CN114423437A - 水溶性o-糖基类黄酮组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

水溶性组合物，其包括O‑糖基类黄酮化合物、L‑精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐。该O‑糖基类黄酮化合物为芸香苷、异槲皮苷或橙皮苷，且该O‑糖基类黄酮化合物与该糖醇之间的摩尔比为1:4.0‑12.0。亦提供制备上文所描述的水溶性组合物的方法，该方法通过合并O‑糖基类黄酮化合物、L‑精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或其碱金属盐以形成混合物且在110℃至140℃下将其加热以熔化该混合物来进行。

Description

水溶性O-糖基类黄酮组合物及其制备方法
背景技术
背景
已采用若干方法来改善天然类黄酮(例如，O-糖基类黄酮)的水溶性。一种方法是用碱性氨基酸制备类黄酮的溶液。然而，维持类黄酮的高度水溶性所需的碱性氨基酸的量将溶液的pH提升至类黄酮变得不稳定且随时间推移降解的点。
仍需要研发相较于现有组合物具有类黄酮改良的稳定性、增加的溶解度以及更高的口服吸收率的水溶性O-糖基类黄酮组合物。
发明内容
发明概要
提供水溶性组合物以满足上述需求。组合物包括O-糖基类黄酮化合物、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐。O-糖基类黄酮化合物为芸香苷、异槲皮苷或橙皮苷，且O-糖基类黄酮化合物与糖醇之间的摩尔比为1:4.0-12.0。
还公开了用于制备上文所描述的水溶性组合物的方法。该方法通过合并O-糖基类黄酮化合物、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或其碱金属盐以形成混合物且在110℃至140℃下将混合物加热足以熔化混合物的时间来进行。
本发明的一个或多个实施方案的详情阐述于以下图及描述中。本发明的其他特征、目标及优势将通过描述及权利要求而变得显而易见。本文所引用的所有参考文献均通过引用整体纳入本文中。
实施方案的描述
详细的描述
如上文所概述的，本文公开了水溶性组合物，其含有O-糖基类黄酮(O-glycosylflavonoid)、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或抗坏血酸碱金属盐。
O-糖基类黄酮可以是芸香苷(rutin)、橙皮苷(hesperidin)或异槲皮苷(isoquercitrin)，且糖醇可以是(但不限于)麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇以及山梨糖醇。O-糖基类黄酮与糖醇之间的摩尔比为1:4.0-12.0。在特定组合物中，O-糖基类黄酮与糖醇的摩尔比为1:4.0-8.0。
在水溶性组合物中，O-糖基类黄酮化合物与L-精氨酸之间的摩尔比为1:0.5-2.0。在示例性组合物中，该比率为1:0.7-1.5。
如上文所提及的，水溶性组合物亦包括抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐。碱金属盐可为钠盐或钾盐。在特定组合物中，碱金属盐为钠盐。O-糖基类黄酮化合物与抗坏血酸或碱金属盐之间的摩尔比为1:0.02-0.5。在组合物中，该比率为1:0.1-0.5。
上文组合物的某些组分(例如，芸香苷、异槲皮苷、橙皮苷以及L-精氨酸)可以无水形式或水合物形式(例如，单水合物形式、二水合物形式或三水合物形式)存在。当组分以水合物形式使用时，呈水合物形式的水包括在其分子量中以用于计算摩尔比。
在上文所描述的水溶性组合物中，O-糖基类黄酮通常以10wt％或更高(例如，20wt％或更高、30wt％或更高以及50wt％或更高)的含量存在。
除O-糖基类黄酮、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸/抗坏血酸的碱金属盐以外，水溶性组合物亦可包括水溶性维生素，例如维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9或维生素B12。组合物中的O-糖基类黄酮与各水溶性维生素的摩尔比可为1:0.01-0.1。
呈固体形式或水性形式的水溶性组合物可呈用于医药、医疗或化妆用途的不同制剂形式。
在一个实施方案中，组合物呈口服制剂形式，例如液体剂、胶囊剂、片剂、丸剂以及凝胶剂。示例性组合物呈胶囊剂或片剂形式，其各自由肠溶包衣形成。组合物可另外含有药物活性剂、药学上可接受的赋形剂或其组合。该实施方案包括作为医药药物、膳食补充品、天然健康产品、化妆品、食品或饮料的组合物。
在另一实施方案中，组合物呈局部制剂形式，例如溶液剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂以及乳胶剂中的一种。局部制剂可进一步含有药物活性剂、局部可接受的赋形剂或其组合。该实施方案包括作为化妆品、皮肤护理品或医药药物的组合物。
由本发明涵盖的示例性组合物包括O-糖基类黄酮、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或抗坏血酸碱金属盐作为唯一的活性成分。在另一实例中，组合物包括O-糖基类黄酮、L-精氨酸、糖醇、抗坏血酸或抗坏血酸碱金属盐以及水溶性维生素作为唯一的活性成分。另一种组合物基本上由以下组成或由以下组成：O-糖基类黄酮、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或抗坏血酸碱金属盐。另一组合物基本上由以下组成或由以下组成：O-糖基类黄酮、L-精氨酸、糖醇、抗坏血酸或抗坏血酸碱金属盐以及水溶性维生素。本发明的组合物不含溶解性增强剂，例如环糊精。
上文亦概述了用于产生水溶性O-糖基类黄酮组合物的方法。该方法通过合并固体形式的O-糖基类黄酮化合物(例如，芸香苷、异槲皮苷以及橙皮苷)、L-精氨酸、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇以及山梨糖醇)以及抗坏血酸或其碱金属盐以形成混合物且在110℃至140℃下将混合物加热足以熔化混合物的时间来进行。加热时间可以是10min至60min(例如，10、15、20、25、30、35、40、45、50、55以及60min)。
在上文方法中，O-糖基类黄酮化合物、L-精氨酸、糖醇及抗坏血酸或其碱金属盐之间的摩尔比为1:0.5-2.0:4.0-12.0:0.02-0.5。在特定方法中，摩尔比为1:0.7-1.5:4.0-8.0:0.1-0.5。
本文公开了某些O-糖基类黄酮的熔点与其溶解度之间的相关性。熔点愈低，溶解度愈高。
在生产方法期间，水溶性O-糖基类黄酮组合物可在生产期间经历褐变过程。不受理论束缚，据信褐变是由糖醇的焦糖化、美拉德反应(Maillard reaction)或其他氧化反应造成的。已出人意料地发现，O-糖基类黄酮组合物在用于熔化O-糖基类黄酮的温度下的褐变可通过添加抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐来迟延或防止。
由于水溶解度的显著增强，由本发明涵盖的O-糖基类黄酮组合物将具有优良的药代动力学概况，例如口服及皮肤吸收度，进而使得其适用于医药、医疗或化妆用途。
无需进一步详细描述，认为本领域技术人员可基于上文描述最大程度地利用本发明。以下特定实施例仅解释为示例性的，且不以任何方式限制本发明的其余部分。
实施例
实施例1：制备芸香苷/麦芽糖醇/L-精氨酸组合物
制备17ml的L-精氨酸(786mg)及麦芽糖醇(3.0g)的水溶液且将其添加至50ml的含有3g芸香苷的99.5％乙醇中。将混合物搅拌10min、蒸发且在60℃下干燥24h，以得到粉末。将一定量的干粉(226mg，含有100mg芸香苷)添加至10ml的经蒸馏H2O中且通过涡旋混合30s，此时混合物完全溶解。使样品通过0.45μm过滤器且通过HPLC测量滤液中的芸香苷浓度。所测量的芸香苷浓度为9.6mg/ml。
实施例2：制备异槲皮苷/麦芽糖醇/L-精氨酸组合物
制备17ml的L-精氨酸(1.08g)及麦芽糖醇(3.0g)的水溶液且将其添加至50ml的含有3g异槲皮苷的99.5％乙醇中。将混合物搅拌10min、蒸发且在60℃下干燥24h，以得到粉末。将干粉(236mg，含有100mg异槲皮苷)添加至10ml的经蒸馏H2O中且通过涡旋混合30s，直至混合物完全溶解。使样品通过0.45μm过滤器且通过HPLC测量滤液中的异槲皮苷浓度。所测量的异槲皮苷浓度为9.7mg/ml。
实施例3：通过熔化制备芸香苷/赤藓糖醇/抗坏血酸盐/L-精氨酸的组合物
将芸香苷(1.0g)与赤藓糖醇(1.0g)及抗坏血酸钠(60mg)混合且在研钵中研磨。接着添加L-精氨酸(52mg至520mg)且将混合物再次在研钵中研磨。各混合物的摩尔比在下表1中示出。
表1.混合物中的芸香苷/赤藓糖醇/抗坏血酸钠/L-精氨酸的摩尔比
混合物编号 芸香苷:赤藓糖醇:抗坏血酸钠:L-精氨酸(mol/mol)
1-01 1:5.4:0.2:0
1-02 1:5.4:0.2:0.2
1-03 1:5.4:0.2:0.5
1-04 1:5.4:0.2:0.7
1-05 1:5.4:0.2:1.0
1-06 1:5.4:0.2:1.5
1-07 1:5.4:0.2:2.0
将各混合物在125℃下在铝加热块中加热30min，此时各混合物中的固体完全熔化。
实施例4：通过熔化制备异槲皮苷/赤藓糖醇/抗坏血酸盐/L-精氨酸的组合物
将异槲皮苷(1.0g)与赤藓糖醇(1.5g)及抗坏血酸钠(82mg)混合且在研钵中研磨。接着添加L-精氨酸(72mg至720mg)且将混合物再次在研钵中研磨。各混合物的摩尔比在下表2中示出。
表2.混合物中的异槲皮苷/赤藓糖醇/抗坏血酸钠/L-精氨酸的摩尔比
混合物编号 异槲皮苷:赤藓糖醇:抗坏血酸钠:L-精氨酸(mol/mol)
2-01 1:5.9:0.2:0
2-02 1:5.9:0.2:0.2
2-03 1:5.9:0.2:0.5
2-04 1:5.9:0.2:0.7
2-05 1:5.9:0.2:1.0
2-06 1:5.9:0.2:1.5
2-07 1:5.9:0.2:2.0
如上文在实施例3中所描述的，将各混合物在125℃下在铝加热块中加热30min，此时各混合物中的固体完全熔化。
实施例5：通过熔化制备橙皮苷/赤藓糖醇/抗坏血酸盐/L-精氨酸的组合物
将橙皮苷(1.0g)与赤藓糖醇(1.0g)及抗坏血酸钠(160mg)混合且在研钵中研磨。接着添加L-精氨酸(55mg至550mg)且将混合物再次在研钵中研磨。各混合物的摩尔比在下表3中示出。
表3.混合物中的橙皮苷/赤藓糖醇/抗坏血酸钠/L-精氨酸的摩尔比
混合物编号 橙皮苷:赤藓糖醇:抗坏血酸钠:L-精氨酸(mol:mol) 加热后的外观
3-01 1:5.1:0.5:0 未熔化
3-02 1:5.1:0.5:0.2 未熔化
3-03 1:5.1:0.5:0.5 部分熔化
3-04 1:5.1:0.5:0.7 部分熔化
3-05 1:5.1:0.5:1.0 完全熔化
3-06 1:5.1:0.5:1.5 完全熔化
3-07 1:5.1:0.5:2.0 完全熔化
同样，将各混合物在125℃下在铝加热块中加热30min。如上文表3中所示，当L-精氨酸以至少与橙皮苷等摩尔比存在时，实现了固体的完全熔化。参见混合物3-05、3-06以及3-07。
实施例6：芸香苷组合物的溶解度
将如上文实施例3中所描述的制备的七种芸香苷组合物(41.2mg至51.6mg，各自含有20mg芸香苷)各自添加至2ml经蒸馏H2O的等分试样中，通过涡旋混合器混合30s且在室温下孵育24h。通过将仅20mg芸香苷与2ml经蒸馏H2O混合来制备对照样品(对照1)。通过在2ml经蒸馏H2O中混合芸香苷、赤藓糖醇以及抗坏血酸钠(呈上文表1针对混合物1-01所示的量)来制备第二对照样品。使各样品通过0.45μm过滤器且通过HPLC测量滤液中的芸香苷浓度。结果在下表4中示出。
表4.芸香苷组合物溶解度
Figure BDA0003558424440000061
出乎意料地，即使当芸香苷与L-精氨酸的摩尔比降低时，赤藓糖醇明显维持高芸香苷溶解度。亦出人意料的，相较于具有相同组成的对照2，混合物1-01显示芸香苷溶解度的4倍增加。混合物1-01通过熔化组分以及加热形成，如上文实施例1中所描述，而对照2的组分在与经蒸馏H2O混合之前不加热。明显地，熔化对于增加混合物中的芸香苷溶解度很重要。
实施例7：异槲皮苷组合物的溶解度
将如实施例4中所描述的制备的七种异槲皮苷组合物(51.6mg至66.0mg，各自含有2mg异槲皮苷)各自添加至2ml经蒸馏H2O的等分试样中，通过涡旋混合器混合30s且在室温下孵育24h。以与上文实施例6中相同的方式来制备对照1及2。使各样品通过0.45μm过滤器且通过HPLC测量滤液中的异槲皮苷浓度。结果在下表5中示出。
表5.异槲皮苷组合物溶解度
Figure BDA0003558424440000062
Figure BDA0003558424440000071
出人意料的，即使在异槲皮苷与L-精氨酸的摩尔比降低时，在L-精氨酸的存在下，赤藓糖醇的添加维持增加的异槲皮苷溶解度。
实施例8：橙皮苷组合物的溶解度
将如实施例5中所描述的制备的七种橙皮苷组合物(43.2mg至54.2mg，各自含有2mg橙皮苷)各自添加至2ml经蒸馏H2O的等分试样中，通过涡旋混合器混合30s且在室温下孵育24h。以与上文实施例6及7中相同的方式来制备对照1及2。使各样品通过0.45μm过滤器且通过HPLC测量滤液中的橙皮苷浓度。结果在下表6中示出。
表6.橙皮苷组合物溶解度
Figure BDA0003558424440000072
出乎意料地，即使在L-精氨酸的量减少时，通过添加赤藓糖醇维持由组合物中的L-精氨酸引起的增加的橙皮苷溶解度。
实施例9：通过赤藓糖醇及L-精氨酸降低O-糖基类黄酮化合物熔点
如下文所描述的制备芸香苷、异槲皮苷以及橙皮苷与赤藓糖醇的样品，以测定在存在或不存在L-精氨酸的情况下的熔化温度。
将两种芸香苷样品(各自1g)与0.7g赤藓糖醇混合且在研钵中研磨。将L-精氨酸(0.26g)添加至两种样品中的一种中。
对于异槲皮苷，将两种1g样品在研钵中与1g赤藓糖醇一起研磨，且将L-精氨酸(0.36g)添加至样品中的一种中。
通过在研钵中将两种1g样品与1g赤藓糖醇一起研磨且将0.52g L-精氨酸添加至一种样品来制备橙皮苷样品。
将所有如上文所制备的样品放置于铝加热块中，将其加热至170℃。记录各样品的熔点。结果在下文呈现于表7中。
表7.赤藓糖醇/L-精氨酸的熔点降低的作用
Figure BDA0003558424440000081
值得注意的是，赤藓糖醇的添加将所报导的芸香苷熔点(190℃)及异槲皮苷熔点(230℃)明显地降低分别高达50℃及60℃。不能在所使用的实验条件下测量利用赤藓糖醇降低橙皮苷熔点(260℃)。
赤藓糖醇及L-精氨酸两者的添加对于降低熔点甚至更有效。结果显示，在赤藓糖醇及L-精氨酸两者的存在下，芸香苷、异槲皮苷以及橙皮苷的熔点降低了至少70℃。
实施例10：利用糖醇降低芸香苷的熔点
将芸香苷(1.0g)、L-精氨酸(0.39g)以及抗坏血酸钠(60mg)的样品合并且单独地与1.5g赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇或异麦芽酮糖醇(paratinitt)混合。将混合物在研钵中研磨且在铝加热块中加热。记录熔化温度且在下表8中示出。
表8.芸香苷熔点
Figure BDA0003558424440000082
Figure BDA0003558424440000091
应注意，如同实施例9中描述的赤藓糖醇，木糖醇、麦芽糖醇以及山梨糖醇亦将芸香苷熔点(190℃)降低大约60度。相较于类似糖醇(即，甘露醇及异麦芽酮糖醇)，此熔点降低是显著的。
实施例11：抗坏血酸防止芸香苷的褐变
将不同量的抗坏血酸钠与芸香苷(1.0g)、L-精氨酸(1.0g)以及赤藓糖醇(1.0g)混合。将各混合物在研钵中研磨且在122℃下在铝加热块中加热15min。将加热的混合物各自添加至经蒸馏H2O的等分试样中，以获得1％的芸香苷浓度(w/v)。经由0.45μm膜过滤器过滤样品。将各滤液(300μL)进一步用蒸馏水(2.7mL)稀释且接着立即测量550nm处的吸光度，且在24h后检测芸香苷溶液的褐变。各样品在时间0与24h之间的吸光度差异(ΔA550nm)在下表9中示出。
表9.防止芸香苷褐变反应
混合物编号 芸香苷:赤藓糖醇:精氨酸:抗坏血酸钠(mol:mol) ΔA<sub>550nm</sub>
9-01 1:3.8:1:0 0.0154
9-02 1:3.8:1:0.1 0.0018
9-03 1:3.8:1:0.2 0.0026
9-04 1:3.8:1:0.5 0.0035
9-05 1:3.8:1:1 0.0033
9-06 1:3.8:1:1.5 0.0038
9-07 1:3.8:1:2 0.0031
9-08 1:3.8:1:3 0.0020
结果显示，抗坏血酸钠将芸香苷组合物的褐变反应明显地降低高达8.5倍。
实施例12：抗坏血酸防止异槲皮苷的褐变
将不同量的抗坏血酸钠与异槲皮苷(1.0g)、L-精氨酸(1.0g)以及赤藓糖醇(1.5g)混合。将各混合物在研钵中研磨且在126℃下在铝加热块中加热15min。将加热的混合物各自添加至经蒸馏H2O的等分试样中，以获得1％的异槲皮苷浓度(w/v)。经由0.45μm膜过滤器过滤样品。将各滤液(300μL)进一步用蒸馏水(2.7mL)稀释且接着立即测量550nm处的吸光度且在24h后检测芸香苷溶液的褐变。各样品在时间0与24h之间的吸光度差异(ΔA550nm)在下表10中示出。
表10.防止异槲皮苷褐变反应
混合物编号 异槲皮苷:赤藓糖醇:精氨酸:抗坏血酸钠(mol:mol) ΔA<sub>550nm</sub>
10-01 1:4:1:0 0.0219
10-02 1:4:1:0.1 0.0060
10-03 1:4:1:0.2 0.0023
10-04 1:4:1:0.5 0.0042
10-05 1:4:1:1 0.0079
10-06 1:4:1:1.5 0.0041
10-07 1:4:1:2 0.0058
10-08 1:4:1:3 0.0087
抗坏血酸钠将异槲皮苷组合物的褐变反应降低高达9.5倍。
其他实施方案
本说明书中公开的所有特征可以任何组合形式组合。本说明书中公开的各特征可经服务相同、等效或类似目的的替代性特征替代。因此，除非另外明确说明，否则所公开的各特征仅为一系列通用等效或类似特征的实例。
根据以上描述，本领域技术人员可易于确定本发明的基本特征，且在不脱离本发明的精神及范畴的情况下可对本发明作出各种改变及修改以使其适应各种用途及条件。因此，其他实施方案亦处于以下权利要求的范围内。

Claims (21)

1.水溶性组合物，其包含O-糖基类黄酮化合物、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或其碱金属盐，其中所述O-糖基类黄酮化合物选自由以下组成的组：芸香苷、异槲皮苷以及橙皮苷，且所述糖基化合物与所述糖醇之间的摩尔比为1:4.0-12.0。
2.权利要求2所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述糖醇之间的摩尔比为1:4.0-8.0。
3.权利要求1所述的水溶性组合物，其中所述糖醇选自由以下组成的组：麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇以及山梨糖醇。
4.权利要求2所述的水溶性组合物，其中所述糖醇选自由以下组成的组：麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇以及山梨糖醇。
5.权利要求3所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述L-精氨酸之间的摩尔比为1:0.5-2.0。
6.权利要求5所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述L-精氨酸之间的摩尔比为1:0.7-1.5。
7.权利要求4所述的水溶性组合物，其中所述糖基化合物与所述L-精氨酸之间的摩尔比为1:0.5-2.0。
8.权利要求7所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述L-精氨酸之间的摩尔比为1:0.7-1.5。
9.权利要求3所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述抗坏血酸或其碱金属盐之间的摩尔比为1:0.02-0.5。
10.权利要求9所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述抗坏血酸或其碱金属盐之间的摩尔比为1:0.1-0.5。
11.权利要求4所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述抗坏血酸或其碱金属盐之间的摩尔比为1:0.02-0.5。
12.权利要求11所述的水溶性组合物，其中所述O-糖基类黄酮化合物与所述抗坏血酸或其碱金属盐之间的摩尔比为1:0.1-0.5。
13.权利要求3所述的水溶性组合物，其进一步包含维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9或维生素B12。
14.权利要求4所述的水溶性组合物，其进一步包含维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9或维生素B12。
15.权利要求3所述的水溶性组合物，其中所述组合物为医药药物、膳食补充剂、天然健康产品、化妆品、食品或饮料。
16.权利要求15所述的水溶性组合物，其中所述组合物为选自由以下组成的组的口服制剂：液体、胶囊剂、片剂、丸剂以及凝胶剂。
17.权利要求16所述的水溶性组合物，其中所述组合物呈胶囊剂或片剂形式，其各自由肠溶包衣形成。
18.权利要求15所述的水溶性组合物，其中所述组合物呈选自由以下组成的组的局部制剂形式：溶液剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂以及乳胶剂。
19.权利要求18所述的水溶性组合物，其中所述组合物为化妆品、皮肤护理品或医药药物。
20.用于产生水溶性O-糖基类黄酮组合物的方法，所述方法包含组合O-糖基类黄酮化合物、L-精氨酸、糖醇以及抗坏血酸或其碱金属盐以形成混合物，且在110℃至140℃下将所述混合物加热足以熔化所述混合物的时间，其中所述O-糖基类黄酮化合物、所述L-精氨酸、所述糖醇以及所述抗坏血酸或其碱金属盐各自呈固体形式；所述O-糖基类黄酮化合物选自由以下组成的组：芸香苷、异槲皮苷以及橙皮苷；且所述O-糖基类黄酮化合物与所述糖醇之间的摩尔比为1:4.0-12.0。
21.权利要求20所述的方法，其中所述糖醇选自由以下组成的组：麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇以及山梨糖醇。
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