CN113288878B - 一种盐酸氯哌丁片及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸氯哌丁片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氯哌丁片及其制备方法，属于制药技术领域，所述盐酸氯哌丁片包括如下组分：盐酸氯哌丁、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、滑石粉以及硬脂酸镁，制片步骤为预混、总混以及压片，本发明通过改变片剂组分，结合工艺改进，在现有技术的基础上，无需制粒、干燥，而是直接将各物料预混、总混，并将混合粉末直接压成片，大大节省了工艺步骤，在生产效率上明显提升，在生产成本上，因为干燥步骤的省略，能耗也大大降低。

Description

一种盐酸氯哌丁片及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种盐酸氯哌丁片及其制备方法。
背景技术
盐酸氯哌丁抑制咳嗽中枢而镇咳，最早于1965年5月日本获批。2019年8月19日国家 药监局关于发布仿制药参比制剂目录(第二十二批)的通告(2019年第56号)，盐酸氯哌丁以片剂形式应用于医药市场，并确定10mg规格的盐酸氯哌丁片参比制剂，持证商为NiproES Pharma Co.,Ltd.，商品名为Hustazol。
现有盐酸氯哌丁片剂的制备过程为：制粒、烘干、预混、整粒、总混、压片以及糖衣包 衣几个步骤，整体工艺复杂且冗长，生产效率和能耗上都难以具备生产优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氯哌丁片及其制备方法，用以解决现有盐酸氯哌丁片剂 制备过程复杂、生产效率低下的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸氯哌丁片，所述盐酸氯哌丁片包括如下组分：盐酸氯哌丁、乳糖、预胶化淀粉、 羟丙纤维素、滑石粉以及硬脂酸镁。
进一步地，所述各组分的重量份分别为：盐酸氯哌丁10份，乳糖40-50份，预胶化淀粉 10-20份，羟丙纤维素2-8份，滑石粉0.5-1.5份，硬脂酸镁0.5-1.5份。
一种上述盐酸氯哌丁片的制备方法，包括如下步骤：
(1)预处理：将预胶化淀粉、羟丙纤维素一并进行分散处理得分散处理粉，将盐酸氯哌 丁粉碎；
(2)预混：将部分乳糖、分散处理粉、盐酸氯哌丁以及剩下部分的乳糖依次置于湿法混 合制粒机中进行预混合得预混粉；
(3)总混：将预混粉、滑石粉、硬脂酸镁置于料斗混合机中混合均匀得总混混合物；
(4)压片：将总混混合物置于压片机进行压片得片料；
(5)包衣、内包、外包：将片料进行包衣操作，然后进行内外包装即可出库。
作为优选地，采用锥形整粒机对预胶化淀粉、羟丙纤维素进行分散处理。
作为优选地，预混步骤中，设置湿法混合制粒机搅拌桨转速与混合时间，使其混合均匀。 并在预混结束后取样检测水分。
作为优选地，总混步骤中，设置料斗混合机转速与混合时间，使其混合均匀。
作为优选地，压片步骤中，使用压片机，浅凹冲模，冲模类型为圆形，冲模尺寸为
Figure BDA0003022268110000021
按照理论片重压片。
作为优选地，所述包衣步骤中，包衣预混剂为薄膜包衣预混剂，组分包括二氧化钛、滑 石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇以及黄氧化铁。
再进一步地，所述包衣步骤中，将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，配制质量浓度适宜的 包衣液，素片包衣至实际增重达到2.0～4.0％时停止包衣。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过改变片剂组分，结合工艺改进，在现有技术的基础上，无需制粒、干燥， 而是直接将各物料预混、总混，并将混合粉末直接压成片，大大节省了工艺步骤，在生产效 率上明显提升，在生产成本上，因为干燥步骤的省略，能耗也大大降低；
2、本发明在提高生产效率、降低生产能耗的前提下，大规模生产的盐酸氯哌丁片与参比 制剂质量与疗效一致。
附图说明
图1为本发明提供的盐酸氯哌丁片制备工艺流程图；
图2为考察压片速度对应主压力-硬度曲线图；
图3为考察压片速度对应硬度-脆碎度曲线图；
图4为考察压片速度对应硬度-崩解时限曲线图；
图5为自研制剂与参比制剂在pH1.2介质中溶出曲线图；
图6为自研制剂与参比制剂在pH4.0介质中溶出曲线图；
图7为自研制剂与参比制剂在pH6.8介质中溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合各实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
本发明提供的盐酸氯哌丁片，其包括：盐酸氯哌丁、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、 滑石粉、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂、纯化水。
本发明提供的盐酸氯哌丁片，其制备过程如图1所示，具体按照如下步骤进行操作：
一、原料药称重。预处理
用吸尘粉碎机组粉碎原料药，取样检测原料药粒径。
原辅料称量如表1
表1原辅料称量表
Figure BDA0003022268110000031
如果预混混合物的收率<95.0％，由根据下表公式计算滑石粉、硬脂酸镁的重量，按照计 算结果进行称量，具体如表2。
表2滑石粉、硬脂酸镁与预混混合物的比例关系
物料名称 比例 批用量计算公式
预混混合物 98.25％ 假设预混混合物重量为M
滑石粉 0.75％ 用量＝M÷98.25％×0.75％
硬脂酸镁 1.00％ 用量＝M÷98.25％×1.00％
根据上表进行原辅料的称量，在每种原辅料的PE袋贴上物料标识卡。
二、预混
第一步：将羟丙纤维素与预胶化淀粉一并通过锥形整粒机分散，记录损耗。
第二步：将乳糖(1/2)、预处理后的羟丙纤维素、预胶化淀粉、原料药、乳糖(1/2)依次置于湿法混合制粒机中，设置搅拌桨转速及混合时间，使其混合均匀。
三、总混
将预混混合物、滑石粉、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置转速及混合时间，使其混合 均匀。
四、压片
模具信息和盐酸氯哌丁素片可接受标准分别如表3。
表3盐酸氯哌丁素片标准
Figure BDA0003022268110000041
调节适宜的压片速度、片重为理论片重进行压片，操作人员每隔30min取样检测，外观、 重量差异、脆碎度、硬度和崩解时限应符合盐酸氯哌丁片中间产品质量标准。压片开始和结 束时，对片厚和片直径进行考察。压片结束后，称量盐酸氯哌丁片素片，计算收率及物料平 衡。
五、包衣
包衣液的配制：称量适量的纯化水，倒入挂着标明物料名称、产品批号的产品卡的搅拌 罐中。开启搅拌桨，在持续搅拌下，将薄膜包衣预混剂缓慢加入搅拌罐。待所有物料加完， 持续搅拌不少于40min后，制得均匀分散混悬液，即可用于包衣。配液结束后，将包衣液转 移到包衣间称量，确认溶液的重量和浓度符合工艺要求。配液结束后清场。
包衣：从中间产品暂存间领取相应批次的合格素片。复核产品名称、批号、重量等。将 包衣液连接在喷液系统上，继续搅拌。将雾化效果调至最佳，喷嘴流量调为一致。
开启高效包衣机，根据下述流程进行包衣操作：
(1)预热：以2rpm速度启动设备，间隔5min转动20s，进风温度为55.0±10.0℃。片床 温度达到适宜温度(转动过程中监测)后，进入包衣阶段。
(2)包衣：进风温度控制为65.0±10.0℃，包衣机转速为8～14rpm，(喷液前需检测喷 液流量)理论增重达到2.0％时，每5min取样一次，每次取50片称重，根据预热结束素片重 量计算包衣增重，包衣增重达到3.0±1.0％时停止喷液。
(3)干燥：控制片床温度为37.0～47.0℃，包衣机转速为2～8rpm。
(4)冷却：加热器关闭，包衣机转速为2rpm，间隔1min转动20s；片床温度降至室温后，冷却结束，取样，卸料。
实施例
按照上述步骤，先进行小试，小试数据合格后，进行两次放大操作。
一、预处理阶段
两次放大批配料表如表4：
表4放大批配料表
Figure BDA0003022268110000061
如表5所示，盐酸氯哌丁采用吸尘粉碎机组粉碎，满足生产要求：
表5原料药预处理工序物料平衡和收率计算
项目 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 97.7 97.6 N/A
收率(％) 97.3 97.5 N/A
二、预混阶段
两批次放大，预混参数如表6：
表6羟丙纤维素、预胶化淀粉预处理工序物料平衡和收率计算
项目 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 100.0 99.0 98～101
收率(％) 99.9 99.0 N/A
混合结束后，按取样计划取样检验混合均匀度、水分(105℃，30s自动)，预混物水分 合格(≤6.0％)，具体预混检验结果如表7-9；
表7预混物LOD结果
Figure BDA0003022268110000071
表8预混物混合均匀度检验结果
Figure BDA0003022268110000072
Figure BDA0003022268110000081
表9预混工序物料平衡和收率计算
批号 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 98.9 99.3 98～101
收率(％) 98.9 99.3 N/A
三、总混阶段
混合结束后，按取样计划取样检验混合均匀度、含量、外观、粒度分布、堆密度、振实 密度、休止角、水分。检测结果为：总混物外观为白色颗粒，合格。物料由混合料斗转移至物料桶过程，混合均匀度仍合格。总混物水分合格(≤6.0％)。具体数据参考表10～15；
表10总混物混合均匀度检验结果
Figure BDA0003022268110000082
Figure BDA0003022268110000091
表11总混物含量
Figure BDA0003022268110000092
表12总混物粉体学性质测定结果
Figure BDA0003022268110000093
Figure BDA0003022268110000101
表13总混物LOD结果
Figure BDA0003022268110000102
表14物料转移至物料桶中含量均匀度测定结果
Figure BDA0003022268110000103
Figure BDA0003022268110000111
表15总混工序物料平衡和收率计算
项目 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 98.9 99.0 98～101
收率(％) 96.2 98.0 N/A
四、压片
放大批压片过程，考察压片速度与主压力、素片硬度范围，确认放大条件下的素片硬度 范围。
(1)压片速度对应主压力考察
手动模式下，在压片速度为7万片/小时，13万片/小时，16万片/小时，调整填充量至平 均片重为0.0800g；保持片重不变，分别调节主压力至素片平均硬度至25N、40N、55N为目 标，每一压片参数下由IPC人员按取样方案进行取样，检测素片重量差异、厚度、硬度、脆碎度、崩解时限，检验数据如表16；
表16压片速度对应主压力参数取样检验数据
Figure BDA0003022268110000121
其中，压片速度分别对应主压力-硬度、硬度-脆碎度以及硬度-崩解时限的关系分别如图 2～4所示，可知在(1)批放大研究中，根据不同压片速度时，主压力-硬度，硬度-脆碎度， 硬度-崩解时限的考察结果表明，素片平均硬度范围为25.8N～51.6N，脆碎度小于1.0％，崩解 时限小于15min，符合目标控制范围。
取合适压力压片，两批次压片检验数据分别如表17～18；
表17压片过程取样检验片重、硬度、厚度数据
Figure BDA0003022268110000131
表18压片过程取样检验外观、崩解时限、脆碎度数据
Figure BDA0003022268110000132
Figure BDA0003022268110000141
表19压片过程取样检验素片含量均匀度
Figure BDA0003022268110000142
表20压片工序物料平衡和收率计算
项目 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 96.4 98.0 98～101
收率(％) 82.1 95.8 N/A
结合表17～20所示，(1)批、(2)批放大批样品在目标参数下制备素片，压片过程分层取样结果可知，整个压片过程含量均匀度良好(A+2.4S≤15.0)，含量平均值为100.5％、98.8％。这个压片过程中素片的片重差异、硬度、脆碎度、崩解时限符合预设标准，且压片过程中检验值变化较小。
五、包衣
本品包衣为普通薄膜包衣，包衣材料薄膜包衣预混剂与纯化水室温下配制成的包衣液至 少搅拌40min，使用高效智能包衣机对素片进行包衣。
包衣完成后，以包衣片外观，包衣增重，包衣效率，包衣片溶出等结果评价包衣参数的 合理性，具体检测数据如表21～26以及图5～7所示，结果表明：整个过程顺利，未出现粘片 现象，表面光滑，外观符合标准要求。(1)批、(2)批包衣片与参比制剂在pH1.2介质、pH4.0介质、pH6.8介质中15min溶出大于85％，(1)批、(2)批样品与参比制剂溶出相似。 以上结果表明包衣工艺具有良好的可控性：
表21包衣过程中包衣增重检测结果
批号 (1)批 (2)批
包衣增重(％) 3.1 3.4
表22包衣结束后包衣片尺寸检测结果
Figure BDA0003022268110000151
表23包衣片在pH1.2介质溶出数据
Figure BDA0003022268110000161
表24包衣片在pH4.0介质溶出数据
Figure BDA0003022268110000162
表25包衣片在pH6.8介质溶出数据
Figure BDA0003022268110000163
表26包衣工序物料平衡和收率计算
项目 (1)批 (2)批 可接受标准
物料平衡(％) 99.0 99.5 98～101
收率(％) 97.3 97.2 N/A
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡 在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题 仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，所述盐酸氯哌丁片包括如下组分：盐酸氯哌丁、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、滑石粉以及硬脂酸镁；所述各组分的重量份分别为：盐酸氯哌丁10份，乳糖40-50份，预胶化淀粉10-20份，羟丙纤维素2-8份，滑石粉0.5-1.5份，硬脂酸镁0.5-1.5份；其制备包括如下步骤：
（1）预处理：将预胶化淀粉、羟丙纤维素一并进行分散处理得分散处理粉，将盐酸氯哌丁粉碎后备用；
（2）预混：将部分乳糖、分散处理粉、盐酸氯哌丁以及剩下部分的乳糖依次置于湿法混合制粒机中进行预混合得预混粉；
（3）总混：将预混粉、滑石粉、硬脂酸镁置于料斗混合机中混合均匀得总混混合物；
（4）压片：将总混混合物置于压片机进行压片得片料；
（5）包衣、内包、外包：将片料进行包衣操作，然后进行内外包装即可出库。
2.如权利要求1所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，采用锥形整粒机对预胶化淀粉、羟丙纤维素进行分散处理。
3.如权利要求1所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，预混步骤中，设置湿法混合制粒机的转速及混合时间，使其混合均匀，并在预混结束后取样检测水分。
4.如权利要求1所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，总混步骤中，设置料斗混合机转速及混合时间，使其混合均匀。
5.如权利要求1所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，压片步骤中，使用压片机，浅凹冲模，冲模类型为圆形，冲模尺寸为Ø6.0mm，按照理论片重压片。
6.如权利要求1所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，所述包衣步骤中，包衣预混剂组分包括二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇以及黄氧化铁。
7.如权利要求6所述的盐酸氯哌丁片的制备方法，其特征在于，所述包衣步骤中，将薄膜包衣预混剂加入纯化水中，配制质量浓度适宜的包衣液，素片包衣至实际增重达到2.0~4.0%时停止包衣。
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