SK164096A3 - Oligopeptide and a conjugate containing it - Google Patents

Oligopeptide and a conjugate containing it Download PDF

Info

Publication number
SK164096A3
SK164096A3 SK1640-96A SK164096A SK164096A3 SK 164096 A3 SK164096 A3 SK 164096A3 SK 164096 A SK164096 A SK 164096A SK 164096 A3 SK164096 A3 SK 164096A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
string
type
chain
ser
amino acids
Prior art date
Application number
SK1640-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Deborah Defeo-Jones
Dong-Mei Feng
Victor M Garsky
Raymond E Jones
Allen I Oliff
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/267,092 external-priority patent/US5599686A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK164096A3 publication Critical patent/SK164096A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Podstatu vynálezu tvoria oligopeptidy so sekvenciou aminokyselín, ktorá je rozpoznávaná a selektívne proteolyticky štiepená voľným antigénom, špecifickým pre prostatu.
Bolo identifikovaných niekolko miest štiepenia, v ktorých je semenogelín I selektívne proteolyticky štiepený voľným PSA. Ďalej budú opísané oligopeptidy, tvorené sekvenciou aminokyselín, ktorá je tiež rozpoznávaná a proteolyticky štiepená antigénom, špecifickým pre prostatu, PSA. Tieto oligopeptidy je možné využiť na stanovenie voľného PSA s proteolytickou účinnosťou in vitro a in vivo. Okrem toho je možné tieto oligopeptidy použiť ako účinnú zložku farmaceutických prostriedkov vo forme konjugátov oligopeptidov so známymi cytotoxickými látkami. Tieto farmaceutické prostriedky by mali byť použiteľné na liečenie zhubných nádorov prostaty.
Nové oligopeptidy podľa vynálezu sú teda špecificky rozpoznávané voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, PSA a môžu byť týmto antigénom proteolyticky štiepené. Tieto oligopeptidy zahrnujú oligoméry, ktoré sú tvorené nasledujúcimi sekvenciami aminokyselín:
a) AsnLysIleSerTyrGln|Ser (reťazec č. 13),
b) LysIIeSerTyrGln|Ser (reťazec č. 14),
c) GiyGIuAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 15),
d) GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|Ser AsnThrGluGlu ArgLeu (reťazec č. 2),
e)
f)
g)
h)
i)
AsnLysIleSerTyrTyr|Ser
AsnLysAlaSerTyrGln|Ser
SerTyrGln|SerSer
LysTyrGln|SerSer hArgTyrGln|SerSer
(reťazec č. 127) ,
(reťazec č. 128),
(reťazec č. 129) ,
(reťazec v c. 140) a
(reťazec v c. 141) ,
kde hArg znamená homoarginín a Xaa znamená akúkoľvek prírodnú aminokyselinu.
V jednom z uskutočnení vynálezu zahrnujú oligopeptidy oligoméry, ktoré sú tvorené nasledujúcimi sekvenciami aminokyselín:
AsnLysIleSerTyrGlnlSerSer (reťazec č. 16),
AsnLysIleSerTyrGlnlSerAla (reťazec č. 130)
AsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSer (reťazec č. 17),
AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSer (reťazec č. 18),
Ly slleS erTyrGln 1S erS erS erThrGlu (reťazec č. 19),
f) GlyGluAsnGly ValGlnLy s Asp ValSerGlnArgS erlleTyrl S erGlnThrGlu (reťazec č. 4),
g) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 5),
h) AlaAsnLysIleSerTyrTyrlSer (reťazec č. 131),
i) AlaAsnLysAlaSerTyrGlnlSer (reťazec č. 132) ,
j) SerTyrGlnlSerSerThr (reťazec č. 133),
k) SerTyrGlnlSerSerSer (reťazec č. 134),
i) LysTyrGlnlSerSerSer (reťazec č. 142),
m) hArgTyrGlnlSerSerSer (reťazec č. 143) a
n) SerTyrGlnlSerSerLeu (reťazec č. 135).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu oligopeptidy zahrnuj oligoméry, tvorené nasledujúcimi sekvenciami aminokyselín:
a) AsnLysIleSerTyrGln ISerSerSerThr (reťazec č. 10),
b) AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerAla (reťazec č. 136),
c) AsnLyslleSerTyrGln ISerSerS erThrGlu (reťazec č. 3),
d) AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrGlu (reťazec č. 11),
e) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 4),
f) AlaAsnLysIleSerTyrTyrlSerSer (reťazec č. 137),
g) AlaAsnLysIleSerTyrTyrISerAla (reťazec č. 138),
h) AlaAsnLysAlaSerTyrGlnlSerAla (reťazec č. 139),
i) AlaSerTyrGlnlSerSerLeu (reťazec č. 94).
V ďalšom možnom uskutočnení je oligopeptid tvorený oli gomérom s nasledujúcimi sekvenciami aminokyselín:
Ί
a) GlyArgLysAlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrGluGluArgArg LeuHisTyr GlyGluAsnGly (reťazec č. 6).
Výraz oligoméry, tvorené sekvenciou aminokyselín znamená v priebehu prihlášky oligoméry so 6 až 100 zvyškami aminokyselín, ktoré obsahujú v tejto sekvencií uvedené reťazce aminokyselín a ktoré sú preto proteolyticky štiepené v tomto reťazci aminokyselín pôsobením voľného PSA. Napríklad oligomér s nasledujúcim reťazcom
GlnLeuAspAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrHisGlnSerSer (reťazec č. 20) obsahuje nasledujúcu sekvenciu aminokyselín
AsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThr Rio (reťazec č. 10) a patrí teda do rozsahu vynálezu. Je samozrejmé, že oligoméry tohto typu nezahrnujú semenogelín I a semenogelín II.
Je teda zrejmé, že vynález zahrnuje oligoméry, v ktorých je N-terminálna alebo C-terminálna aminokyselina modifikovaná alebo sú modifikované obe tieto aminokyseliny. Môže ísť napríklad o acyláciu aminokyseliny na N-terminálnom zakončení alebo o tvorbu amidu na karboxylovej kyseline na C-terminálnom zakončení. Pridávanie takýchto skupín je možné uskutočniť v priebehu syntézy oligoméru na tuhej fáze, pridanie C-terminálnej aminokyseliny na živici ako tuhej fáze je teda možné uskutočniť za použitia amínú, čím vznikne amidová skupina po odštiepení oligoméru zo živice pôsobením kyseliny. Nasledujúce zlúčeniny je teda možné považovať za oldgoméry, obsahujúce sekvenciu aminokyselín, tieto zlúčeniny sú uvedené len na ilustráciu a nie na obmedzenie rozsahu vynálezu.
AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrLeu
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrGlu-amid (reťazec č. 11), (reťazec č. 70), (reťazec č. 11),
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThrLeu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AIaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerLysThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerSerGlnThrGlu-amid
Ac-AIaAsnLysIleSerTyrGlnlSerAlaLysThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGlnlSerThrGlu-amide
Ac-AlaAsnLysSerTyrGlnlSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysAlaSerTyrGlnlSerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AiaAsnGluIleSerTyrGlnlSerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AsnLysIleSerTyrGlnlSerSer-amid
Ac-LysIleSerTyrGlnlSerSer-amid
Ac-SerTyrGlnlSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGlnlSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyrlSerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyrlSerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGlnlSerSerLeu-amid
Ac-AlaAsnSerTyrGlnlSerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGlnlSerSerSerThrGlu-amid
Ac-SerTyrGlnlSerSerSerThrGlu-amid
Ac-AiaAsnLysAlaSerTyrGlnlSerAlaSerCys-amid (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č
70) ,
73) ,
74) ,
75) ,
78) ,
79) , 81) , 82),
84) ,
85) , 16) ,
86) , 87) , 89) ,
92) ,
93) ,
94) ,
95) ,
96) ,
97) ,
98) .
Odborníkom bude zrejmé, že niektoré aminokyseliny v biologicky účinnom oligopeptide je možné nahradiť inými homológnymi, izosterickými a/alebo izoelektronickými aminokyselinami, pričom v modifikovanom oligopeptide zostáva zachovaná jeho biologická účinnosť. Ako príklad je možné uviesť nasledujúce aminokyseliny, ktoré môžu byť nahradené určitými, tiež uvedenými aminokyselinami.
Pôvodná aminokyselina Aminokyselina po náhrade
Ala
Arg
Asn
Asp
Glu
Gly
Lys, Omithine
Gin
Glu
Asp
Gin Asn
Gly Ala
íle Val, Leu, Met, Nie
Leu íle, Val, Met, Nie
Lys Arg, Omithine
Met Leu, íle, Nie, Val
Omithine . Lys, Arg
Phe Tyr, Trp
Ser Thr
Thr Ser
Trp Phe, Tyr
Tyr Phe, Trp
Val Leu, íle, Met, Nie
Bežnými postupmi je napríklad možné syntetizovať nasledujúce oligopeptidy, u ktorých je možné očakávať, že budú proteolyticky štiepené voľným PSA.
AsnArglleSerTyrGlnlSer
AsnLysValSerTyrGlnlSer
AsnLysMetSerTyrGlnlSerSer
AsnLysLeuSerTyrGln ISerSer
AsnLysIleThrTyrGlnlSerSerSer
AsnLysIleSerPheGlnl SerSerSer
AsnLysIleSerTrpGlnlSerSerSerThr
AsnLysIleSerTyrAsnlSerSerSerThr
AsnLysIleSerTyrGlnlThrSerSerThr
AsnLysIleSerTyrGlnlSer
GlnLysIleSerTyrGlnlSerSer
AsnArglleThrTyrGlnlSerSerSer
AsnArglleSerPheGlnlSerSerSerThr
AsnArglleSerTrpGlnlSerSerSerThr
AsnArglleSerTyrGlnlThrSerSerThr
AsnLysIleThrTyrGlnlThrSerSerThr
AsnLysLeuSerTyrGlnlThrSerSerThr
GlnLysLeuSerTyrGlnlSerSerSerThr
AsnArgLeuSerTyrGlnlThrSerSerThr
AsnLysValSerPheGlnlSerSerSerThr (reťazec č. 21), (reťazec č. 22), (reťazec č. 23), (reťazec č. 24), (reťazec č. 25), (reťazec č. 26), (reťazec č. 27), (reťazec č. 28), (reťazec č. 29), (reťazec č. 30), (reťazec č. 31), (reťazec č. 32), (reťazec č. 33), (reťazec č. 35), (reťazec č. 36), (reťazec č. 37), (reťazec č. 38), (reťazec č. 39), (reťazec č. 40), (reťazec č. 41),
AsnArgValSerTrpGlnlSerSerSerThr
GlnLysValSerTyrGlnlSerSerSerThr
GlnLysIleSerTyrGlnlThrSerSerThr
AsnLysIleSerTyrGlnlSerSerSerThr (reťazec č. 42), (reťazec č. 43), (reťazec č. 34), (reťazec č. 44).
Podobne aj nasledujúce oligopeptidu, ktoré môžu byť syntetizované bežnými postupmi budú proteolyticky štiepené voľným PSA.
GlyGluGlnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 45),
GlyGluAsnGlyLeuGlnLysAspValSerGlnSerSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 47),
GlyGluAsnGlyValAsnLysAspValSerGlnSerSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 48),
GlyGluAsnGlyValGlnArgAspValSerGlnArgSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 49),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnLysSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 50),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspLeuSerGlnThrSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 51),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerllePhelSerGlnThrGlu (reťazec č. 52),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspMetSerGlnSerSerlleTyrlThrGlnThrGlu (reťazec č. 53),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerlleTyrlThrGlnThrGlu (reťazec č. 54),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerlleTyrlSerGlnSerGlu (reťazec č. 55),
GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerlleTyrlSerAsnThrGlu (reťazec č. 56),
GlyLysAlalleSerSerGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (SEQ.ID.NO (reťazec č. 57),
GlyArgGlylleSerSerGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 59),
GlyLysGlylleThrSerGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 60),
GlyLysGlylleSerThrGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 61),
GlyLysGlyneSerSerAsnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 62),
AlaLysGlylleSerSerGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 63),
GlyLysGlyneSerSerGlnPhelSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 64),
GlyLysGlylleSerSerGlnTyrlThrAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 65),
GlyLysGlylleSerSerGlnTyrlSerAsnSerGluGluArgLeu (reťazec č. 58)
GlyLysGlylleSerSerGlnTyrlSerAsnThrAspGluArgLeu (reťazec č. 46), a podobne.
Uloženie symbolu | u určitej aminokyseliny označuje miesto, v ktorom je sekvencia aminokyselín v oligopeptide proteolyticky štiepená voľným PSA.
Vynález sa tiež týka spôsobu stanovenia proteolytickej účinnosti voľného PSA v prostriedku. Ide o dôležité uskutočnenie vynálezu vzhľadom na to, že týmto stanovením je možné kvantitatívne merať množstvo voľného PSA, prítomného v niektorých fyziologických tekutinách a tkanivách. Skúška tohto typu tiež umožňuje sledovať izoláciu a čistenie voľného PSA a súčasne je možné ju využiť ako skúšku na prítomnosť inhibítorov proteolytickej účinnosti voľného PSA. Spôsob všeobecne zahrnuje stanovenie schopnosti prostriedku, ktorý pravdepodobne obsahuje enzymaticky účinný voľný PSA, štiepiť proteolyticky príslušný oligopeptid.
Skúška sa v bežných prípadoch uskutočňuje za použitia niektorého z vyššie uvedených oligopeptidov. Môže však byť zvlášť vhodné navrhnúť skúšku, pri ktorej je oligopeptid, obsahujúci miesto štiepenia označený, takže je možné merať množstvo takéhoto značenia, napríklad rádioaktívneho označenia v nerozštiepenom oligopeptide a tiež v tej časti oligopeptidu, ktorá po rozštiepení obsahuje toto označenie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu vyhľadávania zlúčenín, schopných spôsobiť inhibíciu proteolytickej účinnosti voľné12 ho PSA. Predpokladá sa, že tento postup bude použiteľný všeobecne pre akúkoľvek zlúčeninu na inhibičné účely, bielkovinovej a peptidovej povahy.
Podstatu vynálezu teda tvorí spôsob stanovenia schopnosti skúmanej látky spôsobiť inhibíciu proteolytickej účinnosti voľného PSA, postup spočíva v tom, že sa
a) nechá reagovať substrát, tvorený sekvenciou aminokyselín, obsahujúci miesto, rozpoznávané a selektívne proteolyticky štiepené voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, so špecifickým antigénom, špecifickým pre prostatu v prítomnosti skúmanej látky a
b) stanoví sa, či substrát bol rozštiepený, čo je známkou schopnosti skúmanej látky spôsobiť inhibíciu proteolytickej účinnosti antigénu, špecifického pre prostatu, stanovenie je možné uskutočniť určením poklesu rozštiepenia substrátu v porovnaní so štiepením v neprítomnosti skúmanej látky.
Skúška sa vykonáva jednoduchým spôsobom a je v mnohých smeroch podobná vyššie uvedenej skúške na stanovenie proteolytickej účinnosti. Po získaní pomerne čistej vzorky voľného PSA by malo jednoduchým spôsobom dôjsť k zmiešaniu skúmanej látky s proteolytickým prostriedkom, s výhodou za podmienok, pri ktorých by dochádzalo v neprítomnosti skúmaných látok k proteolytickému štiepeniu pôsobením PSA. Bolo by napríklad možné do zmesi zaradiť známe množstvo oligopeptidov so špecifickým miestom na štiepenie PSA, napríklad niektorý z vyššie uvedených oligopeptidov. Podľa jeho štiepenia by potom bolo možné merať schopnosť skúmanej látky znížiť množstvo rozštiepeného oligopeptidu v prítomnosti tejto látky.
Môže byť tiež žiadúce stanoviť účinnosť voľného PSA v neprítomnosti skúmanej látky a vyjadriť ju vo vzťahu k účinnosti v prítomnosti tejto látky.
Podstatu vynálezu tvoria tiež nové farmaceutické prostriedky, určené na liečenie zhubných nádorov prostaty. Tieto prostriedky obsahujú oligopeptidy podľa vynálezu, viazané kovalentne alebo cez chemický väzbový reťazec na cytotoxickú látku. Takúto kombináciu oligopeptidu a cytotoxickej látky je možné označiť za konjugát. Cytotoxická účinnosť cytotoxickej látky je podstatne znížená alebo sa neprejavuje v prípade, ak konjugát, v ktorom je táto látka viazaná na oligopeptid so špecifickým miestom štiepenia PSA je neporušený. Cytotoxická účinnosť tejto látky sa však podstatne zvýši alebo sa vráti až k pôvodnej účinnosti po proteolytickom rozštiepení viazaného oligopeptidu v mieste štiepenia. Veľmi výhodným uskutočnením je konjugát, v ktorom oligopeptid a prípadne prítomný chemicky viazaný väzbový reťazec sú celkom oddelené od cytotoxickej látky proteolytickou účinnosťou voľného PSA a akýmkoľvek iným proteolytickým enzýmom v blízkosti tkaniva za uvoľnenia nemodifikovanej cytotoxickej látky do okolitého prostredia.
Je zrejmé, že oligopeptidom podľa vynálezu, konjugovaným s cytotoxickou látkou a viazaným priamo alebo cez chemický väzbový reťazec na cytotoxickú látku nemusí byť oligopeptid, vysoko rozpoznávaný voľným PSA a okamžite touto látkou proteolyticky štiepený. Voľba oligopeptidu na zaradenie do farmaceutického prostriedku sa bude riadiť jednak schopnosťou voľného PSA selektívne štiepiť tento oligopeptid a cytotoxickou účinnosťou cytotoxickej látky so zvyškom konjugátu alebo v ideálnom prípade bez tohto zvyšku po rozštiepení konjugátu pôsobením PSA.
Vzhľadom na to, že konjugáty podľa vynálezu je možné použiť na modifikáciu danej biologickej odpovede, nemusí byť cytotoxická látka obmedzená na klasické chemické látky používané na tento účel. Môže napríklad ísť o bielkovinu alebo polypeptid so žiaducimi biologickými vlastnosťami. Ako príklady takýchto bielkovín je možné uviesť toxíny, ako abrín, ricín A, exotoxín Pseudomonas alebo toxín záškrtových baktérií a ďalej rôzne ďalšie faktory, ako faktor nekrózy nádorov, α-interferón, β-interferón, rastové faktory pre nervové tkanivo, rastový faktor, odvodený od krvných doštičiek, aktivátor plazminogénu a tiež látky, modifikujúce biologické reakcie, ako sú lymfokíny, interleukín-1, IL-1, interleukín
2, IL-2, interleukín-6, IL-6, faktor, stimulujúci tvorbu kolónií granulocytov a makrofágov, GM-CSF, faktor, stimulujúci tvorbu kolónií granulocytov, G-CSF a tiež rôzne ďalšie rastové faktory.
Výhodnými cytotoxickými látkami sú všeobecne alkylačné činidlá, antiproliferatívne látky, látky, schopné viazať tubulín a podobne. Výhodnou skupinou cytotoxických látok je napríklad antracyklínová skupina látok, účinné látky čelade vinea, mitomycíny, bleomycíny, cytotoxické nukleozidy, pteridínové látky, diynény a podofylotoxíny. Zvlášť výhodnými látkami z týchto skupín sú doxorubicín, carminomycín, daunorubicín, aminopterín, metotrexát, metopterín, dichlórmetotrexát, mitomycín C, porfiromycín, 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, cytozínarabinozid, podofylotoxín alebo jeho deriváty, ako etopozid alebo etopozidfosfát, melfalan, vinblastín, vineristín, leurozidín, vindezín, leurozín a podobne. Ďalšie vhodné cytotoxické látky sú estramustín, cisplatina a cyklofosfamid. Odborník v danej oblasti techniky ľahko uskutoční chemické modifikácie vhodných látok tak, aby bolo možné pripraviť konjugáty podľa vynálezu.
Veľmi výhodnou skupinou cytotoxických látok na uvedené použitie sú zlúčeniny s nasledujúcimi vzorcami:
Metotrexatové deriváty všeobecného vzorca 1:
H2Nx
X
COR9 k ^CONHCHCH2CH2CO2H kde
R12
znamená aminoskupinu alebo hydroxyskupinu, znamená atóm vodíka alebo metyl, znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, znamená hydroxyskupinu alebo skupinu, ktorá vytvára sol s karboxylovou kyselinou.
(2)
Mitomycíny všeobecného vzorca 2:
kde r1® znamená atóm vodíka alebo metyl.
Bleomycíny všeobecného vzorca 3:
kde
R11 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylových častiach, polymetylénaminoskupinu s polymetylénovou skupinou so 4 až 6 atómami uhlíka,
NH
II
-NHCH2CH2CH2S-CH3 ; or -NHCH2CH2CH2CH2NH-C-NH2 ;
CH3
Melfalan vzorca 4:
Cytozínarabinozid vzorca 6:
(4) (5) (6)
Podofylotoxíny všeobecného vzorca 7:
(7)
OH kde
-ι □
R znamená atóm vodíka alebo metyl,
R^ znamená metyl alebo tienyl, alebo ich fosfáty,
Alkaloidy z čeľade vinea všeobecného vzorca 8:
kde
R15
R18
R19
R16
(8) znamená vodík, metyl alebo CHO v prípade, že sa význam R a R° uvádza jednotlivo, znamená atóm vodíka a jeden zo symbolov a rÍ7 znamená etyl a druhý atóm vodíka alebo hydroxyskupinu alebo R a R spoločne tvoria s atómami, na ktoré sú viazané oxiranový kruh a R^ znamená etyl, znamená atóm vodíka, alkyl-CO s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovaný atómom chlóru .
Difluórnukleozidy všeobecného vzorca 9:
*
(9) kde
R21 znamená niektorú z nasledujúcich báz:
kde
R znamená atóm vodíka, metyl, atóm brómu, fluóru, chlóru alebo jódu,
R znamená hydroxyskupinu alebo aminoskupinu,
R24 znamená atóm vodíka, brómu, chlóru alebo jódu.
Antracyklínové antibiotiká vzorca 10:
(10) kde
R1
R3 znamená -CH^, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3
-ch2ococh(oc2h5)2, znamená -OCH3, -OH alebo -H, alebo znamená -NH2, -NHCOCFg, 4-morfolinyl, 3-kyano-4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 4-metoxy-l-piperidinyl, benzylamín, dibenzylamín, kyanometylamín alebo 1-kyano-2-metoxyetylamín,
R$ znamená -OH, -OTHP alebo -H a r6 znamená -OH alebo -H za predpokladu, že v prípade, že r5 je -OH alebo -OTHP, má R^ odlišný význam od -OH.
Estramustín vzorca 11:
Cyklofosfamid vzorca 12:
zN(CH2CH2CI)2 (12)
NH
Najvýhodnejšími látkami z tejto skupiny sú vyššie opísané antracyklínové antibiotiká všeobecného vzorca 10. Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že uvedený štruktúrny vzorec zahrnuje celý rad látok a ich derivátov, ktoré sú už v danej oblasti techniky nazývané určitými názvami. V nasledujúcej tabuľke 1 je uvedený celý rad antracyklínových látok spolu so svojimi názvami. Tieto látky sú zvlášť vhodné na použitie v konjugátoch a vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu.
aih: lítiom
Tabuľka
m m m m m m m
XXX X X X X u u u x uuuu 000X0000
CM z—V-5 x
CM o
o x u o x o o o m
X u
m
Z*\
CM x
u o
x x x u o o o o c
•H C
U •H
>ϊ υ
E >1
0 E
3 3
3 •rt
3 Ll
Ό T3
d o d
mcMCMmcOCMCMcMCM
-lX xxxxxxxx ĎílUUUUUUUUU c
d
N
Ό 'd >
>N
U
H
P υ
je tiež uvádzaný ako c
H c
u >o o
r—I N
W = -¾ u .a c £ u E .5
-e s © .a o £ p .Ξ x> = g o g Ξ -§ § ·σ S 3 .S .Ξ .y .a o -2 í o w υ
CM m
i
O <
c •H C O -H •H O n -H 3 J3 H 3 O M C O 3 X 3 O Ό Ό II II 3 Xs
Zo zlúčenín, uvedených v tabulke 1 je najvýhodnejšou látkou doxorubicín, uvádzaný tiež ako DOX. Ide o antracyklín všeobecného vzorca 10, v ktorom R je -C^OH, R je -OCH3, R^ je -NH2, r5 je -OH a je atóm vodíka.
Oligopeptidy, podjednotky peptidov a peptidové deriváty (v priebehu prihlášky súhrne označované ako péptidy) je možné syntetizovať z aminokyselín zvyčajnou syntézou peptidov, s výhodou technológiou na tuhej fáze. Výsledné péptidy sa potom čistia vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, HPLC, v reverznej fáze.
Štandardné postupy na syntézu peptidov boli uvedené napríklad v nasledujúcich publikáciách Schroeder a ďalší, The Peptides, zv. I, Academic Press, 1965, Bodansky a ďalší, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, 1966, McOmie (ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973, Barany a ďalší, The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, 2, kap. 1, Academic Press, 1980 a Steward a ďalší, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydanie, Pierce Chemical Company, 1984.
Konjugáty podľa vynálezu, obsahujúce oligopeptidy s miestom štiepenia pôsobením PSA a cytotoxickou látkou môžu byť pripravené tiež spôsobmi, známymi v lekárskej chémii. Je napríklad možné voľnú aminoskupinu cytotoxickej látky kovalentne viazať na oligopeptid na jeho karboxyterminálnom konci za vzniku amidovej väzby. Tú istú väzbu je možné vytvoriť aj väzbou aminoskupiny oligopeptidov s karboxylovou skupinou cytotoxických látok. Tieto reakcie sa zvyčajne uskutočňujú za použitia príslušných činidiel, napríklad kombinácie 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu, HBTU, a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu HOBT, dicyklohexylkarbodiimidu, DCC, N-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, EDC, difenylfosforylazidu, DPPA, benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, BOP a podobne .
Okrem toho je možné konjugáty vytvoriť nepetidylovou väzbou medzi špecifickým miestom štiepenia pôsobením PSA a cytotoxickou zlúčeninou. Je napríklad možné postupovať tak, že sa cytotoxická zlúčenina kovalentne viaže na karboxyterminálnom zakončení oligopeptidu cez hydroxylovú skupinu na cytotoxickej zlúčenine, čím dochádza k vytvoreniu esteročinidlo, napríklad v kombinácii HBTU a HOBT, kombináciou BOP a imidazolu, kombináciou DCC a DMAP a podobne. Karboxylovú kyselinu je tiež možné aktivovať tvorbou nitrofenylesteru a podobne a nechať reagovať v prítomnosti DBU, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu.
Konjugáty podľa vynálezu je možné vytvoriť aj spojením oligopeptidov a cytotoxickej zlúčeniny cez väzbový reťazec. Jednotky tohto typu zahrnujú napríklad dikarbonylalkylové skupiny, pričom aminoskupina cytotoxickej zlúčeniny je spojená so spojovacím reťazcom vytvorením amidovej väzby a aminoterminálne zakončenie oligopeptidu je spojené s druhým koncom väzbového reťazca taktiež za vytvorenia amidovej väzby. Je možné použiť aj iné väzbové jednotky podobného typu za predpokladu, že sú stále vo fyziologickom prostredí, v ktorom sa nenachádza voľný PSA, avšak k ich štiepeniu dochádza v príslušnom štiepnom mieste v prítomnosti PSA. Okrem toho je možné využiť aj také väzbové reťazce, ktoré po rozštiepení špecifického miesta na štiepenie pôsobením PSA zostanú spojené s cytotoxickou zlúčeninou, avšak neznižujú významnejším spôsobom cytotoxickú účinnosť tejto látky, spojenej s uvedeným zvyškom v porovnaní s účinnosťou nemodifikovanej cytotoxickej zlúčeniny.
Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že v priebehu syntézy zlúčenín podľa vynálezu môže byť nevyhnutné chrániť alebo blokovať rôzne reakčné skupiny na východiskových látkach a na medziproduktoch, zatiaľ čo v inej časti molekuly sú vykonávané požadované reakcie. Po ukončení týchto reakcií môže byť kedykoľvek neskoršie ochranná skupina odstránená napríklad hydrolýzou alebo hydrogenolýzou. Použitie týchto ochranných skupín, ich zavádzanie a ich odstránenie je v oblasti organickej chémie bežné. Tieto postupy boli zhrnuté napríklad v publikácii Protective Group in Organic Chemistry, McOmie, ed., Plénum Press, NY,
NY (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, ed., John Viley and Sons, NY, NY (1981). Podľa týchto publikácií je možné ľahko zvoliť ochranné skupiny, ktoré budú vhodné na použitie pri výrobe konjugátov podľa vynálezu.
Ako príklad je možné uviesť, že pre aminoskupinu sú vhodnými ochrannými skupinami napríklad alkanoylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ako formyl, acetyl, dichlóracetyl, propionyl, hexanoyl, 3,3-dietylhexanoyl, gama-chlórbutyryl a podobne, ďalej alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a aryloxykarbonylové skupiny s 5 až 15 atómami uhlíka, ako terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, fluorenylmetyloxykarbonyl a cinnamoyloxykarbonyl, ďalej halogénalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl a arylalkylové skupiny s 1 až 15 atómami uhlíka a alkenylové skupiny, ako benzyl, fenetyl, alyl, trityl a podobne. Ďalšie bežne používané ochranné skupiny pre aminoskupinu sú skupiny, vytvárajúce enamíny a pripravené za pomoci beta-ketoesterov, ako je metylacetoacetát alebo etylacetoacetát.
Použiteľné ochranné skupiny pre karboxylovú skupinu zahrnujú napríklad alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ako metyl, terc.butyl alebo decyl, ďalej halogénalkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ako 2,2,2-trichlóretyl a 2-jódetyl, arylalkylové skupiny s 5 až 15 atómami uhlíka, ako benzyl, 4-metoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmetyl, difenylmetyl a podobne, alkanoyloxymetyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, ako acetoxymetyl, propionyloxymetyl a podobne a ďalšie skupiny, ako fenacyl,
4-halogénfenacyl, alyl, dimetylalyl, trialkylsilyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako trimetylsilyl, beta-p-toluénsulfonyletyl, beta-p-nitrofenyltioetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, beta-metyltioetyl, ftalimidometyl, 2,4-dinitrofenylsulfenyl, 2-nitrobenzhydryl a príbuzné zlúčeniny .
Podobne môžu ochranné skupiny pre hydroxyskupinu za24 hrnovať napríklad formyl, chlóracetyl, benzyl, benzhydryl, trityl, 4-nitrobenzylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, fenacyl, terc.butyl, metoxymetyl, tetrahydropyranylovú skupinu a podobne.
Podľa výhodného uskutočnenia, v ktorom je oligopeptid viazaný na antracyklínové antibiotikum doxorubicín, znázorňujú nasledujúce reakčné schémy syntézu konjugátu podlá vynálezu .
Schéma I
OH
Schéma II
OH
Schéma III
Ch n n nw g
OH
Schéma IV
<1O
O χH2NHN i oligopeptid
OH
Schéma V
O (11)
I ί oligopeptid
Reakčná schéma VI uvádza spôsob výroby konjugátov oligopeptidov podľa vynálezu s cytotoxickou látkou vinblastínom zo skupiny alkaloidov čeľade vinea. Spojenie N-terminálneho konca oligopeptidu s vinblastínom bolo opísané v publikácii S. P. Kandukuri a ďalší, J. Med. Chem.,
28, 1079 až 1088, 1985. Je však možné očakávať, že konjugácia oligopeptidu v inej polohe s funkčnými skupinami vinblastínu a na C-terminálnom zakončení oligopeptidu tiež povedie k tvorbe látok, použiteľných pri liečení zhubných nádorov prostaty.
Je tiež zrejmé, že konjugáty je možné pripraviť aj tak, že sa N-terminálny koniec oligopeptidu podľa vynálezu naviaže kovalentne na jednu cytotoxickú zlúčeninu, napríklad vinblastín a C-zakončenie sa súčasne naviaže na ďalšiu cytotoxickú zlúčeninu, rovnakú alebo odlišnú, napríklad na doxorubicín. Takýto konjugát s viacerými než jednou cytotoxickou látkou môže poskytovať ďalšie výhody.
Schéma VI
ČONHNHg
Schéma VI - pokračovanie
CON3
O
II c-nh2
CONH - oligopeptid - C - NH2
Konjugát podľa vynálezu s obsahom oligopeptidu a cytotox ickej zlúčeniny, v ktorom je cytotoxickou zlúčeninou výhodný doxorubicin, je možné opísať nasledujúcim všeobecným vzorcom I
kde oligopeptidom je oligopeptid rozpoznávaný voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, PSA a schopný byť proteolyticky rozštiepený účinnosťou tohto volného antigénu, chýba alebo znamená aminokyselinu zo skupiny:
a) fenylalanin,
b) leukin,
c) valín,
d) izoleukín,
e) (2-naftyl)alanín,
f) cyklohexylalanín,
g) difenylalanin,
h) norvalín alebo j) norleukin
R znamená atóm vodíka alebo -(C=O)r1 a r! znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl.
Vo výhodnom uskutočnení konjugátu oligopeptidu a cytotox ickej zlúčeniny je oligopeptidom oligomér, ktorý obsahuje sekvenciu aminokyselín z nasledujúcej skupiny:
a) AsnLysIleSerTyrGlnlSer ( reťazec č. 13),
b) LysIleSerTyrGlnlSer (reťazec č. 14),
c) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerlleTyrlSerGlnThrGlu (reťazec č. 15),
d) GlyLysGlylleSerSerGlnTyrlSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 2),
e) AsnLysIleSerTyrTyrlSer
f) AsnLysAlaSerTyrGlnlSer g) SerTyrGlnlSerSer
h) hArgTyrGlnlSerSer (reťazec č. 127), (reťazec č. 128), (reťazec č. 129) a (reťazec č. 141), kde
Xaa znamená akúkoľvek prírodnú aminokyselinu, chýba alebo znamená aminokyselinu zo skupiny:
a) leukín,
b) izoleukín,
c) norleukín alebo
d) valín a
R znamená acetyl, pivaloyl alebo benzoyl.
Špecifickými príkladmi konjugátu oligopeptidu a cytoto xickej látky sú nasledujúce zlúčeniny:
kde
X znamená
O
II
HoN— AsnLyslleSerTyrGInSer-Č0
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSer-č0
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSerSer -CO
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThr -CO
II
H2N—AsnLyslleSerT yrGInSerSerSerľhrGlu —CO
II
H2N— AlaAsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThrGlu —CO
AcHN—AlaAsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThr-CO
II
AcHN—AlaAsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThrLeu-C0
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerAlaSerThrLeu-C0
II
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerAlaSerLeu—C—
O
II
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerSerSerLeu—C— O
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerSerLeu—C O
II
AcHN—SerTyrGInSerSerSerLeu—C O
AcHN— hArgTyrGInSerSerSerLeu—C O
II
AcHN—LysTyrGInSerSerSerLeu-C0
AcHN—LysTyrGInSerSerNIe — Č— (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č (reťazec č
13), • 16),
17),
10),
3), . 11),
117), . 70), . 118), . 119),
120),
121),
144), . 145),
124),
í. 146).
Peptidylové účinné látky, ako sú konjugáty oligopeptidu a cytotoxickej zlúčeniny podľa vynálezu majú s výhodou koncovú aminoskupinu akéhokoľvek substituenta na oligopeptide chránenú vhodnou ochrannou skupinou, ako je acetyl, benzoyl, pivaloyl a podobne. Táto ochrana koncovej aminoskupiny znižuje alebo vylučuje enzymatickú degradáciu účinných látok tohto typu pôsobením exogenných aminopeptidáz, ktoré sú bežne prítomné v krvnom obehu všetkých teplokrvných živočíchov.
, Konjugáty oligopeptidov a cytotoxickej zlúčeniny podľa vynálezu sa chorým podávajú vo forme farmaceutických pro» striedkov, ktoré obsahujú konjugát všeobecného vzorca
I a farmaceutický prijateľný nosič, pomocnú látku alebo riedidlo. Pod pojmom farmaceutický prijateľný sa rozumie taký nosič alebo pomocná látka, ktoré môžu byť bez škody použité na liečenie alebo na diagnostické účely u teplokrvných živočíchov ako sú človek, kôň, prasa, hovädzí dobytok, pes, mačka alebo iní cicavci a tiež u vtákov a ďalších teplokrvných zvierat. Výhodným spôsobom podania je parenterálne podanie, zvlášť vnútrožilové, vnútrosvalové, podkožné, intraperitoneá'lne podanie alebo podanie do miechových ciest. Farmaceutický prostriedok je možné pripraviť za použitia vhodných nosičov, riedidiel a pomocných látok, ktoré sa v danej oblasti techniky bežne používajú, súhrne údaje boli uvedené v publikácii Remington’s Pharmaceutical Science, 16. vydanie, 1980, Mack Publishing Company, ed. Osol a ďalší. Tieto prostriedky môžu obsahovať bielkoviny, napríklad bielkoviny séra, ako ľudský sérový albumín, pufre, ako fosfáty, ďalšie soli, elektrolyty a podobne. Vhodným riedidlom môže byť napríklad sterilná voda, izotonický roztok chloridu sodného, zriedený roztok dextrózy vo vode, viacsýtny alkohol alebo zmes takýchto alkoholov, ako sú glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a podobne. Prostriedky môžu obsahovať aj konzervačné látky, ako fenetylalkohol, metylparabén, propylparabén, timerosa.L a podobne. V prípade potreby je možné do prostriedku pridávať ešte 0,05 až 0,20 % hmotnostných antioxidačného činidla, ako metahydrogénsiričitanu sodného alebo hydrogénsiričitanu sodného.
Na vnútrožilové podanie je možné farmaceutický prostriedok s výhodou pripraviť tak, aby sa množstvo, podané chorému pohybovalo v rozmedzí 0,01 až 1 g konjugátu, s výhodou bude prostriedok obsahovať 0,2 až 1 g konjugátu. Konjugáty podľa vynálezu sú účinné v širokom rozmedzí dávok v závislosti na zvyčajných faktoroch, ako je ochorenie, ktoré má byť liečené alebo spôsob podania konjugátu, vek, hmotnosť a celkový stav chorého a rôzne ďalšie faktory, ktoré môže . zhodnotiť najlepšie ošetrujúci lekár. Použité množstvo farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je teda nutné určiť « s ohľadom na vyššie uvedené parametre v závislosti na potrebe jednotlivých chorých.
Vynález bude ďalej opísaný v súvislosti s priloženými výkresmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. la a 1b je znázornená primárna sekvencia aminokyselín semenogelínu I (reťazec č. 1). Miesta pre proteolytické štiepenie pôsobením PSA (CS) sú číslované podľa relatívnej afinity vzhľadom na hydrolýzu PSA a bielkovinové fragmenty sú číslované postupne od aminoterminálneho konca.
Na obr. 2 je znázornená afinita syntetických oligopeptidov na štiepenie. Bol pripravený celý rad týchto oligopeptidov, ktoré potom boli štiepené rôznu dobu účinným voľným PSA. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. ND = nebolo stanovené. Je použitý systém označenia aminokyselín jedným písmenom: A = Ala, E = Glu, G = Gly, H = His, I = íle, K = Lys, L = Leu, N = Asn, Q = Gin, R = Arg, S = Ser, T = Thr, Y = Tyr.
t
Na obr. 3a a 3b je znázornená afinita syntetických oligopeptidov na štiepenie. Oligopeptidy boli pripravené a štiepené účinným voľným PSA 4 hodiny. Bolo zaznamenané množstvo rozštiepeného oligopeptidu po tejto dobe v percentách. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Na obr. 4 je uvedená cytotoxicita neštiepených konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu. Je znázornená cytotoxicita doxorubicínu a konjugátu doxorubicínu, kovalentne viazaného na oligopeptid (zlúčenina 12d), neobsahujúci miesto štiepenia pre voľný PSA. IC^q pre doxorubicín je 0,3 mikromol, zatiaľ čo acetylovaný, oligopeptidom modifikovaný doxorubicín má IC5Q viac než 300x nižší. Podľa HPLC nebol tento konjugát znečistený nemodifikovaným doxorubicinom. Samotný oligopeptid bol celkom neúčinný, pokiaľ ide o cytotoxicitu.
Na obr. 5 je znázornená afinita oligopeptidov, konjugovaných s doxorubicinom na štiepenie voľným PSA in vitro. Konjugáty boli pripravené a štiepené účinným voľným PSA celkom 4 hodiny. Je uvedené množstvo konjugátu, rozštiepeného v oligopeptide v percentách. Výsledky sú uvedené v tabuľke
5.
Na obr. 6 je znázornená afinita konjugátov oligopeptidov s doxorubicinom v prostredí s obsahom buniek na štiepenie. Konjugáty boli na 4 hodiny uvedené do styku s bunkovým prostredím, vystaveným pôsobeniu buniek LNCaP, o ktorých je známe, že vylučujú voľný PSA alebo buniek DuPRO, ktoré túto látku nevylučujú. Je uvedené množstvo konjugátu v percentách, ktoré je v priebehu tohto obdobia enzymaticky rozštiepené v oligopeptidovej časti. Výsledky sú uvedené v tabuľke
6.
Na obr. 7 sú uvedené údaje o cytotoxicite rozštiepených konjugátov oligopeptidov s doxorubicinom. Údaje v tabuľke 7 zhrňujú cytotoxicitu konjugátov doxorubicínu, konjugovaného s oligopeptidom, ktorý obsahuje miesta pôsobenia voľného PSA proti bunkovej línii nádorových buniek, ktorá vylučuje voľný PSA, je uvedená aj cytotoxicita pre bunkovú líniu DuPRO, ktorej bunky nevylučujú voľný PSA.
Odborníkom bude zrejmé, že aj napriek tomu, že v nasledujúcich príkladoch sú uvedené rôzne reakčné podmienky a rôzne reakčné činidlá, je možné navrhnúť celý rad modifikácii, tiež patriacich do rozsahu vynálezu. Nasledujúce príklady sú preto uvedené len na ilustráciu vynálezu a nemajú siúžiť na obmedzenie jeho rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Identifikácia miesta štiepenia semenogelínu pôsobením PSA
Skvapalnenie seminálneho gélu prebieha súbežne s proteolytickým štiepením semenogelínu I podlá Lilja H., Laurell
C. B., 1984, Scand, J. Clin. Lab. Inves., 44, 447 až 452. Je pravdepodobné, že proteolytická fermentácia semenogelínu je dôsledkom proteolytickej účinnosti PSA podľa Lilja H., 1985, J. Clin. Invest., 76, 1899 až 1093. Za použitia zverejnenia sekvencie semenogelínu I podľa Lilja H, Abrahamsson P. A., Lundwall A., 1989, J. of Biol. Chem., 264, 1894 až
1900 (Obr. 1), boli skonštruované priméry pre PCR, aby bolo možné klonovať cDNA pre semenogelín za použitia bežne dodávanej banky cDNA (Clonetech, Palo Alto, CA). Čistená cDNA semenogelínu bola uložená do bakteriálneho vektora na expresiu pTAC, opísaného v Linemeyer D., L., Kelly L. J., Minke J. G., Gimenez-Gallego G., DeSalvo J. a Thomas K. A., 1987, Bio/Technology, 5, 960 až 965. Pritom bola cDNA semenogelínu skonštruovaná tak, že epitóp pretubulín bol uložený na karboxyterminálny koniec bielkoviny. Po bakteriálnej expresii bol semenogelín čistený na stĺpci s obsahom protilátky proti tubulínu. Čistený semenogelín I bol potom zmiešaný s bežne dodávaným PSA (York Biologicals International, Stony Brook, NY) v molárnom pomere 100:1 (semenogelín I/PSA) v 12 mM tris s pH 8,0 s 25 mM NaCl a 0,5 mM CaCl2 a zmes sa inkubuje počas rôznej doby. Potom sa rozštiepený materiál podrobí frakcionácii elektroforézou na polyakrylamidovom géli a po elektroforéze sa prenesie na filtračný papier ProBlott (applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) v pufri CAPS podľa Matsudaira P., 1987, J. Biol. Chem., 252, 10035 až 10038. Filtračný papier ProBlott sa farbí Coomassieovou modrou na identifikáciu bielkovinových fragmentov semenogelínu I, vzniknutých štiepením pôsobením PSA. Nové fragmenty sa oddelia z filtračného papiera skalpelom a ich sekvencia sa analýzu38 je. Po identifikácii proteolytických fragmentov na základe rôzneho radu štiepenia sa ešte vykonáva štiepna reakcia 10 minút. Afinita PSA k 5 potenciálnym miestam štiepenia v semenogeline I bola stanovená takto: miesto 349/350 > miesto 375/376 > miesto 289/290 = miesto 316/316 > miesto 159/160. Relatívna afinita bola odvodená z intenzity farbenia Coomassieovej modrej v každom peptidovom fragmente, vzniknutom po štiepení PSA. Pomer intenzít bol približne 3:1 : 0 : 6 :
0,3.
Príklad 2
Príprava oligopeptidov s obsahom štiepneho miesta pre PSA
Boli pripravené oligopeptidy syntézou na tuhej fáze naviazaním jednotlivých aminokyselín za použitia automatického zariadenia na syntézu peptidov (Applied Biosystems model 430A). Odstránenie ochranných skupínm a odštiepenie oligopeptidu zo živice bolo vykonané roztokom kyseliny fluorovodíkovej . Oligopeptidy boli čistené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze na stĺpci oxidu kremičitého C18 za použitia gradientov zmesi 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej a acetonitrilu. Typ a homogenita oligopeptidov boli potvrdené analýzou reťazca aminokyselín chromatograf icky a hmotnostným spektrom pri bombardovaní rýchlymi atómami. Polypeptidy, ktoré boli pripravené týmto spôsobom, sú znázornené na obr. 2.
Príklad 3
Stanovenie oligopeptidov voľným PSA
Oligopeptidy, pripravené podľa príkladu 2 boli jednotlivo rozpustené v pufri na štiepenie pôsobením PSA, to znamená 12 mM tris(hydroxymetyl)aminoetán s pH 8,0, 25 mM NaCl a 0,5 mM CaCl2 a roztok bol pridaný k PSA v molárnom pomere 100:1. Reakcia sa zastaví po rôznej reakčnej dobe pridaním kyseliny trifluóroctovej TFA do konečného množstva 1 % objemového. Reakčná zmes sa potom realizuje pomocou HPLC v reverznej fáze na stĺpci C18 za použitia gradientu 0,1% vodného roztoku TFA a acetonitrilu. Výsledky sú uvedené na obr. 2. Ďalšie oligopeptidy, pripravené spôsobom podľa príkladu 2 boli podrobené rovnakým skúškam, reakcia však bola zastavená vždy po 4 hodinách. Výsledky tohto stanovenia sú znázornené na obr. 3. Odstránením asparagínového zvyšku z aminoterminálneho zakončenia oligopeptidu dochádza k podstatnému zníženiu hydrolýzy pôsobením PSA, zatiaľ čo zvyšok glutámovej kyseliny na karboxyterminálnom konci peptidu zrejme nie je podstatný na rozpoznanie peptidu PSA.
Príklad 4
Príprava neštiepených konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu
Deriváty doxorubicínu, uvedené v tabuľke 3 boli pripravené nasledujúcim všeobecným postupom: k zmesi doxorubicínu (Sigma) a zodpovedajúceho peptidu, pripraveného na tuhej fáze alebo bežne dodávaného (Sigma) v DMSO sa pridá HBTU a HOBT spolu s diizopropyletylamínom a reakčná zmes sa mieša cez noc. Surová reakčná zmes sa priamo čistí preparatívnou HPLC v reverznej fáze na stĺpci C18 za použitia gradientu 0,1% kyseliny trifluóroctovej v acetonitrile a 0,1% kyseliny trifluóroctovej vo vode.
Zlúčenina K MS fión
12a Ala-H 615
12b Ala-N-Ac 657
12c Ala-Ala-Ala-N-Ac 799.5
12d Ala-Ser-Ala-Gly-Thr-Pro-Gly-Ala-N-Ac 1199
Príklad 5
Stanovenie cytotoxicity peptidylových derivátov doxorubicínu in vitro
Cytotoxické účinky neštiepiteľných konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu, pripravených podľa príkladu 4 proti bunkovej línii, o ktorej je známe, že nemodifikovaný doxorubicín je pre ňu veľmi toxický, boli stanovené skúškou za použitia alamarovej modrej. Postupuje sa tak, že sa bunková kultúra nádorových buniek prostaty LNCaP, ide o bunky ľudského metastatického adenokarcinómu, izolované z bioptickej vzorky miechovej uzliny (LNCaP.FGC: American Type Culture Collextion, ATCC CRL 1740) alebo buniek DuPRO na platni s 96 vyhlbeninami, zriedi prostredím, ktoré obsahuje rôznu koncentráciu daného konjugátu, konečný objem jedného vyhĺbenia je 200 mikrolitrov. Bunkový materiál sa inkubuje 3 dni pri teplote 37 “C a potom sa do každého vyhĺbenia pridá 20 mikrolitrov alamarovej modrej. Bunkový materiál sa ďalej inkubuje, platne sa odpočítajú na odčítacom zariadení (EL-310 ELISA) pri vlnových dĺžkach 570 a 600 nm po dobe 4 a 7 hodín po pridaní alamarovej modrej. Potom sa vypočíta relatívna životnosť pre jednotlivé vzorky s obsahom konjugátu v porovnaní so vzorkami bez konjugátu v percentách. Stanoví sa tiež cytotoxicity nemodifikovaného doxorubicínu a nemodifikovaného oligopeptidu. Výsledky sú uvedené na obr. 3 pre zlúčeninu 12d.
Príklad 6
Stanovenie enzymaticky účinného PSA z buniek LNCaP
Enzymatická účinnosť bola dokazovaná inkubáciou LNCaP v prostredí zbavenom séra (koncentrácia približne 200x) s rekombinantným semenogelínom I. Približne 0,5 mikrogramov imunologický aktívneho PSA v koncentrovanom upravenom prostredí (Hybridtech (Tandem E) Elisa) sa zmieša s približne 3 mikrogramami rekombinantného semenogelínu I a zmes sa inkubuje 4 hodiny pri teplote 37 °C. Na konci inkubácie sa rozštiepená zmes analyzuje za použitia metódy Vestern blot. Výsledky dokazujú, že čistený PSA z ejakulátu a PSA z prostredia s obsahom buniek LNCaP majú rovnaký proteolytický účinok na rekombinantný semenogelín I. To znamená, že bunky LNCaP, ktoré vyvolávajú nádory u myší bez srsti a produkujú pomerne vysoké hladiny PSA v krvnom obehu produkujú PSA s enzymatickým účinkom.
Príklad 7
Príprava štiepiteľných konjugátov oligopeptidov a doxorubicínu
Deriváty doxorubicínu, na ktorom je viazaný kovalentným spôsobom oligopeptid, štiepiteľný voľným PSA a v ktorých je oligopeptid viazaný na aminoskupinu cukru v doxorubicíne boli pripravené nasledujúcim všeobecným spôsobom: k zmesi doxorubicínu (Sigma) a zodpovedajúceho peptidu, pripraveného v tuhej fáze podľa príkladu 2 sa v DMSO pridá HBTU a HOBT spolu s diizopropyletylamínom a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa surová reakčná zmes priamo čistí preparatívnou HPLC na stĺpci C18 v reverznej fáze za použitia gradientu 0,1% TFA v acetonitrile a 0,1% TFA vo vode. V prípade, že peptid nesie reakčné aminoskupiny, je potrebné tieto skupiny chrániť vo forme fluorenylmetyloxykarbonylového adičného produktu, ochranná skupina sa po skončení reakcie odstráni pôsobením sekundárneho amínu, napríklad piperidínu a podobne. Uvedené konjugáty majú štruktúru, ktorú je možné vyj ad-
a označiť ako Ac-peptid-DOX (3’). Konjugáty, pripravené týmto spôsobom sú uvedené v tabuľke na obr. 5.
Príklad 8
Stanovenie konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu voľným PSA
Konjugáty, pripravené spôsobom podľa príkladu 7 boli jednotlivo rozpustené v pufri na štiepenie PSA s obsahom 12 mM tris(hydroxymetyl)aminometánu s pH 8,0 s 25 mM NaCl a 0,5 mM CaC^ a roztok sa pridá k PSA v molárnom pomere 100:1. Reakcia sa zastaví po rôznych dobách pridaním kyseliny trifluóroctovej do konečného množstva 1 % objemové. Potom sa reakčná zmes analyzuje pomocou HPLC v reverznej fáze na stĺpci C18 za použitia gradientu 0,1% TFA vo vode a acetonitrilu. Výsledky sú uvedené v tabuľke na obr. 5.
Príklad 9
Stanovenie štiepenia konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu v prostredí s obsahom buniek, ktoré potom bolo od buniek oddelené
Prostredie MEMalfa, zbavené séra a negatívne na fenolovú červenú bolo oddelené tri dni po pridaní k bunkovej línii LNCaP alebo DuPro podľa publikácie J. Urology, 146, 915 až 919, 1991. Potom bolo prostredie 20x zahustené za použitia koncentračného zariadenia AmiconK Centriprep1 , ktoré súčasne oddelí látky do molekulovej hmotnosti 10 000. Prostredie, ktoré bolo v styku s bunkovou líniou LNCaP obsahovalo voľný PSA v priemernom množstve približne 100 mg/ml, koncentrácia bola stanovená balíčkom na imunologické stanovenie Tandem^-EPSA (Hybritech). V prostredí, ktoré bolo v styku s druhou bunkovou líniou, nebolo možné voľný PSA dokázať.
Podiely vždy 100 mikrolitrov koncentrovaného prostredia boli zmiešané s 35 mikrogramami konjugátu oligopeptidu a doxorubicínu, pripraveného podlá príkladu 7 a zmes bola inkubovaná pri teplote 37 “C po dobu 0,4 a 24 hodín. Po tejto dobe bola reakcia zastavená pridaním chloridu zinočnatého do konečnej koncentrácie 0,01 M a potom bola zmes analyzovaná pomocou HPLC v reverznej fáze na stĺpci C18 za použitia gradientu 0,1% vodného roztoku TFA a acetonitrilu na stanovenie percentuálneho množstva rozštiepeného konjugátu peptidu a cytotoxickej zlúčeniny. Výsledky tohto stanovenia sú uvedené v tabuľke na obr. 6.
PríkLad 10
Stanovenie cytotoxicity peptidylových derivátov doxorubicínu in vítro
Cytotoxicita štiepiteľných konjugátov oligopeptidu a doxorubicínu, pripraveného podľa príkladu 7 proti bunkovej línii, o ktorej je známe, že je citlivá na nemodifikovaný doxorubicin, bola dokázaná skúškou s alamarovou modrou, tak ako bola opísaná v príklade 5. Bunkové kultúry buniek nádoru prostaty LNCaP alebo buniek DuPro na platniach s 96 vyhlbeninami boli zriedené prostredím, ktoré obsahovalo rôznu koncentráciu daného konjugátu, konečný objem vyhĺbení bol 200 mikrolitrov. Bunkový materiál bol inkubovaný tri dni pri teplote 37 ’C a potom bolo pridaných 20 mikrolitrov alamarovej modrej. Potom boli bunky ďalej inkubované, platne boli odčítané na odčítacom zariadení EL-310 ELISA pri vlnovej dĺžke 570 a 600 nm po dobe 4 a 7 hodín po pridaní alamarovej modrej. Potom bola vypočítaná životnosť buniek po pridaní rôznych koncentrácií konjugátu v percentách v porovnaní s kontrolami bez pridania konjugátu. Cytotoxicita konjugátov bola tiež porovnávaná s cytotoxicitou nemodifikovaného doxorubicínu a nemodifikovaného peptidu. Výsledky týchto pokusov sú uvedené v tabuľke na obr. 7.
Zoznam reťazcov
1) Všeobecné informácie ii) Názov vynálezu: Oligopeptidy, konjugáty s ich ob sahom a spôsob stanovenia proteo lytickej účinnosti voľného antigé nu iii) Počet reťazcov: 146.
2) Informácie o reťazci č. 1:
• i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 462 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) 1 hypotetický : nie
iv) v opačnom zmysle: nie
V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 1:
Met Lys Pro Asn íle íle Phe Val Leu Ser Leu Leu Leu íle Leu Glu
1 5 10 15
Lys Gin Ala Ala Val Met Gly Gin Lys Gly Gly Ser Lys Gly Arg Leu
20 25 30
Pro Ser Glu Phe Ser Gin Phe Pro His Gly Gin Lys Gly Gin His Tyr
35 40 45
« Ser Gly Gin Lys Gly Lys Gin Gin Thr Glu Ser Lys Gly Ser Phe Ser
50 55 60
* íle Gin Tyr Thr Tyr His Val Asp Ala Asn Asp His Asp Gin Ser Arg
65 70 75 80
Lys Ser Gin Gin Tyr Asp Leu Asn Ala Leu His Lys Thr Thr Lys Ser
85 90 95
Gin Arg His Leu Gly Gly Ser Gin Gin Leu Leu His Asn Lys Gin Glu
100 105 110
Gly Arg Asp His Asp Lys Ser Lys Gly His Phe His Arg Val Val íle
115 120 125
His His Lys Gly Gly Lys Ala His Arg Gly Thr Gin Asn Pro Ser Gin
130 135 140
Asp 145 Gin Gly Asn Ser Pro Ser Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser
150 155 160
Asn Thr Glu Glu Arg Leu Trp Val His Gly Leu Ser Lys Glu Gin Thr
165 170 175
Ser Val Ser Gly Ala Gin Lys Gly Arg Lys Gin Gly Gly Ser Gin Ser
180 185 190
Ser Tyr Val Leu Gin Thr Glu Glu Leu Val Ala Asn Lys Gin Gin Arg
» 195 200 205
s Glu Thr Lys Asn Ser His Gin Asn Lys Gly His Tyr Gin Asn Val Val
• 210 215 220
Glu Val Arg Glu Glu His Ser Ser Lys Val Gin Thr Ser Leu Cys Pro
225 230 235 240
Ala His Gin Asp Lys Leu Gin His Gly Ser Lys Asp íle Phe Ser Thr
245 250 255
Gin Asp Glu Leu Leu Val Tyr Asn Lys Asn Gin His Gin Thr Lys Asn
260 265 270
Leu Asn Gin Asp Gin Gin His Gly Arg Lys Ala Asn Lys íle Ser Tyr
275 280 285
Gin Ser Ser Ser Thr Glu Glu Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly
290 295 300
Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser Gin Thr Glu Glu
305 310 315 320
Lys Ala Gin Gly Lys Ser Gin Lys Gin íle Thr íle Pro Ser Gin Glu
325 330 335
Gin Glu His Ser Gin Lys Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser
340 345 350
Thr Glu Glu Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp
tf 355 360 365
Val Ser Gin Arg Ser íle Tyr Ser Gin Thr Glu Lys Leu Val Ala Gly
* 370 375 380
Lys Ser Gin íle Gin Ala Pro Asn Pro Lys Gin Glu Pro Trp His Gly
385 390 395 400
Glu Asn Ala Lys Gly Glu Ser Gly Gin Ser Thr Asn Arg Glu Gin Asp 405 410 415
Leu Leu Ser His Glu Gin Lys Gly Arg His Gin His Gly Ser His Gly
420 425 430
Gly Leu Asp íle Val íle íle Glu Gin Glu Asp Asp Ser Asp Arg His
435 440 445
Leu Ala Gin His Leu Asn Asn Asp Arg Asn Pro Leu Phe Thr
450 455 460
2) Informácie o reťazci č. 2:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 2:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 1 5 1°
2) Informácie o reťazci č. 3:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 3:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr
1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 4:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 4:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Arg Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 5:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 25 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 5:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 6:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 25 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 6:
Gly Arg Lys Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu Glu 1 5 10 15
Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly 20 25
2) Informácie o reťazci č. 7:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 7:
Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 8:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 8:
íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 9:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie
i.v) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 9:
Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 10:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 10:
Asn 1 Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser 5
2) Informácie o reťazci č. 11:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 11:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 12:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 12:
Ala Ser Ala Gly Thr Pro Gly Ala 1 5
2) Informácie o reťazci č. 13:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 13:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 14:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) TYP molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 14:
Lys íle Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 15:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna i i) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 12
D) ďalšie informácie: Xaa je akákoľvek prírodná aminokyselina xi) opis reťazca č. 15:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Xaa Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 16:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna i i) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 16:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 17:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 17:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 18:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 18:
Ala Asn Lvs íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser 1 ' 5 10
2) Informácie o reťazci č. 19:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 19:
Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr
10
2) Informácie o reťazci č. 20:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 17 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 20:
Gin Leu Asp Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr His Gin Ser 15 10 15
Ser
2) Informácie o reťazci č. 21:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 21:
Asn Arg íle Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 22:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 22:
Asn Lys Val Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 23:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: proteín iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 23:
Asn Lys Met Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 24:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 24:
Asn Lys Leu Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 25:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 25:
Asn Lys íle Thr Tyr Gin Ser Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 26:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna i i) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 26:
Lys íle Ser Phe Gin Ser Ser Ser 5
Asn
2) Informácie o reťazci č. 27:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 27:
Asn Lys íle Ser Trp Gin Ser Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 28:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 28:
Asn Lys íle Ser Tyr Asn Ser Ser Ser Thr 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 29:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 29:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Thr Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 30:
i) vlastností reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 30:
Asn Ly 1 s íle Ser Tyr Gin Ser 5
2) Informácie o reťazci č. 31:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid i ii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 31:
Gin Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 32:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) D) typ reťazca: jednoduchý
topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 32:
Asn Arg íle Thr Tyr Gin Ser Ser Ser
1 S
Informácie o reťazci č. 33:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 33:
Asn Arg íle Ser Phe Gin Ser Ser Ser Thr 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 34: i.) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie i v) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 34:
Gin Lvs íle Ser Tyr Gin Thr Ser Ser Thr 1*5 10
2) Informácie o reťazci č. 35:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: 0 iv) v opačnom zmysle: 0
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 35:
Asn Arg íle Ser Trp Gin Ser Ser Ser Thr 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 36:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: 0 iv) v opačnom zmysle: 0
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 36:
Asn Arg íle Ser Tyr Gin Thr Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 37:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín β) ^yp: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 37:
Asn Lys íle Thr Tyr Gin Thr Ser Ser Thr
1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 38:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 38:
Asn Lys Leu Ser Tyr Gin Thr Ser Ser Thr
1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 39:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 39:
Gin Lys Leu Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 40:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 40:
Asn Arg Leu Ser Tyr Gin Thr Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 41:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 41:
Asn Lys Val Ser Phe Gin Ser Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 42:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ moiekuLy: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 42:
Asn Arg Val Ser Trp Gin Ser Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 43:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 43:
Gin Lys Val Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr 15 10
2) Informácie o reťazci č. 44:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 44:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr
1 5 10
Informácie o reťazci č. 45:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 45:
Gly Glu Gin Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser
1 5 10 15
Gin Thr Glu Informácie o reťazci č. 46:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 46:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Asp Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 47:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 47:
Gly Glu Asn Gly Leu Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 48:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 48:
Gly Glu Asn Gly Val Asn Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 49:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 49:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Arg Asp Val Ser Gin Arg Ser íle Tyr Ser
5 10 ' 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 50:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 50:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Lys Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 51:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 51:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Leu Ser Gin Thr Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 52:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 52:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Phe Ser 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 53:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 53:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Met Ser Gin Ser Ser íle Tyr Thr 15 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 54:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 54:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Arg Ser íle Tyr Thr 1 5 10 15
Gin Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 55:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 55:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Ser Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Gin Ser Glu
2) Informácie o reťazci č. 56:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 19 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 56:
Gly Glu Asn Gly Val Gin Lys Asp Val Ser Gin Arg Ser íle Tyr Ser 15 10 15
Asn Thr Glu
2) Informácie o reťazci č. 57:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 57:
Gly Lys Ala íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 58:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 58:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Ser Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 59:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 59:
Gly Arg Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 60:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna .ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 60:
Gly Lys Gly íle Thr Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 61:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 61:
Gly Lys Gly íle Ser Thr Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 62:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 62:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Asn Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 1 5 10 15
2) Informácie o reťazci č. 63:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 63:
Ala Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 64:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 64:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Phe Ser Asn Thr Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 65:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 65:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Thr Asn Ser Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 66:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 15 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 66:
Gly Lys Gly íle Ser Ser Gin Tyr Ser Asn Ser Glu Glu Arg Leu 15 10 15
2) Informácie o reťazci č. 67:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 25 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 67:
Ser Gin Lys Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu Glu 15 10 15
Arg Arg Leu His Tyr Gly Glu Asn Gly 20 25
2) Informácie o reťazci č. 68:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 68:
íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr I 5
2) Informácie o reťazci č. 69:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 69:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 70:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 70:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Leu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 71:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny C) typ reťazca: jednoduchý
ii) D) topológia: lineárna typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 71:
Ala Asn Gly íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser
1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 72:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 72:
Ala Asn Pro íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 73:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna i i) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 73:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Thr Glu 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 74:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 74:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Lys Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 75:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 75:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 76:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 5
D) ďalšie informácie: d-serín konf igurácia xi) opis reťazca č. 76:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu % 1 5 10 w 2) Informácie o reťazci č. 77:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
vlastnosti: peptid
A) názov:
B) poloha: : 4
D) ďalšie informácie: d-izoleukín
konfigurácia xi) opis reťazca č. 77:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu «15 10
2) Informácie o reťazci č. 78:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie neprirodná aminokyseliny = neprírodná aminokyseliny iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 78:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Gin Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 79:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 79:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ala Lys Thr Glu I 5 10
2) Informácie o reťazci č. 80:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 3
D) ďalšie informácie: d-lyzín = neprírodná konfigurácia aminokyseliny xi) opis reťazca č. 80:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 81:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 81:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 82:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 82:
Ala Asn Lys Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 83:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 83:
Ala Asn Lys íle Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 84:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 84:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 85:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 85:
Ala Asn Glu íle Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 86: i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 86:
Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser
5
2) Informácie o reťazci č. 87:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 87:
Ser 1 Tyr Gin Ser Ser Thr 5 Glu
2) Informácie o reťazci č. 88:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 88:
Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 89:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 89:
Ala Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 90:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) Typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) Typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 90:
Glu íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 91:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 91:
Ala Asn Glu íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 92:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 92:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Tyr Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 93:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 93:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Tyr Ser Ala Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 94: i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie i v) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 94:
Ala Ser Tyr Gin Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 95:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 95:
Ala Asn Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 96:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 96:
Ala Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 97:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) TYP molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 97:
Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 98:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 98:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Cys 15 10
2) Informácie o reťazci č. 99:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 5 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 99:
Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 100:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 100:
Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 101:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín β) “typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 101:
Ser Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 102: i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 102:
Ala . Asn Lys íle Ser Gin Ser Ser Thr
5 10
2) Informácie o reťazci č. 103:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti
A) názov: peptid
B) poloha: 3
D) ďalšie informácie: neprírodný ornitín xi) opis reťazca č. 103:
Ala Asn Xaa íle Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 104:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti
A) názov: peptid
B) poloha: 2
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodný 3,4 dichlórfenylalanín xi) opis reťazca č. 104:
Ser Xaa Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 105:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti
A) názov: peptid
B) poloha: 2
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodný (3pyridyl)alanín xi) opis reťazca č. 105:
Ser Xaa Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 106:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 106:
Ser Lys Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 107:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 107:
Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 108:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: proteín iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 1
D) neprírodná kyselina epsilón-aminokaprónová xi) opis reťazca č. 108:
Xaa Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 109:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 4
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodný N metylizoleukín xi) opis reťazca č. 109:
Ala Asn Lys Xaa Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 110:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 110:
Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 111: i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 111:
Tyr Gin Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 112:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 112:
Ser Tyr Lys Ser Ser Thr Glu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 113:
i) vlastnosti reťazca: A) dĺžka: 7 aminokyselín B) typ: aminokyseliny C) typ reťazca: jednoduchý D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 113:
Ser Tyr Tyr Ser Ser Thr Glu
1 5
2) Informácie o reťazci č. 114:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 114:
Ser Tyr Gin Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 115:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 115:
Ser Tyr Gin Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 116:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna .ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) TYP fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 1
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodná kyse lina 1,2-diaminopropiónová xi) opis reťazca č. 116:
Xaa Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 117:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín β) Typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 117:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Thr 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 118:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 12 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 118:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Thr Leu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 119:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ϋ) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 119:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ala Ser Leu 1 5 10
2) Informácie o reťazci č. 120:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 120:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 121:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 10 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 121:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ser Leu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 122:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 7
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodná kon figurácia d-leukínu xi) opis reťazca č. 122:
Ser Tyr Gin Ser Ser Thr Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 123:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 11 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 123:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Leu 15 10
2) Informácie o reťazci č. 124:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
- V) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 124:
Lys 1 Tyr Gin Ser Ser Ser 5 Ser
2) Informácie o reťazci č. 125:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 125:
Ser Tyr Gin Ser Ser Lys Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 126:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 7
D) ďalšie informácie: značenie = neprírodná kon figurácia d-leukínu xi) opis reťazca č. 126:
Ser Tyr Gin Ser Ser Lys Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 127:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č. 127:
Asn Lys 1 íle Ser Tyr Tyr Ser 5
2) Informácie o reťazci č. 128:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) Typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 128:
Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 129:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 5 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 129:
Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 130:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 130:
Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ala 1 5
2) Informácie o reťazci č. 131:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 131:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Tyr Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 132:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 8 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 132:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 133:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna
ii) typ molekuly: peptid
iii) hypotetický: nie
iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č . 133:
Ser Tyr Gin Ser Ser Thr 1 5
Informácie o reťazci č. 134:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) Typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 134:
Ser Tyr Gin Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 135:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
xi) opis reťazca č, . 135:
Ser 1 Tyr Gin Ser Ser Leu 5
Informácie o reťazci č. 136:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 136:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Gin Ser Ala 1 5
100
2) Informácie o reťazci č. 137:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 137:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Tyr Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 138:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 138:
Ala Asn Lys íle Ser Tyr Tyr Ser Ala 1 5
2) Informácie o reťazci č. 139:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 9 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
101
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 139:
Ala Asn Lys Ala Ser Tyr Gin Ser Ala 1 5
2) Informácie o reťazci č. 140:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 5 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 140:
Lys Tyr Gin Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 141:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 5 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 1
D) ďalšie informácie: značenie xi) opis reťazca č. 141:
Xaa Tyr Gin Ser Ser 1 5 homoarginín
102
2) Informácie o reťazci č. 142:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 142:
Lvs Tyr Gin Ser Ser Ser 1* 5
2) Informácie o reťazci č. 143:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 6 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 1
D) ďalšie informácie: značenie = homoarginín xi) opis reťazca č. 143:
Xaa Tyr Gin Ser Ser Ser 1 5
2) Informácie o reťazci č. 144: i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
103
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie v) typ fragmentu: vnútorný xi) opis reťazca č. 144:
Ser Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 145:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín
B) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 1
D) ďalšie informácie: značenie = homoarginín xi) opis reťazca č. 145:
Xaa Tyr Gin Ser Ser Ser Leu 1 5
2) Informácie o reťazci č. 146:
i) vlastnosti reťazca:
A) dĺžka: 7 aminokyselín β) typ: aminokyseliny
C) typ reťazca: jednoduchý
D) topológia: lineárna ii) typ molekuly: peptid iii) hypotetický: nie iv) v opačnom zmysle: nie
v) typ fragmentu: vnútorný
104 ix) vlastnosti:
A) názov: peptid
B) poloha: 7
D) ďalšie informácie: značenie = norleukín xi) opis reťazca č. 146:
Lys Tyr Gin Ser Ser Ser Leu

Claims (18)

1. Oligopeptidy, obsahujúce sekvenciu aminokyselín, rozpoznávanú a selektívne proteolyticky štiepenú voľným antigénom, špecifickým pre prostatu.
2. Oligopeptidy podľa nároku 1, v ktorých sa sekvencia aminokyselín volí zo skupiny
a) AsnLysIleSerTyrGln|Ser (reťazec č. 13),
b) LysIIeSerTyrGln|Ser (reťazec č. 14),
c) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 15),
d) GlyLysGlylleSerSerGlnTyijSerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 2),
e) AsnLysIleSerTyrTyr|Ser (reťazec č. 127), f) AsnLysAlaSerTyrGln|Ser (reťazec č. 128), g) SerTyrGln|SerSer (reťazec č. 129), h) LysTyrGln|SerSer (reťazec č. 140) a i) hArgTyrGln|SerSer (reťazec č. 141), kde hArg znamená homoarginín nú aminokyselinu. a Xaa znamená akúkoľvek prírod- 3. Oligopeptidy podľa nároku 2, v ktorých sa sekvencia aminokyselín volí zo skupiny
a) AsnLysIleSerTyrGln|SerSer (reťazec č. 16),
106
b) AsnLysIleSerTyrGln|SerAla (reťazec č. 130),
c) AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer (reťazec č. 17),
d) AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSer (reťazec č. 18),
e) LysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu (reťazec č. 19),
f) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 4),
g) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnSerSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 5),
h) AlaAsnLysIleSerTyrTyr|Ser
i) AlaAsnLysAlaSerTyrGln|Ser
j) SerTyrGln|SerSerThr
k) SerTyrGln|SerSerSer
L) LysTyrGln|SerSerSer
m) hArgTyrGln|SerSerSer
n) SerTyrGln|SerSerLeu
4. Oligopeptidy podľa nároku aminokyselín volí zo skupiny a) AsnLysIleSerTyrGln |SerSerSerThr
b) Ala AsnLysIleSerTyrGln |SerAla (reťazec č. 131), (reťazec č. 132), (reťazec č. 133), (reťazec č. 134), (reťazec č. 142), (reťazec č. 143) a (reťazec č. 135).
2, v ktorých sa sekvencia
10) ,
136) , (reťazec č.
(reťazec č.
c) AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu (reťazec č. 3),
107
f) AlaAsnLysIleSerTyrTyrlSerSer
g) AlaAsnLysIleSerTyrTyrISerAla
h) AlaAsnLysAlaSerTyrGlnlSerAla
i) AlaSerTyrGlnlSerSerLeu
5. Oligopeptid podľa nároku
6) AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGlu (reťazec č. 11),
e) GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArgSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 4), (reťazec č. 137), (reťazec č. 138), (reťazec č. 139), (reťazec č. 94).
2, so sekvenciou aminokyselín
a) GlyArgLysAlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrGluGluArgArg LeuHisTyrGlyGluAsnGly (reťazec č. 6).
6. Oligopeptidy podľa nároku 1, v ktorých sa sekvencia
aminokyselín volí zo skupiny AsnArgIleSerTyiGln|Ser (reťazec č. 21), AsnLysValSerTyrGln|Ser (reťazec č. 22), AsnLysMetSerTyrGln|SerSer (reťazec č. 23), AsnLysLeuSerTyrGln|SerSer (reťazec č. 24), AsnLysIleThrTy rGln |SerSerSer (reťazec č. 25), AsnLysIleSerPheGln|SerSerSer (reťazec č. 26), AsnLysIleSerTipGln ISerSerSerThr (reťazec č. 27), AsnLysIleSerTyrAsn|SerSerSerThr (reťazec č. 28), AsnLysIleSerTyrGln|ThrSerSerThr (reťazec č. 29), AsnLysIleSerTyrGln|Ser (reťazec č. 30), GlnLysIleSerTyrGln|SerSer (reťazec ó. 31), AsnArgIleThrTyrGln|SerSerSer (reťazec č. 32), AsnArgIleSerPheGln|SerSerSerThr (reťazec č. 33), AsnArgIleSerTrpGln|SerSerSerThr (reťazec č. 35), AsnArgIleSerTyrGln|ThrSerSerThr (reťazec č. 36),
108
AsnLysIleThrTyrGln|ThrSerSerThr AsnLy sLeuSerTyrGln IThrSerSerThr GlnLysLeuSerTyrGln|SerSerSerThr AsnArgLeuSerTyrGln|ThrSerSerThr AsnLysValSerPheGln|SerSerSerThr AsnArgValSerTipGln|SerSerSerThr GlnLy s ValSerTyrGln (SerSerSerThr GlnLysIleSerTyrG ln IThrSerSerThr AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr
7. Oligopeptidy podľa nároku aminokyselín volí zo skupiny (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec (reťazec
č. 37), č. 38), č. 39), č. 40), č. 41), č. 42), č. 43), č. 34), č. 44).
1, v ktorých sa sekvencia
AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThiGlu-amid
Ac-Ala AsnLy sIleSerTyrGln SerSerSerThrLeu
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln SerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThrLeu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerLysThiGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerThrGlu-aniid.
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerSerGlnThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerAlaLysThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrGln|SerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysSerTyrGln|SerSerThrGlii-amid
Ac-AlaAsnLysAlaSerTyrGln|SerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AIaAsnGluIleSerTyrGlnlSerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AsnLysIleSerTyrGln|SerSer-amid
Ac-LysIleSerTyrGln|SerSer-amid
Ac-SerTyrGIn|SerSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGln|SerSerThrGlu-amid
Ac-AIaAsnLysIleSerTyrTyr|SerSerSerThrGiu-amid
Ac-AlaAsnLysIleSerTyrTyr|SerAlaSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGln|SerSerLeu-amid
Ac-AlaAsnSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaSerTyrGln|SerSerSerThrGlu-amid
Ac-SerTyrGln|SerSerSerThrGlu-amid
Ac-AlaAsnLysAlaSerTyiGln|SerAlaSerCys-amid (reťazec č. 11), (reťazec č. 70), (reťazec č. 11), (reťazec č. 70), (reťazec č. 73), (reťazec č. 74), (reťazec č. 75), (reťazec č. 78), (reťazec č. 79), (reťazec č. 81), (reťazec č. 82), (reťazec č. 84), (reťazec č. 85), (reťazec č. 16), (reťazec č. 86), (reťazec č. 87), (reťazec č. 89), (reťazec č. 92), (reťazec č. 93), (reťazec č. 94), (reťazec č. 95), (reťazec č. 96), (reťazec č. 97), (reťazec č. 98).
109
8. Spôsob stanovenia proteolytickej účinnosti voľného antigénu, špecifického pre prostatu, v skúmanej vzorke, v yznačujúci sa tým, že sa
a) nechá reagovať substrát, ktorým je oligopeptid, obsahujúci sekvenciu aminokyselín, rozpoznávanú a selektívne proteolyticky štiepenú voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, so skúmanou vzorkou a
b) dokáže sa, či došlo k štiepeniu substrátu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie substrátu dokazuje analýzou reakčnej zmesi pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie.
10. Spôsob identifikácie zlúčenín, schopných spôsobiť inhibíciu proteolytického štiepenia antigénom, špecifickým pre prostatu, vyznačujúci sa tým, že sa
a) nechá reagovať substrát, tvorený sekvenciou aminokyselín, obsahujúci miesto, rozpoznávané a selektívne proteolyticky štiepené voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, so špecifickým antigénom, špecifickým pre prostatu v prítomnosti skúmanej látky a
b) stanoví sa, či substrát bol rozštiepený, čo je známkou schopnosti skúmanej látky spôsobiť inhibíciu proteolytickej účinnosti antigénu, špecifického pre prostatu, stanovenie je možné uskutočniť určením poklesu rozštiepenia substrátu v porovnaní so štiepením v neprítomnosti skúmanej látky.
10. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie substrátu dokazuje analýzou reakčnej zmesi pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie.
11. Konjugát, určený na liečenie zhubných nádorov prostaty, tvorený cytotoxickou látkou, spojenou s oligopeptidom, obsahujúcim sekvenciu aminokyselín, rozpoznávanú a selektívne proteolyticky štiepenú voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, pričom väzba medzi cytotoxickou látkou a oligopep110 tidom je kovalentná väzba pomocou chemického reťazca.
12. Konjugát podľa nároku 12, v ktorom sa cytotoxická látka volí zo skupiny:
a) antracyklínová skupina látok,
b) účinné látky čeľade vinea,
c) mitomycíny,
d) bleomycíny,
e) cytotoxické nukleozidy,
f) pteridínové látky,
g) diynény,
h) estramustín,
i) cyklofosfamid a
j) podofylotoxíny.
13. Konjugát podľa nároku 12, v ktorom sa cytotoxická látka volí zo skupiny:
a) doxorubicín,
b) carminomycín,
c) daunorubicín,
d) aminopterín,
e) metotrexát,
f) metopterín,
g) dichlórmetotrexát,
h) mitomycín C,
i) porfiromycín,
j) 5-fluóruracil,
k) 6-merkaptopurin,
l) cytozínarabinozid,
m) podofylotoxín
n) etopozid
o) etopozidfosfát,
p) melfalan,
q) vinblastín,
r) vineristín,
111
s) leurozidín,
t) vindezín,
u) estramustín,
v) cisplatina,
w) cyklofosfamid a
x) leurozín.
15. Konjugát podľa nároku 12, v ktorom je cytotoxickou látkou doxorubicín alebo vinblastín alebo cytotoxická deriváty týchto látok.
16. Konjugát podľa nároku 12, v ktorom cytotoxickou látkou je doxorubicín alebo jeho cytotoxický derivát.
17. Konjugát podľa nároku 16, všeobecného vzorca I kde oligopeptidom je oligopeptid, špecifický rozpoznávaný voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, PSA a schopný byť proteolyticky rozštiepený účinnosťou tohto voľného antigénu chýba alebo znamená aminokyselinu zo skupiny
a) fenylalan.í n,
b) leukín,
c) valín,
112
d) izoleukín,
e) (2-naftyl)alanín,
f) cyklohexylalanín,
g) difenylalanín,
h) norvalín alebo
j) norleukín
R znamená atóm vodíka alebo -(C=O)R^ a
Rl znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl.
18. Konjugát podľa nároku 17, v ktorom oligopeptidom je oligomér s nasledujúcimi sekvenciami aminokyselín:
a) AsnLysIleSerTyrGln|Ser
b) LysIleSerTyrGln|Ser (reťazec č. 13), (reťazec č. 14),
c) G]yGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnXaaSerIleTyr|SerGlnThrGlu (reťazec č. 15),
d) GlyLysGlyIleSerSerGlnTyr|SerAsnThrGluGluArgLeu (reťazec č. 2),
e) AsnLysIleSerTyrTyr|Ser
f) AsnLysAlaSerTyrGln|Ser
g) SerTyrGln|SerSer
h) hArgTyrGlniSerSer
(reťazec v c. 127), (reťazec č. 128) , (reťazec č. 129) a (reťazec č. 141) ,
kde hArg znamená homoarginín,
Xaa znamená akúkoľvek prírodnú aminokyselinu,
X^ chýba alebo znamená aminokyselinu zo skupiny:
a) leukín,
b) izoleukín,
113
c) norleukín alebo
d) valín a
R znamená acetyl, pivaloyl alebo benzoyl.
19. Konjugát podľa nároku 16, všeobecného vzorca kde
X znamená
O
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSer-C0
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSer—c—
O
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSerSer —C—
II
H2N— AsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThr —C —
O
II
H2N—AsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThrGlu-CO
II
H2N—AlaAsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThrGlu — C— O
AcHN—AlaAsnLyslleSerTyrGInSerSerSerThr—CO
II
AcHN—AlaAsnLyslleSerT yrGInSerSerSerThrLeu- C— (reťazec č. 13), (reťazec č. 16), (reťazec č. 17), (reťazec č. 10), (reťazec č. 3), (reťazec č. 11), (reťazec č. 117), (reťazec č. 70),
114
Ο
II
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerAlaSerThrLetŕ- C O
II
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerAlaSerLeu-CO
II
AcHN—AlaAsnLysAlaSerTyrGInSerSerSerLeu-CO ll
AcHN—AlaAsnLysAlaSerT yrGInSerSerLeu- C—
O
II
AcHN—SerTyrGInSerSerSerLeu - C—
O ll
AcHN—hArgTyrGInSerSerSerLeu-CO
II
AcHN—LysTyrGInSerSerSerLeu—C—
O
II
AcHN—LysTyrGInSerSerNIe -C“
(reťazec č. 118) , (reťazec č. 119) , (reťazec v c. 120), (reťazec č. 121) , (reťazec v c. 144) , (reťazec č. 145) , (reťazec v c. 124) , (reťazec č. 146) .
20. Konjugát podľa nároku 15, všeobecného vzorca II (II)
O
II c-nh2 kde oligopeptidom je oligopeptid, špecificky rozpoznávaný voľným antigénom, špecifickým pre prostatu, PSA a schopný proteolytického štiepenia týmto antigénom.
1/9
1: MetLysProAsnI lei IePheVoILeuSerLeuLeuLéuIIeLeuGIuLysGInAIoAIo 21: VoIMetGIyGInLysGIyGIySerLysGIyArgLeuProSerGIuPheSerGInPhePro 41: H i sGIyGInLysGIyGInH i sTyrSerGIyGInLysGIyLysGInGInThrGIuSerLys 61: GIySerPheSer11eGInTyrľhrTyrHisVolAspAloAsnAspHisAspGInSerArg 81: LysSerG InGInTyrAspLeuAsnAIoLeuHisLysThrThrLysSerGInArgHisLeu 101: GIyGIySerGInGInLeuLeuHi sAsnLysGInGIuGIyArgAspHisAsplysSerLys 121: GIyHisPheHisArgVoIVo111eHisHisLysGIyGIyLysAloHisArgGIyThrGIn CS#5
141: AsnProSerGInAspGInGIyAsnSerProSerGIyLysGI y IleSerSerGInTyrjSer 161: AsnThrGIuGIuArgLeuTrpVoIH i sGIyLeuSerLysGIuGInľhrSerVoISerGI y 181: AIoGInLysGIyArgLysGInGIyGIySerGInSerSerTyrVoILeuGInThrGIuGI u 201: LeuVaIAloAsnLysGInGInArgGIuThr L ysAsnSerH isGInAsnLysGIyH i sTyr 221: GInAsnVoIVaIGIuVoIArgGIuGIuHisSerSerLysVoIGInThrSerLeuCysPro 241: AloHi sGInAspLysLeuGInHisGIySerLysAspI1ePheSerThrGInAspGIuLeu OBR. la
Tí
2/9
261: LeuVoITyrAsnLysAsnGInHisGInThrLysAsníeuAsnGInAspGInGInHisGIy CS#3
281: ArgLysAlaAsnLys11eSerTyrGIn(SerSerSerThrGIuGIuArgArgLeuHisTyr CS#4
301: GIyGIuAsnGIyVoIGInLysAspVaISerGInSerSer11eTyrSer |G InľhrG1uGI u 321: L y s AIaGInGI yL y s Se rGI n L ysGI n 11eTh r 11eProSerGInGIuGInGIuH i sSer CS#i
341: GInLysAIaAsnLys11eSerTyrGIn|SerSerSerThrGIuGIuArgArgLeuHisTyr CS#2
361: GlyGIuAsnGIyVoIGInLysAspVaISerGInArgSer11eTyrSer |GinThrGIuLys 381: LeuVoIAloGIyLysSerGIn 11eGInAIaProAsnProLysGInGIuProTrpHisGI y 401: GIuAsnAlaLysGIyGIuSerGIyGInSerľhrAsnArgGIuGInAspLeuLeuSerHi s 421: GIuGInLysGIyArgHisGInHisGIySerHisGlyGIyLeuAspIleVolIleileGlu 441: GI nG IuAspAspSerAspArgKisLeuAIoGInHisLeuAsnAsnAspArgAsnProLeu -
SK1640-96A 1994-06-28 1995-06-07 Oligopeptide and a conjugate containing it SK164096A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/267,092 US5599686A (en) 1994-06-28 1994-06-28 Peptides
US40483395A 1995-03-15 1995-03-15
PCT/US1995/008156 WO1996000503A1 (en) 1994-06-28 1995-06-07 Novel peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK164096A3 true SK164096A3 (en) 1997-06-04

Family

ID=26952210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1640-96A SK164096A3 (en) 1994-06-28 1995-06-07 Oligopeptide and a conjugate containing it

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6143864A (sk)
EP (1) EP0771209B1 (sk)
JP (1) JPH10502619A (sk)
KR (1) KR100379351B1 (sk)
CN (1) CN1156964A (sk)
AT (1) ATE223224T1 (sk)
AU (1) AU689934B2 (sk)
BG (1) BG63453B1 (sk)
BR (1) BR9508151A (sk)
CA (1) CA2192957A1 (sk)
CZ (1) CZ381096A3 (sk)
DE (1) DE69528064T2 (sk)
DK (1) DK0771209T3 (sk)
ES (1) ES2182908T3 (sk)
FI (1) FI965225A (sk)
HK (1) HK1009038A1 (sk)
HU (1) HU220877B1 (sk)
MX (1) MX9700043A (sk)
NO (1) NO965592L (sk)
NZ (1) NZ290239A (sk)
PL (1) PL186341B1 (sk)
PT (1) PT771209E (sk)
RO (1) RO116198B1 (sk)
RU (1) RU2162855C2 (sk)
SK (1) SK164096A3 (sk)
UA (1) UA55371C2 (sk)
WO (1) WO1996000503A1 (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502037A (en) * 1993-07-09 1996-03-26 Neuromed Technologies, Inc. Pro-cytotoxic drug conjugates for anticancer therapy
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
PT769967E (pt) * 1994-08-19 2008-02-18 Univ Catholique Louvain Conjugados que compreendem um agente antitumoral e a sua utilização
AU708475B2 (en) * 1995-10-18 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5952294A (en) * 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US5998362A (en) * 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
HRP970566A2 (en) * 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
US5948750A (en) * 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP0941334B1 (en) 1996-11-06 2004-06-02 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Protease-activatable pseudomonas exotoxin a-like proproteins
US6545131B1 (en) 1997-05-19 2003-04-08 The Johns Hopkins University Tissue specific prodrug
US6504014B1 (en) 1997-05-19 2003-01-07 The John Hopkins University Tissue specific prodrug
WO1998052966A1 (en) 1997-05-19 1998-11-26 The Johns Hopkins University School Of Medecine Tissue specific prodrug
US6391305B1 (en) * 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO1999028345A1 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO1999044628A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-10 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US7425541B2 (en) 1998-12-11 2008-09-16 Medarex, Inc. Enzyme-cleavable prodrug compounds
AU4678300A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
US6649587B1 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Slil Biomedical Corporation Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
EP1224466B1 (en) * 1999-10-07 2007-01-03 Ciphergen Biosystems, Inc. Prostate cancer marker proteins
GB9924759D0 (en) 1999-10-19 1999-12-22 Merck Sharp & Dohme Process for preparing peptide intermediates
HUP0300590A2 (hu) 2000-03-15 2003-07-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Peptidázzal hasítható, célzott antineoplasztikus szerek és terápiás alkalmazásuk
US7115573B2 (en) * 2000-06-14 2006-10-03 Medarex, Inc. Prodrug compounds with an isoleucine
EP1219634A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Cytostatic-glycoconjugates having specifically cleavable peptidic linking units
WO2002081630A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of semenogelin in the diagnosis, prognosis and treatment of cancer
ES2388170T3 (es) * 2001-08-24 2012-10-09 Uvic Industry Partnerships Inc. Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata
EP1453854A2 (en) * 2001-11-28 2004-09-08 Genset S.A. Human cdnas and proteins and uses thereof
US7108976B2 (en) * 2002-06-17 2006-09-19 Affymetrix, Inc. Complexity management of genomic DNA by locus specific amplification
BR0315806A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Fosfato diésteres cìclicos de 1,3-propano-1-aril diós e seu uso na preparação de pró-drogas
AU2003280688A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Kurume University Combination therapy of peptide vaccination and estramustine treatment
ATE502954T1 (de) 2005-06-14 2011-04-15 Protox Therapeutics Inc Verfahren zur behandlung oder prävention gutartiger prostatahyperplasie unter verwendung modifizierter porenbildender proteine
JP5278873B2 (ja) * 2008-05-14 2013-09-04 国立大学法人九州工業大学 癌診断用試薬
WO2010117768A1 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 The Regents Of The University Of California Prostatitis-associated antigens and methods of use thereof
KR20110069618A (ko) * 2009-12-17 2011-06-23 주식회사 셀앤바이오 전립선암 진단용 키트 및 진단방법
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296105A (en) * 1978-08-03 1981-10-20 Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire Derivatives of doxorubicine, their preparation and use
US4277466A (en) * 1978-08-29 1981-07-07 Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire Complexes of DNA and esters derived from daunorubicine, their preparation and use
US4446122A (en) * 1979-12-28 1984-05-01 Research Corporation Purified human prostate antigen
OA06421A (fr) * 1980-06-10 1981-09-30 Omnium Chimique Sa Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides.
EP0124502B1 (fr) * 1983-04-29 1991-06-12 OMNICHEM Société anonyme Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués
FR2546163B1 (fr) * 1983-05-16 1987-10-09 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives acyles hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur preparation et leur application
EP0126344A2 (en) * 1983-05-20 1984-11-28 Abbott Laboratories Tripeptide esters of therapeutic agents
FR2583983B1 (fr) * 1985-06-07 1988-05-27 Centre Nat Rech Scient Nouvelles prodrogues macromoleculaires hydrosolubles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments notamment antitumoraux et antiparasitaires
EP0232693A3 (fr) * 1985-12-16 1988-04-06 La Region Wallonne Conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2626882B1 (fr) * 1988-02-08 1991-11-08 Ire Celltarg Sa Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3
US5391723A (en) * 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US5220001A (en) * 1989-10-25 1993-06-15 Zaidan Hojim Biseibutsu Dong-A Pharm Co. Anthracycline glycoside derivatives
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
SE9002480D0 (sv) * 1990-07-23 1990-07-23 Hans Lilja Assay of free and complexed prostate-specific antigen
FR2678274A1 (fr) * 1991-06-25 1992-12-31 Medgenix Group Sa N-leucyl epirubicine application a titre de medicament antitumoral et procede de preparation.
US5288612A (en) * 1991-07-03 1994-02-22 The Scripps Research Institute Assay methods for detecting serum proteases, particularly activated protein C
US5622929A (en) * 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
DE4233152A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Behringwerke Ag Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung
DE69332642T2 (de) * 1992-10-29 2003-10-02 Thomas Jefferson University, Philadelphia Methoden zur detektion von mikrometastasen bei prostata-krebs
AU6364094A (en) * 1993-03-12 1994-09-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs
CA2189774A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Donald J. Tindall Recombinant hk2 polypeptide
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US5599686A (en) * 1994-06-28 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Peptides
PT769967E (pt) * 1994-08-19 2008-02-18 Univ Catholique Louvain Conjugados que compreendem um agente antitumoral e a sua utilização
AUPM769394A0 (en) * 1994-08-25 1994-09-15 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Assay for the detection of proteases

Also Published As

Publication number Publication date
DE69528064D1 (de) 2002-10-10
RU2162855C2 (ru) 2001-02-10
HU220877B1 (en) 2002-06-29
WO1996000503A1 (en) 1996-01-11
HUT76350A (en) 1997-08-28
AU689934B2 (en) 1998-04-09
NO965592D0 (no) 1996-12-27
CA2192957A1 (en) 1996-01-11
HK1009038A1 (en) 1999-07-02
AU3092295A (en) 1996-01-25
BG101077A (en) 1998-02-27
CZ381096A3 (en) 1997-04-16
FI965225A (fi) 1997-02-26
DK0771209T3 (da) 2002-10-07
US6143864A (en) 2000-11-07
ATE223224T1 (de) 2002-09-15
MX9700043A (es) 1997-04-30
HU9603564D0 (en) 1997-02-28
ES2182908T3 (es) 2003-03-16
NZ290239A (en) 1998-11-25
KR100379351B1 (ko) 2003-10-30
JPH10502619A (ja) 1998-03-10
PL317872A1 (en) 1997-04-28
EP0771209A2 (en) 1997-05-07
DE69528064T2 (de) 2003-08-07
BR9508151A (pt) 1999-03-30
PT771209E (pt) 2002-12-31
PL186341B1 (pl) 2003-12-31
BG63453B1 (bg) 2002-02-28
EP0771209A4 (en) 2000-04-26
UA55371C2 (uk) 2003-04-15
EP0771209B1 (en) 2002-09-04
FI965225A0 (fi) 1996-12-27
KR970703780A (ko) 1997-08-09
CN1156964A (zh) 1997-08-13
NO965592L (no) 1997-02-28
RO116198B1 (ro) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK164096A3 (en) Oligopeptide and a conjugate containing it
JP3481948B2 (ja) 新規ペプチド
US5599686A (en) Peptides
US5948750A (en) Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
KR100508199B1 (ko) 전립선암 치료에 유용한 접합체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6391305B1 (en) Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US5998362A (en) Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU708475B2 (en) Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US20030232760A1 (en) Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
KR100580137B1 (ko) 전립선 암 치료에 유용한 접합체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20020115596A1 (en) Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU714288B2 (en) Novel peptides
CA2234763A1 (en) Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia