速地弄清楚。
对照样品也可含有下列等位基因，这些等位基因可能是IL-1(44112332)单元型的一部分：
IL1RN基因1731标记的等位基因2  (A在位置1731)，
IL1RN基因1812标记的等位基因2  (A在位置1812)，
IL1RN基因1868标记的等位基因2  (G在位置1868)，
IL1RN基因1887标记的等位基因2  (C在位置1887)，
IL1RN基因8006标记的等位基因2  (含有HpaII或者MspI位点)，
IL1RN基因8061标记的等位基因2  (缺乏MwoI位点)，
IL1RN基因9589标记的等位基因2  (含有SspI位点)。
对照样品也可含有来自IL-1(3322146)单元型的下列等位基因：
222/223标记的等位基因3      (*130mu PCR产物)，
gzS/gz6标记的等位基因3      (*88mu PCR产物)，
-889标记的等位基因2         (缺乏NcoI位点)，
+3953标记的等位基因2        (含有TaqI设置)，
-511标记的等位基因1         (缺乏Bsu36I位点)，
gaat.p33330标记的等位基因4  (*201mu PCR产物)，
Y31标记的等位基因6          (*166mu PCR产物)，
VNTR标记的等位基因1          (412bp PCR产物)。
已知这些等位基因道与各种炎性病症相关，如冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，溃疡性结肠炎，糖尿病性视网膜病，牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎特别是慢性虹膜睫状体炎，牛皮癣，DR3/4患者的胰岛素依赖性糖尿病和带有IL-1基因座遗传组分的其它疾病。
鉴定与疾病相关联的单元型(处于连锁不平衡状态中的等位基因套)，调查者可从确定哪一个等位基因是起因等位基因入手，而非仅仅将疾病与引起疾病的等位基因联系起来。这些信息也可用于设计合理的治疗方法，包括基因疗法和用各种调节蛋白质(产生于IL-L基因簇)活性的试剂治疗方法。对于具复杂病源的疾病，也可能若干个突变的每一个突变都对病症作出了各自的贡献。这样，如果突变是添加型或者协同型的，检测到这些突变就表明疾病发生的风险更高。此外，在连锁不平衡中存在与疾病相关的等位基因，预测检测结果可能超过一条等位基因，这将有助于排除错误结果(阳性)出现的可能性。
确定特殊等位基因存在与否的技术，可能是基于核酸的大小或者序列的核酸技术，如测定限制片段长度多态性(RFLP)，核酸测序，或者核酸杂交。
这些技术可能也包括在分析核酸之前将其扩增这一步骤。扩增技术为本领域技术人员所熟知，包括克隆，聚合酶链反应，特异性等位基因的聚合酶链反应，聚合酶链连接，嵌套聚合酶链反应以及类似的反应。扩增反应产物可用各种方法分析，包括大小分析，限制消化后大小分析，检测反应产物中特定的标记寡核苷酸引物，特异性等位基因寡核苷酸(ASO)杂交，测序及类似的方法。
基于PCR的检测包括同时对多个标记进行多元扩增。例如，本领域著名的选择PCR引物产生PCR产物，这些产物在大小上不重复，可以立即进行分析。或者，也可以用引物扩增经不同标记的不同标记，这样可以对其进行一一检测。其中一种分析多样标记方法包括用不同的荧光探针标记每一个标记，然后在荧光自动测序仪上分析PCR产物。当然，基于杂交的检测方法允许在样品中对多样PCR产物进行差异检测。本领域已知的其它技术也能够对多个标记进行多元分析。
如果一特殊等位基因产生一种具有氨基酸变体的蛋白质，那么等位基因检测技术也可以基于蛋白质检测。例如，对氨基酸变体的表位特异性可用单克隆抗体检测。同样地，如果在处理的RNA中存在等位基因，也可能通过本领域已知的技术检测等位基因。
本发明另一实施方案主在说明诊断试剂盒，这些诊断试剂盒用以检测患者发生炎性疾病的倾向。试剂盒可在疾病症状前、症状后或疾病发生前使用。诊断试剂盒可包含一种或多种能够与来自IL-1基因簇的核酸进行杂交的寡核苷酸。用所提供的寡核苷酸确定遗传型时，许多测定格式都是有用的。最普通的格式包括核酸结合，如结合到滤膜，小珠上，或者微量滴定板上及类似的器具上。该技术可能包括斑点印迹，RNA印迹，DNA印迹，PCR，RFLP等。
寡核苷酸可能是各种天然的及合成的组合物，如合成寡核苷酸，限制性片段，cDNAs，合成PNAs及其类似物。分析中为了易于鉴定，也可使用标记的寡核苷酸。所使用的标记的例子，包括放射性标记，酶，荧光化合物，链霉抗生物素蛋白，亲和素，生物素，磁性基元，金属结合基元，抗原或者抗体基元等。寡核苷酸的例子包括以下寡核苷酸：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG            (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG            (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG        (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT        (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG            (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG             (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA        (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG            (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC             (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT             (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA             (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG             (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT            (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT             (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT                (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA                (SEQ ID NO.16)，
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG         (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG          (SEQ ID NO.18)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC    (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC    (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG      (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA             (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT         (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT         (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT         (SEQ ID NO.25)。
试剂盒也可能包括DNA取样装置，如AmpliCardTM(谢菲尔德大学，谢菲尔德，英国S10 2JF；Tarlow JW等，J.Of lnvest.Dermatol.103：387-389(1994))等；DNA纯化方法，如用SDS裂解细胞后用蛋白酶K消化，NucleonTM试剂盒处理等；PCR试剂，如10倍的反应缓冲液，耐热聚合酶等。
本发明的另一实施方案提供了确定与IL-1单元型连锁的附加等位基因的方法，例如IL-1(44112332)单元型。来自IL-1基因簇的附加等位基因可通过对DNA该区域进行序列分析来确定。或者，附加等位基因可通过限制酶分析来确定(对于确定新的标记的方法，参见McDowell等，Br.J.Rheumatol.32(Supp 1)：182(1983)；Wilson等，Hum.Molec.Genet.1(5)：353(1992)；di Giovine等，Hum.Molec.Genet.1(6)：450(1992)；和我们的论文，Clay等，人类遗传学97(6)；723-26(1996))。对来自IL-1(44112332)单元型载体的IL-1基因簇DNA测序或限制酶分析，并与来自非载体个体的序列进行比较，可鉴定可能存在于单元型中的附加等位基因。或者，如实施例例3中所描述的建立连锁不平衡或通过组群研究。
本发明也在于说明鉴定附加炎性病症的方法，这些病症与来自IL-1单元型的等位基因有关。确定携带疾病和不携带疾病的两组患者的遗传型，并比较。按照这种方法，显现单元型与新的炎性病症之间相关是可能的。
下列例子说明本发明的实施方案，但是不应该看作为本发明的限制范围。
实施例1确定遗传型
所有人受试者是来自谢菲尔德的无关的，健康的献血者(高加索人，N＝112)。受试者按照表1中说明的基因座分类。
                     表1研究单元型中使用的标记
    标记      基因                     参考文献
   222/223   IL1A   Todd和Naylor，核酸研究。19：3756(1991)
   gz5/gz6   IL1A   Zuliani等，美国人类遗传学杂志。46：963-69(1990)
   -889   IL1A   McDowell等，Arth.& Rheum.38：221-8(1995)
   +3953   IL1B   di Giovine等，细胞因子7(6)：606(1995)
   -511   IL1B   di Giovine等，人类分子遗传学。1(6)：450(1992)
   gaat.p33330   在IL1B和IL1RN之间   Murray等，Coop.Hum.Link.Center，unpublished
   Y31   在IL1B和IL1RN之间   Spurr等，细胞遗传学和细胞基因学。73：255-73(1996)
   VNTR   IL1RN   Tarlow等，人类遗传学。91：403-4(1993)
用于标记PCR扩增反应的引物序列与荧光标记如表2所示。
              表2用于确定遗传型的引物序列和荧光标记
    标记   标记                   引物序列
   222/223   HEX   ATGTATAGAATTCCATTCCTG        (SEQ ID NO.1)
  TAAAATCAAGTGTTGATGTAG        (SEQ ID NO.2)
   gz5/gz6   FAM   GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG    (SEQ ID NO.3)
  TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT    (SEQ ID NO.4)
   -889   无   TGTTCTACCACCTGAACTAGG        (SEQ ID NO.5)
  TTACATATGAGCCTTCCATG         (SEQ ID NO.6)
   +3953   无   CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA    (SEQ ID NO.7)
  GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG        (SEQ ID NO.8)
   -511   无   TGGCATTGATCTGGTTCATC         (SEQ ID NO.9)
  GTTTAGGAATCTTCCCACTT         (SEQ ID NO.10)
   gaat.p33330   FAM   GAGGCGTGAGAATCTCAAGA         (SEQ ID NO.11)
  GTGTCCTCAAGTGGATCTG          (SEQ ID NO.12)
   Y31   HEX   GGGCAACAGAGCAATGTTTCT        (SEQ ID NO.13)
  CAGTGTGTCAGTGTACTGTT         (SEQ ID NO.14)
   VNTR   无   CTCAGCAACACTCCTAT            (SEQ ID NO.15)
  TCCTGGTCTGCAGGTAA            (SEQ ID NO.16)
反应条件如表3中所述。
表3反应条件
    标记     反应条件
222/223 50mM KCl，10mM Tris-HCI pH9.0，1.5mM MgCl2，200mMdNTPs，25ng引物，50ng模板，0.004％W-1(Gibco-BRL)0.2UTaq，94℃下1″，55℃下1″，72℃下1″进行PCR反应30个循环。
gz5/gz6 同222/223标记，除了加入1U Match(StrataGene)。
-889 同222/223标记，除了96℃下1″1个循环，94℃下1″、46℃下1″、72℃下1″40个循环，72℃下4″1个循环，产物用Ncol切开用于分析。
+3953 同222/223标记，除了进行PCR反应35个循环并在67.5℃下退火，产物用Taq 1切开用于分析。
-511 同222/223标记，除了在95℃下2″1个循环，95℃下1″、53℃下1″、74℃下1″35个循环，74℃下4″1个循环，产物用Aval和Bsu361切开用于分析。
gaat.p33330 同222/223标记
Y31 同222/223标记
VNTR 同222/223标记，除了用1.7mM MgCl2，在96℃下1″1个循环，94℃下1″、60℃下1″、70℃下1″30个循环以及70℃下2″1个循环。
222/223，gz5/gz6，gaat.p33330以及Y31 PCR产物通过琼脂糖凝胶电泳进行检查，PCR产物的其余部分根据溴化乙锭染色的强度进行汇集。2μl的汇集物在ABI 373A自动测序仪上分析，同时利用基因扫描与遗传分型软件测定等位基因的大小。通过一简单的计算机程序将等位基因全部转化为二进制，并按照大小排序。
-889 PCR反应产物用NcoI消化，其产生的片段大小排列在8％PAGE上。等位基因1产生83和16bp片段。等位基因2产生99bp片段。
+3953 PCR反应产物用限制酶TaqI消化。等位基因1产生97，85和12bp片段，等位基因2产生182和12bp片段。
-511反应PCR产物用AvaI和Bsu36消化，其片段大小排列在8％PAGE上。等位基因1，当用AvaI消化时产生190和114bp片段，用Bsu36I消化时，产生304bp片段。等位基因2用AvaI消化时产生304bp片段，用Bsu36I消化时则产生190和114bp片段。
VNTR PCR产物通过在2％琼脂糖凝胶上电泳(90V)45分钟排列大小。等位基因1有4个重复，其PCR产物是412bp，等位基因2有2个重复，其PCR产物是240bp，等位基因3有3个重复，其PCR产物是326bp，等位基因4有4个重复，其PCR产物是498bp，等位基因5有6个重复，其PCR产物是584bp。
基于来自跨越IL-1基因簇的重叠群的相关的PAC克隆的插入物大小估计确定基因间距。(Cnicklin等，遗传学：382-4(1994)；Nothwang等，遗传学(出版中)。基因间距从获自GENBANK数据库的相关核苷酸序列确定。
实施例2 估计连锁不平衡的方法
因为本文所研究的四个标记都具多个等位基因，为了防止等位基因在群体进入双等位系统时掩蔽不平衡状态，因此首先进行初步分析，以确定在各对基因座之间的哪些等位组合对不平衡连锁作出了最大贡献。(本文掺入并参考的)Xie和Ott的E.H.程序(人类基因连锁手册，1994，John Hopkins大学出版社，188-98)，用来估计在H0(没有连锁)和H1(允许等位连锁)之下的单元型频率。结果发现精细的等位基因组合方法优于一般所用方法，因为几乎在所有被检查标记的对等(pairwise)结合之间都检测到了不平衡连锁，并且不平衡和物理距离之间有很好的相互关系。
更具体地说，Xie和Ott的E.H.程序是用于确定每一等位基因对等(pairwise)结合之间不平衡连锁的最大可能性估值(Dj)，其中Dij＝hij-Piqj是等位基因i在基因座1和等位基因j在基因座2的频率，hij是单元型ij的频率。程序计算在H0(无关)下的单元型频率(以及因此的等位基因频率)和在H1(允许的等位相关)下的单元型频率的最大可能性值。
对于比两个等位基因更大的标记，E.H.方法对等位基因频率的估计值，与直接从样品群体估计的等位基因频率值之间不充分相关，因此对给出的Dij估计值无可信性。因此有必要将多等位基因标记的等位基因组合到一双等位系统中，分析在双等位格式中的标记又有了新加的优点，其符号Dij，pi及qj可分别简化为 P和q，其中P和q定义为两基因座的非常见等位基因的频率(这样无一般性损失p≤q≤0.5)，
Figure C9880765600312
是估计的那些等位基因之间的不平衡值。
在双重等位系统下，利用Hill方程也很容易计算能力(Hill，遗传学，33：229-39(1974))。此外，符号
Figure C9880765600313
也提供一定的信息，这样当关系到在每两个基因座上的非常见等位基因时
Figure C9880765600314
当在一基因座上的非常见等位基因与在其它基因座上的常见等位基因相关时，
因为组合等位基因的方法明显地影响到检测不平衡连锁的能力(Zouros等，遗传学。85：543-50(1977)；Weir等，遗传学。88：633-42(1976))，所以首先进行初步分析以确保基因群组没有掩蔽等位基因子集之间的不平衡连锁。在这一分析中，
Figure C9880765600316
是为每一单元型计算的，其中Eij是假定平衡(Eij＝2n piqj，其中n为研究中个体数量)时单元型ij的期望值，O′ij是对观察到的单元型计数(确定如下)的基本估计值。所有能清晰解析的遗传型是经计数的单元型。每一对杂合子(i1i2/j1j2)可分解进入两合适的单元型套，[i1j1，i2j2]或[i1j2，i2j1]。利用单元型频率作为从清晰单元型计数上的估计值，计算每一套的概率并用作为“部分的”计数。按这一方法，清晰遗传型也是所计数的单元型，整个数目(清晰的加上不清晰的)包括在δij中使用的O′ij的数目。该值一旦建立，δij的大小和符号就可用来确定哪一个等位组合与无效的无关联假说偏差最大。这一信息又可用于在多等位基因座上组合等位基因进入双等位系统，从而能够有效利用E.H.程序。
为了比较基因座不同对等位(pairvise)结合之间的不平衡程度，计算不平衡的独立测量频率(
Figure C9880765600317
给定方向上的最大可能不平衡的比例)，其中
Figure C9880765600318
(Thompson等，美国人类遗传学杂志。42：113-24(1988))。P和q之间的关系是p≤q≤0.5，因此当
Figure C9880765600321
时可写作-pq≤p(1-q)；当
Figure C9880765600322
时，Dmax＝-pq，Dmax＝P(1-q)。E.H程序的输出结果包括log-可能性值-在H0和H1下的最大可能性参数值，并从-21n(L0/L1)～X1 2开始，其中L0和L1是在H0和H1下的可能性值，利用这些值然后计算每一次检测的P-值。
在H0下的渐近线方差：D＝O，H1利用Hill为遗传型数据定义的公式计算(遗传33：229-39(1974)。利用这些数值和公式，可计算出每一对(painvise)比较之间的能力。
从上述的δij初步分析，可鉴定出包含所有8个基因座的常见单元型，并且一旦将在多等位基因座上的等位基因组合，鉴定出的常见单元型就能通过不平衡的大小和符合得到备份。对于这些基因座，等位基因组群中对不平衡连锁作出最大贡献的一对在单元型上鉴定。为了估计群体单元型的频率，先确定至少带有一个有关等位基因拷贝的载体在群体中的比率。由于位期是未知的，这些并不代表真的单元型。Monte Carlo模拟技术用于模拟无效分布的显著偏差检测，模拟无效分布在无联系假设下的结合载体上进行。
实施例3估计在IL-1基因簇中的连锁不平衡
在IL-1基因中或周围已经鉴定出许多双等位或多等位标记。然而，迄今为止，还未鉴定出标记之间连锁不平衡的程度，和一般群体中普遍存在的多个标记单元型。
图1显示用于本研究的8个标记基因座的相对位置。来自212个无关的健康志愿者的DNA样品，对每个这样的标记确定遗传型，得到的等位基因频率估计值如表4中所示。
表4  标记等位基因的估计频率
222/223   频率   gz5/gz6   频率   -889   频率   +3953  频率
1(126bp)   0.005   1(79bp)   0.003   1(Ncol)   0.714   1(2 Taql)  0.812
2(128bp)   0.018   2(82bp)   0.005   2   0.286   2  0.188
3(130bp)   0.378   3(88bp)   0.676
4(132bp)   0.299   4(91bp)   0.316
5(134bp)   0.016
6(136bp)   0.208
7(138bp)   0.055
8(140bp)   0.003
9(142bp)   0.010
10(144bp)   0.008
*total   384   392     398  398
-511   频率   gaat.p33330   频率   Y31   频率   VNTR  频率
1   0.618   1(189bp)   0.658   1(148bp)   0.092   1  0.744
2(Bsu361)   0.382   2(193bp)   0.002   2(158bp)   0.008   2  0.256
  3(197bp)   0.255   3(160bp)   0.454
  4(201bp)   0.084   4(162bp)   0.062
  5(164bp)   0.003
  6(166bp)   0.122
  7(168bp)   0.035
  8(170bp)   0.030
  9(172bp)   0.095
  10(174bp)   0.087
  11(176bp)   0.003
  12(178bp)   0.011
  398   404   370  398
*分析的染色体数量
注：等位基因名称(和大小)以黑体字给出。
利用Xie和Ott的计算机程序，以确定基因座的对等结合之间的连锁不平衡。结果发现当该程序应用于双等位系统时十分有效，因此将在多等位基因座上的等位基因以适当的方法组合起来，用于每一对等比较，这样就不会掩蔽在等位基因子集之间的不平衡。
表5中，将各对基因座之间的不平衡表示为 即 与其最大值Dmax之间的比率，并与以千碱基对表示的基因座之间的近似物理距离一起给出。
表5标记之间的连锁不平衡
Figure C9880765600351
及物理距离
    222/223     gz5/gz6     -889     +3953
    222/223     -     +0.872     +0.829     +0.710
    gz5/gz6     2.5     -     -0.889     -0.695
    -889     7     4.5     -     +0.804
    +3953     55     55     50     -
    -511     60     60     55     4.5
    gaat.p33330     260     260     255     205
    Y31     310     310     305     255
    VNTR     380     380     375     325
    -511     gaat.p33330     Y31     VNTR
    222/223     +0.535     +0.433     +0.364     -0.499
    gz5/gz6     +0.540     +0.517     -0.503     +0.286
    -889     -0.264     +0.337     +0.318     -0.207
    +3953     -0.617     +0.409     -0.475     -0.439
    -511     -     +0.691     -0.456     +0.448
    gaat.p33330     200     -     +0.639     +0.442
    Y31     250     50     -     -0.765
    VNTR     320     120     70     -
注：不平衡值如表的右上角部分所示，以Kb表示的近似物理距离如表的左下角部分所示。基因间距给值近似等于5Kb。
表6示出对每一基因座组合检测50％Dmax的能力以及每一相应D的P值。
表6 检测50％Dmax的能力及-2Ln(L0L1)的P值
222/223 gz5/gz6 -889 +3953
222/223 - ～100(+) ～100(+) 98(+)
gz5/gz6 ＜1×10-10 - 87(-) 60(-)
-889 ＜1×10-10 ～3×10-8 - ～100(+)
+3953 ～1×10-7 *～9×10-3 ＜1×10-10 -
-511 ～9×10-10 ～4×10-10 *～9.4×10-2 *～2.6×10-2
gaat.p33330 ～9×10-8 ～2×10-9 *～1.7×10-2 ～5×10-4
Y31 ～1×10-4 ～4×10-4 ～6×10-4 ～1×10-7
VNTR ～1×10-3 ～1×10-3 ～3×10-1 ～1.2×10-1
-511 gaat.p33330 Y31 VNTR
222/223 ～100(+) ～100(+) ～100(+) 93(-)
gz5/gz6 ～100(+) ～100(+) 98(-) ～100(+)
-889 96(-) 89(+) ～100(+) 78(-)
+3953 79(-) 97(+) ～100(+) 52(-)
-511 - ～100(+) ～100(-) ～100(+)
gaat.p33330 ＜1×10-10 - 49(+) ～100(+)
Y31 ～2×10-4 *～7×10-3 - 89(-)
VNTR ～8×10-6 ～1×10-9 2×10-7 -
注：能力值如表的右上角部分所示(不平衡的符号表示在括号中)；点(pointwise)P值如表的左下部分所示(未修改)。全面显著性水平P＝0.05，28次比较的点(pointwise)显著性水平是0.0018。
*P＝0.0018临界值不属于显著水平。
在大多数的基因座组合之间都检测到了显著的连锁不平衡(Pcorr＜0.05)，仅有一些例外。这些例外包括在VNTR与更远距离的双等位标记-889和+3953之间的比较，其中的不平衡连锁在负方向上，因而能力减少(表6)。不平衡连锁 与物理距离之间的的相关系数r＝-0.752(P＜0.0001，one tailed)(图2)。
为了比较将多等位标记进行不同组合的方法，利用 计算所有的比较结果，也包括使用两种附加组合方案的222/223比较结果。第一种组合方法是“常见等位基因对其余的等位基因”，第二种方法是基于等位基因大小的组合，利用等位基因频率的双峰分发对观察到的大小(所有被检查的多等位标记都得到观察)。分析结果如表7中所示，其中对三种组合方法的
Figure C9880765600371
值进行比较。
     表7在多等位标记基因座上三种组合等位基因方法的 值
 δij   常见对其它   等位基因大小
gz5/gz6  0.87   0.79   0.77
-899  0.83   0.81   0.98
+3953  0.71   0.74   0.77
gaat.p33330  0.54  *0.15   0.61
-511  0.43  *0.03   0.53
Y31  0.36  *0.12   0.16
VNTR  0.5   0.48  *0.04
注：给出值为222/223与其它所列出的标记之间的连锁不平衡值。
*表明未达到P＝0.05的显著水平，甚至在经多次检测校正之前。
可以看出，利用这些组合方案在几个实例中都未检测到不平衡连锁，尤其是在222/223与-511及gaat.p33330之间(常见等位基因对其它等位基因方法)；在222/223与Y31之间(常见等位基因对其它等位基因及等位基因大小两种方法)，和222/223与VNTR之间(等位基因大小方法)。
从计算的δij确定多等位基因座中哪些等位基因对不平衡连锁作出贡献最大，揭示了包含所有8个等位基因座的2种单元型的存在。这个可通过组合之后获得的单元型频率与不平衡值验证。第一个单元型：等位基因44112332(按照染色体秩序表达，见图1)是最常见的等位基因(出现率为34/198)，其出现频率高出期望频率(期待频率＝4.5/198)(P＜0.000001)的7倍。第二个单元型：等位基因33221461(出现率为2/206)，出现频率高出期望频率(0.5/206)4倍，但并未达到统计显著水平(P～0.106)。然而，检查较大数量范围内的样品可能有助于增加这一结果的统计显著性。
给出的数据表明，在横跨染色体2q13大约400Kb区域内存在一严重的连锁不平衡。与预料中结果一样，在IL-1基因内三标记上的不平衡连锁十分强，但是在一些离的较远的标记(-899/3953；
Figure C9880765600381
＝0.804，物理距离＝50Kb)上，不平衡连锁也十分强(表6)。然而，基因簇的极端之间的
Figure C9880765600382
迅速减小。在IL-1β基因内获得中等大小
Figure C9880765600383
值(+3953/-511； )，尽管该值在经多次比较校正后达不到显著水平，但也可大致反应不平衡在负方向上时能力的减弱(Thompson等，美国人类遗传学杂志。42：113-24(1988))。
总的来说，物理距离和连锁不平衡之间有很好的相互关系(图2)；r＝-0.752。r值本身的可靠性部分取决于对物理距离和
Figure C9880765600385
估计的可靠性。对于短距离，物理距离是精确的，因为它是从已知的DNA序列确定，而对较长距离的估计精确度要差些。能力值可暂时看作为
Figure C9880765600386
值可靠性的指示，如果能力值低表明样品空间太小，用较少的样品数量估计 值可能是不可靠的。
表7表明使用精细组合方法是成功的，其中给出了几个实例，即在特殊基因座之间的不平衡连锁明显很低或者用其它通常使用的方法不能检测出。由于对组合所用信息是基于“观察”单元型频率(参见实施例2)的近似估计值，因此本文所应用组合方法劣势就在于它远不具实验性。由于有较高比例的清晰单元型的存在，对于多态态标记越高的杂合性就意味着对δij值的估计越不精确。尽管存在这一弊端，还应注意考虑δij的符合和大小幅度以及相关的等位基因的频率。
在对一范围足够大的样品研究过程中，在确定组合时，通过仅考虑清晰单元型简化该方法。确定δij值时应用了最大量的有关多等位标记的先进知识，这可能就是为什么检测出了几乎所有对等结合间的不平衡连锁的原因。
由于IL-1基因等位基因的特殊结合可能一致作用共同决定全面的炎性表型，所以两个含有所有8个基因座的单元型，和其它较短的单元型都特别令人感兴趣。理解哪个标记处于坚固的连锁不平衡状态中，不仅使基因研究中对基因的设计更加合理，而且也为疾病机理提供一定的线索。
附加的等位基因也可能是IL-1(44112332)单元型的一部分。我们先前给出的5个新标记与第IL1RN基因的VNTR标记的等位基因2有关(Clay等，人类遗传学。97：723-6(1996))。虽然目前统计分析的证实还未完成，但这五个等位基因有可能处于连锁不平衡状态。因此，IL-1(44112332)单元型也可能包括这五个标记。
同样地，Guasch在IL1RN中发现了3个附加的等位基因(Guasch等，细胞因子8：598-602(1997))，这三个等位基因在小样本(12个个体)中出现频率相同。Guasch等位基因中的(MspI等位基因)是Clay研究中的8006等位基因。因此，Guasch发现的另外两等位基因(MwoI和SspI等位基因)可能是本文发现的IL-1(4112332)单元型的一部分。然而，这应得到确认(如本文所描述的一样)，因为十分小的样本大小可能产生误导性结果。
Guasch也在IL1B基因中研究三等位基因。这些等位基因是等位基因5887(可能相当于本文所说的IL1B基因+3953位置上的等位基因Taq)，和(BsoFI)等位基因5810和等位基因1903(AluI)。这三个等位基因被说是处于“弱的连锁不平衡”中，但是用一较大的样本大小进行准确分类，可能表明AluI等位基因也是IL-1(4412332)单元型的一部分，因为TaqI与AluI等位基因的等位基因频率是相似的(0.78/0.22对0.74/0.26)。然而，连锁不平衡看起来要弱于Guasch描述的IL1RN等位基因不平衡连锁。
因此，除了本文已确定的等位基因外，IL-1(44112332)单元型还可能包括下列等位基因：
IL1RN基因的1731标记的等位基因2  (A在位置1731)
IL1RN基因的1812标记的等位基因2  (A在位置1812)
IL1RN基因的1868标记的等位基因2  (G在位置1868)
IL1RN基因的1887标记的等位基因2  (C在位置1887)
IL1RN基因的8006标记的等位基因2  (含HpaII或MspI位点)
IL1RN基因的8061标记的等位基因2  (缺少MwoI位点)
IL1RN基因的9589标记的等位基因2  (含SspI位点)
此外，下列PCR引物可用来扩增这些等位基因：
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG            (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG             (SEQ ID NO.18)，
(用于1731，1812，1868和1887号标记)
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC       (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC       (SEQ ID NO.20)，
(用于8006号标记)
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG         (SEQ ID NO.21)，
(与SEQ ID NO.21一起用于8006号标记)
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA                (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT                (SEQ ID NO.23)，
(用于8006和9589号标记)
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT                (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT                (SEQ ID NO.25)
(用于9589号标记)。
实施例4 与糖尿病性肾病有关的IL-1(44112332)单元型
对健康和有病人群进行研究，根据其是否存在本文所说的两种单元型，确定是否单元型与炎性疾病相关。将81名有肾病的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者，与实施例3中的198名健康受试者(人种相配)及147名无肾病的NIDDM患者进行比较。确定遗传型如实施例1。
79名NIDDM肾病患者中的24名，NIDDM无肾病患者141中的25名携带有IL-L(44112332)单元型。然而，在肾病患者(0/81)中未发现第二种单元型(33221461)。与健康的对照组(24/79对34/198；p＝0.015)和NIDDM无肾病患者组(24/79对25/141；p＝0.03)相比，在患者组中IL-1(44112332)单元型明显表现度过量。因此，该单元型与炎性疾病相关。
实施例5与炎性疾病相关的IL-1单元型
这是一个预示性例子。检查其它疾病方法如实施例4。经实例发现IL-1(44112332)单元型与冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓和溃疡性结肠炎有关。
同样地，IL-1(33221461)单元型与牙周疾病，青少年慢性风湿性关节炎，牛皮癣，胰岛素依赖性糖尿病，和糖尿病性视网膜病有关。
实施例6 与IL-1单元型连接的新标记
这是一个预示性例子。附加标记通过2q13-14区域的序列和限制酶分析确定。这些新的标记被鉴定属于实施例2和3中描述的单元型。
实施例7 IL-1(44112332)单元型用来预测疾病易感性
这是一个预示性例子。具有溃疡性结肠炎家族史的患者，确定其遗传型以确定IL-1(44112332)单元型的存在与否。确定遗传型完成过程如实施例1中描述，患者被确定携带一条或多条这种单元型的等位基因。这样用IL-1拮抗剂治疗患者以防止疾病发生。
第二个具有冠状动脉疾病家族史的患者，在IL-1基因簇上确定其遗传型。发现患者携带有一条或多条IL-1(44112332)单元型等位基因，并且与VNTR等位基因2同型。这样，患者发生冠状动脉疾病的可能性是一般群体的5.4倍，应采取强有力的治疗措施防止疾病发生。
实施例8附加单元型具统计显著性
这是一个预示性例子。如每一实施例1所述测定附加的400个染色体的类型以及如每一实施例2所示估计连锁不平衡。发现IL-1(33221461)单元型的出现频率比期望频率(P～0.05)高4倍。
按照类似的方法，可确定下列标记也存在于(44112332)单元型中(P＜＜0.05)。
IL1RN基因的1731标记的等位基因2
IL1RN基因的1812标记的等位基因2
IL1RN基因的1868标记的等位基因2
IL1RN基因的1887标记的等位基因2
IL1RN基因的8006标记的等位基因2
IL1RN基因的8061标记的等位基因2
IL1RN基因的9589标记的等位基因2
本文引用的所有文献都已以参考文献的形式包含于本发明的说明书中，为了方便参考在本文将其分别列出：
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Claims (25)

1.一种用于确定患者对炎性病症的易感性的方法，所说的方法包括：
a.从患者取得生物学样品；和
b.检测IL-1(44112332)单元型在所说的生物学样品中存在与否，
其中所说的IL-1(44112332)单元型的存在表明所说的患者对炎性病症具有易感性。
2.按照权利要求1的方法，其中所说的炎性病症选自由以下疾病组成的组：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，和溃疡性结肠炎。
3.按照权利要求1的方法，其中所说的检测通过PCR扩增所说的生物学样品完成，PCR扩增反应利用至少一个选自下组的引物：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG        (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG        (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG    (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT    (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG        (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG         (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA    (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG        (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC         (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT         (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA         (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG         (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT        (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT         (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT                (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA                (SEQ ID NO.16)，
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG         (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG          (SEQ ID NO.18)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC    (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC    (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG      (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA             (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT             (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT             (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT             (SEQ ID NO.25)。
4.一种预测炎性病症的诊断试剂盒，所说的试剂盒包含至少一种选自下组的寡核苷酸：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG         (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG         (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG     (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT     (SEQ ID NO.4)，
TTACATATGAGCCTTCCATG          (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA     (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG         (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC          (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT          (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA          (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG          (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT         (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT          (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT             (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA             (SEQ ID NO.16)，
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG      (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG          (SEQ ID NO.18)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC    (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC    (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG      (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA             (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT             (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT             (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT             (SEQ ID NO.25)。
5.按照权利要求4的诊断试剂盒，该试剂盒还包含对照样品。
6.按照权利要求5的诊断试剂盒，其中所说的对照样品包含一条或多条选自下组的等位基因：
IL1A的222/223标记的等位基因；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因；
IL1B的+3953标记的等位基因；
IL1B的-511标记的等位基因；
gaat.p33330标记的等位基因；
Y31标记的等位基因；
IL1RN的VNTR标记的等位基因；
IL1RN的1731标记的等位基因；
IL1RN的1812标记的等位基因；
IL1RN的1868标记的等位基因；
IL1RN的1887标记的等位基因；
IL1RN的8006标记的等位基因；
IL1RN的8061标记的等位基因；和
IL1RN的9589标记的等位基因。
7.按照权利要求4的诊断试剂盒，其中所说的寡核苷酸包含一可检测的标记。
8.按照权利要求7的诊断试剂盒，其还包含DNA取样试剂，和PCR扩增试剂。
9.按照权利要求8的诊断试剂盒，其还包含DNA取样装置。
10.一种确定患者对炎性病症增加的易感性的方法，所说的方法包括：
a.从患者获得DNA；和
b.检测所说的DNA中多个来自IL-1(44112332)单元型的等位基因；
其中检测到多个所说等位基因表明患者对炎性病症的增加的易感性。
11.按照权利要求10的方法，其中所说的多个等位基因选自由下列等位基因组成的组：
IL1A的222/223标记的等位基因4；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因4；
IL1A的-889标记的等位基因1；
IL1B的+3953标记的等位基因1；
IL1B的-511标记的等位基因2；
IL1B的gaat.p33330标记的等位基因3；
Y31标记的等位基因3；
IL1RN的VNTR标记的等位基因2；
IL1RN的1731标记的等位基因2；
IL1RN的1812标记的等位基因2；
IL1RN的1868标记的等位基因2；
IL1RN的1887标记的等位基因2；
IL1RN的8006标记的等位基因2；
IL1RN的8061标记的等位基因2；和
IL1RN的9589标记的等位基因2。
12.按照权利要求11的方法，其中所说的检测过程包括DNA的PCR扩增反应，扩增反应利用选自下组的引物，该引物组包括：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG         (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG         (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG     (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT     (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG         (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG          (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA     (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG         (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC          (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT          (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA          (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG          (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT         (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT          (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT             (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA             (SEQ ID NO.16)，
TTACGCAGATAAGAACCAGTTTGG      (SEQ ID NO.17)，
TTTCCTGGACGCTTGCTCACCAG       (SEQ ID NO.18)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG   (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA          (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT          (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT          (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT          (SEQ ID NO.25)。
13.按照权利要求12的方法，其中所说的炎性病症选自下列疾病组成的组：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，和溃疡性结肠炎。
14.一种确定患者对炎性病症增加的易感性的方法，所说的方法包括：
a.从患者获得DNA；和
b.检测所说的DNA中的多个来自IL-1(33221461)单元型的等位基因；
其中检测到多个所说等位基因表明患者对的炎性病症的增加的易感性，
并且其中所说的炎性病症选自下列疾病组成的组：糖尿病性视网膜病，青少年慢性关节炎，牛皮癣，和胰岛素依赖性糖尿病。
15.按照权利要求14的方法，其中所说的多个等位基因选自由下列等位基因组成的组：
IL1A的222/223标记的等位基因3；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因3；
IL1A的-889标记的等位基因2；
IL1B的+3953标记的等位基因2；
IL1B的-511标记的等位基因1；
gaat.p33330标记的等位基因4；
Y31标记的等位基因6；和
IL1RN的VNTR标记的等位基因1。
16.按照权利要求15的方法，其中所说的检测过程包含DNA的PCR扩增反应，扩增反应利用选自下组的引物，该引物组包括：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG        (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG        (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG    (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT    (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG        (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG        (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA   (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG       (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC        (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT        (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA        (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG        (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT       (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT        (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT           (SEQ ID NO.15)，和
TCCTGGTCTGCAGGTAA           (SEQ ID NO.16)。
17.一种预测患者对炎性病症增加的易感性的方法，所说的方法包括：
a.从患者获得DNA；和
b.检测一条或多条来自下组的等位基因：
IL1A的222/223标记的等位基因4；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因4；
IL1A的-889标记的等位基因1；
IL1B的+3953标记的等位基因1；
IL1B的-511标记的等位基因2；
gaat.p33330标记的等位基因3；
Y31标记的等位基因3；
IL1RN基因的8061标记的等位基因2；和
IL1RN基因的9589标记的等位基因2；
其中检测到所说的一条或多条等位基因表明患者对一种炎性病症的增加的易感性，并且其中所说的炎性病症选自下列疾病组成的组：冠状动脉疾病，骨质疏松症，糖尿病性肾病，斑秃，Graves疾病，全身红斑狼疮，硬化性苔藓，和溃疡性结肠炎。
18.按照权利要求17的方法，其中所说的检测过程包括DNA的PCR扩增反应，扩增反应利用选自下组的引物，该引物组包括：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG          (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG          (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG      (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT      (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG          (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG           (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA      (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG          (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC           (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT           (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA           (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG           (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT          (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT           (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT              (SEQ ID NO.15)，
TCCTGGTCTGCAGGTAA              (SEQ ID NO.16)，
TTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTAGC  (SEQ ID NO.19)，
CACCAGACTTGACACAGGACAGGCACATC  (SEQ ID NO.20)，
CGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAG    (SEQ ID NO.21)，
ACACAGGAAGGTGCCAAGCA           (SEQ ID NO.22)，
TGCAGACAGACGGGCAAAGT           (SEQ ID NO.23)，
TTGTGGGGACCAGGGGAGAT           (SEQ ID NO.24)，和
AGCCTGGCACTCTGCTGAAT           (SEQ ID NO.25)。
19.一种预测患者对炎性病症增加的易感性的方法，所说的方法包括：
a.从患者获得DNA；和
b.检测一条或多条来自下组的等位基因：
IL1A的222/223标记的等位基因3；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因3；
IL1B的-511标记的等位基因1；
gaat.p33330标记的等位基因4；
Y31标记的等位基因6；和
IL1RN的VNTR标记的等位基因1，
其中检测到所说的一条或多条等位基因表明患者对炎性病症的增加的易感性，并且其中所说的炎性病症选自下列疾病组成的组：糖尿病性视网膜病，牙周疾病，青少年慢性关节炎，牛皮癣，和胰岛素依赖性糖尿病。
20.按照权利要求19的方法，其中所说的检测过程包括DNA的PCR扩增反应，扩增反应利用的引物选自下列引物组成的组：
ATGTATAGAATTCCATTCCTG         (SEQ ID NO.1)，
TAAAATCAAGTGTTGATGTAG        (SEQ ID NO.2)，
GGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCG    (SEQ ID NO.3)，
TTAGTATTGCTGGTAGTATTCATAT    (SEQ ID NO.4)，
TGTTCTACCACCTGAACTAGG        (SEQ ID NO.5)，
TTACATATGAGCCTTCCATG         (SEQ ID NO.6)，
CTCAGGTGTCCTCGAAGAAATCAAA    (SEQ ID NO.7)，
GCTTTTTTGCTGTGAGTCCCG        (SEQ ID NO.8)，
TGGCATTGATCTGGTTCATC         (SEQ ID NO.9)，
GTTTAGGAATCTTCCCACTT         (SEQ ID NO.10)，
GAGGCGTGAGAATCTCAAGA         (SEQ ID NO.11)，
GTGTCCTCAAGTGGATCTGG         (SEQ ID NO.12)，
GGGCAACAGAGCAATGTTTCT      (SEQ ID NO.13)，
CAGTGTGTCAGTGTACTGTT       (SEQ ID NO.14)，
CTCAGCAACACTCCTAT          (SEQ ID NO.15)，和
TCCTGGTCTGCAGGTAA          (SEQ ID NO.16)。
21.一种鉴定IL-1单元型中的附加标记的方法，所说的方法包括：
a.从IL-1基因簇鉴定标记，
b.测量所说的标记出现的频率，并确定与IL-1单元型不平衡的程度，其中所说的IL-1单元型是IL-1(44112332)单元型或IL-1(33221461)单元型。
22.一种鉴定与IL-1单元型中等位基因相关的另外的炎性病症的方法，所说的方法包括：
a.集中第一组患有炎性疾病的患者；
b.集中第二组未患有所说的炎性疾病的患者；和
c.鉴定来自第一和第二组患者IL-1单元型的等位基因，其中与第二组比较，如果第一组中所述的等位基因表现度过量，表明所说的等位基因与所说的炎性疾病相关，其中所说的IL-1单元型是IL-1(44112332)单元型或IL-1(33221461)单元型。
23.一种用于DNA分型的等位基因梯，所说的等位基因梯包含6个或更多个选自下组的等位基因，该组由下列等位基因组成：
IL1A的222/223标记的等位基因；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因；
IL1A的-889标记的等位基因；
IL1B的+3953标记的等位基因；
IL1B的-511标记的等位基因；
gaat.p33330标记的等位基因；
Y31标记的等位基因；
IL1RN的VNTR标记的等位基因；
IL1RN的1731标记的等位基因；
IL1RN的1812标记的等位基因；
IL1RN的1868标记的等位基因；
IL1RN的1887标记的等位基因；
IL1RN的8006标记的等位基因；
IL1RN的8061标记的等位基因；和
IL1RN的9589标记的等位基因。
24.一种用于DNA分型的等位基因梯，所说的等位基因梯包含3个或更多个选自下组的等位基因，该组由下列等位基因组成：
IL1A的222/223标记的等位基因；
IL1A的gz5/gz6标记的等位基因；
IL1A的-889标记的等位基因；
IL1B的+3953标记的等位基因；
IL1B的-511标记的等位基因；
gaat.p33330标记的等位基因；
Y31标记的等位基因；
IL1RN的8006标记的等位基因；
IL1RN的8061标记的等位基因；和
IL1RN的9589标记的等位基因。
25.一种IL一1多态性等位基因，选自如下一组：IL1A的gz5/gz6标记的等位基因；IL1B的+3953标记的等位基因；IL1B的-511标记的等位基因；gaat.p33330标记的等位基因；Y31标记的等位基因；IL1RN的VNTR标记的等位基因；IL1RN的8061标记的等位基因；和IL1RN的9589标记的等位基因。
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