CN1156964A - 新肽 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含被游离前列腺特异性抗原(PSA)识别且经蛋白水解裂解的氨基酸序列的寡肽。还描述了包含该寡肽用于测定体外和体内游离PSA蛋白酶活性的试验。还描述了包含该寡肽与已知细胞毒性剂之结合物的治疗试剂。

Description

新肽
相关申请：
本专利申请是1995年3月15日申请的共同未决申请系列号08/404,833的部分延续申请，而后者本身是申请日为1994年1月28日的共同未决申请系列号08/267,092的部分延续申请。本发明的背景：
在1994年，预期在美国有200,000男性被诊断为前列腺癌，且38,000美国男性将死于该疾病(GarnicK，M.B.(1994).The Dilemmas ofProstate Cancer.Scientific American，April：720-81)。因此，前列腺癌在美国男性中是最频繁被诊断的恶性肿瘤(不同于皮肤癌)且在该性别组中是第二位有关癌症死亡的诱因(次于肺癌)。
前列腺特异性抗原(PSA)是一种单链33KDa的糖蛋白，它几乎专一地由人前列腺上皮产生且在人精液中的存在水平为0.5至2.0mg/ml(M.，Taber，S.Z.，Castro，A.，et al.(1981).Cancer 48：1229；Papsidero，L.，Kuriyama，M.，Wang，M.，et al.(1981).JNCI 66：37；Qui，S.D.，Young，C.Y.F.，Bihartz，D.L.，et al.(1990)，J.Urol.144：1550；Wang，M.C.，Valenzuela，L.A.，Murphy，G.P.，et al.(1979).Invest.Urol.17：159)。单个碳水化合物单位附着在45位天冬酰胺残基上且占2至3KDa的总分子量。PSA是具有胰凝乳蛋白酶样特异性的蛋白酶(Christensson，A.，Laurell，C.B.，Lilja，H.(1990).Eur.J.Biocherm.194：755-768)。已表明PSA通过蛋白水解精子包埋凝胶中的主要蛋白质Semenogelin I和Semenogelin II及纤连蛋白，主要负责溶解在射精中形成的凝胶结构(Lilja，H.(1985).J.Clin.Invest.76：1899；Lilja，H.，Oldbring，J.，Rannevik，G.，et al.(1987).J.Clin，Inyest.80：281；McGee，R.S.，Herr，J.C.(1988).Biol.Reprod.39：499)。PSA介导的对凝胶形成蛋白的蛋白水解产生一些可溶性Semenogelin I和Semenogelin II片段和可溶性纤连蛋白片段伴有射精的液化并释放向前游动的精子(Lilja，H.，Laurell，C.B.(1984)，Scand.J.Clin.Lab.Invest.44：447；McGee，R.S.，Herr，J.C.(1987).Biol.Reprod.37：431)。而且，PSA可经蛋白水解降解IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)使IGF特异性地刺激分泌PSA的细胞的生长(Cohen.et al.，(1992)J.Clin，Endo.&Meta，75：1046-1053)。
与α1-抗胰凝乳蛋白酶复合的PSA是血清PSA的主要分子形式并占检测到的血清PSA的高达95％(Christensson，A.，Bjrk，T.，Nilsson，O.；et al.(1993).J.Urol，150：100-105；Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlé，U.(1991).Clin.Chem.37：1618-1625；Stenman，U.H.，Leinoven，J.，Alfthan，H.，et al.，(1991).Cancer Res.51：222-226)。前列腺组织(正常的，良性增生或恶性组织)涉及主要释放成熟的，酶促活性形式的PSA，因为该形式是与α1-抗胰凝乳蛋白酶形成复合物所需要的(Mast，A.E.，Enghild，J.J.，Pizzo，S.V.，et al.(1991)，Beiochemstry30：1723-1730；Perlmutter，D.H.，Glover，G.I.，Rivetna，M.，et al.，(1990).Proc.Natl.Acad，Sci.USA 87：3753-3757)。因此，在分泌前列腺PSA的细胞的微环境中，据信PSA被加工并以未与任何抑制性分子复合的其成熟的酶促活性形式分泌。PSA也与α2-巨球蛋白形成稳定的复合物，但这导致PSA的包埋并完全丧失PSA的抗原决定簇。体内形成这一复合物的意义尚不清楚。PSA的游离的、未复合的形式构成血清PSA的较小部分(Christensson，A.，Bjrk，T.，Nilsson，O.，et al.(1993)，J.Urol.150：100-105；Jilja，H.，Christensson，A.，Dahlén，U.(1991).Clin.Chem，37：1618-1625)。血清PSA的该形式的大小与精液中PSA的该形式的大小相似(Lillja.H.，Christensson，A.，Dahlén，U.(1991).Clin.Chem.37：1618-1625)。但对于血清PSA的游离形式是酶原，还是内部裂解的成熟PSA的无活性形式或是表现酶活性的PSA尚不清楚。然而，似乎不可能血清PSA的游离形式表现出酶活性，因为与检测到的PSA的游离33KDa形式的血清水平相比，血清中未反应的α1-抗胰凝乳蛋白酶和α2-巨球蛋白都超出相当大的摩尔数(100到1000倍)(Christensson，A.，Bjrk，T.，Nilsson，O.，et al.(1993)，J.Urol.150：100-105；Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlén，U.(1991)，Clin.Chem.37：1618-1625)。
PSA的血清测量对于监测前列腺癌的治疗有用(Duffy，M.S.(1989).Ann.Clin.Biochem，26：379-387；Brawer，M.K.and Lanage，P.H.(1989).Urol.Suppl.5：11-16；Hara，M.and Kimura，H.(1989)，J.Lab.Clin.Med.113：541-548)，尽管在良性前列腺增生和前列腺的手术创伤后已报道PSA的上述正常血清浓度(Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlén，U.(1991).Clin.Chem.37：1618-1625)。还已知前列腺转移分泌免疫活性PSA，因为在表现出广泛前列腺癌转移的前列腺切除病人中可检测到高水平的血清PSA(Ford，T.F.，Butcher，D.N.，Masters，R.W.，et al.(1985).Brit.J.Urology 57：50-55)。因此，可被PSA蛋白水解活性激活的细胞毒性化合物应是前列腺细胞特异性的及对分泌PSA的前列腺转移具特异性的。
因此，本发明的目的是提供新的寡肽，它被活性游离前列腺特异性抗原(PSA)选择性地经酶促裂解。
本发明还有一个目的是提供对掺入该新寡肽的酶促活性PSA的定量试验。
本发明的另一个目的是提供对治疗前列腺癌有用的新抗癌组合物，它包含与细胞毒性剂相结合的新寡肽。
本发明的另一目的是提供治疗前列腺癌的方法，包含施用新抗癌组合物。本发明的概述
已鉴定了被游离PSA选择性地经蛋白水解裂解的semenogelin I中的一些裂解位点。描述了包含被游离前列腺特异性抗原(PSA)识别并经蛋白水解裂解的氨基酸序列的寡肽。该寡肽可用于测定体外和体内游离PSA蛋白酶活性的试验中。而且，该寡肽可掺入用作前列腺癌的治疗剂的包含该寡肽和已知细胞毒性剂结合物。附图简述：图1a和1b：Semenogelin I的一级氨基酸序列：显示了Semenogelin I的一级氨基酸序列(SEQ ID NO.：1)。显示了PSA蛋白水解裂解位点(“CS”)(按位点对PSA水解的相对亲合力次序编号)且蛋白质片段在氨基未端依次开始编号。图2：合成寡肽的裂解亲和性：制备合成寡肽的嵌合形式并用具酶促活性的游离PSA消化寡肽不同的时间。结果在表2中显示。ND＝未检测到。使用的氨基酸的单字母代码是：A＝Ala，E＝Glu，G＝Gly，H＝His，I＝Ile，K＝Lys，L＝Leu，N＝Asn，Q＝Gln，R＝Arg，S＝Ser，T＝Thr，Y＝Tyr。图3a和3b：合成寡肽的裂解亲和性：
制备合成的寡肽并用具酶促活性的游离PSA消化寡肽4小时。列出在该期间被裂解的寡肽的百分数。结果在表4中显示。图4：不可裂解的寡肽阿霉素结合物细胞毒性数据：
图中的数据显示了阿霉素与共价结合于不含游离PSA蛋白水解位点的寡肽上的阿霉素结合物的细胞毒性比较。阿霉素的IC50为0.3μM，而乙酰化的寡肽修饰的阿霉素具有高300倍的IC50而减小了细胞毒性。该结合物未在HPLC上可检测到的未修饰的阿霉素污染。单独的寡肽检测不到杀细胞活性。图5：游离PSA在体外对与阿霉素结合的寡肽的裂解亲合力：
制备寡肽-阿霉素结合物并用具酶促活性的游离PSA消化结合物4小时。列出在该时间段内寡肽被酶促裂解的结合物百分数。结果在表5中显示。图6：在细胞条件培养基中与阿霉素结合的寡肽裂解亲合性：
用经过与LNCaP细胞(已知它分泌游离PSA)或DuPRO细胞(它不分泌游离PSA)接触而条件化的细胞培养基与寡肽-阿霉素结合物反应4小时。列出在该时间段内寡肽被酶促裂解的结合物百分数。结果在表6中显示。图7：可裂解的寡肽-阿霉素结合物的细胞毒性数据：
表7中的数据显示了共价结合于含游离PSA蛋白水解裂解位点的寡肽上的阿霉素结合物对已知分泌游离PSA的癌细胞系的细胞毒性(以IC50表示)。还显示了选定的结合物对不分泌游离PSA的细胞系(DuPRO)的细胞毒性。
本发明的详细描述
本发明涉及被游离前列腺特异性抗原(PSA)特异性地识别并能被游离特异性抗原的酶活性经蛋白水解裂解的新寡肽。该寡肽包括包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：a)AsnLysIleSerTyrGln|Ser  (SEQ.ID.NO.：13)，b)LysIleSerTyrGln|Ser  (SEQ.ID.NO.：14)，c)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：15)，  d)GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu
(SEQ.ID.NO.：2)，e)AsnLysIleSerTyrTyr|Ser    (SEQ.ID.NO.：127)，f)AsnLysAlaSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：128)，g)SerTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：129)；h)LysTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：140)；andi)hArgTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：141)；
其中hArg是高精氨酸，Xaa是任意天然氨基酸。
在本发明的实施方案中，寡肽包括包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：a)AsnLysIleSerTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：16)，b)AsnLysIleSerTyrGln|SerAla         (SEQ.ID.NO.：130)，c)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer      (SEQ.ID.NO.：17)，d)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer   (SEQ.ID.NO.：18)，e)LysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu   (SEQ.ID.NO.：19)，f)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：4)，g)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：5)，h)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|Ser    (SEQ.ID.NO.：131)，i)AlaAsnLysAlaSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：132)，j)SerTyrGln|SerSerThr          (SEQ.ID.NO.：133)，
k)SerTyrGln|SerSerSer   (SEQ.ID.NO.：134)，
l)LysTyrGln|SerSerSer   (SEQ.ID.NO.：142)，
m)hArgTyrGln|SerSerSer  (SEQ.ID.NO.：143)，and
n)SerTyrGln|SerSerLeu   (SEQ.ID.NO.：135).
在本发明更优选的实施方案中，寡肽包括包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：
a)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr        (SEQ.ID.NO.：10)，
b)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAla           (SEQ.ID.NO.：136)，
c)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu     (SEQ.ID.NO.：3)，
d)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu  (SEQ.ID.NO.：11)，
e)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：4)，
f)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerSer  (SEQ.ID.NO.：137)，
g)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerAla  (SEQ.ID.NO.：138)，
h)AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAla  (SEQ.ID.NO.：139)，
i)AlaSerTyrGln|SerSerLeu        (SEQ.ID.NO.：94).
在本发明的另一个实施方案中，寡肽包括包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：
a)GlyArgLysAlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGluGluArgArg
LeuHisTyrGlyGluAsnGly           (SEO.ID.NO.：6).
上文和在本发明详细描述中的其它处使用的术语“包含氨基酸序列的寡聚体”指从大约6个到大约100个氨基酸残基的寡聚体，在其氨基列中包括所述特异性氨基酸序列。因而它在所述氨基酸序列内被游离PSA经蛋白水解裂解。因此，例如下面的寡聚体：GlnIeuAspAsnLysIleSerTyrGln/SerSerSerThrHisGlnSerSer(SEQ.ID.NO.：20)包含氨基酸序列：AsnLysIleSerTyrGln/SerSerSerThr(SEQ.ID.NO.：10)且因而在本发明范围内。应理解该寡肽不包括semenogelin I和semenogelin II。
还应明白本发明包括N端氨基酸或C端氨基酸或两个末端氨基酸都被修饰的寡聚体。该修饰包括但不限于，N端氨基乙酰化和形成酰胺代替C端的羧酸。可在寡聚体的固相合成中进行该基团的添加，因此，可通过在寡聚体从树脂上酸性水解时产生酰胺基团的氨将C端氨基酸附着到固相树脂上。因此下面的化合物被认为是上文所用的“包含氨基酸序列的寡聚体”且是用于说明而非限制：AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺    (SEQ.ID.NO.：11)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrLeu      (SEQ.ID.NO.：70)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：11)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrLeu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：70)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：73)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerLysThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：74)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺    (SEQ.ID.NO.：75)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerGlnThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：78)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaLysThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：79)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerThrGlu-酰胺       (SEQ.ID.NO.：81)Ac-AlaAsnLysSerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺       (SEQ.ID.NO.：82)Ac-AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺 (SEQ.ID.NO.：84)Ac-AlaAsnGluIleSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：85)Ac-AsnLysIleSerTyrGln|SerSer-酰胺  (SEQ.ID.NO.：16)Ac-LysIleSerTyrGln|SerSer-酰胺     (SEQ.ID.NO.：86)Ac-SerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺     (SEQ.ID.NO.：87)Ac-AlaSerTYrGln|SerSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：89)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerSerSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：92)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：93)Ac-AlaSerTyrGln|SerSerLeu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：94)Ac-AlaAsnSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：95)
Ac-AlaSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺        (SEQ.ID.NO.：96)
Ac-SerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺           (SEQ.ID.NO.：97)
Ac-AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAlaSerCys-酰胺  (SEO.ID.NO.：98)
肽化学领域的普通技术人员易于预料生物学活性寡肽中的某些氨基酸可被其它同源的，同型空间配位的和/或等电氨基酸取代，其中在修饰的寡肽中保留原始寡肽的生物学活性。下面的氨基酸取代表是用于说明而非限制：
      原始氨基酸      取代氨基酸
         Ala             Gly
         Arg             Lys，鸟氨酸
         Asn             Gln
         Asp             Glu
         Glu             Asp
         Gln             Asn
         Gly             Ala
         Ile             Val，Leu，Met，Nle
         Leu             Ile，Val，Met，Nle
         Lys             Arg，鸟氨酸
         Met             Leu，Ile，Nle，Val
         鸟氨酸          Lys，Arg
         Phe             Tyr，Trp
         Ser             Thr
         Thr             Ser
         Trp             Phe，Tyr
         Tyr             Phe，Trp
         Val             Leu，Ile，Met，Nle
因此，例如，可经过本领域的普通技术人员熟知的技术合成下列寡肽并预期被游离PSA经蛋白水解裂解：
 AsnArgIleSerTyrGln|Ser          (SEQ.ID.NO.：21)
 AsnLysValSerTyrGln|Ser          (SEQ.ID.NO.：22)
 AsnLysMetSerTyrGln|SerSer       (SEQ.ID.NO.：23)
 AsnLysLeuSerTyrGln|SerSer       (SEQ.ID.NO.：24)
 AsnLysIleThrTyrGln|SerSerSer    (SEQ.ID.NO.：25)
 AsnLysIleSerPheGln|SerSerSer    (SEQ.ID.NO.：26)
 AsnLysIleSerTrpGln|SerSerSerThr (SEQ.ID.NO.：27)
AsnLysIleSerTyrAsn|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：28)
AsnLysIleSerTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：29)
AsnLysIleSerTyrGln|Ser             (SEQ.ID.NO.：30)
GlnLysIleSerTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：31)
AsnArgIleThrTyrGln|SerSerSer       (SEQ.ID.NO.：32)
AsnArgIleSerPheGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：33)
AsnArgIleSerTrpGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：35)
AsnArgIleSerTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：36)
AsnLysIleThrTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：37)
AsnLysLeuSerTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：38)
GlnLysLeuSerTyrGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：39)
AsnArgLeuSerTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：40)
AsnLysValSerPheGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：41)
AsnArgValSerTrpGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：42)
GlnLysValSerTyrGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：43)
GlnLysIleSerTyrGln|ThrSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：34)
AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：44)
同样，可用本领域的普通技术人员熟知的技术合成下列寡肽并期望被游离PSA经蛋白水解而裂解：
GlyGluGlnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：45)，
GlyGluAsnGlyLeuGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：47)，
GlyGluAsnGlyValAsnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：48)，
GlyGluAsnGlyValGlnArgAspValSerGlnArSerneTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：49)，
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnLysSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：50)，
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspLeuSerGlnThrSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：51)，
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIlePhe|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：52)，
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspMetSerGlnSerSerIleTyr|ThrGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：53)，
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|ThrGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：54)，  GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnSerGlu(SEQ.ID.NO.：55)，GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerAsnThrGlu(SEQ.ID.NO.：56)，GlyLysAlaIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：57)，GlyArgGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：59)，GlyLysGlyIleThrSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：60)，GlyLysGlyIleSerThrGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：61)，GlyLysGlyIleSerSerAsnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：62)，AlaLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：63)，GlyLysGlyIleSerSerGlnPhe|SerAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：64)，GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|ThrAsnThrGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：65)，GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnSerGluGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：58)，andGlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrAspGluArgLeu  (SEQ.ID.NO.：46)；
等
在氨基酸序列中包含的标记“|”指在该序列内寡肽被游离PSA经蛋白水解裂解的位点。
本发明还涉及在组合物中测定游离PSA蛋白水解裂解活性的方法。本发明的一个重要方面在于该试验系统提供了定量测定存在于某生理液体和组织中游离PSA总量的能力。该试验还不仅提供了分离和纯化游离PSA的能力，而且是游离PSA蛋白水解活性抑制剂筛选试验的基础。该试验方法一般包括简单地测定认为含酶促活性的游离PSA的组合物经蛋白水解裂解寡肽的能力。
典型地，使用上文所述的寡肽之一完成该试验方法。然而，可发现在该试验构成中的一个特别的好处，其中标记含裂解位点的寡肽以便可测量在未裂解的寡肽中和在裂解后残留的含标记的寡肽部分中该标记，如放射活性标记的存在。
本发明进一步涉及鉴定抑制游离PSA蛋白裂解活性的化合物(下方称为候选化合物)的方法。已证明预期该筛选技术可用于在用作诸如抑制剂用途的任意候选化合物的一般鉴定，不论该候选化合物在结构上是蛋白质型还是肽型。
因此，本发明还涉及了测定试验物质抑制游离PSA蛋白水解裂解活性之能力的方法，该方法包括：
(a).在试验物质存在的条件下，将一种物质与游离前列腺特异性抗原反应，其中该物质包含被游离前列腺特异性识别和经蛋白水解裂解的氨基酸序列；
(b).检测该物质是否被裂解，其中实验物质抑制前列腺特异性抗原的蛋白水解活性的能力由与不存在实验物质的条件下该物质的裂解相比的该物质裂解的减少来表示。
该候选筛选试验的建立和进行十分简单，在很多方法上与上面讨论的在于测定蛋白水解活性的试验相关。因此，获得相当纯化的游离PSA制品后，只需简单地混合试验物质与蛋白水解制品，优选在如果不包含抑制物质使PSA进行其裂解功能的条件下进行混合。因此，例如，典型地需要在混合物中包括一定量的具有PSA特异性裂解位点的已知寡肽，如上文所述的寡肽。在该方式中，可测量在试验物质存在的条件下，试验物质相对减少寡肽裂解的能力。
因此，需要测量或测定相对于在存在试验物质的条件下的活性的在缺乏所加试验物质的条件下游离PSA的活性以评价该试验物质的相对抑制能力。本发明还涉及在治疗前列腺癌中有用的新抗癌组合物。该组合物包括直接共价结合或通过化学结合子结合于细胞毒性剂上的本发明的寡肽。该寡肽与细胞毒性剂的这一组合可称为结合物。理想的是，当含PSA蛋白水解裂解位点的寡肽直接结合或通过化学结合子结合于细胞毒性剂上且是完整的时，该细胞毒性剂的细胞毒性活性极大地减小或无活性。还有理想的是，当在裂解位点蛋白水解裂解附着的寡肽时细胞毒性剂的细胞毒性明显增加或恢复到未修饰的细胞毒性剂活性。尽管实施本发明的该方面不是必要的、但本发明的该方面的最优选的实施方案是一种结合物，其中寡肽和化学结合子(如果存在的话)经游离PSA和存在于组织附近的任何其他天然蛋白水解酶的蛋白水解活性从细胞毒性剂上脱离下来，从而在蛋白水解裂解处将未修饰的细胞毒性剂释放进生理环境中。
应理解结合到细胞毒性剂(不管是通过直接共价键还是通过化学结合子)上的本发明的寡肽不必是被游离PSA最佳识别且被游离PSA最容易蛋白水解裂解的寡肽。因此，选择用于掺入该抗癌组合物中的寡肽应选择其被游离PSA选择性经蛋白水解裂解和由该裂解引起的细胞毒性剂-蛋白水解性残基结合物(或，其中认为是理想的情况，未修饰的细胞毒性剂)的细胞毒性。
由于本发明的结合物可用于修改给定的生物学反应，细胞毒性剂不应局限于经典的化学治疗剂，例如，细胞毒性剂可以是具有所述生物学活性的蛋白质或多肽。该蛋白质可包括，例如、诸如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A，pseudomonas外毒素，或白喉毒素的毒素；诸如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子，血小板衍生的生长因子，组织血纤维蛋白溶酶原激活剂的蛋白质或诸如淋巴因子，白细胞介素-1(“I1-1”)，白细胞介素-2(“I1-2”)，白细胞介素-6  (“I1-6”)，粒性白细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)，粒性白细胞集落刺激因子(“G-CSF”)或其它生长因子的生物学反应修饰物。
优选的细胞毒性剂一般包括烷基化试剂，抗增生剂、微管结合剂和类似物。例如，细胞毒性剂优选的类型包括蒽环家族的药品，长春花药品，丝裂霉素，博来霉素，细胞毒性核苷，蝶啶家族的药品，diynenes和鬼臼毒素。这些类型中特别有用的成员包括，例如，阿霉素，洋红霉素、柔毛霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤，甲基蝶呤，二氯氨甲蝶呤，丝裂霉素C，甲基丝裂霉素，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤，阿糖胞苷，鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷或表鬼臼毒素吡喃葡糖苷磷酸，苯丙氨酸氮芥，长春花碱，长春新碱，白诺西丁，vindesine，leurosine和类似物。其它有用的细胞毒性剂包括estramustine，顺铂和环磷酰胺本领域的技术人员可对所需化合物作出化学修饰使该化合物的反应更利于制备本发明的结合物的目的。
本发明高度优选的细胞毒性剂组包括下式的药品：
通式(1)的氨甲蝶呤基团：其中，R12是氨基或羟基；R2是氢或甲基；R8是氢、氟、氯、溴或碘；R9是羟基或完成羧酸盐的基团；通式(2)的丝裂霉素基团；
Figure A9519485500232
其中，R10是氢或甲基；通式(3)的博来霉素基团：
其中R11是羟基，氨基，C1-C3烷基氨基，二(C1-C3烷基)氨基，C4-C6聚甲叉氨基，
通式(4)的苯丙氨酸氮芥：
Figure A9519485500243
通式(5)的6-巯基嘌呤：通式(6)的阿糖胞苷：
Figure A9519485500251
通式(7)的鬼臼毒素：
Figure A9519485500252
其中R13是氢或甲基；
R14是甲基或噻吩
或其磷酸盐；通式(8)的长春花生物碱基团：
其中，
R15是H，CH3或CHO；当R17和R18单独存在时，
R18是H，且R16和R17之一是乙基，另一个是H或OH；当R17和
R18以其附着的碳结合起来时，它形成一个环氧乙烷环，在该情况下R16是乙基；
R19是氢，(C1-C3烷基)-CO，或氯取代的(C1-C3烷基)-CO；
通式(9)的二氟核苷：
Figure A9519485500262
其中，
R21是下式之一的碱基：其中，R22是氢，甲基，溴，氟，氯或碘；R23是-OH或-NH2；R24是氢、溴，氯或碘；或，通式(10)的蒽环抗生素：
Figure A9519485500272
其中，
R1是-CH3-CH2OH，-CH2OCO(CH2)3CH3，或
     -CH2OCOCH(OC2H5)2；
R3是-OCH3，-OH或-H；
R4是-NH2，-NHCOCF3，4-吗啉基，3-氰-4-吗啉基，1
     -六氢吡啶，4-甲氧基-1-六氢吡啶，苄氨，二苄氨，
        氰甲胺，或1-氰-2-甲氧乙基氨；
    R5是-OH-OTHP或-H；和
    R6是-OH或-H，前提是当R5是-OH或-OTHP时R6不是-OH。
estramustine(11)
Figure A9519485500281
环磷酰胺(12)
最高度优选的药物是前面所述的通式(10)的蒽环抗生素试剂。本领域的技术人员明白该结构式包括的化合物是药物或是药物衍生物。它在本领域中可获得不同的普通名称或俗名。下面的表1代表特别优选用于本发明的蒽环药品号和它们的普通名或俗名。
                     表1
Figure A9519485500291
化合物               R1                   R3     R4      R5   R6柔毛霉素             CH3                  OCH3   NH2     OH    Hdoxorubicinb         CH2OH                OCH3   NH2     OH    Hdetorubicin          CH2OCOCH(OC2H5)2 OCH3   NH2     OH    H洋红霉素             CH3                  OH      NH2     OH    Hidarubicin           CH3                  H       NH2     OH    Hepirubicin           CH2OH                OCH3   NH2     OH    OHesorubicin           CH2OH                OCH3   NH2     H     HTHP                  CH2OH                OCH3   NH2     OTHP  HAD-32                CH2OCO(CH2)3CH3  OCH3   NHCOCF3 OH    Ha柔毛霉素”是daunorubicin的另一名称b“adriamycin”是阿霉素的另一名称
在表1所示的化合物中，最高度优选的药品是doxorubicin。Doxorubicin(本文也称为“DOX”)是通式(10)的蒽环，其中R1是-CH2OH，R3是-OCH3，R4是-NH2，R5是-OH，R6是-H。
可用常规肽合成技术，优选以固相技术从其组成氨基酸中合成本发明的寡肽，肽亚基和肽衍生物(也称为“肽”)然后以反相高效液相色谱(HPLC)纯化该肽。
例如在下列著作中公开了肽合成的标准方法：Schroeder et al.，“The Peptides”，Vol.I，Academic Press 1965；Bodansky et al.，“PeptideSynthesis”，Interscience Publishers，1966；McOmie(ed.)“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；Barany et al.，“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”2，Chapter 1，Academic Press，1980，and Stewart et al.，“Solid Phase Peptide Synthesis”，Second Edition，Pierce Chemical Company，1984。本文引用这些著作的指导以供参考。
包含含有PSA裂解位点的寡肽和细胞毒性试剂的本发明的结合物同样可用药物化学领域熟知的技术合成。例如，细胞毒性试剂上的游离氨基可共价结合到羧端寡肽上以便形成酰胺键。同样，可经过共价偶联寡肽的氨基部分和细胞毒性试剂的羧基部分形成酰胺键。为实现该目的，可使用诸如2-(1H-苯并三唑1-基)-1，3，3-四甲基脲六氟磷酸(称为HBTU)与1-羟基苯并三唑水合物(称为HOBT)，二环己基碳二亚胺(DCC)，N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)。二苯膦酰叠氮化物(DPPA)，苯并三唑-1基-氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸(BOP)的组合的试剂和类似物。
而且，可经过在PSA裂解位点和细胞毒性剂之间的非肽键形成该组合物。例如，细胞毒性剂可经过细胞毒性剂上的羟基部分共价附着于寡肽的羧基末端，从而形成酯键。为达到该目的，可使用诸如HBTV和HOBT的组合，BOP和咪唑的组合，DCC和DMAP的组合等试剂。也可经过形成硝基苯酯或类似物并在DBU(1，8-diazabicyclo[5，4，0]-undec-7-enc)存在下反应激活羧酸。
也可经过结合子单元将寡肽附着于细胞毒性剂上形成该结合物。例如，该结合子单元包括二羰基烷基双基团，其中细胞毒性剂上的氨基团与结合子单元相连以形成酰胺键，寡肽氨基末端与结合子单元的另一端相连也形成一个酰胺键。也可预料到其它这类结合子单元，当不存在游离PSA时它对生理环境是稳定的，但它可在PSA蛋白水解裂解位点上被裂解。而且，也可使用的结合子单元是当在PSA蛋白水解裂解位点裂解时，它仍附着于细胞毒性剂上，但与未修饰的细胞毒性剂相比不明显减少该裂解后细胞毒性剂衍生物的细胞毒性活性。
本领域的技术人员明白在合成本发明的化合物中，当在该分子的其它部分进行所需反应，需要保护或封闭起始化合物和中间产物上的各种反应性官能团。在所需反应完成后，或在任何所需时间，一般可经过诸如水解或氢解方式除去该保护性基团。该保护和去保护步骤在有机化学中是常用的。本领域的技术人员参考Protective Groups in OrganicChemistry，McOmie，ed.，Plenum Press，NY.NY(1973)和Protective Groupin Organic Synthesis Greene，ed.，John Wiley&Sons，NY，NY(1981)的对保护性基团的教导可用于制备本发明的化合物。
仅以举例的方式，例如有用的氨基保护基团可包括C1-C10的烷羰基(alkanoyl)，如甲酰基，乙酰基，二氯乙酰基，丙酰基，己酰基，3，3-二乙基己酰基，γ-氯丁酰基和类似物；C1-C10烷氧羰基和C5-C15的芳基氧羰基，如叔-丁氧羰基，苄氧羰基，烯丙基氧羰基；4-硝基苄氧羰基，芴甲氧羰基和肉桂酰氧羰基；卤-(C1-C10)-烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基；和C1-C15芳烷基和烷烯基，如苄基，苯乙烯基，丙烯基，三苯甲基等等。其它常用的氨基保护基团是用诸如甲基或乙基乙酰乙酸酯的β-酮酯制备的氨基保护形式。
例如，有用的羧基保护基团可包括C1-C10的烷基基团，如甲基，叔-丁基，十二烷基；卤-C1-C10烷基，如2，2，2-三氟乙基和2-碘乙基；C5-C15芳烷基，如苄基，4-甲氧苄基，4-硝基苄基，三苯甲基，二苯甲基；C1-C10的烷氧甲基，如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基等；诸如苯酰基，4-卤苯酰基，丙烯基，二甲基丙烯基，三-(C1-C3烷基)硅烷基的基团，如三甲基硅烷基，β-对甲苯磺酰乙基，β-对硝基苯-硫乙基，2，4，6-三甲基苄基，β-甲基硫乙基，phthalimidomethyl，2，4-二硝基-苯基-磺基，2-硝基二苯甲基和相关基团。
同样，有用的羟基保护基团可包括：例如，甲酰基，氯乙酰基，苄基，二苯甲基，三苯甲游基，4-硝基苄基，三甲基硅烷基，苯酰基，叔-丁基，甲氧基甲基，四氢吡喃基等。
对于与蒽环抗生素  阿霉素  结合的寡肽的优选实施方案，下面反应式说明了本发明的结合物的合成。
                        反应式I
                      反应式II
Figure A9519485500331
                   反应式III
Figure A9519485500341
                   反应式IV
Figure A9519485500351
                    反应式V
Figure A9519485500361
反应式VI说明了本发明的寡肽与长春花生物碱细胞毒性剂长春花碱的结合物的制备。显示了寡肽N端附着于长春花碱上(S.P.Kandukuri et al.J.Med.Chem.28：1079-1088(1985))。然而，与长春花碱的其他位置及官能团相结合的寡肽的、及在寡肽C端的结合物也预期提供在前列腺癌治疗中有用的化合物。
还应明白可制备的结合物中，本发明的寡肽N端共价附着于一个细胞毒性剂上，如长春花碱上，而C-端同时附着于另一细胞毒性剂上，它可以是相同或不同的细胞毒性试剂，如阿霉素。这一多细胞毒性结合物比仅含一种细胞毒性剂的结合物更具有优势。
                  反应式VI
                     反应式VI
Figure A9519485500391
其中细胞毒性试剂是优选的细胞毒性剂阿霉素的本发明的寡肽-细胞毒性剂结合物可用下面通式描述：
Figure A9519485500392
其中：
寡肽是被游离前列腺特异性抗原(PSA)特异性识别且能被游离前列腺特异性抗原酶活性经蛋白水解裂解的寡肽；
XL无或是选自下面的一个氨基酸：
    a)苯丙氨酸        b)亮氨酸
    c)缬氨酸          d)异亮氨酸
    e)(2-萘)丙氨酸    f)环乙基丙氨酸
    g)二苯基丙氨酸    h)正缬氨酸，和
    j)正亮氨酸
    R是氢或-(C＝O)R1；和
R1是C1-C6-烷基或芳基。
在寡肽-细胞毒性剂结合物的优选的实施方案中：
寡肽是包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：
a)AsnLysIleSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：13)，
b)LysIleSerTyrGln|Ser       (SEQ.ID.NO.：14)，
c)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：15)，
d)GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu
(SEQ.ID.NO.：2)，
e)AsnLysIleSerTyrTyr|Ser    (SEQ.ID.NO.：127)，
f)AsnLysAlaSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：128)，
g)SerTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：129)，and
h)hArgTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：141)；
其中Xaa是任意天然氨基酸；
XL无或是选自下列的一个氨基酸：
  a)亮氨酸，    b)异亮氨酸，
c)正亮氨酸，和    d)缬氨酸；R是乙酰基，pivaloyl或苯甲酰基。下列化合物是本发明的寡肽-细胞毒性剂结合物的具体例子：其中X是
Figure A9519485500421
在本领域中熟知且在本发明中可明白诸如该寡肽-细胞毒性剂结合物的肽治疗剂优选具有用合适的保护基团，如乙酰基，苯甲酰基，pivaloyl等保护的任意寡肽取代物的末端氨基部分。对末端氨基的这种保护减少或消除了存在于温血动物血浆中的外切氨基肽酶的作用对该肽治疗剂的酶促降解。
本发明的寡肽-细胞毒性试剂结合物以包含式(I)的结合物和药用上可接受的载体赋形剂或其稀释剂的药用组合物的形式给病人用药。使用的“药用上可接受的”指在治疗或诊断温血动物例如，包括人，马，猪，牛，鼠，狗，猫或其它哺乳动物，以及鸟类或其它热血动物中有用的试剂。优选的用药方式是肠胃外，特别是经过静脉内，肌肉内，皮下，腹膜内或经淋巴途经用药。使用本领域的技术人员熟悉的载体、稀释剂或赋形剂可制备该组合物。在该方面，可参见例如：Reminington’sPharmaceutical Sciences.16th ed.，1980，Mack Publishing Company，editedby Osol et al。该组合物可包括蛋白质，如血清蛋白质，例如，人血清白蛋白，缓冲液或诸如磷酸盐的缓冲物质，其它盐，或电解质，等。合适的稀释剂可包括，例如，无菌水，等渗盐水，稀释的葡萄糖水，多羟基醇或该醇的混合物，例如，甘油，丙二醇，聚乙二醇等。该组合物可含有保护剂，如苯乙醇，甲基和丙基parabens，thimerosal等。如果需要，该组合物可包括大约百分之0.05到大约0.20重量的抗氧化剂，如偏亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠。
为了进行静脉用药，优选制备的组合物使施用给病人的量从0.01到大约1g结合物。优选的是，用药量的范围从大约0.2g到大约1g结合物。本发明的结合物在较宽的剂量范围内有效；这取决于诸如所要治疗的症状或所要修饰的生物学效应，施用结合物的方式，年龄，体重和病人的状态等因素以及治疗医师测定的其它因素。因此，施用给任何给定病人的量应根据个体进行确定。
本领域的技术人员可预料到尽管在下面实施例中列举了具体试剂和反应条件，但可对其进行修饰，它应包含于本发明的实质和范围内。因此，下面的制品和实施例是提供进一步的说明本发明而不是对其进行限制。
                       实施例
                      实施例1Semenogelin PSA介导的裂解位点的鉴定：
精液凝胶的液化与Semenogelin I的蛋白水解片段化相平行[Lilja，H.，Laurell，C.B.，(1984)Scand.J.Clin.Lab.Inves.44，447-452]。据信Semenogelin的蛋白水解片段化主要是由于前列腺特异性抗原的蛋白水解活性[Lilja，H.，(1985)J.Clin.Invest，76，1899-1903]。利用公开的Semenogelin I序列[Lilja，H.，Abrahamsson，P.A.，Lundwall，A.，(1989)J.of Biol.Chem.264，1894-1900](图1)我们设计了聚合酶链式反应引物从商用上可获得的前列腺cDNA文库(Clone-tech.Palo Alto，CA.)中克隆semenogelin cDNA。将纯化的semenogelin cDNA放入细菌表达载体pTAC中[Linemeyer，D.L.，Kelly，L.J.，Minke，J.G.，Gimenez-Gallego，G.，DeSalVo，J.and Thomas，K.A.，(1987)Bio/Technology 5，960-965]。设计semenogelin cDNA以便将微管蛋白抗原决定基放于semenogelin蛋白羧基末端。在抗微管蛋白抗体柱上纯化细菌表达的semenogelin蛋白。将纯化的semenogelin I蛋白质与商用上制备的前列腺特异性抗原(PSA)(York Biologicals International，Stony Brook，NY)以100∶1的摩尔比(semenogelin I/PSA)在12mM Tris pH 8.0，25mM NaCl，0.5mM CaCl2中混合并保温不同的时间。以聚丙烯酰胺凝胶电泳分离消化产物并经电泳转移到CAPS缓冲液[Matsudaira，P.，(1987)J.Biol.Chem，252，10035-10038]中的ProBlott滤纸(Applied Biosystems Inc.，FosterCity，CA)上。用考马斯蓝染色ProBlott滤纸以鉴定新PSA产生的semenogelin I蛋白片段。用解剖刀从滤纸上切下新片段并对其进行序列测定。以可变时间消化鉴定蛋白水解片段后，进行10分钟的消化反应。测定PSA对semenogelin I中的5个潜在的裂解位点的亲和力如下：位点349/350＞位点375/376＞位点289/290二位点315/316＞位点159/160。从各个PSA产生的肽片段的考马斯蓝染色强度得到相对亲和力。其强度的大约比率为3∶1∶0.6∶03。
                       实施例2包含PSA介导的裂解位点的寡肽的制备：
在应用生物系统430A型自动肽合成仪上使用导入氨基酸的双偶联法经固相合成制备寡肽。经过用氢氟酸液处理实现去保护和从树脂支持物上取下寡肽。使用含水0.1％三氟乙酸/乙腈梯度在反相C18硅胶柱上经预制高压液相色谱纯化该寡肽。经氨基酸组成分析，高压液相色谱和快速原子轰击质谱分析证实该寡肽的鉴定和均一性。以该方法制备的寡肽在图2中显示。
                        实施例3游离FSA对寡肽识别性的测定：
将按实施例2所述制备的寡肽分别溶于PSA消化缓冲液(12mM三(羟甲基)-氨基甲烷pH8.0，25mM NaCl，0.5mM CaCl2)中并将该溶液以100∶1的摩尔比加入PSA中。经过加入三氟乙酸(TFA)至终浓度为1％(体积/体积)在各反应时间后终止反应。使用含水0.1％TFA/乙腈梯度在反相C18柱中经HPLC分析终止的反应。测定的结果在图2中显示。在相同试验中试验按实施例2所述制备的其它寡肽，其中反应在4小时时终止。测定的结果在图3中显示。从寡肽氨基末端去掉天冬酰胺残基导致PSA介导的肽水解明显减少，而肽羧基末端谷氨酸残基的存在对PSA的识别似乎是不必要的。
                  实施例4不可裂解的寡肽-Doxorubicin结合物的制备：
使用下面的一般反应制备表3所示的阿霉素衍生物：向DMSO中的阿霉素(Sigma)和相应的肽(由固相合成制备或以商品买到(Sigma)中加入HBTV和HOBT以及二异丙基乙胺，将反应混合物搅拌过夜。使用0.1％三氟乙酸(TFA)在乙腈/0.1％TFA水梯度中经预制HPLC在反相C-18柱上直接纯化粗制反应混合物。
                    表3
化合物 R                                   MS(parention)
12a    Ala-H                                   615
12b    Ala-N-Ac                                657
12c    Ala-Ala-Ala-N-Ac                        799.5
12d    Ala-Ser-Ala-Gly-Thr-Pro-Gly-Ala-N-Ac    1199
                    (SEQ.ID.NO.：12)
                    实施例5阿霉素  的肽衍生物之细胞毒性的体外试验：
用Alamar Blue试验测定按实施例4所述制备的不可裂解的寡肽-阿霉素结合物对已知被未修饰的阿霉素杀死的细胞系的细胞毒性。具体地说，从淋巴节活体解剖分离的人转移的前列腺癌的LNCaP前列腺肿瘤细胞的细胞培养物(LNCaP.FGC：美国典型培养物保藏中心，ATCC CRL 1740)或DuPRO在96孔平板中用含给定结合物的各种浓度的培养基稀释(最终平板孔体积为200μl)。将该细胞在37℃培养3天，然后向试验孔中加入20μl Alamer Blue。进一步培养该细胞并在加入Alamar Blue后4和7小时在570和600nm的二元波长下在EL-310ELISA阅读器上读数试验板。然后计算相对照(无结合物)培养物的在试验结合物浓度下的相对百分存活率。还测定了未修饰的
阿霉素  和未未修饰的寡肽的细胞毒性。图3显示了有代表性的化合物的细胞毒性(化合物12d)。
                       实施例6LNCaP细胞的酶促活性PSA的分析：
经过用重组Senemogelin I蛋白质培养LNCaP无血清培养基(浓缩大约200倍)证实酶促活性。将大约0.5μg在浓缩的条件培养基中的免疫活性PSA【经HYBRIDTECH(Tandem E)elisa测定】与大约3μg重组Semenogelin I混合并在37℃保温4小时。在保温终止时，经Western印迹方法分析消化混合物。结果表明从精液中纯化的PSA和LNCaP条件培养基的PSA对重组Semenogelin I蛋白质产生相同的蛋白水解图谱。因此，LNCaP细胞产生酶促活性PSA。LNCaP在裸鼠中引发肿瘤且产生可检测水平的循环PSA。
                  实施例7可裂解的寡肽-Doxorubicin结合物的制备：
使用下面一般反应制备阿霉素的衍生物，其中被游离PSA经蛋白水解裂解的寡肽共价附着于阿霉素糖基的胺上；向在DMSO中的阿霉素(Sigma)与相应肽(经实施2所述的固相合成制备)的混合物中加入HBTU和HOBT以及二异丙基乙胺，将反应混合物搅拌过夜。使用0.1％三氟乙酸(TFA)在乙腈/0.1％TFA水梯度中经预制HPLC在反相C-18柱上直接纯化粗制反应混合物。当在肽中存在反应性氨基团时，该官能团典型地作为芴甲氧羰基加合物被保护，经过用第二氨基如六氢吡啶等处理去掉该加合物，接着与阿霉素结合。该结合物的结构通式为：且可用短语“Ac-肽-DOX(3′)”代表。以该方法制备的结合物在表5和在图5中列出。
                     实施例8游离PSA对寡肽-阿霉素结合物的识别的测定：
将按实施例7所述制备的结合物单独溶于PSA消化缓冲液(12mM三(羟甲基)-氨基甲烷pH 8.0，25mM NaCl，0.5mM CaCl2)中，将该溶液以100∶1的摩尔比加入PSA中。在不同反应时间后经加入三氟乙酸(TFA)至终为为1％(体积/体积)终止该反应。使用含水0.1％TFA/乙腈梯度在反相C18柱上经HPLC分析终止的反应。试验结果在图5的中表示。
                       实施例9在细胞条件培养基中测定寡肽-阿霉素结合物的裂解：
向培养基中加入LNCaP或Dupro(接J.Urology，146：915-919(1991))细胞至3天后收集细胞条件无血清MEMα培养基(酚红阴性)。使用具有10,000分子量阻断cutoff的AmiconCentripred TM浓缩器将培养基浓缩20倍。经Tandem-EPSA免疫检测试剂盒(Hybritech)测定，LNCaP条件培养基平均含大约100ng/ml浓度的游离PSA蛋白质。在Dupro细胞条件培养基中检测不到游离PSA。
将100μl部分的浓缩条件培养基与按实施例7所述制备的35μy寡肽阿霉素结合物混合，混合物在37℃保温0，4和24小时时间点。经过加入ZnCl(至0.01M终浓度)终止反应并经过使用含水0.1％TFA/乙腈梯度在反相C18柱上经HPLC分析以测定消化的肽毒性剂结合物的百分数。测定的结果在图6的表6中显示。
                  实施例10阿霉素的肽衍生物的细胞毒性的体外试验：
用实施例5所述的Alamar Blue试验测定实施例7所述制备的可裂解的寡肽-阿霉素结合物对已知被未修饰的阿霉素杀死的细胞系的细胞毒性。具体地说，96孔平板上的LNCaP前列腺肿瘤细胞或DuPRO细胞的细胞培养物用含各种浓度的给定的结合物的培养基稀释(最终平板孔体积为200μl)。细胞在37℃保温3天，向试验孔中加入20μl Alamar Blue。进一步培养细胞并在加入Alamar Blue 4和7小时后在二无波长570和600nm下在EL-310 ELISA阅读器上阅读试验平板。然后计算与对照(无结合物)培养物相比在各种试验结合物浓度下的相对百分存活率。还比较了结合物的细胞毒性与未修饰的阿霉素和在相同试验中测定的未修饰的寡肽的细胞毒性。该试验的结果在图7的表7中显示。
                         序列表(1)一般资料(i)申请人：DeFeo-Jones，Deborah
         Feng，Dong-Mei
         Garsky，Victor M.
         Jones，Raymond E.
         Oliff.Allen I.(ii)发明题目：新肽(iii)序列数：146(iv)联系地址：
(A)联系人：DAVID A.MUTHARD
(B)街道：  126 E.Lincoln Avenue，P.O.BOX 2000
(C)城市：  RAHWAY
(D)州：    NEW JERSEY
(E)国家    U.S.A
(F)邮编：  07065(v)计算机可读程序：
(A)媒体类型：Floppy disk
(B)计算机：  IBM PC compatible
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：    PatentIn Release # 1.0，Version # 1.30(vi)最近申请资料
(A)申请号
(B)申请日
(C)分类(viii)代理/代理人资料：
(A)姓名：    Muthard，David A.
(B)登记号：  35,297
(C)参考/摘要号 19253Y(ix)电信资料：
(A)电话：(908)594-3903
(B)电传：(908)594-4720(2)SEQ ID NO：1的资料：(i)序列特征
 (A)长度：462个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：Met Lys Pro Asn Ile Ile Phe Val Leu Ser Leu Leu Leu Ile Leu Glu1               5                   10                  15Lys Gln Ala Ala Val Met Gly Gln Lys Gly Gly Ser Lys Gly Arg Leu
          20                  25                  30Pro Ser Glu Phe Ser Gln Phe Pro His Gly Gln Lys Gly Gln His Tyr
      35                  40                  45Ser Gly Gln Lys Gly Lys Gln Gln Thr Glu Ser Lys Gly Ser Phe Ser
  50                  55                  60Ile Gln Tyr Thr Tyr His Val Asp Ala Asn Asp His Asp Gln Ser Arg65                  70                  75                  80Lys Ser Gln Gln Tyr Asp Leu Asn Ala Leu His Lys Thr Thr Lys Ser
              85                  90                  95Gln Arg His Leu Gly Gly Ser Gln Gln Leu Leu His Asn Lys Gln Glu
          100                 105                 110Gly Arg Asp His Asp Lys Ser Lys Gly His Phe His Arg Val Val Ile
      115                 120                 125His His Lys Gly Gly Lys Ala His Arg Gly Thr Gln Asn Pro Ser Gln
  130                 135                 140Asp Gln Gly Asn Ser Pro Ser Gly Lys Gly Ile Ser Ser Gln Tyr Ser145                 150                 155                 160Asn Thr Glu Glu Arg Leu Trp Val His Gly Leu Ser Lys Glu Gln Thr
              165                 170                 175Ser Val Ser Gly Ala Gln Lys Gly Arg Lys Gln Gly Gly Ser Gln Ser
          180                 185                 190Ser Tyr Val Leu Gln Thr Glu Glu Leu Val Ala Asn Lys Gln Gln Arg
      195                 200                 205Glu Thr Lys Asn Ser His Gln Asn Lys Gly His Tyr Gln Asn Val Val
  210                 215                 220  Glu Val Arg Glu Glu His Ser Ser Lys Val Gln Thr Ser Leu Cys Pro225                 230                 235                 240Ala His Gln Asp Lys Leu Gln His Gly Ser Lys Asp Ile Phe Ser Thr
              245                 250                 255Gln Asp Glu Leu Leu Val Tyr Asn Lys Asn Gln His Gln Thr Lys Asn
          260                 265                 270Leu Asn Gln Asp Gln Gln His Gly Arg Lys Ala Asn Lys Ile Ser Tyr
      275                 280                 285Gln Ser Ser Ser Thr Glu Glu Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly
  290                 295                 300Val Gln Lys Asp Val Ser Gln Ser Ser Ile Tyr Ser Gln Thr Glu Glu305                 310                 315                 320Lys Ala Gln Gly Lys Ser Gln Lys Gln Ile Thr Ile Pro Ser Gln Glu
              325                 330                 335Gln Glu His Ser Gln Lys Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser
          340                 345                 350Thr Glu Glu Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly Val Gln Lys Asp
      355                 360                 365Val Ser Gln Arg Ser Ile Tyr Ser Gln Thr Glu Lys Leu Val Ala Gly
  370                 375                 380Lys Ser Gln Ile Gln Ala Pro Asn Pro Lys Gln Glu Pro Trp His Gly385                 390                 395                 400Glu Asn Ala Lys Gly Glu Ser Gly Gln Ser Thr Asn Arg Glu Gln Asp
              405                 410                 415Leu Leu Ser His Glu Gln Lys Gly Arg His Gln His Gly Ser His Gly
          420                 425                 430Gly Leu Asp Ile Val Ile Ile Glu Gln Glu Asp Asp Ser Asp Arg His
      435                 440                 445Leu Ala Gln His Leu Asn Asn Asp Arg Asn Pro Leu Phe Thr
  450                 455                 460(2)SEQ ID NO：2的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无  (iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：Gly Lys Gly Ile Ser Ser Gln Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：3的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：4的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：Gly Glu Asn Gly Val Gln Lys Asp Val Ser Gln Arg Ser Ile Tyr Ser1               5                   10                  15Gln Thr Glu(2)SEQ ID NO：5的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：5：Gly Glu Asn Gly Val Gln Lys Asp Val Ser Gln Ser Ser Ile Tyr Ser1               5                   10                  15Gln Thr Glu(2)SEQ ID NO：6的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：25个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：Gly Arg Lys Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu Glu1               5                   10                  15Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly
        20                  25(2)SEQ ID NO：7的资料：(i)序列特征
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：7：Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：8的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：9个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：8：Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：9的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部  (xi)序列描述：SEQ ID NO：9：Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：10的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：10：Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr1               5                   10(2)SEQ ID NO：11的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：11：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：12的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：12：Ala Ser Ala Gly Thr Pro Gly Ala1               5(2)SEQ ID NO：13的资料：(i)序列特征
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：13：Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser1               5(2)SEQ ID NO：14的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无  (v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：14：Lys Ile Ser Tyr Gln Ser1               5(2)SEQ ID NO：15的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特点：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：12
  (D)其他信息/note＝“任何天然氨基酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：15：Gly Glu Asn Gly Val Gln Lys Asp Val Ser Gln Xaa Ser Ile Tyr Ser1               5                   10                  15Gln Thr Glu(2)SEQ ID NO：16的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部  (xi)序列描述：SEQ ID NO：16：Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser1               5(2)SEQ ID NO：17的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：9个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：17：Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser1               5(2)SEQ ID NO：18的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：18：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser1               5                   10(2)SEQ ID NO：19的资料：(i)序列特征
 (A)长度：10个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：19：Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：20的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：17个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：20：Gln Leu Asp Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr His Gln Ser1               5                   10                  15Ser(2)SEQ ID NO：21的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无  (iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：21：Asn Arg Ile Ser Tyr Gln Ser1               5(2)SEQ ID NO：22的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (C)链型：单链
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 (A)长度：19个氨基酸
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 (C)链型：单链
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 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
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 (A)长度：19个氨基酸
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 (A)长度：19个氨基酸
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 (A)长度：19个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：19个氨基酸
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 (C)链型：单链
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 (A)长度：15个氨基酸
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 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型  (ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：60：Gly Lys Gly Ile Thr Ser Gln Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：61的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：61：Gly Lys Gly Ile Ser Thr Gln Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：62的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
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 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：62：Gly Lys Gly Ile Ser Ser Asn Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：63的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：63：Ala Lys Gly Ile Ser Ser Gln Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：64的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：64：Gly Lys Gly Ile Ser Ser Gln Phe Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：65的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型  (ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：65：Gly Lys Gly Ile Ser Ser Gln Tyr Thr Asn Ser Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：66的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：15个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：66：Gly Lys Gly Ile Ser Ser Gln Tyr Ser Asn Ser Glu Glu Arg Leu1               5                   10                  15(2)SEQ ID NO：67的资料：(i)序列特征
 (A)长度：25个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：67：Ser Gln Lys Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu Glu1               5                   10                  15Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly
        20                  25(2)SEQ ID NO：68的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：68：Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr1               5(2)SEQ ID NO：69的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：9个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：69：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser1               5(2)SEQ ID NO：70的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：70：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Leu1               5               10(2)SEQ ID NO：71的资料：(i)序列特征：
 (A)长度： 12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：71：Ala Asn Gly Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：72的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无  (v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：72：Ala Asn Pro Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：73的资料：(i)序列特征
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：73：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ala Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：74的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：11个氨基酸
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 (B)类型：氨基酸
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 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：5
  (D)其他信息：/标记＝d-丝氨酸
               /注意＝氨基酸的非天然构象(xi)序列描述：SEQ ID NO：76：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5               10(2)SEQ ID NO：77的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
 (A)名称/键：肽
 (B)位置：4
 (D)其他信息：/标记＝d-异亮氨酸
              /注意＝非天然氨基酸立体化学构象(xi)序列描述：SEQ ID NO：77：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：78的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：78：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Gln Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：79的资料：(i)序列特征
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：79：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ala Lys Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：80的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：3
  (D)其他信息：/标记＝d-赖氨酸
               /注意＝非天然氨基酸立体化学构象(xi)序列描述：SEQ ID NO：80：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：81的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：85：Ala Asn Glu Ile Ser Tyr Gln Ser Ala Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：86的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
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 (A)长度：9个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：96：Ala Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：97的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：97：Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：98的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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 (A)长度：5个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：99：Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：100的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：100：Tyr Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：101的资料：  (i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：101：Ser Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：102的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：102：Ala Asn Lys Ile Ser Gln Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：103的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽  (iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：3
  (D)其他信息：/标记＝非天然
               /注意＝鸟氨酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：103：Ala Asn Xaa Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：104的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：2
  (D)其他信息：/标记＝非天然
              /注意＝3，4-二氯苯甲酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：104：Ser Xaa Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：105的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：2
  (D)其他信息：/标记＝非天然
               /注意＝3-吡啶基丙氨酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：105：Ser Xaa Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：106的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：106：Ser Lys Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：107的资料：(i)序列特征
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：107：Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Leu1               5(2)SEQ ID NO：108的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：1
  (D)其他信息：/标记＝非天然
               /注意＝epsilon氨基己酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：108：Xaa Tyr Gln Ser Ser Ser Leu1               5(2)SEQ ID NO：109的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：4
  (D)其他信息：/标记＝非天然
               /注意＝N-甲基异亮氨酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：109：Ala Asn Lys Xaa Ser Tyr Gln Ser Ser Thr Glu1               5                   10(2)SEQ ID NO：110的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：110：Ser Tyr Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：111的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型  (ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：111：Tyr Gln Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：112的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：112：Ser Tyr Lys Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：113的资料：(i)序列特征
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：113：Ser Tyr Tyr Ser Ser Thr Glu1               5(2)SEQ ID NO：114的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：114：Ser Tyr Gln Ser Ser Leu1           5(2)SEQ ID NO：115的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：6个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：115：Ser Tyr Gln Ser Ser Leu1               5(2)SEQ ID NO：116的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型  (ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：1
  (D)其他信息：/标记＝非天然
               /注意＝2，3-二氨基丙酸(xi)序列描述：SEQ ID NO：116：Xaa Tyr Gln Ser Ser Ser Leu1               5(2)SEQ ID NO：117的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：117：Ala Asn Lys Ile Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Thr1               5                   10(2)SEQ ID NO：118的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：12个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽  (iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：118：Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gln Ser Ala Ser Thr Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：119的资料：(i)序列特征
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：119：Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gln Ser Ala Ser Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：120的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：120：Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gln Ser Ser Ser Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：121的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：10个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：121：Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gln Ser Ser Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：122的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：7
  (D)其他信息：/标记＝d-亮氨酸
               /注意＝非天然氨基酸立体化学构型(xi)序列描述：SEQ ID NO：122：Ser Tyr Gln Ser Ser Thr Leu1               5(2)SEQ ID NO：123的资料：  (i)序列特征：
 (A)长度：11个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：123：Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：124的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：124：Lys Tyr Gln Ser Ser Ser Ser1               5(2)SEQ ID NO：125的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽  (iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：125：Ser Tyr Gln Ser Ser Lys Leu1               5(2)SEQ ID NO：126的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(ix)特征：
  (A)名称/键：肽
  (B)位置：7
  (D)其他信息：/标记＝d-亮氨酸
               /注意＝非天然氨基酸立体化学构型(xi)序列描述：SEQ ID NO：126：Ser Tyr Gln Ser Ser Lys Leu1               5(2)SEQ ID NO：127的资料：(i)序列特征
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无  (iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：127：Asn Lys Ile Ser Tyr Tyr Ser1               5(2)SEQ ID NO：128的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：7个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：128：Asn Lys Ala Ser Tyr Gln Ser1               5(2)SEQ ID NO：129的资料：(i)序列特征：
 (A)长度：5个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
 (D)拓扑：线型(ii)分子类型：肽(iii)假设：无(iv)反义：无(v)片段类型：内部(xi)序列描述：SEQ ID NO：129：Ser Tyr Gln Ser Ser1               5(2)SEQ ID NO：130的资料：  (i)序列特征：
 (A)长度：8个氨基酸
 (B)类型：氨基酸
 (C)链型：单链
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Claims (20)

1.一种寡肽，它包含被游离前列腺特异性抗原识别和选择性地经蛋白水解裂解的氨基酸序列。
2.根据权利要求1的寡肽，其中氨基酸序列是：a)AsnLysIleSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：13)，b)LysIleSerTyrGln|Ser       (SEQ.ID.NO.：14)，c)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu
(SEQ.ID.NO.：15)，d)GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu
(SEQ.ID.NO.：2)，e)AsnLysIleSerTyrTyr|Ser    (SEQ.ID.NO.：127)，f)AsnLysAlaSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：128)，g)SerTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：129)；h)LysTyrGln|SerSer          (SEQ.ID.NO.：140)；ori)hArgTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：141)；
其中hArg是高精氨酸，Xaa是任意天然氨基酸。
3.根据权利要求2的寡肽，其中氨基酸序列是：a)AsnLysIleSerTyrGln|SerSer       (SEQ.ID.NO.：16)，b)AsnLysIleSerTyrGln|SerAla       (SEQ.ID.NO.：130)，c)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer    (SEQ.ID.NO.：17)，d)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer (SEQ.ID.NO.：18)，e)LysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu    (SEQ.ID.NO.：19)，f)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：4)，g)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：5)，h)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|Ser    (SEQ.ID.NO.：131)，i)AlaAsnLysAlaSerTyrGln|Ser    (SEQ.ID.NO.：132)，j)SerTyrGln|SerSerThr          (SEQ.ID.NO.：133)，k)SerTyrGln|SerSerSer          (SEQ.ID.NO.：134)，l)LysTyrGln|SerSerSer          (SEQ.ID.NO.：142)，m)hArgTyrGln|SerSerSer         (SEQ.ID.NO.：143)，或n)SerTyrGln|SerSerLeu          (SEQ.ID.NO.：135).
4.根据权利要求2的寡肽，其中氨基酸序列是：a)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr         (SEQ.ID.NO.：10)，b)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAla            (SEQ.ID.NO.：136)，c)AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu      (SEQ.ID.NO.：3)，d)AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu   (SEQ.ID.NO.：11)，e)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：4)，f)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerSer    (SEQ.ID.NO.：137)，g)AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerAla    (SEQ.ID.NO.：138)，h)AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAla    (SEQ.ID.NO.：139)，ori)AlaSerTyrGln|SerSerLeu          (SEQ.ID.NO.：94).
5.根据权利要求2的寡肽，其中氨基酸序列是：a)GlyArgLysAlaAsnLysneSerTyrGln|SerSerSerThrGluGluArgArgLeuHisTyrGlyGluAsnGly             (SEQ.ID.NO.：6).
6.根据权利要求1的寡肽，它选自：AsnArgIleSerTyrGln|Ser            (SEQ.ID.NO.：21)，AsnLysValSerTyrGln|Ser            (SEQ.ID.NO.：22)，AsnLysMetSerTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：23)，AsnLysLeuSerTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：24)，AsnLysIleThrTyrGln|SerSerSer      (SEQ.ID.NO.：25)，AsnLysIleSerPheGln|SerSerSer      (SEQ.ID.NO.：26)，AsnLysIleSerTrpGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：27)，AsnLysIleSerTyrAsn|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：28)，AsnLysIleSerTyrGln|ThrSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：29)，AsnLysIleSerTyrGln|Ser            (SEQ.ID.NO.：30)，GlnLysIleSerTyrGln|SerSer         (SEQ.ID.NO.：31)，AsnArgIleThrTyrGln|SerSerSer      (SEQ.ID.NO.：32)，AsnArgIleSerPheGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：33)，AsnArgIleSerTrpGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：35)，AsnArgIleSerTyrGln|ThrSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：36)，AsnLysIleThrTyrGln|ThrSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：37)，AsnLysLeuSerTyrGln|ThrSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：38)，GlnLysLeuSerTyrGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：39)，AsnArgLeuSerTyrGln|ThrSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：40)，AsnLysValSerPheGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：41)，AsnArgValSerTrpGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：42)，GlnLysValSerTyrGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：43)，GlnLysIleSerTyrGln|ThSerSerThr    (SEQ.ID.NO.：34)，orAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr   (SEQ.ID.NO.：44).
7.根据权利要求1的寡肽，它是：AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺     (SEQ.ID.NO.：11)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrLeu       (SEQ.ID.NO.：70)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：11)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrLeu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：70)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：73)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerLysThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：74)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺     (SEQ.ID.NO.：75)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerGlnThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：78)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaLysThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：79)Ac-AlAasnLysIleSerTyrGln|SerThrGlu-酰胺        (SEQ.ID.NO.：81)Ac-AlaAsnLysSerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺        (SEQ.ID.NO.：82)Ac-AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：84)Ac-AlaAsnGluIleSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：85)Ac-AsnLysIleSerTyrGln|SerSer-酰胺              (SEQ.ID.NO.：16)Ac-LysIleSerTyrGln|SerSer-酰胺                 (SEQ.ID.NO.：86)Ac-SerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺                 (SEQ.ID.NO.：87)Ac-AlaSerTyrGln|SerSerThrGlu-酰胺              (SEQ.ID.NO.：89)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerSerSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：92)Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerAlaSerThrGlu-酰胺  (SEQ.ID.NO.：93)Ac-AlaSerTyrGln|SerSerLeu-酰胺                 (SEQ.ID.NO.：94)Ac-AlaAsnSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺        (SEQ.ID.NO.：95)Ac-AlaSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺           (SEQ.ID.NO.：96)Ac-SerTyrGln|SerSerSerThrGlu-酰胺              (SEQ.ID.NO.：97)orAc-AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAlaSerCys-酰胺     (SEQ.ID.NO.：98).
8.一种用于测定样品中游离前列腺特异性抗原的蛋白水解活性的试验，包含下列步骤：
(a).将底物与样品发生反应，其中该底物是包含可被游离前列腺特异性抗原识别和选择性地经蛋白水解裂解的氨基酸序列的寡肽；
(b).检测该底物是否被裂解。
9.根据权利要求8的试验，其中检测底物是否被裂解的步骤包括经高效液相色谱分析试验混合物。
10.一种用于鉴定抑制前列腺特异性抗原的蛋白水解活性的化合物的试验，包含：
(a).在试验物质存在的条件下将一种底物与游离前列腺特异性抗原反应，其中该底物包含可被游离前列腺特异性抗原识别和选择性经蛋白水解裂解的氨基酸序列；
(b).检测该底物是否被裂解，其中试验物质抑制前列腺特异性抗原蛋白水解活性的能力由与缺乏试验物质时底物的裂解相比底物裂解的减少来表示。
11.根据权利要求10的试验，其中检测该底物是否被裂解的步骤包含经高效液相色谱分析试验混合物。
12.一种在治疗前列腺癌中有用的结合物(conjugate)，它包含附着于寡肽上的细胞毒性剂，其中寡肽包含被游离前列腺特异性抗原识别和选择性经蛋白水解裂解的氨基酸序列，其中附着的方式是共价键或化学键。
13.根据权利要求12的结合物，其中细胞毒性剂是选自下列类型的细胞毒性剂类型的成员：
a).蒽环家族的药品
b).长春花生物碱药物
c).丝裂霉素
d).博来霉素
e).细胞毒性核苷酸
f).蝶啶家族的药品
g).diynenes
h).estramustine
i).环磷酰胺，和
h).鬼臼毒素。
14.根据权利要求12的结合物，其中细胞毒性剂选自下列细胞毒性剂：
a).阿霉素
b).洋红霉素     c).柔毛霉素
d).氨基蝶呤     e).氨甲蝶呤
f).甲基蝶呤     g).二氯-氨甲蝶呤
h).丝裂霉素C    i).甲基丝裂霉素
j).5-氟尿嘧啶   k).6-巯基嘌呤
l).阿糖胞苷     m).鬼臼毒素
  n).鬼臼乙叉甙      o).etoposide phosphate
  p).苯丙氨酸氮芥    q).长春花碱
   r).长春新碱        s).白诺西丁
   t).长春花碱酰胺    u).estramustine
   v)顺氯氨铂         w).环磷酰胺，
   x).leurosine。
15.根据权利要求12的结合物，其中细胞毒性剂选自阿霉素和长春花碱或其细胞毒性衍生物。
16.根据权利要求12的结合物，其中细胞毒性剂是阿霉素或其细胞毒性衍生物。
17.根据权利要求16的式I的结合物：
其中：
寡肽是一种被游离前列腺特异性抗原(PSA)特异性识别且能被游离前列腺特异性抗原的酶促活性经蛋白水解裂解的寡肽；
XL无或是选自下列的一个氨基酸：
  a)苯丙氨酸，         b)亮氨酸，
  c)缬氨酸，           d)异亮氨酸，
  e)(2-萘基)丙氨酸，   f)环己烷基丙氨酸
  g)二苯基丙氨酸       h)正缬氨酸，和
  j)正亮氨酸；
  R是氢或-(C＝O)R1；和R1C1-C6-烷基或酰基。
18.根据权利要求17的结合物，其中，寡肽是包含选自下列氨基酸序列的寡聚体：a)AsnLysIleSerTyrGln|Ser  (SEQ.ID.NO.：13)，b)LysIleSerTyrGln|Ser     (SEQ.ID.NO.：14)，c)GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu(SEQ.ID.NO.：15)，d)GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu
(SEQ.ID.NO.：2)，e)AsnLysIleSerTyrTyr|Ser  (SEQ.ID.NO.：127)，f)AsnLysAlaSerTyrGln|Ser  (SEQ.ID.NO.：128)，g)SerTyrGln|SerSer        (SEQ.ID.NO.：129)，和h)hArgTyrGln|SerSer       (SEQ.ID.NO.：141)；
其中hArg是高精氨酸，Xaa是任意天然氨基酸；
XL无或是选自下列的一个氨基酸：
a)亮氨酸，    b)异亮氨酸，    d)缬氨酸，
R是乙酰基，pivalogl或苯甲酰基。
19.根据权利要求16的结合物，它选自：其中X是
Figure A9519485500091
20.根据权利要求15的下式的结合物：
其中：
    寡肽是被游离前列腺特异性抗原(PSA)特异性地识别并能被游离前列腺特异性抗原的酶促活性经蛋白水解裂解的寡肽。
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