CN116429920B - 一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，采用高效液相色谱法对福沙匹坦起始物料中的异构体进行检测，其中高效液相色谱测定条件为：流动相以体积比计为正己烷：异丙醇＝(90～98)：(2～10)。该检测方法具有快速准确、灵敏度高、操作简便可靠的优点，可以实现福沙匹坦起始物料中的3种异构体的完全分离，并对这3种异构含量进行准确检测。
Description
技术领域
本发明涉及杂质分析领域，更具体地说，它涉及一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法。
背景技术
手性药物的立体构型与药效学、药动力学及毒理学等密切相关，不同构型的立体异构体的生物活性往往有差异。因此，手性药物的手性杂质控制非常重要，是区别于其他药物质量研究与控制的关键点。
福沙匹坦是一种广泛地肿瘤辅助治疗的药物。它可以和一些止吐的药物结合，从而达到防治致吐性化疗药物所引起的急性的或者是延迟性的恶心呕吐的问题。福沙匹坦结构中有3个不对称中心，其手性纯度的控制是该品种的质控难点。而(2R,3S)-2-((1R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐是生产福沙匹坦重要的起始物料，其手性纯度直接影响福沙匹坦的手性纯度和手性杂质的大小，从而直接影响该药物的疗效。该起始物料结构中具有3个不对称中心，包括该起始物料在内，共可能产生8个光学异构体。中国专利CN108120784A公开了一种福沙匹坦双葡甲胺原料或制剂及其杂质的检测方法，色谱柱：ACE C18，4.6mm×250mm，5μm；固定相：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相A：包括磷酸缓冲液，流动相B：乙腈；检测波长：200～300nm；梯度洗脱：0～10min，60％A；10～30min，60％→25％A；30～40min，25％A；40～40.1min，25％→60％A；40.1～50min，60％A，该专利检测的杂质包括杂质A、B、C、D、E、和F。对于检测杂质的不同，高效液相色谱条件不具有普适性，存在明显差异。目前，尚未见拆分福沙匹坦起始物料中异构体的方法研究。
福沙匹可能存在7个异构体，仅通过在终产品中建立分析方法控制多个异构，难度较大，分离方法更未有报导。经手性杂质风险评估结果得知，福沙匹坦在合成过程中均无手性中心构建，其手性中心全部由起始物料引入，而其异构体杂质常常会参与化学反应，副产物在后续工艺中又难以去除。目前，也尚未见拆分福沙匹坦起始物料中异构体的方法研究。因此，建立一套简单快速、经济实用的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的分析方法，对福沙匹坦的质量控制显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明在于提供一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其采用手性固定相法同时分离了福沙匹坦起始物料中的3种异构体。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，所述检测方法为采用高效液相色谱法对福沙匹坦起始物料中的异构体进行检测，其中高效液相色谱测定条件为：流动相以体积比计为正己烷：异丙醇＝(90～98)：(2～10)。
作为优选，所述异构体包括手性杂质1、手性杂质2和/或手性杂质3；其中，手性杂质1：(2S,3S)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，手性杂质2：(2R,3R)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，手性杂质3：(2R,3R)-2-[(S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，色谱柱为手性固定相色谱柱。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，柱温为25～30℃。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，所述柱温为25℃。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，稀释液以体积比计为正己烷：异丙醇＝(40～60)：(40～60)。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，进样体积为10～20μL。
作为优选，在所述高效液相色谱测定条件中，流速为0.7～0.9mL/min。
作为优选，所述流速为0.8mL/min。
作为优选，采用等度洗脱，波长为210～220nm。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、该检测方法具有快速准确、灵敏度高、操作简便可靠的优点，可以实现福沙匹坦起始物料中的3种异构体的完全分离，并对这3种异构含量进行准确检测；
2、系统适用性溶液色谱中，福沙匹坦起始物料峰的理论板数为4010＞1500；
3、主峰与任意杂质及各杂质间分离度均大于1.5。
附图说明
图1为实施例1空白溶液色谱图；
图2为实施例1系统适用性溶液色谱图；
图3为实施例1供试品溶液色谱图；
图4为实施例2供试品1色谱图；
图5为实施例2供试品2色谱图；
图6为实施例2供试品3色谱图；
图7为实施例2供试品4色谱图；
图8为实施例2供试品5色谱图；
图9为流动相比例为正己烷：异丙醇＝88:12的色谱图。
具体实施方式
参照附图对本发明做进一步说明。
本实施例公开了一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，采用高效液相色谱法对福沙匹坦起始物料中3种异构体进行检测，配制系统适用性溶液、供试溶液；将空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液分别注入高效液相色谱，采用峰面积归一化法进行检测，其中空白溶液为稀释液。
高效液相色谱法条件：色谱柱为手性固定相色谱柱，CHIRALCEL OD-H(4.6*250mm，5μm)；流速为0.7～0.9mL/min；柱温为25～30℃；进样体积为10～20μL；波长为210～220nm；流动相为正己烷：异丙醇＝(90～98)：(2～10)；稀释液为正己烷：异丙醇＝(40～60)：(40～60)；洗脱程序为等度洗脱。
福沙匹坦起始物料及其三种异构体的结构式如下：
起始物料及异构体杂质名称如下：
福沙匹坦起始物料名称为：(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐
手性杂质1名称为：(2S,3S)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐。
手性杂质2名称为：(2R,3R)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐。
手性杂质3名称为：(2R,3R)-2-[(S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐。
优选的，流速：0.8mL/min；柱温：25℃；进样体积：10μL；波长：215nm；流动相为正己烷：异丙醇＝98：2；洗脱时间：30min；稀释液为正己烷：异丙醇＝50：50。
具体实施例：
实施例1：
本实施案例提供一种福沙匹坦起始物料中3种异构体的检测方法。
1、仪器与检测条件：
仪器：高效液相色谱仪；
检测器：紫外检测器；
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(4.6*250mm，5μm)；
流动相：正己烷：异丙醇＝98：2；
洗脱程序：等度洗脱；
流速：0.8mL/min；
柱温：25℃；
进样体积：10μL；
波长：215nm；
洗脱时间：30min；
稀释液：正己烷:异丙醇＝50：50；
定量方法：峰面积归一法。
2、实验步骤
2.1空白溶液：即为稀释液。
2.2系统适用溶液配制：分别称取福沙匹坦起始物料、手性杂质1、手性杂质2、手性杂质3工作对照品适量，置于同一容量瓶中，用稀释液溶解并定容，制成约含福沙匹坦起始物料1mg/ml，含手性杂质1、手性杂质2、手性杂质3各5μg/ml的系统适用性溶液。
2.3供试品溶液：精密称定供试品于合适容量瓶中，用稀释液溶解并定容，制成约含供试品1mg/ml的供试品溶液。
2.4分别精密量取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。
2.5空白溶液色谱中不得有干扰；系统适用性溶液色谱中，福沙匹坦起始物料峰的理论板数应不低于1500，主峰与任意杂质及各杂质间分离度应不小于1.5；供试品溶液的色谱中，按峰面积归一化分别计算各异构体杂质含量。检测结果见表1和图1、图2、图3。
3、结果分析：
由表1和图1、图2、图3可知，空白溶液无干扰；系统适用性溶液色谱中，福沙匹坦起始物料峰的理论板数为4010＞1500，主峰与任意杂质及各杂质间分离度均大于1.5；故本发明的检测方法能够对福沙匹坦起始物料中3种异构体实现完全分离，且方法灵敏度高，结果可靠准确。
表1实施例1统计结果
实施例2：
取五批同一生产规格指令生产的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐产品，分别定义为供试品1～5，采用实施例1中的检测方法进行检测，采用峰面积归一法进行3种异构体含量计算检测结果分别见表2和图4、图5、图6、图7、图8。
表2供试品1～供试品5检测结果
结果：由表2和图1～图8可知，故本发明的检测方法能够可靠、快速、准确的检测出福沙匹坦起始物料异构体中3种异构体的含量，且操作简单，实现完全分离。
另外，实验结果发现：本发明以特定的流动相(如正己烷：异丙醇＝(90～98)：(2～10))、特定的柱温(如25～30℃)、以及特定的流速(如0.7～0.9mL/min)，以使福沙匹坦起始物料中的3种异构体的实现完全分离，优选的，流动相为正己烷：异丙醇＝98：2，柱温为25℃，流速为0.8mL/min；改变上述色谱条件，使其不在上述范围内，会出现有关物质的色谱峰之间不能实现全部基线分离、检测效率低下、保留时间不稳定或重现性较差等缺陷。如见图9，改动流动相比例为正己烷：异丙醇＝88:12，3个杂质间未能实现基线分离。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，所述检测方法为采用高效液相色谱法对福沙匹坦起始物料中的异构体进行检测，其中高效液相色谱测定条件为：流动相以体积比计为正己烷：异丙醇＝(90～98)：(2～10)；
所述异构体包括手性杂质1、手性杂质2和/或手性杂质3；其中，手性杂质1：(2S,3S)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，手性杂质2：(2R,3R)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，手性杂质3：(2R,3R)-2-[(S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐；
在所述高效液相色谱测定条件中，色谱柱为手性固定相色谱柱；
采用等度洗脱，波长为210～220nm。
2.根据权利要求1所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，在所述高效液相色谱测定条件中，柱温为25～30℃。
3.根据权利要求2所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，在所述高效液相色谱测定条件中，所述柱温为25℃。
4.根据权利要求2所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，在所述高效液相色谱测定条件中，稀释液以体积比计为正己烷：异丙醇＝(40～60)：(40～60)。
5.根据权利要求3所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，在所述高效液相色谱测定条件中，进样体积为10～20μL。
6.根据权利要求1所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，在所述高效液相色谱测定条件中，流速为0.7～0.9mL/min。
7.根据权利要求6所述的拆分福沙匹坦起始物料中异构体的检测方法，其特征在于，其特征在于，所述流速为0.8mL/min。
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