JP3481948B2 - 新規ペプチド - Google Patents

新規ペプチド

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JP3481948B2 JP51436097A JP51436097A JP3481948B2 JP 3481948 B2 JP3481948 B2 JP 3481948B2 JP 51436097 A JP51436097 A JP 51436097A JP 51436097 A JP51436097 A JP 51436097A JP 3481948 B2 JP3481948 B2 JP 3481948B2
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本特許出願は、1995年６月６日出願の同時係属出願で
ある08/468161号の一部継続出願であり、該出願はそれ
自体が1995年３月15日出願の同時係属出願である08/404
833号の一部継続出願であり、該出願はそれ自体が1994
年６月28日出願の同時係属出願である08/267092号の一
部継続出願である。
発明の背景 1994年で、米国において20万人の男性が前立腺癌と診
断されていると予想され、38000人の米国人男性がその
疾患によって死亡する（Garnick,M.B.（1994）,The Dil
emmas of Prostate Cancer.Scientific American,Apri
l:72−81）。即ち、前立腺癌は、米国男性で最も高頻度
で診断される悪性腫瘍（皮膚の悪性腫瘍以外で）であ
り、その群における癌関連の死亡の２番目に多い原因で
ある（肺癌の次）。
前立腺特異的抗原（PSA）は、33kDaの一本鎖糖蛋白で
あり、ほとんど専らヒトの前立腺外皮によって産生さ
れ、ヒト精液中0.5〜2.0mg/mLの濃度で生じる（Nadji,
M.,Taber,S.Z.,Castro,A.,et al.（1981）Cancer 48:12
29;Papsidero,L.,Kuriyama,M.,Wang,M.,et al.（198
1）.JNCI 66:37;Qui,S.D.,Young,C.Y.F.,Bihartz,D.L.,
et al.（1990）,J.Urol.144:1550;Wang,M.C.,Valenzuel
a,L.A.,Murphy,G.P.,et al.（1979）.Invest.Urol.17:1
59）。１個の炭水化物単位がアスパラギン残基の位置45
に結合し、総分子量は２〜3kDaである。PSAは、キモト
リプシン様の特異性を有するプロテアーゼである（Chri
stensson,A.,Laurell,C.B.,Lilja,H.（1990）.Eur.J.Bi
ochem.194:755−763）。PSAが主として、精子捕捉ゲル
中の主要蛋白であるセメノゲリンＩ（Semenogelin I）
およびセメノゲリンII、ならびにフィブロネクチンの蛋
白分解によって射精時に生じるゲル構造の溶解の原因で
あることが明らかになっている（Lilja,H.（1985）.J.C
lin.Invest.76:1899;Lilja,H.,Oldbring,J.,Rannevik,
G.,et al.（1987）.J.Clin.Invest.80:281;McGee,R.S.,
Herr,J.C.（1988）.Biol.Reprod.39:499）。ゲル形成蛋
白のPSA介在蛋白分解によって、いくつかの可溶性のセ
メノゲリンＩ断片およびセメノゲリンII断片、ならびに
可溶性のフィブロネクチン断片が生じ、それには射出精
液の液状化および徐々に運動性となる精子の放出が伴う
（Lilja,H.,Laurell,C.B.（1984）.Scand.J.Clin.Lab.I
nvest.44:447;McGee,R.S.,Herr,J.C.（1987）.Biol.Rep
rod.37:431）。さらに、PSAは蛋白分解的にIGFBP−３
（インシュリン様成長因子結合蛋白３）を分解して、IG
FがPSA分泌細胞の成長を特異的に刺激できるようにする
と考えられる（Cohen et al.,（1992）J.Clin.Ehdo.＆
Meta.75:1046−1053）。
α−１−抗キモトリプシンと複合体形成したPSAが血
清PSAの支配的な分子形であり、検出される血清PSAの95
％までを占めると考えられる（Christensson,A.,Bjr
k,T.,Nilsson,O.,et al（1993）.J.Urol.150:100−105;
Lilja,H.,Christensson,A.,Dehln,U.（1991）.Clin.C
hem.37:1618−1625;Stenman,U.H.,Leinoven,J.,Alftha
n,H.,et al.（1991）.Cancer Res.51:222−226）。前立
腺組織は（正常、良性過形成または悪性組織）は主に、
成熟した酵素的に活性な形のPSAを放出することが示唆
されており、それはその形がα−１−抗キモトリプシン
と複合体を形成する上で必要であるからである（Mast,
A.E.,Enghild,J.J.,Pizzo,S.V.,et al.（1991）.Bioche
mistry 30:1723−1730;Perlmutter,D.H.,Glover,G.I.,R
ivetna,M.,et al.（1990）.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
7:3753−3757）。従って、前立腺PSA分泌細胞の微小環
境ではPSAは、阻害分子と複合体形成していない、成熟
した酵素的に活性な形で処理・分泌されると考えられ
る。PSAはさらに、α−２−マクログロブリンとも安定
な複合体を形成するが、それによってPSAの封入とPSAエ
ピトープの完全な喪失が生じることから、その複合体形
成のin vivoでの意義については不明である。遊離の複
合体を形成していない形のPSAは、血清PSA中ではわずか
である（Christensson,A.,Bjrk,T.,Nilsson,O.,et al
（1993）.J.Urol.150:100−105;Lilja,H.,Christensso
n,A.,Dahln,U.（1991）.Clin.Chem.37:1618−162
5）。この形の血清PSAの大きさは、精液中のPSAのもの
と同様であるが（Lilja,H.,Christensson,A.,Dahln,
U.（1991）.Clin.Chem.37:1618−1625）、その遊離形の
血清PSAが酵素原；体内で開裂した不活性形の成熟PSA;
または酵素活性を発現するPSAであるか否かに関しては
まだ不明である。しかしながら、遊離の33kDa形PSAの検
出される血清濃度と比較して、血清中の未反応α−１−
抗キモトリプシンおよびα−２−マクログロブリンの両
方がモル比的にかなり過剰であることから（100〜1000
倍）、その遊離形の血清PSAが酵素活性を発現するとは
考えにくい（Christensson,A.,Bjrk,T.,Nilsson,O.,e
t al（1993）.J.Urol.150:100−105;Lilja,H.,Christen
sson,A.,Dahln,U.（1991）.Clin.Chem.37:1618−162
5）。
PSAの血清測定は、前立腺の腺癌の治療をモニタリン
グする上で有用である（Duffy,M.S.（1989）.Ann.Clin.
Biochem.26:379−387;Brawer,M.K.and Lange,P.H.（198
9）.Urol.Suppl.5:11−16;Hara,M.and Kimura,H.（198
9）.J.Lab.Clin.Med.113:541−548）。ただし、良性の
前立腺過形成において、ならびに前立腺の手術創後に
も、正常血清濃度を超えたPSAが報告されている（Lilj
a,H.,Christensson,A.,Dahln,U.（1991）.Clin.Chem.
37:1618−1625）。広く見られる転移性前立腺癌を示す
前立腺切除患者において血清PSAが検出可能であること
から、前立腺の転移も免疫的に活性なPSAを分泌するこ
とが知られている（Ford,T.F.,Butcher,D.N.,Masters,
R.W.,et al.（1985）.Brit.J.Urology,57:50−55）。従
って、PSAの蛋白分解活性によって活性化されると考え
られる細胞毒性化合物は、前立腺細胞特異的であるとと
もに、PSA分泌前立腺転移に特異的でもあるはずであ
る。
従って本発明の目的は、活性な遊離前立腺特異的抗原
（PSA）によって選択的に酵素的開裂を受ける新規なオ
リゴペプチドを提供することにある。
本発明の別の目的は、それら新規オリゴペプチドを組
み込んだ酵素的に活性なPSAについての定量的アッセイ
を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、細胞毒物と接合したそれ
らの新規オリゴペプチドを含有する、前立腺癌治療に有
用な新規な抗癌組成物を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、新規抗癌組成物の投与を
含む、前立腺癌の治療方法を提供することにある。
発明の概要 セメノゲリンＩが遊離PSAによって選択的に蛋白開裂
を起こす開裂箇所がいくつか確認されている。遊離前立
腺特異的抗原（PSA）によって認識され、蛋白分解的に
開裂するアミノ酸配列を有するオリゴペプチドについて
説明する。そのようなオリゴペプチドは、in vitroおよ
びin vivoでの遊離PSAプロテアーゼ活性を測定すること
ができるアッセイで有用である。さらに、そのようなオ
リゴペプチドを治療薬に組み入れて、治療薬がそのよう
なオリゴペプチドと公知の細胞毒物との接合体を含有
し、前立腺癌治療に有用なものとすることができる。
図面の簡単な説明 図1:セメノゲリンＩの一次アミノ酸配列 セメノゲリンＩの一次アミノ酸配列を示してある（配
列番号１）。PSA蛋白分解的開裂部位（「CS」）を示し
てあり（PSA加水分解に対する部位の相対的親和性の順
に番号を割り付けてある）、アミノ末端から始めて順番
に蛋白断片に番号を付けてある。
図2:合成オリゴペプチドの開裂親和性 枝分かれ型の合成オリゴペプチド類を得て、そのオリ
ゴヌクレオチドを各種時間で、酵素的に活性な遊離PSA
によって消化させた。結果を表２（図２）に示してあ
る。オリゴペプチドはいずれも、トリフルオロ酢酸塩と
して調べた。
図３、3Aおよび3B:合成オリゴペプチドの開裂親和性 合成オリゴペプチドを得て、それを４時間にわたっ
て、酵素的に活性な遊離PSAによって消化させた。この
期間内に開裂したオリゴペプチドのパーセントを示して
ある。結果は表４（図３および3A）に示してある。表4a
（図3B）には、表記のオリゴペプチドを酵素的に活性な
遊離PSAによって50％開裂させるのに必要な時間（分）
を示してある。オリゴペプチドについて塩が示してない
場合は、遊離塩基について調べた。
図4:非開裂性オリゴペプチド−ドキソルビジン接合体の
細胞毒性データ 図のデータは、ドキソルビシンと、遊離PSA蛋白分解
的開裂部位を持たないオリゴペプチド（化合物12d）に
共有結合的に結合したドキソルビシンの接合体の相対的
細胞毒性を示してある。ドキソルビシンのEC50は0.3μ
Ｍであるが、アセチル化オリゴペプチドで修飾したドキ
ソルビシンは300倍以上低下したEC50を持っている。こ
の接合体には、未修飾ドキソルビシンによるHPLCで検出
可能な汚染はなかった。オリゴペプチド単独では、検出
可能な殺細胞活性を持たない。
図５および5A:ドキソルビシンと接合したオリゴペプチ
ドのin vitroでの遊離PSAによる開裂親和性 オリゴペプチド−ドキソルビシン接合体を得て、それ
を４時間にわたって、酵素的に活性な遊離PSAによって
消化させた。この期間内に酵素的に開裂した接合体のパ
ーセントを示してある。結果は表５（図５）に示してあ
る。表5a（図5A）には、表記のオリゴペプチド−細胞毒
物接合体を酵素的に活性な遊離PSAによって50％開裂さ
せるのに必要な時間（分）を示してある。接合体につい
て塩が示してない場合は、遊離接合体について調べた。
図6:細胞ならし培地中でのドキソルビシンと接合したオ
リゴペプチドの開裂親和性 オリゴペプチド−ドキソルビシン接合体を、LNCaP細
胞（遊離PSAを分泌することが知られている細胞）また
はDuPRO細胞（遊離PSAを分泌しない細胞）にさらすこと
でならした細胞培地と４時間反応させた。この期間中に
オリゴペプチド部分で酵素的に開裂する接合体のパーセ
ントを表示してある。結果は表６（図６）に示してあ
る。
図７および7a:開裂可能なオリゴペプチド−ドキソルビ
シン接合体の細胞毒性 表７（図７および7A）のデータは、遊離PSAを分泌す
ることが知られている癌細胞株に対する遊離PSA蛋白分
解開裂部位を有するオリゴペプチドに共有結合したドキ
ソルビシンの接合体の細胞毒性（EC50）を示したもので
ある。さらに、選択した接合体について、遊離PSAを分
泌しない細胞系（DuPRO）に対する接合体の細胞毒性も
示してある。接合体について塩が示してない場合は、遊
離接合体について調べた。
発明の詳細な説明 本発明は、遊離前立腺特異的抗原（PSA）によって特
異的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活性によ
って蛋白分解的に開裂し得る新規オリゴペプチドまたは
それの医薬的に許容される塩に関する。そのようなオリ
ゴペプチドには、下記から選択されるアミノ酸配列を有
するオリゴマーなどがある。
以上において、hArgはホモアルギニンであり、Chaは
シクロヘキシルアラニンであり、Xaaは天然アミノ酸で
ある。
本発明の１実施態様においては、オリゴペプチドに
は、下記から選択されるアミノ酸配列を有するオリゴマ
ーまたはそれらの医薬的に許容される塩などがある。
本発明のより好ましい実施態様においては、オリゴペ
プチドには、下記から選択されるアミノ酸配列を有する
オリゴマーまたはそれらの医薬的に許容される塩などが
ある。
本発明のさらに別の実施態様では、オリゴペプチドに
は下記から選択されるアミノ酸配列を有するオリゴマー
などがある。
上記ならびに発明の詳細な説明の他の箇所で使用の
「アミノ酸配列を有するオリゴマー」という表記は、ア
ミノ酸配列に記載された特定のアミノ酸配列を含み、従
って遊離PSAによって記載のアミノ酸配列内で蛋白分解
的に開裂する約６個〜約100個のアミノ酸残基のオリゴ
マーを指す。そこで例えば、GlnLeuAspAsnLysIleSerTyr
Gln|SerSerSerThrHisGlnSerSer（配列番号20）というオ
リゴマーは、AsnLysIleSerTyrGln|SerSerSerThr（配列
番号10）を有することから、本発明に含まれるものと考
えられる。そのようなオリゴマーは、セメノゲリンＩお
よびセメノゲリンIIを含まないことがわかる。
さらに、本発明は、Ｎ末端アミノ酸もしくはＣ末端ア
ミノ酸あるいは両方の末端のアミノ酸が修飾されている
オリゴマーも含むことも明らかである。そのような修飾
には、Ｎ末端でのアミノ基のアシル化、およびＣ末端で
のアミド形成によるカルボン酸基の置換などがあるが、
これらに限定されるものではない。そのような部分の付
加は、オリゴマーの固相合成時に行うことができる。即
ち、Ｃ末端アミノ酸の固相樹脂への付着をアミン部分を
介して行うことができ、その結果、樹脂からのオリゴマ
ーの酸性条件下での開裂時にアミド部分が得られる。即
ち以下の化合物が、上記で使用される「アミノ酸配列を
有するオリゴマー」であると考えられるが、これらは説
明のために列挙されているものであって、本発明を限定
するものではない。
および医薬的に許容される塩。
ペプチド化学の分野の当業者であれば、元のオリゴペ
プチドの生理活性が修飾オリゴペプチドにおいて保存さ
れるような形で、生理活性ペプチド中のある種のアミノ
酸を、他の同族、等立体化学および／または等電子的な
アミノ酸によって置換できることは容易に理解できよ
う。ある種の人工的アミノ酸および修飾された天然アミ
ノ酸を用いて、本発明のオリゴペプチド中の相当する天
然アミノ酸に対する置換を行うこともできる。そこで例
えば、チロシンを、３−ヨードチロシン、２−メチルチ
ロシン、３−フルオロチロシン、３−メチルチロシンな
どで置換することができる。さらに例えば、リジンを、
N'−（２−イミダゾリル）リジンなどで置換することが
できる。以下のアミノ酸置換リストは、例示を目的とし
たものであって、本発明を限定するものではない。元のアミノ酸 置換アミノ酸 Ala Gly Arg Lys、オルニチン Asn Gln Asp Glu Glu Asp Gln Asn Gly Ala Ile Val,Leu,Met,Nle Leu Ile,Val,Met,Nle Lys Arg、オルニチン Met Leu,Ile,Nle,Val オルニチン Lys,Arg Phe Tyr,Trp Ser Thr Thr Ser Trp Phe,Tyr Tyr Phe,Trp Val Leu,Ile,Met,Nle そこで例えば、当業者には公知の方法によって、以下
のオリゴペプチドを合成することができ、それらは遊離
PSAによって蛋白分解的に開裂を受けると予想される。
またはこれらの医薬的に許容される塩。
同様に、当業者には公知の方法によって、以下のオリ
ゴペプチドを合成することができ、それらは遊離PSAに
よって蛋白分解的に開裂を受けると予想される。
アミノ酸配列に「｜」の記号が入っているのは、遊離
PSAによってオリゴペプチドが蛋白分解的に開裂するそ
の配列内の箇所を指している。
本発明の化合物は不斉中心を持つことができ、ラセミ
体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとし
て得られる場合があり、光学異性体を含んだ全ての可能
な異性体を有し得るものであって、それらはいずれも本
発明に含まれる。別段の断りがない限り、示してあるア
ミノ酸は、天然の「Ｌ」立体配置を有するものと理解さ
れる。
本明細書および図においては、以下の略称を用いて、
指定のアミノ酸および部分を示す。
hRまたはhArg:ホモアルギニン hYまたはhTyr:ホモチロシン Cha:シクロヘキシルアラニン Amf:4−アミノメチルフェニルアラニン DPL:2−（4,6−ジメチルピリミジニル）リジン （イミダゾリル）K:N'−（２−イミダゾリル）リジン Me2PO3−Y:O−ジメチルホスホチロシン Ｏ−Me−Y:O−メチルチロシン TIC:テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 MeL:2−ケト−３−アミノ−５−メチルヘキサン DAP:1,3−ジアミノプロパン TFA:トリフルオロ酢酸 AA:酢酸 本発明はさらに、組成物中の蛋白分解的遊離PSA活性
のアッセイ方法に関するものである。それは、そのよう
なアッセイ系が、ある種の体液および組織に存在する遊
離PSAの量を定量的に測定することができる系を提供す
るという点で、本発明の重要な側面である。そのような
アッセイによってさらに、遊離PSAの単離・精製を追跡
することができるだけでなく、遊離PSAの蛋白分解活性
の阻害剤についてのスクリーニングアッセイの基礎も提
供される。そのアッセイ法は通常、酵素的に活性な遊離
PSAを含むと予想される組成物がオリゴペプチドを蛋白
分解的に開裂させる能力を簡単に測定することも含む。
代表的には、上記のオリゴペプチドの一つを用いてア
ッセイプロトコールを行う。しかしながら、開裂部位を
有するオリゴペプチドに標識することで、未開裂のオリ
ゴペプチドおよび標識部分を有する開裂後に残ったオリ
ゴペプチド部分の両方における放射性同位元素標識など
のそのような標識の有無を測定できるアッセイの構築に
おいて、特に有用である可能性がある。
本発明はさらに、遊離PSAの蛋白分解活性を阻害する
化合物（以下、候補化合物と称する）を確認する方法に
関するものでもある。このスクリーニング方法は、候補
化合物が構造上蛋白であるかペプチドであるかとは無関
係に、阻害などに役立つ候補化合物の確認において有用
となることが想到される。
そこで本発明は、被験化合物が遊離PSAの蛋白分解活
性を阻害する能力を測定する方法において （ａ）被験物質の存在下に、遊離の前立腺特異的抗原に
よる認識・選択的な蛋白分解的開裂を受けるアミノ酸配
列を有する基質と、遊離の前立腺特異的抗原とを反応さ
せる段階； （ｂ）前記基質が開裂したか否かを検出し、被験物質不
在下での該基質の開裂減少によって、被験物質が前立腺
特異的抗原の蛋白分解活性を阻害する能力を示す段階 を有してなる方法に関するものでもある。
候補剤スクリーニングアッセイは、準備および実施が
非常に簡単であり、蛋白分解活性の測定について前述の
アッセイと多くの点で関連がある。そこで、遊離PSAの
比較的精製されたものを得た後、好ましくはPSAが阻害
物質がなかったならばその開裂機能を発揮することがで
きるような条件下で、蛋白分解性取得物と被験物質とを
単純に混合したくなるであろう。そこで例えば、上記の
オリゴペプチドなどのPSA特異的開裂部位を有する既知
のオリゴペプチドをある量で混合物中に含有させたいと
考えるのが一般的である。そのようにして、被験物質の
存在下に、被験物質がオリゴペプチドの開裂を相対的に
低減する能力を測定することができる。
従って、加える被験物質存在下での活性と比較した被
験物質不在下での遊離PSAの活性を測定その他の形で求
めて、被験物質の相対的阻害能力を評価したくなるであ
ろう。
本発明はさらに、前立腺ガンの治療に有用な新規な抗
癌組成物に関するものでもある。そのような組成物は、
細胞毒物に直接または化学的連結部分を介して共有結合
的に結合した本発明のオリゴペプチドを有する。オリゴ
ペプチドと細胞毒物とのそのような組み合わせは、接合
体（conjugate）と称することができる。理想的には、P
SA蛋白分解部位を有するオリゴペプチドが細胞毒物に直
接結合しているかまたは化学的連結部分を介して結合し
ており、完全な形である場合には、細胞毒物の細胞毒性
活性は大幅に低減されるか、消失する。さらに理想的に
は、開裂部位での付着オリゴペプチドの蛋白分解的開裂
時に、細胞毒物の細胞毒性活性は大幅に上昇するか、あ
るいは未修飾の細胞毒物の活性まで回復する。本発明の
この態様を実施する上で必ずしも必要ではないが、本発
明のこの態様の好ましい実施態様は、オリゴペプチドと
存在する場合はその化学的連結部分とが遊離PSAおよび
組織近位に存在する他の天然の蛋白分解酵素によって細
胞毒物から分離することにより、蛋白分解的開裂箇所に
より、生理的環境中に未修飾の細胞毒物を放出する接合
体である。接合体の医薬的に許容される塩も本発明に含
まれる。
直接の共有結合を介してかまたは化学的連結部分を介
してかを問わず、細胞毒物に接合した本発明のオリゴペ
プチドは、遊離PSAによって最も強く認識され、遊離PSA
によって最も容易に蛋白分解的開裂を受けるオリゴペプ
チドである必要はない。そこで、そのような抗癌組成物
に組み入れるために選択されるオリゴペプチドは、それ
の遊離PSAによる選択的・蛋白分解的開裂とそのような
開裂の結果生じる細胞毒物−蛋白分解性残基接合体（ま
たは、理想的な状況と考えられる場合では、未修飾の細
胞毒物）の両方に関して選択される。
本発明の接合体を用いて所定の生物学的応答を変える
ことができることから、細胞毒物は、従来の化学療法薬
に限定されると解釈すべきではない。例えば細胞毒物
は、所望の生理活性を有する蛋白またはポリペプチドで
あることができる。そのような蛋白には例えば、アブリ
ン、リシンＡ、シュードモナス外毒素もしくはジフテリ
ア毒などの毒物；腫瘍壊死因子、α−インターフェロ
ン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来
成長因子、組織プラスミノーゲン活性化物質などの蛋
白；あるいは例えばリンフォカイン類、インターロイキ
ン−１（「IL−１」）、インターロイキン−２（「IL−
２」）、インターロイキン−６（「IL−６」）、顆粒球
大食細胞コロニー刺激因子（「GM−CSF」）、顆粒球コ
ロニー刺激因子（「Ｇ−CSF」）その他の成長因子など
の生理的応答調節剤などがあり得る。
好ましい細胞毒物には、アルキル化剤、増殖抑制剤、
チューブリン結合剤などがある。好ましい種類の細胞毒
物には例えば、アントラサイクリン類の医薬品、ビンカ
薬類、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性
ヌクレオシド類、プテリジン類の医薬品、ジイネン類
（diynenes）、ポドフィロトキシン類およびタキサン類
などがある。これらの種類のうちの特に有用なものには
例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノル
ビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテ
リン、ジクロロ−メトトレキセート、マイトマイシン
Ｃ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−
メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロ
トキシン、またはエトポシドもしくはリン酸エトポシ
ド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ロイロシジン（leurosidine）、ビンデシン、ロイロシ
ン、タキソールなどのポドフィロトキシン誘導体などが
ある。他の有用な細胞毒物には、エストラムスチン、シ
スプラチンおよびシクロホスファミドなどがある。当業
者であれば、所望の細胞毒物に対して化学修飾を施し
て、その化合物の反応を、本発明の接合体を得る上でよ
り有効なものとすることができる。
本発明において非常に好ましい種類の細胞毒物には、
下記式の医薬品が含まれる。
式（１）のメトトレキセート類 式中、 R12はアミノ基または水酸基であり； R7は水酸基またはメチル基であり； R8は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり； R9は水酸基またはカルボン酸の塩を形成する部分であ
る。
式（２）のマイトマイシン類 式中、R10は水素またはメチル基である。
式（３）のブレオマイシン類 式中、R11は水酸基、アミノ基、C1〜C3アルキルアミ
ノ基、ジ（C1〜C3アルキル）、アミノ基、C4〜C6ポリメ
チレンアミノ基、 である。
式（４）のメルファラン 式（５）の６−メルカプトプリン 式（６）のシトシンアラビノシド 式（７）のポドフィロトキシン類またはそれのリン酸塩 式中、 R13は水素またはメチル基であり； R14はメチル基またはチエニル基である。
式（８）のビンカアルカロイド類の医薬品 式中、 R15はＨ、CH3またはCHOであり； R17およびR18が独立している場合、R18はＨであり、R
16とR17のいずれかがエチル基であって他方はＨもしく
はOHであり； R17およびR18がそれらが結合している炭素と一緒にな
っている場合、それらはR16がエチルであるオキシラン
環を形成しており、 R19は水素、（C1〜C3アルキル）−COまたは塩素置換
された（C1〜C3アルキル）−COである。
式（９）のジフルオロヌクレオシド類 式中、 R21は下記式のいずれかの塩基であり、 式中、 R22は水素、メチル基、臭素、フッ素、塩素またはヨ
ウ素であり； R23は−OHまたは−NH2であり； R24は水素、臭素、塩素またはヨウ素である。
式（10）のアントラサイクリン類抗生物質 式中、 R1は−CH3、−CH2OH、−CH2OCO（CH2）3CH3または−C
H2OCOCH（OC2H5）２であり； R3は−OCH3、−OHまたは−Ｈであり； R4は−NH2、−NHCOCF3、４−モルホリニル基、３−シ
アノ−４−モルホリニル基、１−ピペリジニル基、４−
メトキシ−１−ピペリジニル基、ベンジルアミン基、ジ
ベンジルアミン基、シアノメチルアミン基または１−シ
アノ−２−メトキシメチルアミン基であり； R5は−OH、−OTHPまたは−Ｈであり； R6は−OHまたはＨであるが、ただしR5が−OHまたは−
OTHPである場合はR6は−OHではない。
エストラムスチン（11） シクロホスファミド（12） 最も好ましい医薬品は、上記の式（10）のアントラサ
イクリン抗生剤である。当業者には、この構造式が、当
業界において異なった一般名または慣用名を持っている
化合物を含むものであることは明らかである。以下の表
１には、本発明での使用に特に好ましい多くのアントラ
サイクリン系医薬品とその一般名または慣用名を示して
いる。
表１に示した化合物中、最も好ましい細胞毒物はドキ
ソルビシン、ビンブラスチンおよび脱アセチルビンブラ
スチンである。ドキソルビシン（本明細書においては
「DOX」とも称する）は、R1が−CH2OHであり、R3が−OC
H3であり、R4が−NH2であり、R5が−OHであり、R6が−
Ｈである式（10）のアントラサイクリンである。
本発明のオリゴペプチド、ペプチドサブユニットおよ
びペプチド誘導体（「ペプチド」とも称する）は、従来
のペプチド合成法、好ましくは固相法によって、その構
成アミノ酸から合成することができる。次に、得られた
ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
よって精製する。
標準的なペプチド合成法については、各種文献に開示
されている（例:Schroeder et al.,“The Peptides",Vo
l.I,Academic Press 1965;Bodansky et al.,“Peptide
Synthesis",Interscience Publishers,1966;McOmie（e
d.）“Protective Groups in Organic Chemistry",Plen
um Press,1973;Barany et al.,“The Peptides:Analysi
s,Synthesis,Biology"２,Chapter 1,Academic Press,19
80;Stewart et al.,“Solid Phase Peptide Synthesi
s",Second Edition,Pierce Chemical Company,1984）。
これらの研究の記載は、参照によって本明細書に組み込
まれるものとする。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば
無毒性の無機酸または有機酸から形成されるような、本
発明の化合物の従来からの無毒性塩などがある。例えば
そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘
導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン（pamoic）
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸
から得られる塩などがある。
PSA開裂部位を有するオリゴペプチドおよび細胞毒物
を有する本発明の接合体は同様に、医薬化学の分野で公
知の方法によって合成することができる。例えば、細胞
毒物の遊離アミノ酸部分は、カルボキシル末端でオリゴ
ペプチドに共有結合的に付着して、アミド結合を形成す
ることができる。同様に、オリゴペプチドのアミン部分
と細胞毒物のカルボキシル部分の共有カップリングによ
ってアミド結合を形成することができる。その場合、ヘ
キサフルオロリン酸２−（1H−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−1,3,3−テトラメチルウロニウム（HBTUとし
て知られる）および１−ヒドロキシベンオトリアゾール
水和物（HOBTとして知られる）、ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド（DCC）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド（EDC）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（DPPA）、ヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム（BOP）などの試薬を、併
用でまたは単独で使用することができる。
さらに本発明の接合体は、PSA開裂部位と細胞毒物と
の間の非ペプチド結合によって形成することができる。
例えば、細胞毒物を、その細胞毒物の水酸基部分を介し
てオリゴペプチドのカルボキシル末端に共有結合的に付
着させることで、エステル結合を形成することができ
る。その場合、HBTUおよびHOBTの併用、BOPおよびイミ
ダゾールの併用、DCCおよびDMAPの併用などの試薬を利
用することができる。そのカルボン酸は、ニトロフェニ
ルエステルを形成することで活性化し、DBU（1,8−ジア
ザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン）の存在下に反
応させることができる。
本発明の接合体はさらに、連結部単位を介してオリゴ
ペプチドを細胞毒物に付着させることで形成することも
できる。そのような連結部単位には例えば、細胞毒物の
アミン部分が連結部単位と結合してアミド結合を形成
し、オリゴペプチドのアミノ末端が連結部単位の他方の
末端と結合してアミド結合を形成するビスカルボニルア
ルキルジラジカルなどがある。逆に、細胞毒物のカルボ
ニル部分が連結部単位のアミンの一つに共有結合的に付
着し、連結部単位の他方のアミンがオリゴペプチドのＣ
末端に共有結合的に付着するジアミノアルキルジラジカ
ル連結部単位も有用であると考えられる。遊離PSA不在
の場合には生理的環境に対して安定であるが、PSA蛋白
分解的開裂部位の開裂では開裂可能である他のそのよう
な連結部単位も考えられる。さらに、PSA蛋白分解的開
裂部位の開裂時には細胞毒物に結合した状態で残るが、
未修飾の細胞毒物と比較して開裂後の細胞毒物誘導体な
どの細胞毒性活性がほとんど低下しない連結部単位を利
用することができる。
当業者であれば、本発明の化合物の合成において、出
発化合物および中間体における各種の反応性官能基を保
護またはブロックしながら、分子の他の部分に対して所
望の反応を行う必要が生じる場合があることは理解でき
る。所望の反応が終了した後、または所望の時間後に、
そのような保護基は加水分解手段または水素化手段など
によって除去されるのが普通である。そのような保護お
よび脱保護の段階は、有機化学において従来から行われ
ている技術である。当業者には、本発明の化合物の製造
において有用であると考えられる保護基について記載の
ある文献がある（Protective Groups in Organic Chemi
stry,McOmie,ed.,Plenum Press,NY,NY（1973）およびPr
otective Groups in Organic Synthesis,Greene,ed.,Jo
hn Wiley ＆ Sons,NY,NY（1981））。
例としてのみであるが、有用なアミノ保護基には、例
えばホルミル基、アセチル基、ジクロロアセチル基、プ
ロピオニル基、ヘキサノイル基、3,3−ジエチルへキサ
ノイル基、γ−クロロブチリル基などのC1〜C10アルカ
ノイル基;tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基およびシンナモイルオキシカルボニル
基などのC1〜C10アルコキシカルボニル基およびC5〜C15
アリールオキシカルボニル基;2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基などのハロ−（C1〜C10）−アルコキシ
カルボニル基；ならびにベンジル基、フェネチル基、ア
リル基、トリチル基などのC1〜C15アリールアルキル基
およびアルケニル基などがあり得る。他の一般に使用さ
れるアミノ保護基には、アセト酢酸メチルまたはアセト
酢酸エチルなどのβ−ケトエステル類を用いて得られた
エナミンの形のものである。
有用なカルボキシ保護基には例えば、メチル基、tert
−ブチル基、デシル基などのC1〜C10アルキル基;2,2,2
−トリクロロエチル基および２−ヨードエチル基などの
ハロ−C1〜C10アルキル基；ベンジル基、４−メトキシ
ベンジル基、４−ニトロベンジル基、トリフェニルメチ
ル基、ジフェニルメチル基などのC5〜C15アリールアル
キル基；アセトキシメチル基、プロピオンオキシメチル
基などのC1〜C10アルカノイルオキシメチル基；ならび
にフェナシル基、４−ハロフェナシル基、アリル基、ジ
メチルアリル基、トリメチルシリル基などのトリ−（C1
〜C3アルキル）シリル基、β−ｐ−トルエンスルホニル
エチル、β−ｐ−ニトロフェニル−チオエステル基、2,
4,6−トリメチルベンジル基、β−メチルチオエチル
基、フタルイミドメチル基、2,4−ジニトロフェニルス
ルフェニル基、２−ニトロベンズヒドリル基および関連
する基などの基があり得る。
同様に、有用な水酸基保護基には例えば、ホルミル
基、クロロアセチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基、４−ニトロベンジル基、トリメチルシ
リル基、フェナシル基、tert−ブチル基、メトキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基などがあり得る。
アントラサイクリン系抗生物質であるドキソルビシン
とオリゴペプチドとを組み合わせた好ましい実施態様に
関して、以下の反応図式に本発明の接合体の合成が示し
てある。
反応図式VIには、本発明のオリゴペプチドとビンカア
ルカロイド系細胞毒物ビンブラスチンの接合体の製造を
示してある。オリゴペプチドのＮ末端のビンブラスチン
への付着を示してある（S.P.Kandukuri et al.,J.Med.C
hem.28:1079−1088（1985））。
反応図式VIIには、本発明のオリゴペプチドとビンカ
アルカロイド系細胞毒物ビンブラスチンの接合体であっ
て、ビンブラスチンの付着がオリゴペプチドのＣ末端で
行われているものの製造を示してある。1,3−ジアミノ
プロパン連結部の使用は例示のみを目的としてものであ
り、ビンブラスチンのカルボニル基とオリゴペプチドの
Ｃ末端との間の他のスペーサーも考えられる。さらに、
図式VIIには、C4位水酸基部分が連結部単位の付加の後
に再度アセチル化されている接合体の合成を示してあ
る。本出願人らは、脱アセチルビンブラスチン接合体も
有効であって、連結部である１級アミンの保護および無
水酢酸と中間体との反応、それに続くアミンの脱保護と
いう反応図式VIIに示した段階を省略してそれを得るこ
とができることを発見した。他の位置でのオリゴペプチ
ドとビンブラスチンの官能基の接合体は、当業界におけ
る通常の技術のいずれかによって容易に得ることがで
き、やはり前立腺癌の治療で有用な化合物を提供するこ
とが予想される。
さらに、本発明のオリゴペプチドのＮ末端がビンブラ
スチンなどのある細胞毒物に共有結合的に付着している
が、同時にＣ末端が同一もしくはドキソルビシンなどの
異なる細胞毒物である別の細胞毒物に付着している接合
体を得ることができることも明らかである。反応図式VI
IIには、そのような複数細胞毒物接合体の合成を示して
あるそのような複数細胞毒物接合体は、細胞毒物を１個
のみ有する接合体より有利になる場合がある。
細胞毒物が好ましい細胞毒物ドキソルビシンである本
発明のオリゴペプチド−細胞毒物接合体は下記一般式Ｉ
で表すことができるか、あるいはそれの医薬的に許容さ
れる塩である。
式中、 オリゴペプチドは遊離前立腺特異的抗原（PSA）によ
って特異的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活
性によって蛋白分解的に開裂し得るものであり； XLは単なる結合であるか、あるいは ａ）フェニルアラニン ｂ）ロイシン ｃ）バリン ｄ）イソロイシン ｅ）（２−ナフチル）アラニン ｆ）シクロヘキシルアラニン ｇ）ジフェニルアラニン ｈ）ノルバリン ｉ）ノルロイシン ｊ）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸 から選択されるアミノ酸であり； Ｒは水素または−（Ｃ＝Ｏ）R1であり； R1はC1〜C6アルキル基またはアリール基である。
オリゴペプチド−細胞毒物接合体の好ましい実施態様
では、オリゴペプチドは下記から選択されるアミノ酸配
列を有してなるオリゴマーであるか、あるいはそれの医
薬的に許容される塩である。
以上において、Xaaは天然アミノ酸である。
XLは存在しないかあるいは下記から選択されるアミノ
酸であり； ａ）ロイシン ｂ）イソロイシン ｃ）ノルロイシン ｄ）バリン Ｒはアセチル基、ピバロイル基またはベンゾイル基で
ある。
以下の化合物またはそれの医薬的に許容される塩は、
本発明のオリゴペプチド−細胞毒物接合体の具体的な例
である。
式中Ｘは、 オリゴペプチドのＮ末端がアシル化され、オリゴペプ
チドのＣ末端が3'−アミンでドキソルビシンに付着して
いるオリゴペプチドとドキソルビシンの接合体のさらに
別の例としては、以下のものまたはそれの医薬的に許容
される塩がある。
細胞毒物が好ましい細胞毒物ビンブラスチンまたは脱
アセチルビンブラスチンである本発明のオリゴペプチド
−細胞毒物接合体は以下の一般式で示すことができる
か、またはそれの医薬的に許容される塩である。
式中、 オリゴペプチドは遊離前立腺特異的抗原（PSA）によ
って特異的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活
性によって蛋白分解的に開裂し得るオリゴペプチドまた
はそれの医薬的に許容される塩であり； XLは単なる結合であるか、あるいは ａ）フェニルアラニン ｂ）ロイシン ｃ）バリン ｄ）イソロイシン ｅ）（２−ナフチル）アラニン ｆ）シクロヘキシルアラニン ｇ）ジフェニルアラニン ｈ）ノルバリン ｉ）ノルロイシン ｊ）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸 から選択されるアミノ酸であるか、または XLは−NH−（CH2）ｎ−NH−であり； Ｒは水素または−（Ｃ＝Ｏ）R1であり； R1はC1〜C6アルキル基またはアリール基であり、 R19は水素またはアセチル基であり； ｎは１、２、３、４または５である。
以下の化合物は、本発明のオリゴペプチド−脱アセチ
ルビンブラスチン接合体またはそれの医薬的に許容され
る塩の具体例である。
以下の化合物は、本発明の複数細胞毒物接合体または
それの医薬的に許容される塩の具体的な例である。
本発明のオリゴペプチド−細胞毒物接合体などのペプ
チド系治療薬が、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイ
ル基などの好適な保護基で保護されたオリゴペプチド置
換基の末端アミノ部分を有することが好ましいことは、
当業界では公知であり、本発明において明らかである。
そのような末端アミノ基の保護によって、温血動物の血
漿中に存在する外因性アミノペプチダーゼの作用による
そのようなペプチド系治療薬の酵素的分解が低減あるい
は消失する。
本発明のオリゴペプチド−細胞毒物接合体は、式
（Ｉ）の接合体およびそれに対する医薬的に許容される
担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の形で患者
に投与される。本明細書で使用される「医薬的に許容さ
れる」という用語は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズ
ミ、イヌ、ネコその他の哺乳動物などの温血動物ならび
にトリなどの温血動物の治療または診断で有用な薬剤を
指す。好ましい投与形態は非経口的なものであり、特に
は静脈、筋肉、皮下、腹腔内またはリンパの経路による
ものである。そのような製剤は、当業者には公知の担
体、希釈剤または賦形剤を用いて調製することができる
（それに関しては、例えばRemington's Pharmaceutical
Sciences,16th ed.,1980,Mack Publishing Company,e
d.by Osol et al.参照）。そのような組成物は、ヒト血
清アルブミン等の血清蛋白などの蛋白、リン酸化合物な
どの緩衝剤または緩衝物質、他の塩、あるいは電解質な
どを含むことができる。好適な希釈剤には例えば、無菌
水、等張生理食塩水、希ブドウ糖水溶液、グリセリン、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの
多価アルコールまたはそのようなアルコールの混合物な
どがあり得る。組成物は、フェネチルアルコール、メチ
ルパラベンおよびプロピルパラベン、チメロサールなど
の保存剤を含むことができる。所望に応じて、組成物に
は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウム
などの酸化防止剤を約0.05〜約0.20重量％で含有させる
ことができる。
静脈投与用には、組成物の調製は好ましくは、患者に
投与される量が接合体約0.01〜約1gとなるように行う。
好ましくは、投与量は接合体約0.2g〜約1gとなるように
する。本発明の接合体は、治療対象の疾患の状態または
変えるべき生理効果、接合体の投与方法、患者の年齢、
体重および状態、ならびに担当医師が決定する他の要素
などの要素に応じて広い用量範囲で有効である。そこ
で、ある患者に投与される量は、個々の患者ごとに決定
されなければならない。
以下の実施例に具体的な試薬および反応条件が説明し
てあるが、本発明の精神および範囲に含まれると考えら
れる修正が可能であることは、当業者には明らかであ
る。従って、以下の製造および実施例は本発明をさらに
詳細に説明するためのものであって、本発明を限定する
ものではない。
実施例 実施例１ セメノゲリンPSA介在開裂部位の確認 精液ゲルの液状化は、セメノゲリンＩの蛋白分解的断
片化に伴って起こる（Lilja,H.,Leurell,C.B.,（1984）
Scand.J.Clin.Lab.Inves.44,447−452）。セメノゲリン
の蛋白分解的断片化は、主として前立腺特異的抗原の蛋
白分解活性によるものであると考えられている（Lilja,
H.,（1985）J.Clin.Invest.76,1899−1903）。発表され
ているセメノゲリンＩの配列（Lilja,H.,Abrahamsson,
P.A.,Lundwall,A.,（1989）J.of Biol.Chem.264,1894−
1900）（図１）を利用して本発明者らは、ポリメラーゼ
連鎖反応プライマーを得て、市販の前立腺cDNAライブラ
リ（Clone−tech,Palo Alto,CA）から、セメノゲリンcD
NAのクローニングを行った。精製セメノゲリンcDNAを、
細菌発現ベクターpTAC（Linemeyer,D.L.,Kelly,L.J.,Mi
nke,J.G.,Gimenez−Gallego,G.,DeSalvo,J.and Thomas,
K.A.,（1987）Bio/Technology 5,960−965）に入れた。
チューブリンエピトープがセメノゲリン蛋白のカルボキ
シル末端に来るように、セメノゲリンcDNAの設計を行っ
た。抗チューブリン抗体カラムで、細菌発現セメノゲリ
ン蛋白を精製した。精製したセメノゲリンＩ蛋白を、市
販の前立腺特異的抗原（PSA）（York Biologicals Inte
rnational,Stony Brook,NY）と、12mMトリスpH8.0,25mM
NaCl,0.5mM CaCl2中、100:1のモル比（セメノゲリン
I/PSA）で混合し、各種時間でインキュベーションし
た。消化物をポリアクリルアミドゲル電気泳動によって
分別し、CAPS緩衝液中、電気泳動によってプロブロット
（ProBlott）濾紙（Applied Biosystems,Inc.,Foster C
ity,CA）に移動させた（Matsudaira,P.,（1987）J.Bio
l.Chem.252,10035−10038）。プロブロット濾紙をクマ
シーブルーで染色して、新規なPSA発生セメノゲリンＩ
蛋白断片複数個を確認した。それらの新規な断片をメス
を用いて濾紙から切り取り、その後の配列決定に供し
た。各種消化時間ごとに蛋白分解断片を確認すること
で、10分間の消化反応を行った。セメノゲリンＩにおけ
る５つの考えられる開裂部位に関するPSAの親和性を、
部位349/350＞部位375/376＞部位289/290＝部位315/316
＞部位159/160と決定した。これらの相対的親和性は、
各PSA発生ペプチド断片のクマシーブルー染色強度によ
って求めたものである。これらの強度は、約3:1:0.6:0.
3の比を持っていた。
実施例２ PSA介在開裂部位を有するオリゴペプチドの製造 アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystem
s）430A型自動ペプチド合成装置でのアミノ酸導入のた
めの二重カップリングプロトコールを用いて、固相合成
によってオリゴペプチドを製造した。脱保護および樹脂
支持体からのオリゴペプチドの除去を、フッ化水素酸液
で処理することで行った。0.1％トリフルオロ酢酸水溶
液／アセトニトリル勾配を用いた逆相C18シリカカラム
での分取高速液体クロマトグラフィーによってオリゴペ
プチドを精製した。アミノ酸組成分析、高速液体クロマ
トグラフィーおよび高速原子衝撃質量スペクトル分析に
よって、オリゴペプチドの同定および純度確認を行っ
た。この方法によって得られたオリゴペプチドを図２に
示してある。
実施例３ 遊離PSAによるオリゴペプチド認識の評価 実施例２に記載した方法に従って製造したオリゴペプ
チドをそれぞれ、PSA消化緩衝液（12mMトリス（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタンpH8.0、0.25mM NaCl、0.5
mM CaCl2）に溶かし、得られた溶液をPSAにモル比100:
1で加えた。各種反応時間後に、最終濃度１％（容量基
準）までトリフルオロ酢酸（TFA）を加えることで、反
応を停止した。停止した反応を、0.1％TFA水溶液／アセ
トニトリル勾配を用いる逆相C18カラムでのHPLCによっ
て分析した。評価結果を図２に示してある。実際例２に
記載の方法に従って製造した他のオリゴペプチドも、反
応を４時間後に停止する同じアッセイで調べた。それら
の評価結果を図３に示してある。オリゴペプチドのアミ
ノ末端からアスパラギン残基を除去することで、PSA介
在ペプチド加水分解のような大幅な喪失が生じるが、ペ
プチドのカルボキシル末端にグルタミン酸残基が存在す
ることは、PSAによる認識に必須ではないように思われ
る。
実施例４ 非開裂性オリゴペプチド−ドキソルビシン接合体の製造 表３に示したドキソルビシン誘導体を、以下の一般的
反応を用いて製造した。ドキソルビシン（Sigma）およ
び相当するペプチド（固相合成によって製造したもの、
または市販品（Sigma））とDMSOの混合物に、ジイソプ
ロピルアミンとともにHBTUおよびHOBTを加え、反応混合
物を終夜攪拌した。粗反応混合物を、0.1％トリフルオ
ロ酢酸（TFA）のアセトニトリル溶液/0.1％TFA水溶液の
勾配を用いる逆相C18カラムでの分取HPLCによって直接
精製した。
実施例５ ドキソルビシンのペプチド誘導体の細胞毒性のin vitro
アッセイ 実施例４の方法に従って製造した非開裂性オリゴペピ
プチド−ドキソルビシン接合体の、未修飾ドキソルビシ
ンによって殺されることがわかっている細胞株に対する
細胞毒性を、アラマー・ブルー（Alamar Blue）アッセ
イによって評価した。具体的には、リンパ節の穿刺生検
から摘出したヒト転移前立腺癌であるLNCaP前立腺腫瘍
細胞（LNCaP.FGC:American Type Culture Collection,A
TCC CRL 1740）またはDuPRO細胞を96ウェルプレートに
入れ、各種濃度の所定の接合体を含む媒体で希釈した
（最終のプレートウェル容量は200μＬ）。細胞を37℃
で３日間インキュベーションし、次にアラマー・ブルー
20μＬをアッセイウェルに加えた。細胞をさらにインキ
ュベーションし、アラマー・ブルーを加えてから４時間
後および７時間後に、570nmおよび600nmで、アッセイプ
レートをEL−310 ELISA読取装置で読み取った。各種濃
度の被験接合体での相対パーセントでの生存率を、対照
（接合体なし）培養物に対して計算した。未修飾ドキソ
ルビシンおよび未修飾オリゴペプチドの細胞毒性も評価
した。図３には、代表的化合物についての細胞毒性デー
タを示してある（化合物12d）。
実施例６ LNCaP細胞からの酵素活性PSAの評価 LNCaP無血清培地（約200倍濃縮したもの）を組換えセ
メノゲリンＩ蛋白とともにインキュベーションすること
で、酵素活性を示した。濃縮ならし培地中の免疫反応性
PSA約0.5μｇ（HYBRIDTECH（TandemE）elisaによって測
定）を、組換えセメノゲリンＩ約３μｇと混合し、37℃
で４時間インキュベーションした。インキュベーション
終了後、消化混合物をウェスタンブロッティング法によ
って分析した。結果から、精液からの精製PSAおよびLNC
aPならし培地からのPSAが与える組み換えセメノゲリン
Ｉ蛋白の蛋白分解マップが同一であることがわかる。そ
こで、LNCaP細胞は、酵素的に活性なPSAを産生する。LN
CaPはヌードマウスにおいて腫瘍形成性であり、検出可
能な濃度の循環PSAを生成する。
実施例７ 開裂性オリゴペプチド−ドキソルビシン接合体の製造 以下の一般的反応を用いて、遊離PSAによって蛋白分
解的に開裂するオリゴペプチドがドキソルビシンの糖部
分のアミンに共有結合により付着しているドキソルビシ
ン誘導体を製造した。ドキソルビシン（Sigma）と相当
するペプチド（実施例２に記載の方法に従って、固相合
成によって製造したもの）のDMSOとの混合物に、ジイソ
プロピルエチルアミンとともにHBTUおよびHOBTを加え、
反応混合物を終夜攪拌した。粗反応混合物を、0.1％ト
リフルオロ酢酸（TFA）のアセトニトリル溶液/0.1％TFA
水溶液の勾配を用いる逆相C18カラムでの分取HPLCによ
って直接精製した。反応性アミン部分がペプチドにある
場合、そのような官能基はフルオレニルメチルオキシカ
ルボニル付加物として保護されるのが普通であり、それ
はピペリジンなどの２級アミンで処理することで脱離さ
せ、次にドキソルビシンと接合させた。その接合体は下
記式の構造を有し、「Ac−ペプチド−DOX（3'）」とい
う表現で表すことができる。
市販品で容易に入手できるかまたは当業界で公知の合成
法によって得られる適切な出発のアミノ酸残基を用いる
以外、上記の一般的方法によって、または実施例８に記
載の合成経路によって製造した接合体を、図５、5Aおよ
び７の表５、5aおよび７に挙げてある。
実施例８ Ac−Lys−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Dox・酢酸 段階A:Ac−Lys（Fmoc）−Gln−Ser（Bzl）−Ser（Bzl）
−Ser（Bzl）−Leu−PAM樹脂（１） Boc−Leu−PAM樹脂0.5mmol（0.67g）を原料として、4
30A ABIペプチド合成装置で保護されたペプチドを合成
した。そのプロトコールでは、Boc−Ser（0Bzl）、Boc
−Gln、Boc−Tyr（BrZ）、Boc−Lys（Fmoc）という保護
されたアミノ酸それぞれを４倍過剰（2mmol）で使用し
た。メチル−２−ピロリジノン中でのDCCおよびHOBT活
性化を用いて、カップリングを行った。Ｎ末端アセチル
基の導入には、酢酸を用いた。50％TFAの塩化メチレン
溶液を用いてBoc基の脱離を行い、得られたTFA塩をジイ
ソプロピルエチルアミンで中和した。合成完了後、ペプ
チド樹脂を乾燥して、（１）を1.3g得た。
段階B:Ac−Lys（Fmoc）−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Le
u−OH（２） 保護されたペプチド樹脂（１）1.3gを、アニルソール
（2mL）の存在下に、０℃で２時間にわたり、HF（20m
L）で処理した。HFを留去後、残留物をエーテルで洗浄
し、濾過し、DMFで抽出した。DMF抽出液（75mL）を濃縮
乾固し、H2Oで磨砕した。得られた不溶生成物（２）を
濾過し、乾燥した（0.46g）。
段階C:Ac−Lys（Fmoc）−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Le
u−Dox（３） 上記で製造した中間体（２）0.46g（0.43mmol）をDMF
（15mL）に溶かし、ドキソルビシン塩酸塩125mg（0.215
mmol）を加え、次にトリエチルアミン60μＬ（0.430mmo
l）を加えた。攪拌溶液を冷却し（０℃）、ジフェニル
ホルホリルアジド92μＬ（0.43mmol）を加えた。５分
後、追加のDPPA 92μＬを加え、TEAでpHを約7.5（pH試
験紙）に調節した。１時間後、追加のDPPA 92μＬを加
え、pHを約7.5に調節し、反応液を０〜５℃で終夜攪拌
した。18時間後、反応液（HPLC分析で反応は完結してい
るのが認められた）を濃縮して、油状物を得た（３）。
段階D:Ac−Lys−Gln−Tyr−Ser−Ser−Ser−Leu−Dox
（４） 上記生成物（３）をDMF（20mL）に溶かし、冷却し
（０℃）、ピペリジン10mLを加えた。溶液を濃縮乾固
し、分取HPLCで精製した。緩衝液Ａ＝15％酢酸−H2O;B
＝15％酢酸−メタノール。粗生成物を10％B/90％Ａ緩衝
液300mLに溶かし、濾過し、C18逆相HPLCラジアル圧縮カ
ラム（Waters,DeltaPak 15μm,300Å）で精製した。10
％Ｂから60％Ｂへの段階的勾配を、流量75mL/分で使用
した（uv＝260nm）。純粋な生成物分画を集め、濃縮
し、H2Oからの凍結乾燥を行って、精製生成物（４）125
mgを得た。
実施例９ 脱アセチルビンブラスチン−Leu−Asn−Lys−Ala−Se
r−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−NH2・酢酸（配列番
号184） 段階A:NH2−Leu−Asn−Lys（Fmoc）−Ala−Ser−Tyr−G
ln−Ser−Ser−Ser−Leu−アミド（６） ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（MBHA）0.5mmo
lを原料として、保護されたペプチドNH2−Leu−Asn−Ly
s（Fmoc）−Ala−Ser（0Bzl）−Tyr（BrZ）−Gln−Ser
（0Bzl）−Ser（0Bzl）−Ser（0Bzl）−Leu−MBHA中間
体を、430A ABIペプチド合成装置で合成した。そのプ
ロトコールでは、Boc−Leu、Boc−Asn、Boc−Lys（Fmo
c）、Boc−Ala、Boc−Ser（0Bzl）、Boc−Tyr（BrZ）、
Boc−Glnという保護されたアミノ酸それぞれを４倍過剰
（2mmol）で用いた。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（N
MP）中でのDCCおよびHOBT活性化を用いて、カップリン
グを行った。
50％TFAの塩化メチレン溶液を用いてBoc基の脱離を行
い、得られたTFA塩をジイソプロピルエチルアミンで中
和した。乾燥した保護ペプチド樹脂（1.80g）を、アニ
ソール（2mL）の存在下に、０℃で２時間にわたり、HF
（20mL）で処理した。留去後、残留物をDMFで抽出し
た。DMF抽出液（75mL）を濃縮乾固し、アセトニトリル:
H2O＝1:1混合物に溶かし、凍結乾燥して、粗生成物750m
gを得た。一部分（200mg）を、C18逆相担体（Watars,μ
−Bondapak）での分取HPLCによって精製した。緩衝液Ａ
＝15％酢酸−H2O;B＝15％酢酸−メタノール。精製のた
め、粗生成物を10％B/90％Ａ緩衝液400mLに懸濁させ、
濾過し、濾液をカラムに負荷した。10％Ｂから55％Ｂへ
の段階的勾配を、流量75mL/分で使用した。純粋な生成
物分画を集め、濃縮し、H2Oからの凍結乾燥を行って、
（６）を得た。
段階B:脱アセチルビンブラスチン・モノヒドラジド
（７） 硫酸ビンブラスチン1gを、塩化メチレンおよび飽和重
炭酸ナトリウムでの抽出によってアミン型に変換した。
塩化メチレン層をH2Oで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濃
縮乾固した。次に、得られたビンブラスチンを無水エタ
ノール（20mL）に溶かし、無水ヒドラジンを加えた（20
mL）。溶液をN2雰囲気下に17時間加熱した（60℃）。反
応液を濃縮して油状物を得て、それを塩化メチレンに溶
かし、H2Oで抽出し、MgSO4で脱水した。溶媒留去後、化
合物（７）を単離した（参考:K.S.P.Bhushana Rao et a
l.,J.Med.Chem.（1985）,28:1079）。
段階C:脱アセチルビンブラスチン酸アジド（８） 脱アセチルビンブラスチン・モノヒドラジド（７）
（48mg、0.0624mmol）をDMF（3mL）に溶かし、冷却し
（−15℃）、HCl/ジオキサンでpH約2.5（pH試験紙）の
酸性とした。硝酸イソアミル（10μＬ）に加え、次に10
分後に追加の10μＬを加えた。HPLC分析で、５分後にヒ
ドラジドが完全にアジドに変換されていることが示され
た。用時まで、アジドを−15℃で溶液のまま保管した。
段階D:脱アセチルビンブラスチン−Leu−Asn−Lys−Ala
−Ser−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−NH2・酢酸
（５） 段階Ａからのオリゴペプチド生成物（６）32mg（0.02
25mmol）をDMF（1mL）に溶かし、冷却した（−15℃）。
この溶液に、脱アセチルビンブラスチン酸アジド（８）
のDMF（1.5mL）溶液（0.031mmol）を加えた。トリエチ
ルアミンでpHを約7.5（pH試験紙）に調節し、反応液を
−５℃（２時間）および０℃で18時間攪拌した。反応液
にH2O（2mL）を加え、溶液の溶媒留去を行って乾固させ
た。得られた中間体をDMF（4mL）に溶かし、冷却し（０
℃）、ピペリジン2mLを加えた。溶液を濃縮乾固し、段
階Ａに記載の方法に従って分取HPLCで精製した。純粋な
分画を集め、濃縮し、H2Oから凍結乾燥して、（５）を
得た。
実施例10 脱アセチルビンブラスチン−Leu−Asn−Lys−Ala−Ser
−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Dox・酢酸（10） 段階A:脱アセチルビンブラスチン−Leu−Asn−Lys（Fmo
c）−Ala−Ser−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Dox・
酢酸（９） 実施例９の段階Ａに記載の方法に従って製造したオリ
ゴペプチド生成物（６）（166mg、0.125mmol）をDMSO
（3mL）に溶かし、冷却して−15℃とした。この溶液
に、実施例９の段階Ｃに記載の方法で製造した脱アセチ
ルビンブラスチン酸アジド（８）のDMF溶液（0.125mmo
l）を加えた。トリエチルアミンでpHを約7.5（pH試験
紙）に調節し、反応液を−15℃で90分間攪拌した。
０〜５℃で18時間攪拌後、反応液を濃縮乾固し、粗残
留物をDMF（10mL）に溶かし、濾過した。ドキソルビシ
ン塩酸塩62mg（0.106mmol）を濾液に加え、次にトリエ
チルアミン30μＬを加えた。溶液を攪拌しながら冷却し
（０℃）、ジフェニルホルホリルアジド27μＬ（DPPA、
0.134mmol）を加えた。５分後、追加のDPPA27μＬを加
え、TEAでpHを約7.5に調節した（pH試験紙）。１時間
後、追加のDPPA27μＬを加え、pHを約7.5に調節し、反
応液を０〜５℃で終夜攪拌した。18時間後、反応液（HP
LC分析で反応が完結していることが認められた）を濃縮
して、油状物（９）を得た。
段階B:脱アセチルビンブラスチン−Leu−Asn−Lys−Ala
−Ser−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Dox・酢酸（1
0） 上記の中間体生成物（９）をDMF（20mL）に溶かし、
冷却し（０℃）、ピペリジン10mLを加えた。溶液を濃縮
乾固し、分取HPLCで精製した。緩衝液Ａ＝15％酢酸−H2
O;B＝15％酢酸−メタノール。粗生成物を10％B/90％Ａ
緩衝液300mLに溶かし、濾過し、C18逆相HPLCラジアル圧
縮カラム（Waters,μ−Bondapak）で精製した。10％Ｂ
から60％Ｂへの段階的勾配を、流量75mL/分で使用した
（uv＝260nm）。半精製生成物を、緩衝液Ａ＝0.13MpH3.
0リン酸トリエチルアンモニウムおよび緩衝液Ｂ＝アセ
トニトリルを用いるC18（Waters,PrepPak）でさらに精
製した。10％Ｂから40％Ｂへの段階的勾配を、流量75mL
/分で使用した（uv＝214nm）。純粋な生成物分画を集
め、H2Oで希釈し、生成物を同じカラムに負荷し、酢酸
塩としての生成物を90％アセトニトリル/10％H2O（１％
酢酸）で溶離することで脱塩を行った。生成物分画を濃
縮し、H2Oからの凍結乾燥を行って、精製生成物（10）
を得た。
実施例11 Ac−Lys−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Nle−NH−（CH2）
3NH−脱アセチルビンブラスチンアミド（14） 段階A:脱アセチルビンブラスチン−３−アミノプロピル
アミド（11） 冷却した（−15℃）脱アセチルビンブラスチン酸アジ
ド（実施例９の段階Ｃに記載の合成）のDMF溶液（3mL、
0.0624mmol）に、1,3−ジアミノプロパン（120μＬ）の
DMF（2mL）溶液を加えた。反応液を−10℃で１時間攪拌
し、濾過し、濃縮乾固して、（11）を得た。
段階B:脱アセチルビンブラスチン−３−アミノプロピル
アミド−ノルロイシンアミド（12） Boc−Nle（22mg、0.095mmol）のDMF（1mL）溶液に、H
OBTの1M溶液（NMP溶液）318μＬと次にDCCの1M溶液（NM
P溶液）280μＬを加えた。30分後、中間体（11）（0.06
24mmol）を3.5mL DMF溶液で加えた。ジイソプロピルエ
チルアミンで反応液のpHを約7.5に調節した。18時間攪
拌後、反応液を濃縮して油状物を得て、TFA:CH2Cl2の1:
1溶液（20mL）で油状物を処理することで、Boc保護基を
脱離させた。５分後、反応液を濃縮して乾固させた。C1
8逆相担体（Waters,DeltaPak）での分取HPLCによって精
製を行った。緩衝液Ａ＝0.1％TFA−H2O;B＝0.1％TFA−C
H3CN。粗生成物を100％Ａ緩衝液（100mL）に溶かして負
荷し、100％Ａから30％Ａへの段階的勾配を、流量75mL/
分で用いた。純粋な生成物分画を厚め、凍結乾燥して、
（12）を得た。
段階C:Ac−Lys（Fmoc）−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Nl
e−OH（13） 実施例９、段階Ａに記載の方法に従って上記の中間体
を製造して、Ac−Lys（Fmoc）−Tyr−Gln−Ser−Ser−S
er−Leu−OHの製造を行った。
段階D:Ac−Lys−Tyr−Gln−Ser−Ser−Ser−Nle−NH−
（CH2）3NH−脱アセチルビンブラスチンアミド（14） オリゴペプチド生成物（13）（70mg、0.065mmol）のD
MF（1mL）溶液を、（12）（41mg、0.05mmol）のDMF（4m
L）溶液と混合した。その溶液を冷却し（０℃）、ジフ
ェニルホスホリルアジド17μＬ（0.08mmol）を加えた。
５分後、DPPA 17μＬを加え、トリエチルアミンでpHを
約7.5（pH試験紙）に調節した。２時間後、追加の（1
3）35mgをDMF溶液（0.5mL）で加え、DPPA 17μＬを加
えた。TEAによってpHを約7.5に維持し、３時間後、追加
の（13）35mgをDMF（0.5mL）溶液で加えた。反応液を０
〜５℃で攪拌した。18時間後、反応液を濃縮乾固し、DM
F（9mL）に再度溶解させ、冷却し（０℃）、ピペリジン
3mLを加えた。溶液を濃縮乾固し、分取HPLCで精製し
た。緩衝液Ａ＝0.1％TFA−H2O;B＝0.1％TFA−CH3CN。粗
生成物を30％酢酸−H2O（100mL）に溶かし、C18逆相HPL
Cラジアル圧縮カラム（Waters,DeltaPak）で精製した。
100％Ａから70％Ａへの段階的勾配を、流量75mL/分で用
いた。半精製分画を集め、凍結乾燥した。前述のように
C4担体（Waters,DelaPak）での再精製を行って、純粋に
なるまで精製した。生成物分画を集め、凍結乾燥して純
粋な（14）を得た。
実施例12 オリゴペプチド−ドキソルビシン接合体の遊離PSAによ
る認識の評価 実施例７〜９に記載の方法に従って製造した接合体を
それぞれ、PSA消化緩衝液（12mMトリス（ヒドロキシメ
チル）−アミノメタンpH8.0、25mM NaCl、0.5mM CaCl
2）に溶かし、その溶液をPSAにモル比100:1で加えた。
各種反応時間後に、トリフルオロ酢酸を最終濃度１％
（容量基準）となるまで加えることで反応を停止した。
停止した反応を、0.1％TFA水溶液／アセトニトリル勾配
を用いる逆相C18カラムでのHPLCによって分析した。評
価結果を図５の表５および5aに示してある。
実施例13 細胞ならし培地でのオリゴペプチド−ドキソルビシン接
合体の開裂の評価 血清を含まない細胞ならしα−MEM培地（フェノール
レッドを含まない）を、LNCaP細胞系またはDuPRO細胞株
（J.Urology,146:915−919（1991）に記載の方法に従っ
て得たもの）に加えてから３日後に、培地を回収した。
分子量10000をカットオフ値とし、濃縮装置（AmiconC
entriprepTM濃度装置）を用いて、培地を20倍に濃縮し
た。LNCaPならし培地は、タンデム（Tandem）−Ｅ P
SA免疫検出キット（Hybritech）によって測定した平
均約100ng/mLの濃度で遊離PSA蛋白を含有していた。Dup
ro細胞ならし培地では、検出可能な遊離PSAはなかっ
た。
濃縮ならし培地100μＬずつを、実施例７に記載の方
法に従って製造したオリゴペプチド−ドキソルビシン接
合体35μｇと混合し、混合物を37℃で０時間、４時間、
24時間でインキュベーションした。ZnCl2を加えること
で（最終濃度0.01Mまで）反応を停止し、0.1％TFA/アセ
トニトリル勾配を用いる逆相C18カラムでのHPCLによっ
て分析することで、消化されたペプチド−細胞毒物接合
体のパーセントを求めた。評価結果を図６の表６に示し
てある。
実施例14 ドキソルビシンのペプチド誘導体の細胞毒性のin vitro
でのアッセイ 未修飾ドキソルビシンによって殺されることがわかっ
ている細胞株に対する、実施例７に記載の方法に従って
製造した開裂可能なオリゴペプチド−ドキソルビシン接
合体の細胞毒性を、実施例５に記載の方法に従ってアラ
マー・ブルーアッセイで評価した。具体的には、96ウェ
ルプレート中のLNCaP前立腺腫瘍細胞またはDupro細胞の
細胞培地を、各種濃度の所定の接合体を含む培地で希釈
した（最終プレートウェル容量200μＬ）。細胞を37℃
で３日間インキュベーションし、アラマー・ブルー20μ
Ｌをアッセイウェルに加える。細胞をさらにインキュベ
ーションし、アラマー・ブルーを加えてから４時間後お
よび７時間後に、２つの波長570nmおよび600nmでEL−31
0 ELISA読取装置でアッセイプレートを読み取った。次
に、対照（接合体なし）培地との比較で、各種濃度の被
験接合体での相対的生存率（パーセント）を計算した。
同じアッセイで評価した未修飾ドキソルビシンおよび未
修飾オリゴペプチドの細胞毒性と、接合体の細胞毒性と
の比較も行った。このアッセイの結果を図７の表７に示
してある。
実施例15 ペプチド−細胞毒物接合体のin vivoでの効力 LNCaP.FGC細胞またはDuPRO細胞をトリプシン処理し、
成長培地に再懸濁し、200×ｇで６分間遠心する。細胞
を血清を含まないα−MEMに再懸濁し、計数する。所望
数の細胞を含む適切な容量のこの溶液を円錐形遠心管に
移し入れ、前述のように遠心し、適切な容量のα−MEM
−マトリゲル（Matrigel）の冷1:1混合物に再懸濁させ
る。この懸濁液を氷上で保管して、動物への接種に供す
る。
ハーラン（Harlan）スプレーグ・ドーリー雄ヌードマ
ウス（10〜12週齢）を麻酔を施さずに拘束し、22G針を
用いる皮下注射によって左脇腹に細胞懸濁液0.5mLを接
種する。マウスには、約５×105個のDuPRO細胞または1.
5×107個のLNCaP.FGC細胞のいずれかを接種する。
腫瘍細胞を接種した後、マウスを下記の２つのプロト
コールのいずれかで処置する。
プロトコールA: 細胞接種の１日後、動物に0.1〜0.5mLの容量の被験接
合体、ドキソルビシンまたは媒体対照（無菌水）を投与
する。接合体およびドキソルビシンの用量は、最初に最
大非致死量とするが、その後はそれより低い力価とする
ことができる。同じ用量を５日間にわたって24時間間隔
で投与する。10日後、マウスから採血を行い、PSAの血
清濃度を判定する。同様の血清PSA濃度を、５〜10日間
隔で測定する。5.5週間経過後、マウスを屠殺し、存在
する腫瘍の重量を測定し、血清PSAを再度測定する。ア
ッセイの開始時および終了時に、動物の体重を測定す
る。
プロトコールＢ 細胞接種から10日後、動物から採血を行い、PSAの血
清濃度を求める。次に、動物をそのPSA血清濃度に従っ
て群分けする。細胞接種から14〜15日後に、動物に容量
0.1〜0.5mLの被験接合体、ドキソルビシンまたは媒体対
照（無菌水）を投与する。接合体およびドキソルビシン
の用量は、最初に最大非致死量とするが、その後はそれ
より低い力価とすることができる。同じ用量を５日間に
わたって24時間間隔で投与する。５〜10日間隔で、血清
PSA濃度を測定する。5.5週間経過後、マウスを屠殺し、
存在する腫瘍の重量を測定し、血清PSAを再度測定す
る。アッセイの開始時および終了後に、動物の体重を測
定する。
配列表 （１）配列番号１についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:462アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号１ （１）配列番号２についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号２ （１）配列番号３についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:11アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号３ （１）配列番号４についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号４ （１）配列番号５についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号５ （１）配列番号６についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号６ （１）配列番号７についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号７ （１）配列番号８についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号８ （１）配列番号９についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号９ （１）配列番号10についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号10 （１）配列番号11についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:12アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号11 （１）配列番号12についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号12 （１）配列番号13についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号13 （１）配列番号14についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号14 （１）配列番号15についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:12 （Ｄ）他の情報:/注＝「天然アミノ酸」 （xi）配列：配列番号15 （１）配列番号16についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号16 （１）配列番号17についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号17 （１）配列番号18についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号18 （１）配列番号19についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号19 （１）配列番号20についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:17アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号20 （１）配列番号21についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号21 （１）配列番号22についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号22 （１）配列番号23についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：蛋白 （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号23 （１）配列番号24についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号24 （１）配列番号25についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号25 （１）配列番号26についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号26 （１）配列番号27についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号27 （１）配列番号28についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号28 （１）配列番号29についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号29 （１）配列番号30についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号30 （１）配列番号31についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号31 （１）配列番号32についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号32 （１）配列番号33についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号33 （１）配列番号34についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号34 （１）配列番号35についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号35 （１）配列番号36についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号36 （１）配列番号37についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号37 （１）配列番号38についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号38 （１）配列番号39についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号39 （１）配列番号40についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号40 （１）配列番号41についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号41 （１）配列番号42についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号42 （１）配列番号43についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号43 （１）配列番号44についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号44 （１）配列番号45についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号45 （１）配列番号46についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号46 （１）配列番号47についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号47 （１）配列番号48についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号48 （１）配列番号49についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号49 （１）配列番号50についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号50 （１）配列番号51についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号51 （１）配列番号52についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号52 （１）配列番号53についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号53 （１）配列番号54についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号54 （１）配列番号55についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号55 （１）配列番号56についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:19アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号56 （１）配列番号57についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号57 （１）配列番号58についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号58 （１）配列番号59についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号59 （１）配列番号60についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号60 （１）配列番号61についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号61 （１）配列番号62についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号62 （１）配列番号63についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号63 （１）配列番号64についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号64 （１）配列番号65についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号65 （１）配列番号66についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:15アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号66 （１）配列番号67についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:25アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号67 （１）配列番号68についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号68 （１）配列番号69についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号69 （１）配列番号70についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:12アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド 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（ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号128 （１）配列番号129についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号129 （１）配列番号130についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号130 （１）配列番号131についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号131 （１）配列番号132についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:8アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号132 （１）配列番号133についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号133 （１）配列番号134についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号134 （１）配列番号135についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号135 （１）配列番号136についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号136 （１）配列番号137についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号137 （１）配列番号138についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号138 （１）配列番号139についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号139 （１）配列番号140についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （xi）配列：配列番号140 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（Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）ハイポセティカル配列:No （iv）アンチセンス:No （ｖ）フラグメント型：中間部フラグメント （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/標識＝ノルロイシン （xi）配列：配列番号146 （１）配列番号147についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号147 （１）配列番号148についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモチロシン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号148 （１）配列番号149についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルホモア
ラニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号149 （１）配列番号150についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:10 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （xi）配列：配列番号150 （１）配列番号151についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号151 （１）配列番号152についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号152 （１）配列番号153についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号153 （１）配列番号154についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号154 （１）配列番号155についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「４−アミノメチルフェ
ニルアラニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号155 （１）配列番号156についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号156 （１）配列番号157についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:10 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （xi）配列：配列番号157 （１）配列番号158についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「２（4,6−ジメチルピ
リミジン）リジン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号158 （１）配列番号159についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「N'−（２−イミダゾリ
ル）リジン」 （xi）配列：配列番号159 （１）配列番号160についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号160 （１）配列番号161についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「（４−アミノシクロヘ
キシル）アラニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号161 （１）配列番号162についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「Ｎ−（２−イミダゾリ
ル）リジン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号162 （１）配列番号163についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアリニ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号163 （１）配列番号164についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号164 （１）配列番号165についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「Ｎ−’−（２−イミダ
ゾリル）リジン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:10 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号165 （１）配列番号166についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「３−ヨードチロシン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号166 （１）配列番号167についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「Ｏ−ジメチルホスホチ
ロシン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号167 （１）配列番号168についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：二本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号168 （１）配列番号169についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「Ｏ−メチルチロシン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号169 （１）配列番号170についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:10アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:10 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号170 （１）配列番号171についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （xi）配列：配列番号171 （１）配列番号172についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「N'−（２−イミダゾリ
ル）リジン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号172 （１）配列番号173についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （xi）配列：配列番号173 （１）配列番号174についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号174 （１）配列番号175についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号175 （１）配列番号176についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「３−フルオロチロシ
ン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号176 （１）配列番号177についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号177 （１）配列番号178についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号178 （１）配列番号179についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「４−アミノフェニルア
ラニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号179 （１）配列番号180についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「７−HO−テトラヒドロ
イソキノリンCO2H」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号180 （１）配列番号181についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「オルニチン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号181 （１）配列番号182についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号182 （１）配列番号183についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号183 （１）配列番号184についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:11アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号184 （１）配列番号185についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「シクロヘキシルアラニ
ン」 （xi）配列：配列番号185 （１）配列番号186についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:4アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号186 （１）配列番号187についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:4アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号187 （１）配列番号188についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ホモアルギニン」 （xi）配列：配列番号188 （１）配列番号189についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:5アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号189 （１）配列番号190についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:6アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「７−HO−テトラヒドロ
−３−イソキノリンCO2H」 （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝「ノルロイシン」 （xi）配列：配列番号190 （xi）配列：配列番号187 （１）配列番号191についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:11アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号191 （１）配列番号192についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号192 （１）配列番号193についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （xi）配列：配列番号193 （１）配列番号194についての情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ:7アミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：ペプチド （ix）配列の特徴 （Ａ）特徴を表す記号:peptide （Ｂ）存在位置:1 （Ｄ）その他情報:/生成物＝「オルニチン」 （xi）配列：配列番号194
フロントページの続き (72)発明者 フオン，トン−メイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ガルスキイ，ビクター・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨーンズ，レイモンド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 オリフ，アレン・アイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特表 平10−502619（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．152, Ｎｏ．３（1994）ｐ．1190−1196 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ. 264，Ｎｏ．３（1989）ｐ．1894−1900 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/10 - 7/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】遊離前立腺特異的抗原によって認識され、
    選択的に蛋白分解的開裂を受けるアミノ酸配列からなる
    オリゴペプチドにおいて、アミノ酸配列が下記のもので
    あるオリゴペプチド、またはその医薬的に許容される
    塩； （hArgはホモアルギニンであり、Chaはシクロヘキシル
    アラニンである）。
  2. 【請求項２】遊離前立腺特異的抗原によって認識され、
    選択的に蛋白分解的開裂を受けるアミノ酸配列からなる
    オリゴペプチドにおいて、アミノ酸配列が下記のもので
    あるオリゴペプチド、またはその医薬的に許容される
    塩；
  3. 【請求項３】請求項１または２に記載のオリゴペプチド
    に結合した細胞毒物からなる前立腺癌治療に有用な接合
    体またはその医薬的に許容される塩であって、該細胞毒
    物が下記の種類のものから選択される細胞毒物類； ａ）アントラサイクリン類 ｂ）ビンカアルカロイド類 ｃ）マイトマイシン類 ｄ）ブレオマイシン類 ｅ）細胞毒性ヌクレオシド類 ｆ）プテリジン類 ｇ）ジイネン類 ｈ）エストラムスチン ｉ）シクロホスファミド ｊ）ポドフィロトキシン類および ｋ）タキサン類 であり、結合手段が共有結合または化学的連結部である
    前記接合体または前記塩。
  4. 【請求項４】細胞毒物が、 ａ）ドキソルビシン ｂ）カルミノマイシン ｃ）ダウノルビシン ｄ）アミノプテリン ｅ）メトトレキセート ｆ）メトプテリン ｇ）ジクロロ−メトトレキセート ｈ）マイトマイシンＣ ｉ）ポルフィロマイシン ｊ）５−フルオロウラシル ｋ）６−メルカプトプリン ｌ）シトシンアラビノシド ｍ）ポドフィロトキシン ｎ）エトポシド ｏ）リン酸エトポシド ｐ）メルファラン ｑ）ビンブラスチン ｒ）ビンクリスチン ｓ）ロイロシジン ｔ）ビンデシン ｕ）エストラムスチン ｖ）シスプラチン ｗ）シクロホスファミド ｘ）ロイロシン、および ｙ）タキソール から選択されることを特徴とする請求項３に記載の接合
    体またはその医薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】細胞毒物が、ドキソルビシンおよびビンブ
    ラスチンあるいはそれらの細胞毒性誘導体から選択され
    る請求項３に記載の接合体またはその医薬的に許容され
    る塩。
  6. 【請求項６】細胞毒物がドキソルビシンまたはそれの細
    胞毒性誘導体である請求項３に記載の接合体またはその
    医薬的に許容される塩。
  7. 【請求項７】下記式Ｉの構造を有する請求項６に記載の
    接合体またはその医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 オリゴペプチドは請求項１または２に記載のものであ
    り； XLは存在しないか、あるいは ａ）フェニルアラニン ｂ）ロイシン ｃ）バリン ｄ）イソロイシン ｅ）（２−ナフチル）アラニン ｆ）シクロヘキシルアラニン ｇ）ジフェニルアラニン ｈ）ノルバリン ｉ）ノルロイシン、および ｊ）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
    ン酸 から選択されるアミノ酸であり； Ｒは水素または−（Ｃ＝Ｏ）R1であり； R1はC1〜C6アルキル基またはアリール基である。］
  8. 【請求項８】下記式Ｉの構造を有する前立腺癌の治療に
    有用な接合体またはその医薬的に許容される塩。 【化２】 ［式中、 オリゴペプチドは、下記から選択されるアミノ酸配列か
    らなるオリゴマーであり ［上記において、hArgはホモアルギニンであり、Xaaは
    天然アミノ酸であり； XLはノルロイシンであり； Ｒはアセチル基、ピバロイル基またはベンゾイル基であ
    る。］
  9. 【請求項９】下記式Ｉの構造を有する前立腺癌治療に有
    用な接合体またはその医薬的に許容される塩。 【化３】 ［式中、 オリゴペプチドは、下記から選択されるアミノ酸配列か
    らなるオリゴマーであり hArgはホモアルギニンであり、Chaはシクロヘキシルア
    ラニンであり； XLは存在しないかあるいは下記から選択されるアミノ酸
    であり； ａ）ロイシン ｂ）イソロイシン ｃ）ノルロイシンおよび ｄ）バリン Ｒはアセチル基、ピバロイル基またはベンゾイル基であ
    る。］
  10. 【請求項１０】下記から選択される前立腺癌治療に有用
    な接合体またはその医薬的に許容される塩；
  11. 【請求項１１】下記式IIの構造を有する前立腺癌の治療
    に有用な接合体またはそれの医薬的に許容される塩。 【化４】 ［式中、 オリゴペプチドは請求項１または２に記載のオリゴペプ
    チドであり； XLは存在しないか、あるいは ａ）フェニルアラニン ｂ）ロイシン ｃ）バリン ｄ）イソロイシン ｅ）（２−ナフチル）アラニン ｆ）シクロヘキシルアラニン ｇ）ジフェニルアラニン ｈ）ノルバリン ｉ）ノルロイシン ｊ）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
    ン酸 から選択されるアミノ酸であるか、または XLは−NH−（CH2）ｎ−NH−であり； Ｒは水素または−（Ｃ＝Ｏ）R1であり； R1はC1〜C6アルキル基またはアリール基であり、 R19は水素またはアセチル基であり； ｎは１、２、３、４または５である。］
  12. 【請求項１２】下記から選択される接合体またはそれの
    医薬的に許容される塩。 【化５】 および 【化６】
  13. 【請求項１３】請求項１または２に記載のオリゴペプチ
    ドに結合した２個の細胞毒物からなる前立腺癌治療に有
    用な接合体であって、結合手段が共有結合または化学的
    連結部であり、細胞毒物が下記の種類のものから選択さ
    れる細胞毒物類； ａ）アントラサイクリン類 ｂ）ビンカアルカロイド類 ｃ）マイトマイシン類 ｄ）ブレオマイシン類 ｅ）細胞毒性ヌクレオシド類 ｆ）プテリジン類 ｇ）ジイネン類 ｈ）エストラムスチン ｉ）シクロホスファミド ｊ）ポドフィロトキシン類および ｋ）タキサン類 である、接合体またはそれの医薬的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】下記式の構造を有する接合体またはそれ
    の医薬的に許容される塩。 【化７】
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