CN112557491A - 光谱分析 - Google Patents
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Abstract
一种光谱分析方法,该方法包括获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。对一个或多个样品光谱进行预处理,然后使其进行基于多变量和/或文库的分析,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。将这些分析结果用于各种手术应用或非手术应用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是申请日为2016年03月07日、申请号为201680026286.8(PCT/GB2016/050622)、发明名称为“光谱分析”的分案申请。
本申请要求于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503876.3、于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503864.9、于2015年10月16日提交的英国专利申请号1518369.2、于2015年3月6日提交的专利申请号1503877.1、于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503867.2、于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503863.1、于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503878.9、于2015年3月6日提交的英国专利申请号1503879.7和于2015年9月9日提交的英国专利申请号1516003.9的优先权和权益。这些申请的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及光谱测定法,具体涉及光谱分析,以分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
背景技术
快速蒸发电离质谱法(“Rapid evaporative ionization mass spectrometry,REIMS”)是一种最近开发用于实时鉴定靶物质的技术,例如用于在外科手术中鉴定生物组织。已经显示生物组织的REIMS分析产生具有高组织学和组织病理学特异性的磷脂分布图(profile)。
REIMS技术与手持取样装置的结合已经产生了iKnife取样技术,该技术可以提供术中组织鉴定。该技术允许外科医生通过提供术中信息来更有效地切除靶组织(例如肿瘤),这些信息可帮助外科医生将除去的健康组织的量最小化,同时有助于切除靶组织。
在已知的iKnife取样系统中,靶物质在射频下经受交流电流,这导致局部焦耳加热和靶物质的破坏以及带电粒子和中性粒子的解吸。然后将所得气溶胶输送至质谱仪来进行在线质谱分析。质谱分析产生一个或多个气溶胶的质谱,然后对这些质谱进行分析,以便对靶物质进行分类。
靶物质的正确分类对确定作用疗程(courses of action)至关重要。例如,当希望切除人类受试者的不健康组织时,重要的是正确鉴定和去除足够的不健康组织,并且正确鉴定并留下足够的健康组织。
非手术操作者还可以在非外科手术程序中使用REIMS技术,以离体或体外鉴定靶物质。在这些非外科手术程序中,靶物质的正确分类也是高度希望的。
参考N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562,公开了使用快速蒸发电离质谱法作为细菌和真菌的一般鉴定系统的适用性的研究。
已知的通过快速蒸发电离质谱分析细菌菌落的方法涉及使用双极电外科镊子和电外科RF发生器。使用双极电外科镊子从琼脂层的表面刮下细菌菌落,并且在双极电外科镊子之间施加来自电外科RF发生器的RF电压的短脉冲。例如,已知在470kHz正弦波的频率下以双极模式施加60W的功率。由于其非零阻抗,施加到电外科镊子的RF电压具有快速加热被分析的细菌菌落的特定部分的结果。微生物种类的快速加热导致产生气溶胶。将气溶胶直接转移到质谱仪中,然后分析该气溶胶样品。已知利用光谱数据的多元统计分析来帮助区分和鉴定不同的样品。
希望的是提供改进的光谱分析方法,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
发明内容
根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
本文描述的各个方面和实施例提供改进的光谱分析方法,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
获得一个或多个样品光谱可以包括使用取样装置来产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
该取样装置可以包括敞开式离子电离或敞开式离子源或形成敞开式离子电离或敞开式离子源的一部分。
该取样装置可以包括一个或多个选自下组的离子源,该组由以下各项组成:(i)快速蒸发电离质谱(rapid evaporative ionisation mass spectrometry(“REIMS”))离子源;(ii)解吸电喷雾电离(desorption electrospray ionisation(“DESI”))离子源;(iii)激光解吸电离(laser desorption ionisation(“LDI”))离子源;(iv)热解吸(thermaldesorption)离子源;(v)激光二极管热解吸(laser diode thermal desorption(“LDTD”))离子源;(vi)解吸电流聚焦(desorption electro-flow focusing(“DEFFI”))离子源;(vii)介质阻挡放电(dielectric barrier discharge(“DBD”))等离子体离子源;(viii)大气固体分析探针(Atmospheric Solids Analysis Probe(“ASAP”))离子源;(ix)超声波辅助喷雾电离(ultrasonic assisted spray ionisation)离子源;(x)简易敞开式声波喷雾电离(easy ambient sonic-spray ionisation(“EASI”))离子源;(xi)解吸大气压光致电离(desorption atmospheric pressure photoionisation(“DAPPI”))离子源;(xii)纸喷雾(paperspray(“PS”))离子源;(xiii)射流解吸电离(jet desorption ionisation(“JeDI”))离子源;(xiv)触摸喷雾(touch spray(“TS”))离子源;(xv)纳米DESI离子源;(xvi)激光消融电喷雾(laser ablation electrospray(“LAESI”))离子源;(xvii)实时直接分析(direct analysis in real time(“DART”))离子源;(xviii)探针电喷雾电离(probe electrospray ionisation(“PESI”))离子源;(xix)固体探针辅助电喷雾电离(solid-probe assisted electrospray ionisation(“SPA-ESI”))离子源;(xx)超声吸引刀装置(cavitron ultrasonic surgical aspirator(“CUSA”)device);(xxi)聚焦或未聚焦的超声波消融装置;(xxii)微波共振装置(microwave resonance device);和(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置(pulsed plasma RF dissection device)。
该取样装置可以包括定点照护(“POC”)诊断装置或手术装置或形成定点照护(“POC”)诊断装置或手术装置的一部分。
该取样装置可以包括电外科装置、透热装置、超声波装置、混合超声波电外科装置、手术喷水装置、混合电外科装置、氩等离子体凝固装置、混合氩等离子体凝固装置和喷水装置和/或激光装置。在此使用的术语“水”包括溶液,例如盐水溶液。
该取样装置可以包括快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置或形成快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置的一部分。
产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品可包括使靶与一个或多个电极接触。
一个或多个电极可以包括以下或形成以下的一部分:(i)单极装置,其中该单极装置任选地进一步包括一个或多个单独返回电极;(ii)双极装置,其中该双极装置任选地进一步包括一个或多个单独返回电极;或(iii)多相RF装置,其中该RF装置任选地进一步包括一个或多个单独返回电极。该双极取样装置可以提供特别有用的样品光谱,来用于分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以包括向一个或多个电极施加AC或RF电压,以便产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
将AC或RF电压施加到一个或多个电极可以包括将一个或多个AC或RF电压的脉冲施加到一个或多个电极。
将AC或RF电压施加到一个或多个电极可能导致热量散发到靶中。
产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品可包括用激光照射靶。
产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品可包括通过焦耳加热或透热法直接蒸发靶材料或从靶汽化靶材料。
产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以包括将超声能量引导到靶中。
气雾剂、烟雾或蒸汽样品可以包括不带电荷的水性液滴,这些不带电荷的水性液滴任选地包括细胞材料。
至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的形成气溶胶、烟雾或蒸汽样品的所产生的质量或物质可以处于液滴形式。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品的索特平均直径(“SMD”,d32)可以在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥5μm;(ii)5-10μm;(iii)10-15μm;(iv)15-20μm;(v)20-25μm;和(vi)≤或≥25μm。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以以雷诺数(Re)穿过流动区域,该雷诺数在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥2000;(ii)2000-2500;(iii)2500-3000;(iv)3000-3500;(v)3500-4000;和(vi)≤或≥4000。
基本上,在产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的时刻,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以包括具有韦伯数(We)的液滴,该韦伯数在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥50;(ii)50-100;(iii)100-150;(iv)150-200;(v)200-250;(vi)250-300;(vii)300-350;(viii)350-400;(ix)400-450;(x)450-500;(i)500-550;(xii)550-600;(xiii)600-650;(xiv)650-700;(xv)700-750;(xvi)750-800;(xvii)800-850;(xviii)850-900;(xix)900-950;(xx)950-1000;以及(xxi)≤或≥1000。
基本上,在产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的时刻,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以包括具有斯托克斯数(Sk)的液滴,该斯托克斯数在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)1-5;(ii)5-10;(iii)10-15;(iv)15-20;(v)20-25;(vi)25-30;(vii)30-35;(viii)35-40;(ix)40-45;(x)45-50;(xi)≤或≥50。
基本上,在产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的时刻,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以包括具有平均轴向速度的液滴,该平均轴向速度在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥20m/s;(ii)20-30m/s;(iii)30-40m/s;(iv)40-50m/s;(v)50-60m/s;(vi)60-70m/s;(vii)70-80m/s;(viii)80-90m/s;(ix)90-100m/s;(x)100-110m/s;(xi)110-120m/s;(xii)120-130米/秒;(xiii)130-140m/s;(xiv)140-150m/s;和(xv)≤或≥150m/s。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以从靶中获得。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以从靶的一个或多个区域获得。
靶可以包括靶材料。
靶可以包括天然和/或未修饰的靶材料。
天然和/或未修饰的靶材料不会通过添加基质和/或试剂而被修饰。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以从靶中获得,不需要事先准备该靶。
靶可以来自或形成人类或非人类动物受试者(例如,患者)的一部分。
靶可以包括生物组织、生物物质、细菌菌落或真菌菌落。
生物组织可以包括人类组织或非人类动物组织。
生物组织可以包括体内生物组织。
生物组织可以包括离体生物组织。
生物组织可以包括体外生物组织。
生物组织可以包括以下中的一个或多个:(i)肾上腺组织、阑尾组织、膀胱组织、骨、肠组织、脑组织、乳腺组织、支气管、冠状组织、耳组织、食管组织、眼组织、胆囊组织、生殖器组织、心脏组织、下丘脑组织、肾组织、大肠组织、肠组织、喉组织、肝组织、肺组织、淋巴结、口腔组织、鼻组织、胰腺组织、甲状旁腺组织、垂体腺组织、前列腺组织、直肠组织、唾液腺组织、骨骼肌组织、皮肤组织、小肠组织、脊髓、脾组织、胃组织、胸腺组织、气管组织、甲状腺组织、输尿管组织、尿道组织、软组织和结缔组织、腹膜组织、血管组织和/或脂肪组织;(ii)I级、II级、III级或IV级癌组织;(iii)转移性癌组织;(iv)混合级癌组织;(v)亚级癌组织;(vi)健康或正常组织;和/或(vii)癌组织或异常组织。
获得一个或多个样品光谱可以包括在几秒钟的时间段内获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品,该时间段在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥0.1;(ii)0.1-0.2;(iii)0.2-0.5;(iv)0.5-1.0;(v)1.0-2.0;(vi)2.0-5.0;(vii)5.0-10.0;和(viii)≤或≥10.0。更长的时间可以增加信噪比并改进离子统计,而较短的时间段可以加速光谱分析处理。在一些实施例中,可以在更长的时间段内获得一个或多个参考和/或已知的气溶胶、烟雾或蒸汽样品,以改进信噪比。在一些实施例中,可以在更短的时间内获得一个或多个未知的气溶胶、烟雾或蒸汽样品,以加快分类处理。
一个或多个样品光谱可以包括一个或多个样品质量和/或质荷比和/或离子迁移率(漂移时间)光谱。可以使用不同的离子迁移漂移气体来获得多个样品离子迁移谱,或者可以将掺杂剂添加到漂移气体中以引起例如一个或多个种类的漂移时间的变化。然后可以组合多个样品光谱。组合多个样品光谱可以包括多个光谱或其部分(比如一个或多个所选择的峰)的级联(concatenation)、(例如加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。
获得一个或多个样品光谱可以包括从气溶胶、烟雾或蒸汽样品产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括电离至少一些的气溶胶、烟雾或蒸汽样品,以便产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括在产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品时产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括将至少一些的气溶胶、烟雾或蒸汽样品引导到质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中。
获得一个或多个样品光谱可以包括在质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内电离至少一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品,以便产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括使气溶胶、烟雾或蒸汽样品撞击位于质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的碰撞表面,以产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括使用敞开式电离产生多个分析物离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括以阳离子模式和/或阴离子模式产生多个分析物离子。质谱仪和/或离子迁移谱仪可以仅以阴离子模式获得数据、仅以阳离子模式获得数据、或者以阳离子模式和阴离子模式两者获得数据。阳离子模式光谱数据可以与阴离子模式光谱数据组合。组合光谱数据可以包括多个光谱或其部分(比如一个或多个所选择的峰)的级联、(例如加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。阴离子模式可以提供特别有用的样品光谱,用于对一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品(例如来自靶(包括脂质)的气溶胶、烟雾或蒸汽样品)进行分类。
获得一个或多个样品光谱可以包括分析多个分析物离子的质量、质荷比和/或离子迁移率。
考虑了各种实施例,然后其中由敞开式电离离子源产生的分析物离子经受:(i)通过质量分析仪如四极质量分析仪或飞行时间质谱仪进行的质量分析;(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移谱(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析;和/或(iii)首先进行离子迁移率分析(IMS)和/或差示离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析的组合,随后其次是质量分析仪(比如四极质谱仪或飞行时间质量分析仪)的质量分析(反之亦然)。各种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析仪以及离子迁移谱方法和/或质量分析方法。
获得一个或多个样品光谱可以包括分析气溶胶、烟雾或蒸汽样品或多个来自气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分析物离子的质量、质荷比和/或离子迁移率。
获得一个或多个样品光谱可以包括产生多个前体离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括从前体离子产生多个碎片离子和/或反应离子。
获得一个或多个样品光谱可以包括扫描、分离和/或过滤多个分析物离子。
可以根据以下中的一个或多个来扫描、分离和/或过滤多个分析物离子:质量;质荷比;离子迁移率;和电荷状态。
扫描、分离和/或过滤多个分析物离子可以包括向前传输多个具有质量或质荷比(以Da或Th(Da/e)为单位)的离子,该质量或质荷比在一个或多个选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥200;(ii)200-400;(iii)400-600;(iv)600-800;(v)800-1000;(vi)1000-1200;(vii)1200-1400;(viii)1400-1600;(ix)1600-1800;(x)1800-2000;和(xi)≤或≥2000。
扫描、分离和/或过滤多个分析物离子可以包括至少部分地衰减或完全地衰减多个具有质量或质荷比(以Da或Th(Da/e)为单位)的离子,该质量或质荷比在一个或多个选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥200;(ii)200-400;(iii)400-600;(iv)600-800;(v)800-1000;(vi)1000-1200;(vii)1200-1400;(viii)1400-1600;(ix)1600-1800;(x)1800-2000;和(xi)≤或≥2000。
具有在600-2000Da或Th(Da/e)的范围内的质量或质荷比的离子可以提供特别有用的样品光谱,以用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品,例如从细菌中获得的样品。具有在600-900Da或Th(Da/e)的范围内的质量或质荷比的离子可以提供特别有用的样品光谱,以用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品,例如从组织中获得的样品。
获得一个或多个样品光谱可以包括部分地衰减多个分析物离子。
可以应用部分衰减,以避免离子检测器饱和。
在检测到离子检测器饱和已经发生或预测将发生离子检测器饱和时,可以自动施用部分衰减。
可以切换部分衰减(例如,打开或关闭,更高或更低等),以提供具有不同衰减程度的样品光谱。
部分衰减可以周期性地切换。
获得一个或多个样品光谱可以包括使用离子检测器装置来检测多个分析物离子。
离子检测器装置可以包括质谱仪和/或离子迁移谱仪或形成质谱仪和/或离子迁移谱仪的一部分。质谱仪和/或离子迁移谱仪可以包括一个或多个:离子阱;离子迁移率分离(IMS)装置(例如漂移管和/或IMS行波装置等);和/或质量分析仪或过滤器。一个或多个质量分析仪或过滤器可以包括四极质量分析仪或过滤器和/或飞行时间(TOF)质量分析仪。
获得一个或多个样品光谱可以包括产生一个或多个样品光谱的一组分析值-强度分组或“元组(tuplet)”(例如,时间-强度对、时间漂移时间-强度元组),其中每个分组包括:(i)一个或多个分析值,例如时间、基于时间的值或操作参数;和(ii)一个或多个相应的强度。以下更详细地讨论了用于各种操作模式的操作参数。例如,操作参数可以包括以下中的一个或多个:碰撞能量;解析度;镜头设置;离子迁移率参数(例如气体压力、掺杂剂状态、气体类型等)。
可以为一个或多个操作模式中的每一种获得一组分析值-强度分组。
一个或多个操作模式可以包括基本上相同或重复的操作模式。一个或多个操作模式可以包括不同的操作模式。下面更详细地讨论操作模式之间的可能的差异。
一个或多个操作模式可以包括基本相同或重复的操作模式,这些操作模式使用基本上相同的操作参数。一个或多个操作模式可以包括使用不同操作参数的不同操作模式。以下将更详细地讨论可能变化的操作参数
分析值-强度分组的组可以是或可以用于导出一个或多个样品光谱的一组样品强度值。
获得一个或多个样品光谱可以包括面元化处理(binning process),该面元化处理导出一个或多个样品光谱的一组分析值-强度分组和/或一组样品强度值。该组时间强度分组可以包括强度向量,其中一个或多个分析维度(例如,质荷比、离子迁移率、操作参数等)中的每个点由向量元素表示。
面元化处理可以包括在一组多个面元中累积或直方图化离子检测和/或强度值。
面元化处理中的每个面元(bin)可以对应于一个或多个特定的时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)的范围。当使用多个分析维度(例如,质荷比、离子迁移率、操作参数等)时,这些面元可以是分析空间中的区域。该区域的形状可以是规则的或不规则的。
面元化处理中的面元各自可能具有的宽度相当于:
以Da或Th(Da/e)为单位的宽度,该宽度在选自下组的范围内,该组选自以下各项:(i)≤或≥0.01;(ii)0.01-0.05;(iii)0.05-0.25;(iv)0.25-0.5;(v)0.5-1.0;(vi)1.0-2.5;(vii)2.5-5.0;和(viii)≤或≥5.0;和/或
以毫秒为单位的宽度,该宽度在选自下组的范围内,该组选自以下各项:(i)≤或≥0.01;(ii)0.01-0.05;(iii)0.05-0.25;(iv)0.25-0.5;(v)0.5-1.0;(vi)1.0-2.5;(vii)2.5-5.0;(viii)5.0-10;(ix)10-25;(x)25-50;(xi)50-100;(xii)100-250;(xiii)250-500;(xiv)500-1000;和(xv)≤或≥1000。
已经确定,具有相当于0.01-1Da或Th(Da/e)范围宽度的面元可以提供特别有用的样品光谱,用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品(例如从组织获得的样品)。
这些面元可以具有或不具有相同的宽度。
面元化处理中面元的宽度可能会根据面元宽度函数而变化。
面元宽度函数可以随着时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而变化。
面元宽度函数可以是非线性的(例如,基于对数或基于幂的,例如基于平方或平方根的)。面元宽度函数可以考虑这一事实:离子的飞行时间可能不与其质量、质荷比和/或离子迁移率成正比。例如,离子的飞行时间可以与其质荷比的平方根成正比。
面元宽度函数可以从仪器峰宽度随着时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)的已知变化来导出。
面元宽度函数可能与已知的或预期的光谱复杂度或峰密度的变化有关。例如,可以在一个或多个光谱的区域(预期含有较高的峰密度)中选择较小面元宽度。
获得一个或多个样品光谱可以包括在第二位置处接收来自第一位置的一个或多个样品光谱。
该方法可以包括将一个或多个样品光谱从第一位置传输到第二位置。
第一位置可以是远程或远端取样位置,和/或第二位置可以是本地或近端分析位置。例如,这可以允许在灾害位置(例如,地震区域、战区等)获得一个或多个样品光谱,但在相对更安全或更方便的位置对一个或多个样品光谱进行分析。
一个或多个样品光谱或其部分可以以Hz为单位的频率周期性地传输和/或接收,该频率的范围选自下组,该组由以下各项组成:(i)≤或≥0.1;(ii)0.1-0.2;(iii)0.2-0.5;(iv)0.5-1.0;(v)1.0-2.0;(vi)2.0-5.0;(vii)5.0-10.0;和(viii)≤或≥10.0。
当样品光谱或其部分高于强度阈值时,可以传输和/或接收一个或多个样品光谱或其部分。
强度阈值可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
可以使用(例如光谱质量的)其他测量(例如信噪比、存在或不存在一个或多个光谱峰(例如污染物)、存在表示数据质量的潜在问题的数据标志等)来选择一个或多个光谱或其部分(用于传输)。
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱可以包括从光谱分析系统的电子存储器中检索一个或多个样品光谱。
该方法可以包括将一个或多个样品光谱存储在光谱分析系统的电子存储器中。
该电子存储器可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
获得一个或多个样品光谱可以包括解压缩一个或多个样品光谱的压缩版本,例如在接收或检索一个或多个样品光谱的压缩版本之后。
例如,该方法可以包括在传输或存储一个或多个样品光谱的压缩版本之前压缩一个或多个样品光谱。
获得一个或多个样品光谱可以包括从一个或多个未知气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得一个或多个样品光谱。
获得一个或多个样品光谱可以包括获得使用一个或多个分类模型和/或文库来鉴定的一个或多个样品光谱。
获得一个或多个样品光谱可以包括从一个或多个已知气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得一个或多个样品光谱。
获得一个或多个样品光谱可以包括获得一个或多个参考样品光谱,该参考样品光谱用于开发和/或修饰一个或多个分类模型和/或文库。
该方法可以包括在分析一个或多个样品光谱之前预处理一个或多个样品光谱。
可以通过光谱分析系统的预处理电路来进行一个或多个样品光谱的预处理。
该预处理电路可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
以下任何一个或多个预处理步骤可以以任何希望的和合适的顺序进行。
预处理一个或多个样品光谱可以包括组合多个获得的样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)。
组合多个获得的样品光谱可以包括多个光谱或其部分(比如一个或多个所选择的峰)的级联、(例如加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。
该平均可以是多个光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
预处理一个或多个样品光谱可以包括背景减除处理。
背景减除处理可以包括获得一个或多个背景噪音分布图,并从一个或多个样品光谱中减除一个或多个背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除的样品光谱。
可以从一个或多个样品光谱本身导出一个或多个背景噪音分布图。然而,样品光谱的适当的背景噪音分布图常常难以从样品光谱本身导出,特别是在使用相对较少的样品或质量差的样品的情况下,这样使得样品光谱包括相对较弱的峰和/或包括不良限定的噪音。
因此,在一些实施例中,一个或多个背景噪音分布图可以从除了样品光谱本身之外的一个或多个背景参考样品光谱导出。
一个或多个背景噪音分布图可以包括一个或多个样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图。
一个或多个背景噪音分布图可以存储在光谱分析系统的电子存储器中。
该电子存储器可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个背景参考样品光谱;
导出一个或多个背景参考样品光谱的一个或多个背景噪音分布图,其中一个或多个背景噪音分布图包括:一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
将一个或多个背景噪音分布图存储在电子存储器中以供在预处理和分析从与一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的气溶胶、烟雾或蒸汽样品中获得的一个或多个样品光谱时使用。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个背景参考样品光谱;
导出一个或多个背景参考样品光谱的一个或多个背景噪音分布图,其中一个或多个背景噪音分布图包括:一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
将一个或多个背景噪音分布图存储在电子存储器中以供在预处理和分析从与一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的气溶胶、烟雾或蒸汽样品中获得的一个或多个样品光谱时使用。
该方法可以包括使用一个或多个背景噪音分布图来对一个或多个背景参考光谱进行背景减除处理,以便提供一个或多个背景减除的参考光谱。
该方法可以包括使用一个或多个背景减除的参考光谱开发分类模型和/或文库。
根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理一个或多个样品光谱,其中预处理一个或多个样品光谱包括:背景减除处理,其中该背景减除处理包括从电子存储器中检索一个或多个背景噪音分布图和从一个或多个样品光谱中减除一个或多个背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除的样品光谱,其中一个或多个背景噪音分布图从针对与气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱导出,并且其中一个或多个背景噪音分布图包括:一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
分析一个或多个背景减除的样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理一个或多个样品光谱,其中预处理一个或多个样品光谱包括:背景减除处理,其中该背景减除处理包括从电子存储器中检索一个或多个背景噪音分布图和从一个或多个样品光谱中减除一个或多个背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除的样品光谱,其中一个或多个背景噪音分布图从针对与气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱导出,并且其中一个或多个背景噪音分布图包括:一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
分析一个或多个背景减除的样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议导出或使用背景噪音分布图,该背景噪音分布图来自针对不同的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱。气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的参考样品光谱通常具有特征(例如,周期性)背景噪音分布图,这是由于当电离该类样品时倾向于产生特定离子。因此,可以预先为特定类别的气溶胶、烟雾或蒸汽样品导出明确限定的背景噪音分布图(使用针对该类别的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱)。例如,一个或多个背景参考样品光谱可以从相对较高质量或更大量的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得。因此,这些方面和实施例可以允许在针对一个或多个不同样品光谱的背景减除处理期间,特别是在那些不同的样品光谱包括弱峰和/或不良限定的噪音的情况下,使用明确限定的背景噪音分布图。
该气溶胶、烟雾或蒸汽样品和一个或多个不同的气溶胶、烟雾或蒸汽样品可能来自或可能不是来自相同的靶和/或受试者。
一个或多个背景噪音分布图可以包括一个或多个归一化(例如,比例化(scale)和/或偏移)背景噪音分布图。
可以基于一个或多个背景参考样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性来归一化一个或多个背景噪音分布图。
统计特性可以基于一个或多个背景参考样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个背景参考样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值(median average)。
一个或多个背景噪音分布图可以被归一化和/或偏移,使得它们具有所选择的组合强度,例如具有所选择的相加强度或所选择的平均强度(例如,0或1)。
一个或多个归一化的背景噪音分布图可以在对一个或多个样品光谱进行背景减除处理之前被适当地比例化和/或偏移,以对应于一个或多个样品光谱。
可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性来比例化和/或偏移一个或多个归一化的背景噪音分布图。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
可替代地,一个或多个样品光谱可以在对一个或多个样品光谱进行背景减除处理之前被适当地归一化(例如,比例化和/或偏移),以便对应于归一化的背景噪音分布图。
可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性来归一化一个或多个样品光谱。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
一个或多个样品光谱可以被归一化和/或偏移,使得它们具有所选择的组合强度,例如具有所选择的相加强度或所选择的平均强度(例如,0或1)。
可以通过将一个或多个背景分布图拟合到一个或多个样品光谱来确定要使用的归一化。该归一化可能是最优的或接近最优的。将一个或多个背景分布图拟合到一个或多个样品光谱可以使用一个或多个光谱部分,一个或多个光谱部分不包括或不可能包括非背景数据。
可以使用一个或多个背景噪音分布图中的每一个对一个或多个样品光谱进行背景减除处理,以产生一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景减除的样品光谱。
分析一个或多个样品光谱可以包括分析一个或多个背景减除的样品光谱中的每一个,以便为一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类提供距离、分类评分或概率。
每个距离、分类评分或概率可以表明气溶胶、烟雾或蒸汽样品属于气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的似然度,该样品类别与用于产生背景减除的样品光谱的一个或多个背景噪音分布图有关。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以分为具有小于阈值距离或至少阈值分类评分或概率和/或最低距离或最高分类评分或概率的一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别。
可以使用利用一个或多个背景参考光谱(用于导出一个或多个背景噪音分布图)开发的分类模型和/或文库来提供距离、分类评分或概率。
可以使用一个或多个背景噪音分布图使一个或多个背景参考光谱进行背景减除处理,以便在使用一个或多个背景减除的参考光谱来建立分类模型和/或文库之前提供一个或多个背景减除的参考光谱。
无论一个或多个背景噪音分布图是从一个或多个样品光谱本身导出还是从一个或多个背景参考样品光谱导出,一个或多个背景噪音分布图的每一个可以从一个或多个样品光谱导出(如下)。
可以使用US 2005/0230611中所述的技术来导出每个背景噪音分布图。然而,如将了解的是,在US 2005/0230611中,背景噪音分布图不是从样品的光谱导出的,并且与实施例中的不同样品的光谱一起存储以供使用。
可以通过在一个或多个样品光谱上平移窗口或通过将一个或多个样品光谱中的每一个划分为多个窗口(例如重叠的窗口)来导出每个背景噪音分布图。
一个或多个窗口可以各自对应于特定范围的时间或基于时间的值,例如质量、质荷比和/或离子迁移率。
一个或多个窗口可以各自具有的宽度相当于以Da或Th(Da/e)为单位的宽度,该宽度范围选自下组,该组由以下各项组成:(i)≤或≥5;(ii)5-10;(iii)10-25;(iv)25-50;(v)50-100;(vi)100-250;(vii)250-500;和(viii)≤或≥500。
可以将一个或多个窗口的大小选择为足够宽,使得可以形成适当的背景统计图像,和/或可以将一个或多个窗口的大小选择为足够窄,使得背景的(例如,周期性)分布图在窗口内没有显著变化。
每个背景噪音剖面可以通过将一个或多个样品光谱中的每一个(例如,一个或多个样品光谱的窗口或每个窗口)划分成多个段来导出。一个窗口中可能有M个段,其中M可以在下组选择的范围中,该组由以下各项组成:(i)≥2;(ii)2-5(iii)5-10;(iv)10-20;(v)20-50;(vi)50-100;(vii)100-200;和(viii)≤或≥200。
这些段可以各自对应于特定范围的时间或基于时间的值,例如质量、质荷比和/或离子迁移率。
这些段可以各自具有的宽度相当于以Da或Th(Da/e)为单位的宽度,该宽度范围选自下组,该组由以下各项组成:(i)≤或≥0.5;(ii)0.5-1;(iii)1-2.5;(iv)2.5-5;(v)5-10;(vi)10-25;(vii)25-50;和(viii)≤或≥50。
可以选择段的大小,以对应于周期分布图的整数个重复单位(可以是或可以预期是在背景中),和/或可以选择段的大小,使得该窗口或每个窗口包括足够多的段以便对背景进行适当的统计分析。在一些实施例中,窗口的大小是奇数个段。这允许在多个段中存在单个中心段,以给出处理对称性。
每个背景噪音分布图可以通过将一个或多个样品光谱中的每一个(例如,一个或多个样品光谱的窗口或每个窗口和/或每个段)划分成多个次段来导出。一个段中可能有N个次段,其中N可以在下组选择的范围中,该组由以下各项组成:(i)≥2;(ii)2-5(iii)5-10;(iv)10-20;(v)20-50;(vi)50-100;(vii)100-200;和(viii)≤或≥200。
次段可以各自对应于特定范围的时间或基于时间的值,例如质量、质荷比和/或离子迁移率。
次段可以各自具有的宽度相当于以Da或Th(Da/e)为单位的的宽度,该宽度范围选自下组,该组由以下各项组成:(i)≤或≥0.05;(ii)0.05-0.1;(iii)0.1-0.25;(iv)0.25-0.5;(v)0.5-1;(vi)1-2.5;(vii)2.5-5;和(viii)≤或≥5。
例如,每个给定(例如,中心)段的第n个次段(其中1≤n≤N)的背景噪音分布图值,和/或在给定位置处的窗口中的背景噪音分布图值可以包括:例如其他段的和/或在给定位置的窗口中的第n个的一个或多个次段(对应于第n个次段)的强度值的组合。
该组合可以包括次段的强度值的(例如加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。
该平均可以是次段的强度值的平均值(mean average)或中位值平均值(medianaverage)。
背景噪音分布图可以通过将分段多项式拟合到光谱中而导出。描述背景噪音分布图的分段多项式可以被拟合,使得光谱的选定比例低于分段多项式的每个段中的多项式。
例如,可以通过使用(例如,快速)傅里叶变换在频域中进行过滤来导出背景噪音分布图。过滤可以去除随时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)相对缓慢变化的一个或多个样品光谱的成分。过滤可以去除一个或多个样品光谱的成分,该样品光谱在时间内、或由时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)导出的时间内是周期性的。
次段、段和/或窗口的背景噪音分布图值和对应的时间或基于时间的值可以一起形成样品光谱的背景噪音分布图。
一个或多个背景噪音分布图可以各自从多个样品光谱导出。
可以组合多个样品光谱,然后可以针对组合的样品光谱导出背景噪音分布图。
可替代地,可以针对多个样品光谱中的每一个导出背景噪音分布图,然后可以组合这些背景噪音分布图。
该组合可以包括样品光谱或背景噪音分布图的(例如加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。该平均可以是样品光谱或背景噪音分布图的强度值的平均值或中位值平均值。
预处理一个或多个样品光谱可以包括时间到基于时间的值的转换处理,例如时间值到质量、质荷比和/或离子迁移率值的转换处理。
该转换处理可以包括将时间强度分组(例如,飞行时间-强度对或漂移时间-强度对)转换为基于时间的值-强度分组(例如,质量-强度对、质荷比-强度对、移动性-强度对、碰撞横截面强度对等)。
该转换处理可以是非线性的(例如,基于对数或基于幂的,例如基于平方或平方根的)。这种非线性转换可以解释以下事实:离子的飞行时间可能不与其质量、质荷比和/或离子迁移率成正比,例如离子的飞行时间可以与其质荷比的平方根成正比。
预处理一个或多个样品光谱可以包括进行时间校正或基于时间的校正(例如质量、质荷比和/或离子迁移率校正)。
时间校正或基于时间的校正处理可以包括(全部或部分)校准处理。
时间校正或基于时间的校正可以包括峰对齐处理。
时间校正或基于时间的校正处理可以包括锁定质量和/或锁定迁移率(例如,锁定碰撞横截面(CCS))的处理。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括:提供具有一个或多个已知光谱峰(例如,在已知时间或基于时间的值,例如质量、质荷比或离子迁移率)的锁定质量和/或锁定迁移率离子以及多个分析物离子。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括使用一个或多个已知的光谱峰来校正一个或多个样品光谱。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括一点锁定质量和/或锁定迁移率校正(例如,比例化或偏移)或两点锁定质量和/或锁定迁移率校正(例如,比例化或偏移)。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括测量一个或多个已知光谱峰中的每一个的位置(例如,在当前实验期间),和使用该位置作为校正的参考位置(例如,而不是使用理论或计算的位置或来自单独实验的位置)。可替代地,该位置可以是理论位置或计算的位置,或者来自单独实验的位置。
一个或多个已知的光谱峰可以作为内源种类或加标种类存在于一个或多个样品光谱中。
锁定质量和/或锁定迁移率离子可以由矩阵解法(例如IPA)提供。
预处理一个或多个样品光谱可以包括归一化和/或偏移和/或比例化一个或多个样品光谱的强度值。
可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性来归一化和/或偏移和/或比例化一个或多个样品光谱的强度值。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
对于一个或多个样品光谱的不同部分来说,归一化和/或偏移和/或比例化处理可以是不同的。
归一化和/或偏移和/或比例化处理可以根据归一化和/或偏移和/或比例化函数而变化,例如,随着时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而变化。
一个或多个样品光谱的不同部分可以分别经受不同的归一化和/或偏移和/或比例化处理,然后再重新组合。
预处理一个或多个样品光谱可以包括在一个或多个样品光谱中将函数应用于强度值。
该函数可以是非线性的(例如,基于对数或基于幂的,例如基于平方或基于平方根的)。
该函数可以包括差异稳定函数(variance stabilising function),其基本上去除了一个或多个样品光谱中的强度差异和强度之间的相关性。
该函数可以增强一个或多个样品光谱中的一个或多个特定区域,例如低、中和/或高质量、质荷比、和/或离子迁移率。
一个或多个特定区域可以是被鉴定为具有相对较低强度差异的区域,例如如从一个或多个参考样品光谱所鉴定的。
这些特定区域可以是被鉴定为具有相对较低强度的区域,例如如从一个或多个参考样品光谱所鉴定的。
该函数可以减少一个或多个样品光谱中的一个或多个特定其他区域,例如低、中和/或高质量、质荷比、和/或离子迁移率。
一个或多个特定其他区域可以是被鉴定为具有相对较高强度差异的区域,例如如从一个或多个参考样品光谱所鉴定的。
这些特定其他区域可以是被鉴定为具有相对较高强度的区域,例如如从一个或多个参考样品光谱所鉴定的。
该函数可以应用归一化和/或偏移和/或比例化,例如如上所述。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:保留和/或选择一个或多个样品光谱的一个或多个部分,以进行基于时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率值)的进一步预处理和/或分析。该选择可以在峰检测之前或之后进行。当在选择之前进行峰检测时,可以将测量的峰位置(由离子统计和校准不确定度产生)的不确定度用作一部分选择标准。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:保留和/或选择一个或多个样品光谱的一个或多个部分,其相当于以Da或Th(Da/e)为单位的质量或质荷比,该质量或质荷比在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥200;(ii)200-400;(iii)400-600;(iv)600-800;(v)800-1000;(vi)1000-1200;(vii)1200-1400;(viii)1400-1600;(ix)1600-1800;(x)1800-2000;和(xi)≤或≥2000。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:丢弃和/或忽视一个或多个样品光谱的一个或多个部分,以进行基于时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率值)的进一步预处理和/或分析。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:丢弃和/或忽略一个或多个样品光谱的一个或多个部分,其相当于以Da或Th(Da/e)为单位的质量或质荷比,该质量或质荷比在选自下组的范围内,该组由以下各项组成:(i)≤或≥200;(ii)200-400;(iii)400-600;(iv)600-800;(v)800-1000;(vi)1000-1200;(vii)1200-1400;(viii)1400-1600;(ix)1600-1800;(x)1800-2000;和(xi)≤或≥2000。
从基于时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率值)的进一步预处理和/或分析保留和/或选择和/或丢弃和/或忽略一个或多个样品光谱的一个或多个部分的处理在本文中可以称为“开窗”。
开窗处理可以包括:丢弃和/或忽略一个或多个样品光谱的一个或多个部分,已知这些部分包括一个或多个锁定质量和/或锁定迁移率率峰;和/或一个或多个背景离子峰。一个或多个样品光谱的这些部分通常对分类无用,并且实际上可能会干扰分类。
被保留和/或选择和/或丢弃和/或忽略的一个或多个样品光谱的一个或多个预定部分可以是多维分析空间中的一个或多个区域(例如,质量或质荷比和离子迁移率(漂移时间)空间)。
一旦进行开窗,用于开窗的一个或多个分析维度(例如与时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率值)相关的分析维度)可以不用于进一步处理和/或分析。例如,当将离子迁移率用于开窗时,离子迁移率不用于进一步处理和/或分析,一个或多个样品光谱可被视为一个或多个非迁移率样品光谱。
如上所述,具有在600-2000Da或Th(Da/e)的范围内的质量和/或质荷比的离子可以提供特别有用的样品光谱,以用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品,例如从细菌中获得的样品。此外,具有在600-900Da或Th(Da/e)的范围内的质量或质荷比的离子可以提供特别有用的样品光谱,以用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品,例如从组织中获得的样品。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:忽略、抑制或标记一个或多个样品光谱的区域,这些部分受空间电荷效应和/或检测器饱和度和/或ADC饱和度和/或数据速率限制的影响。
预处理一个或多个样品光谱可以包括:过滤处理和/或平滑处理。该过滤处理和/或平滑处理可以去除一个或多个样品光谱中的不期望的(例如较高频率的)波动。
该过滤处理和/或平滑处理可以包括Savitzky-Golay处理。
预处理一个或多个样品光谱可以包括数据缩减处理,例如阈值、峰检测/选择、分离同位素和/或面元化处理。
数据缩减处理可以减少要经受分析的强度值的数量。数据缩减处理可能会提高精度和/或效率、和/或减轻分析的负担。
预处理一个或多个样品光谱可以包括阈值处理。
该阈值处理可以包括保留一个或多个样品光谱的一个或多个部分,这些部分高于强度阈值或强度阈值函数(例如随时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而变化)。
该阈值处理可以包括丢弃和/或忽略一个或多个样品光谱的一个或多个部分,这些部分低于强度阈值或强度阈值函数(例如随时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而变化)。
该强度阈值或强度阈值函数可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
阈值处理可以包括:丢弃和/或忽略一个或多个样品光谱的一个或多个部分,已知这些部分包括一个或多个锁定质量和/或锁定迁移率率峰;和/或一个或多个背景离子峰。一个或多个样品光谱的这些部分通常对分类无用,并且实际上可能会干扰分类。
被保留和/或选择和/或丢弃和/或忽略的一个或多个样品光谱的一个或多个预定部分可以是多维分析空间中的一个或多个区域(例如,质量或质荷比和离子迁移率(漂移时间)空间)。
一旦进行阈值处理,用于阈值处理的一个或多个分析维度(例如与时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率值)相关的分析维度)可以不用于进一步处理和/或分析。例如,当将离子迁移率用于阈值处理时,离子迁移率不用于进一步处理和/或分析,一个或多个样品光谱可被视为一个或多个非迁移率样品光谱。
预处理一个或多个样品光谱可以包括峰检测/选择处理。
峰检测/选择处理可以包括:找到一个或多个样品光谱的梯度或二阶导数,并且使用梯度阈值或二阶导数阈值和/或过零点,以便鉴定峰上升沿和/或下降沿和/或峰转折点或最大值。
峰检测/选择处理可以包括概率峰检测/选择处理。
峰检测处理可能包括USDA(美国农业部(US Department of Agriculture))峰检测处理。
峰检测/选择处理可以包括产生一个或多个峰匹配评分。一个或多个峰匹配评分中的每一个可以基于对被怀疑存在于样品中的种类的检测峰强度与理论峰强度的比率。
可以基于一个或多个峰匹配评分来选择一个或多个峰。例如,可以选择具有至少阈值峰匹配评分或最高峰匹配评分的一个或多个峰。
峰检测/选择处理可以包括(例如,使用峰聚类方法)比较多个样品光谱和鉴定共同峰。
峰检测/选择处理可以包括进行多维峰检测。峰检测/选择处理可以包括进行二维或三维峰检测,其中该二维或三维是时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)。
预处理一个或多个样品光谱可以包括分离同位素处理。
已经确定,在使用基于多变量和/或文库的分析来进行分类之前,分离同位素是特别有用的。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理一个或多个样品光谱,其中预处理一个或多个样品光谱包括分离同位素处理;和
分析一个或多个经预处理的样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括基于多变量和/或文库的分析。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理一个或多个样品光谱,其中预处理一个或多个样品光谱包括分离同位素处理;和
分析一个或多个经预处理的样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括基于多变量和/或文库的分析。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562描述了多变量分析,但是没有特别教导或建议在基于多变量和/或文库的分析之前使用分离同位素处理以对一个或多个样品光谱进行分类。分离同位素可以显著降低一个或多个样品光谱中的维度。当对样品光谱进行基于多变量和/或文库的分析以便对样品进行分类时,这是特别有用的,因为这可以进行更简单和/或更少的资源密集型分析。此外,分离同位素可以通过去除由同位素分布引起的共性来帮助区分光谱。再次,当对样品光谱进行基于多变量和/或文库的分析以便对样品进行分类时,这是特别有用的。具体地,例如由于多变量空间中的类别之间更大的分离和/或在基于文库的分析中的分类评分或概率之间的更大差异,可以提供更准确或更可信的分类。因此,这些方面和实施例可以促进气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类。
分离同位素方法可以包括在一个或多个样品光谱中鉴定一个或多个另外的同位素峰,和/或从一个或多个样品光谱中减少一个或多个另外的同位素峰、或从一个或多个样品光谱中去除一个或多个另外的同位素峰。
分离同位素处理可以包括产生其中一个或多个另外的同位素峰被较少或去除的一个或多个样品光谱的分离同位素版本。
分离同位素处理可以包括同位素反卷积。
分离同位素处理可以包括迭代处理,该迭代处理任选地包括迭代正演模拟。
分离同位素处理可以包括概率处理,该概率处理可选地是贝叶斯推理处理。
分离同位素处理可以包括蒙特卡罗方法。
分离同位素处理可以包括以下中的一个或多个:嵌套取样;大量推论和最大熵。
分离同位素处理可以包括产生一组试验假设的单同位素样品光谱。
每个试验假设的单同位素样品光谱可以使用一类样品的概率密度函数(质量、强度、电荷状态、峰数中的一个或多个)产生。
分离同位素处理可以包括导出一个或多个样品光谱的似然度,其考虑到每个试验假设的单同位素样品光谱。
分离同位素处理可以包括从一组试验假设的单同位素样品光谱产生具有同位素峰的一组建模样品光谱。
可以使用一类样品的已知平均同位素分布来产生每个建模样品光谱。
分离同位素处理可以包括通过将建模样品光谱与一个或多个样品光谱进行比较,来得出一个或多个样品光谱的似然度,其考虑到每个试验假设的单同位素样品光谱。
分离同位素处理可以包括再生试验假设的单同位素样品光谱,该光谱给出最低似然度Ln,直到再生试验假设的单同位素样品光谱给出似然度Ln+1>Ln。
分离同位素处理可以包括;再生试验假设的单同位素样品光谱,直到试验假设的单同位素样品光谱达到或似乎达到最大似然度Lm为止,或者直到满足另一个终止标准为止。
分离同位素处理可以包括从试验单同位素样品光谱产生代表性的一组一个或多个分离同位素的样品光谱。
分离同位素处理可以包括:将代表性的一组一个或多个分离同位素的样品光谱与组合的分离同位素样品光谱进行组合。该组合的分离同位素样品光谱可以是上述一个或多个样品光谱的分离同位素版本。
该组合的分离同位素样品光谱中的一个或多个峰可以对应于代表性的组的一个或多个分离同位素的样品光谱中的一个或多个峰,一个或多个分离同位素的样品光谱具有:在一个或多个分离同位素的样品光谱的代表组中存在至少一个阈值概率;小于一个或多个分离同位素样品光谱的代表组中的阈值质量不确定度;和/或小于一个或多个分离同位素样品光谱的代表组中的阈值强度不确定度。
组合可以包括在代表性的一组样品光谱中鉴定峰簇。
组合的分离同位素样品光谱中的一个或多个峰可以各自包括:在一个或多个分离同位素的样品光谱的代表组上鉴定的峰簇的求和、平均、分位数或其他统计特性。
该平均可以是在一个或多个分离同位素样品光谱的代表组上鉴定的峰簇中的峰的平均值或中位值平均值。
分离同位素处理可以包括以下中的一个或多个:最小二乘法处理、非负最小二乘法处理;和傅立叶变换处理。
分离同位素处理可以包括;针对理论质量和/或同位素和/或电荷分布,对一个或多个样品光谱进行反卷积。
该理论质量和/或同位素和/或电荷分布可以从一个或多个样品类别的已知的和/或典型的和/或平均的性质来导出。
该理论质量和/或同位素和/或电荷分布可以从光谱仪(例如用于获得一个或多个样品光谱)的已知的和/或典型的和/或平均的性质导出。
理论分布可以在一个或多个样品类别的每一类内变化。例如,光谱峰宽度可随质荷比而变化,和/或同位素分布可能与分子质量有关。
可以使用一个或多个概率密度函数来对理论质量和/或同位素和/或电荷分布进行建模。
预处理一个或多个样品光谱可以包括重新面元化处理。
重新面元化处理可以包括在一组多个面元中累积或直方图化离子检测和/或强度值。
重新面元化处理中的每个面元可以对应于一个或多个特定的时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)的范围。当使用多个分析维度(例如,质荷比、离子迁移率、操作参数等)时,这些面元可以是分析空间中的区域。该区域的形状可以是规则的或不规则的。
重新面元化处理中的面元各自可能具有的宽度相当于:
以Da或Th(Da/e)为单位的宽度,该宽度在选自下组的范围内,该组选自以下各项:(i)≤或≥0.01;(ii)0.01-0.05;(iii)0.05-0.25;(iv)0.25-0.5;(v)0.5-1.0;(vi)1.0-2.5;(vii)2.5-5.0;和(viii)≤或≥5.0;和/或
以毫秒为单位的宽度,该宽度在选自下组的范围内,该组选自以下各项:(i)≤或≥0.01;(ii)0.01-0.05;(iii)0.05-0.25;(iv)0.25-0.5;(v)0.5-1.0;(vi)1.0-2.5;(vii)2.5-5.0;(viii)5.0-10;(ix)10-25;(x)25-50;(xi)50-100;(xii)100-250;(xiii)250-500;(xiv)500-1000;和(xv)≤或≥1000。
该重新分组处理可以降低一个或多个样品光谱的维度(即,强度值的数量),并因此增加分析的速度。
如上所述,具有相当于0.01-1Da或Th(Da/e)范围宽度的面元可以提供特别有用的样品光谱,用于分类一些气溶胶、烟雾或蒸汽样品(例如从组织获得的样品)。
这些面元可以具有或不具有相同的宽度。
重新面元化处理中的面元宽度可以根据面元宽度函数而变化,例如,随着时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而变化。
面元宽度函数可以是非线性的(例如,基于对数或基于幂的,例如基于平方或平方根的)。该函数可以解释以下事实:离子的飞行时间可能不与其质量、质荷比和/或离子迁移率成正比,例如离子的飞行时间可以与其质荷比的平方根成正比。
面元宽度函数可以从仪器峰宽度随着时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)的已知变化来导出。
面元宽度函数可能与已知的或预期的光谱复杂度或峰密度的变化有关。例如,可以在一个或多个光谱的区域(预期含有较高的峰密度)中选择较小面元宽度。
预处理一个或多个样品光谱可以包括进行(例如,进一步)时间校正或基于时间的校正(例如质量、质荷比或离子迁移率校正)。
(例如,进一步)时间校正或基于时间的校正处理可以包括(全部或部分)校准处理。
(例如,进一步的)时间校正或基于时间的校正可以包括(例如,检测/选择的)峰对齐处理。
(例如,进一步)时间校正或基于时间的校正处理可以包括锁定质量和/或锁定迁移率(例如,锁定碰撞横截面(CCS))的处理。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括:提供具有一个或多个已知光谱峰(例如,在已知时间或基于时间的值,例如质量、质荷比或离子迁移率)的锁定质量和/或锁定迁移率离子以及多个分析物离子。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括使用一个或多个已知的光谱峰来对齐一个或多个样品光谱。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括一点锁定质量和/或锁定迁移率校正(例如,比例化或偏移)或两点锁定质量和/或锁定迁移率校正(例如,比例化或偏移)。
锁定质量和/或锁定迁移率处理可以包括测量一个或多个已知光谱峰中的每一个的位置(例如,在当前实验期间),和使用该位置作为校正的参考位置(例如,而不是使用理论或计算的位置或来自单独实验的位置)。可替代地,该位置可以是理论位置或计算的位置,或者来自单独实验的位置。
一个或多个已知的光谱峰可以作为内源种类或加标种类存在于一个或多个样品光谱中。
锁定质量和/或锁定迁移率离子可以由矩阵解法(例如IPA)提供。
预处理一个或多个样品光谱可以包括(例如,进一步)归一化和/或偏移和/或比例化一个或多个样品光谱的强度值。
可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的统计特性来归一化和/或偏移和/或比例化一个或多个样品光谱的强度值。
统计特性可以基于一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的总离子流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
该平均强度可以是一个或多个样品光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
(例如,进一步)归一化和/或偏移和/或比例化可以准备用于分析(例如基于多变量、单变量和/或文库的分析)的强度值。
该强度值可以被归一化和/或偏移和/或比例化以具有特定的平均值(例如均值(mean)或中位值(median)),例如0或1。
该强度值可以被归一化和/或偏移和/或比例化以具有特定的最小值(例如-1)和/或以具有特定的最大值(例如1)。
预处理一个或多个样品光谱可以包括例如以上述方式来预处理多个样品光谱。
预处理一个或多个样品光谱可以包括;组合多个经预处理的样品光谱或其部分,例如一个或多个所选择的峰。
组合多个经预处理的样品光谱可以包括多个光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的级联、(加权)求和、平均、分位数或其他统计特性。
该平均可以是多个光谱或其部分(例如一个或多个所选择的峰)的平均值或中位值平均值。
分析一个或多个样品光谱可以包括分析一个或多个样品光谱以便:(i)区分健康组织和病变组织;(ii)区分潜在的癌组织和非癌组织;(iii)区分不同类型或等级的癌组织;(iv)区分不同类型或类别的靶材料;(v)确定靶中是否存在一个或多个所希望的或不希望的物质;(vi)确认靶的身份或真实性;(vii)确定靶中是否存在一个或多个杂质、非法物质或不希望的物质;(viii)确定人或动物患者是否可能患不良后果的风险增加;(ix)作出或协助作出诊断或预后;和/或(x)通知外科医生、护士、医师或机器人医疗、手术或诊断结果。
分析一个或多个样品光谱可以包括将样品分成一个或多个类别。
分析一个或多个样品光谱可以包括将样品分类为属于分类模型和/或文库内的一个或多个类别。
多个类别中的一类可能与样品、靶和/或受试者的类型、身份、状态和/或组成有关。
多个类别中的一类可能涉及以下一个或多个:(i)疾病的类型和/或亚型(例如癌症,癌症类型等);(ii)感染的类型和/或亚型(例如,属、物种、亚种、革兰氏组、抗生素抗性或抗微生物抗性等);(iii)靶和/或受试者的身份(例如细胞、生物量、组织、器官、受试者和/或生物体身份);(iv)健康/不健康的状态或质量(例如,癌、肿瘤、恶性、病变、败血症、感染、受污染、坏死、胁迫、缺氧、用药治疗、和/或异常);(v)健康/不健康状态或质量的程度(例如,晚期、侵略性、癌症等级、低质量等);(vi)化学、生物或物理组成;(vii)靶和/或受试者类型(例如,基因型、表型、性别等);(viii)靶和/或受试者表型和/或基因型;和(ix)实际或希望的靶和/或受试者结果(例如预期寿命、生命质量、恢复时间、缓解率、手术成功率、并发症发生率、并发症类型、进一步治疗率的需要、和通常需要的治疗类型(例如手术、化疗、放疗、药物治疗、激素治疗、剂量水平等)等)。
多个类别中的一类可用于通知决策,例如是否以及如何对受试者进行手术、治疗(therapy)和/或诊断。例如,是否应该将靶组织从受试者体内移除和该移除多少,和/或是否应该将相邻的非靶组织从受试者体内移除和该移除多少。
已经认识到,在一方面,靶和/或受试者基因型和/或表型与希望的靶和/或受试者结果(例如治疗成功)之间存在强相关性。进一步认识到,与气溶胶、烟雾或蒸汽样品相关的实际或预期的受试者结果的知识对于通知决策(例如治疗决定)可能是非常有用的。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品从一个或多个靶和/或受试者获得;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括:基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个基因型和/或表型类别,对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品从一个或多个靶和/或受试者获得;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括:基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个类别基因型和/或表型类别,对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个基因型和/或表型类别来对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。基因型和/或表型类别对于通知决策非常有用,例如是否以及如何对受试者进行手术、治疗和/或诊断。因此,这些方面和实施例可以为气溶胶、烟雾或蒸汽样品提供特别有用的分类。
术语“表型”可以用于指细胞的物理和/或生物化学特征,而术语“基因型”可以用于指细胞的遗传构成。
术语“表型”可以用于指细胞的物理和/或生物化学特征的集合,其可以任选地是所有细胞的物理和/或生物化学特征的集合;和/或指一个或多个细胞的物理和/或生物化学特性。例如,细胞可以被称为具有特定细胞类型(例如乳腺细胞)的表型,和/或具有表达特异性蛋白(例如受体,例如HER2(人表皮生长因子受体2)的表型。
术语“基因型”可以用于指遗传信息,遗传信息可以包括基因、调控元件和/或垃圾DNA。术语“基因型”可以用于指细胞的遗传信息的集合,其可以任选地是所有细胞遗传信息的集合;和/或用于指细胞的一个或多个遗传信息。例如,细胞可以被称为具有特定细胞类型(例如乳腺细胞)的基因型,和/或具有编码特异性蛋白(例如受体、例如HER2(人表皮生长因子受体2)的基因型。
细胞的基因型可能影响或可能不影响其表型,如下文所解释。
基因型与表型之间的关系可能很直接。例如,如果细胞包括编码特定蛋白质(例如HER2)的功能基因,那么它通常将是表型HER2阳性的,即在其表面上具有HER2蛋白质,而如果细胞缺少功能HER2基因,则它将具有HER2阴性表型。
突变体基因型可能导致突变体表型。例如,如果突变破坏了基因的功能,则该基因功能的丧失可能导致突变体表型。然而,诸如遗传冗余的因素可能会阻止基因型性状造成相应的表型性状。例如,人类细胞通常具有每个基因的两个拷贝,其中一个来自每个亲本。谈到遗传疾病的实例,细胞可以包括基因的一个突变体(病变)拷贝和基因的一个非突变体(健康)拷贝,这些基因可能导致或可能不导致突变体(病变)表型(取决于突变基因是隐性还是显性)。隐性基因不影响或不显著影响细胞的表型,而显性基因确实影响细胞的表型。
还必须记住的是,许多基因型变化可能没有表型效应,例如,因为它们在垃圾DNA(即似乎不具有序列依赖性目的的DNA)中,或者因为它们是沉默突变(即由于遗传密码的冗余,不改变DNA的编码信息的突变)。
细胞的表型可以通过其基因型来确定,因为细胞需要遗传信息来进行细胞处理,并且如果细胞含有相关遗传信息,则任何特定的蛋白质只能在该细胞内产生。然而,细胞的表型也可能受到环境因素和/或胁迫(如温度、营养物和/或矿物质可用性、毒素等)的影响。这些因素可能会影响遗传信息的使用,例如哪些基因被表达和/或在什么水平被表达。环境因素和/或胁迫也可能影响细胞的其他特征,例如,热可能使膜更加不固定。
如果将功能转基因插入到细胞中正确的基因组位置,则可能导致相应的表型
转基因的插入可能影响细胞的表型,但是可以在适当的环境条件下,任选地仅观察到改变的表型。例如,仅在细胞被提供有所需的起始物质时,插入编码蛋白质(该蛋白质参与合成特定物质)的转基因将生成能产生该物质的细胞。
任选地,该方法可以涉及细胞群体的表型和/或基因型的分析。
可以操纵细胞群体的基因型和/或表型,例如用于分析细胞处理、分析疾病如癌症、使细胞群体更适合于药物筛选和/或生产等。任选地,该方法可以涉及对细胞群体(例如细胞群体的基因型和/或表型)的这类基因型和/或表型操作的影响的分析。
如上所述,已经认识到,与气溶胶、烟雾或蒸汽样品相关的实际或预期的受试者结果的知识对于通知决策(例如治疗决策)可能是非常有用的。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱,该气溶胶、烟雾或蒸汽样品从一个或多个靶和/或受试者获得;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括:基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个预期结果类别,对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱,该样品光谱从一个或多个靶和/或受试者获得;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括:基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个预期结果类别,对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议基于一个或多个靶和/或受试者的一个或多个预期结果类别来对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。预期的结果类别对于通知决策非常有用,例如是否以及如何对受试者进行手术、治疗和/或诊断。因此,这些方面和实施例可以为气溶胶、烟雾或蒸汽样品提供特别有用的分类。
一个或多个靶和/或受试者的一个或多个基因型和/或表型和/或预期结果类别可以指示以下中的一个或多个:(i)预期寿命;(ii)生活质量;(iii)恢复时间;(iv)缓解率;(v)手术成功率;(vi)并发症发生率;(vii)并发症类型;(viii)需要进一步治疗率;和(ix)通常需要的治疗类型(例如手术、化疗、放疗、药物治疗、激素治疗、剂量水平等)。
一个或多个靶和/或受试者的一个或多个基因型和/或表型和/或预期结果类别可以指示遵循特定作用疗程(例如治疗)的结果。
当遵循特定作用疗程的结果被指示为相对较好(例如较长的预期寿命;较好的生活品质;较短的恢复时间;较高的缓解率;较高的手术成功率;较低的并发症发生率;较不严重的并发症类型;较低的需要进一步治疗率;和/或较不严重的通常需要的进一步治疗类型)时,该方法可以包括遵循特定作用疗程。
当遵循特定作用疗程的结果被指示为相对较差(例如较短的预期寿命;较差的生活品质;较长的恢复时间;较低的缓解率;较低的手术成功率;较高的并发症发生率;较严重的并发症类型;较高的需要进一步治疗率;和/或较严重的通常需要的进一步治疗类型)时,该方法可以不包括遵循特定作用疗程。
该特定作用疗程可以是:(i)截肢;(ii)减瘤;(iii)切除;(iv)移植;或(v)例如,骨或皮肤)移植。
该方法可以包括监测和/或单独测试一个或多个靶和/或受试者,以确定和/或确认基因型和/或表型和/或结果。
可以通过光谱分析系统的分析电路来进行一个或多个样品光谱的分析。
该分析电路可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
分析一个或多个样品光谱可以包括:对一个或多个样品光谱的无监督分析(例如,用于维度降低)和/或对一个或多个样品光谱的监督分析(例如,用于分类)。分析一个或多个样品光谱可以包括:无监督分析(例如,用于维度降低)后进行监督分析(例如,用于分类)。
分析一个或多个样品光谱可以包括使用以下中的一个或多个:(i)单变量分析;(ii)多变量分析;(iii)主成分分析(PCA);(iv)线性判别分析(LDA);(v)最大间距准则(MMC);(vi)基于文库的分析;(vii)软独立建模分类类比(SIMCA);(viii)因子分析(FA);(ix)递归分区(决策树);(x)随机森林;(xi)独立成分分析(ICA);(xii)偏最小二乘判别分析(PLS-DA);(xiii)正交(偏最小二乘)投影潜在结构(OPLS);(xiv)OPLS判别分析(OPLS-DA);(xv)支持向量机(SVM);(xvi)(人造)神经网络;(xvii)多层感知器;(xviii)径向基函数(RBF)网络;(xix)贝叶斯分析;(xx)聚类分析;(xxi)核心化方法(kernelized method);(xxii)子空间判别分析;(xxiii)K最近邻(k-nearest neighboursc,KNN);(xxiv)二次判别分析(QDA);(xxv)概率主成分分析(PPCA);(xxvi)非负矩阵因子分解;(xxvii)k均值因式分解(k-均值的因式分解);(xxviii)模糊c均值因子分解(fuzzy c-means factorisation);和(xxix)判别分析(DA)。
分析一个或多个样品光谱可以包括前述分析技术的组合,(例如PCA-LDA、PCA-MMC,PLS-LDA等)。
分析一个或多个样品光谱可以包括使用一个或多个参考样品光谱开发分类模型和/或文库。
一个或多个参考样品光谱可以各自已经被或可以各自被(例如以上述方式)获得和/或预处理。
一组参考样品强度值可以从一个或多个参考样品光谱中的每一个(例如以上述方式)导出。
在多变量分析中,每组参考样品强度值可以对应于具有多维度和/或多个强度轴的多变量空间中的参考点。
每个维度和/或强度轴可以对应于特定时间或基于时间的值(例如特定质量、质荷比和/或离子迁移率)。
每个维度和/或强度轴还可以对应于特定操作模式。
每个维度和/或强度轴可以对应于在具有一个或多个分析维度的分析空间中的范围、区域或面元(例如,该范围、区域或面元包括一个或多个峰的(识别簇))。在使用多个分析维度(例如,质荷比、离子迁移率、操作参数等)的情况下,多变量空间中的每个维度和/或强度轴可以对应于分析空间中的区域或面元(例如,该区域或面元包括一个或多个峰)。该区域或面元的形状可以是规则的或不规则的。
该多变量空间可以由参考矩阵表示,该参考矩阵具有与相应参考样品光谱相关联的行以及与相应时间或基于时间的值和/或操作模式相关联的列,反之亦然,参考矩阵的元素是相应参考样品光谱的相应时间或基于时间的值和/或操作模式的参考样品强度值。
可以在参考矩阵上进行多变量分析,以限定具有一个或多个(例如希望的或主要的)成分的分类模型和/或以限定具有一个或多个(例如希望的或主要的)成分维度或轴的分类模型空间。
第一成分和/或成分维度或轴可以在最高差异的方向上,并且每个后续成分和/或成分维度或轴可以处于下一最高差异的正交方向上。
分类模型和/或分类模型空间可以由一个或多个分类模型向量或矩阵(例如,一个或多个评分矩阵,一个或多个载荷矩阵等)来表示。多变量分析还可以限定误差向量或矩阵,该误差向量或矩阵不构成分类模型的一部分,并且不是由分类模型所“解释”。
参考矩阵和/或多变量空间可以具有第一数量的维度和/或强度轴,并且分类模型和/或分类模型空间可以具有第二数量的成分和/或维度或轴。
第二数量可能低于第一数量。
可以基于分类模型的累积差异或“解释”差异(“explained”variance)高于解释差异阈值和/或基于分类模型的误差差异或“未解释”差异(“unexplained”variance)低于未解释差异阈值来选择第二数量。
第二数量可能低于参考样品光谱的数量。
分析一个或多个样品光谱可以包括主成分分析(PCA)。在这些实施例中,可以通过找到特征向量和特征值来计算PCA模型。PCA模型的一个或多个成分可以对应于具有最高特征值的一个或多个特征向量。
可以使用非线性迭代偏最小二乘法(NIPALS)算法或奇异值分解来进行PCA。PCA模型空间可以限定PCA空间。PCA可以包括概率PCA、增量PCA、非负PCA和/或核PCA。
分析一个或多个样品光谱可以包括线性判别分析(LDA)。
分析一个或多个样品光谱可以包括在进行主成分分析(PCA)(例如,用于维度降低)之后进行线性判别分析(LDA)(例如,用于分类)。LDA或PCA-LDA模型可以限定LDA或PCA-LDA空间。LDA可以包括增量LDA。
如上所述,分析一个或多个样品光谱可以包括最大间距准则(MMC)处理。
分析一个或多个样品光谱可以包括在进行主成分分析(PCA)(例如,用于维度降低)之后进行最大间距准则(MMC)处理(例如,用于分类)。MMC或PCA-MMC模型可以限定MMC或PCA-MMC空间。
如上所述,分析一个或多个样品光谱可以包括基于文库的分析。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括基于文库的分析。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括基于文库的分析。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562描述了多变量分析,但是没有特别教导或建议使用基于文库的分析以对一个或多个样品光谱进行分类。基于文库的分析特别适用于气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类(例如以实时的方式)。基于文库的分析的一个优点是可以独立地计算每个文库条目的分类评分或概率。为每个文库条目添加新的文库条目或添加表示文库条目的数据还可以独立完成。相比之下,基于多变量或神经网络的分析可能涉及重建模型,该模型可能是时间消耗的和/或资源消耗的。因此,这些方面和实施例可以促进气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类。
在基于文库的分析中,分析一个或多个样品光谱可以包括导出一个或多个样品光谱的一个或多个元数据组。
每组元数据可以代表一个或多个样品类别中的一类。
每组元数据可以存储在电子文库中。
一类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的每组元数据可以从该类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一组多个参考样品光谱中导出。
每组多个参考样品光谱可以包括相应(例如,就时间或基于时间的值(例如质量、质荷比和/或离子迁移率)而言)强度值的多个通道,并且其中每组元数据包括每个通道的平均值(例如均值或中位值)和/或偏差值。
以下将更详细地描述该元数据的使用。
分析一个或多个样品光谱可以包括限定分类模型和/或文库内的一个或多个类别。
一个或多个类别可以以受监督和/或无监督的方式在分类模型和/或文库中进行限定。
分析一个或多个样品光谱可以包括根据一个或多个类别标准,手动地或自动地限定分类模型和/或文库内的一个或多个类别。
每个类别中的一类或多类标准可以基于以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内,参考样品光谱的一对或多对参考点之间的距离(例如,平方距离或根平方距离和/或马氏距离和/或(差异)比例化距离)(ii)分类模型空间内参考样品光谱的参考点组之间的差异值;和(iii)分类模型空间内的参考样品光谱的参考点组内的差异值。
一个或多个类别可以各自由一个或多个类别限定来进行限定。
一类或多类限定可以包括以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内,一组参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面、差异、体积、沃罗诺(Voronoi)区域和/或位置的一个或多个参考点;和(ii)类别层级内的一个或多个位置。
分析一个或多个样品光谱可以包括鉴定分类模型和/或文库中的一个或多个异常值。
分析一个或多个样品光谱可以包括从分类模型和/或文库中去除一个或多个异常值。
分析一个或多个样品光谱可以包括使分类模型和/或文库经受交叉验证,以确定分类模型和/或文库是否被成功开发。
交叉验证可以包括从用于开发分类模型和/或文库的一组多个参考样品光谱中略去一个或多个参考样品光谱。
略去的一个或多个参考样品光谱可能涉及一个或多个特定靶和/或受试者。
略去的一个或多个参考样品光谱可以是用于开发分类模型和/或文库的多个参考样品光谱组的百分比,该百分比在选自下组的范围内,该组由一下各项组成:(i)≤或≥0.1%;(ii)0.1%-0.2%;(iii)0.2%-0.5%;(iv)0.5%-1.0%;(v)1.0%-2.0%;(vi)2.0%-5%;(vii)5%-10.0%;和(viii)≤或≥10.0%。
交叉验证可以包括使用分类模型和/或文库来分类分类模型和/或文库中略去的一个或多个参考样品光谱。
交叉验证可以包括:基于通过分类模型和/或文库正确分类的参考样品光谱的比例来确定交叉验证评分。
交叉验证评分可以是通过分类模型和/或文库正确分类的参考样品光谱的比率或百分比。
当分类模型和/或文库的敏感度(真阳性率或百分比)大于灵敏度阈值时,和/或当分类模型和/或文库的特异性(真阴性率或百分比)大于特异性阈值时,该分类模型和/或文库可被认为是成功开发的。
分析一个或多个样品光谱可以包括使用分类模型和/或文库(例如如上所述的分类模型和/或文库),以将一个或多个样品光谱分类为属于一个或多个样品类别。
一个或多个样品光谱可以各自已经被或可以各自被(例如以上述方式)获得和/或预处理。
一组样品强度值可以从一个或多个样品光谱中的每一个(例如以上述方式)导出。例如,可以针对一个或多个样品类别的每一类导出不同的背景减除样品强度值组。
在多变量分析中,每组样品强度值可以对应于具有多维度和/或多个强度轴的多变量空间中的样品点。
每个维度和/或强度轴可以对应于特定的时间或基于时间的值。
每个维度和/或强度轴可以对应于特定的操作模式。
每组样品强度值可以由样品向量表示,这些样品向量的元素是相应时间或基于时间的值的强度值和/或一个或多个样品光谱的操作模式。
用于一个或多个样品光谱的样品点和/或向量可以被投影到分类模型空间中,以便对一个或多个样品光谱进行分类。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括将一个或多个样品光谱的样品点和/或向量投影到分类模型空间中。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括将一个或多个样品光谱的样品点和/或向量投影到分类模型空间中。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562描述了多变量分析,但是并没有特别公开或建议将一个或多个样品光谱的样品点和/或向量投影到分类模型空间中,以便对样品进行分类。以前开发的多变量模式空间特别适用于之后的气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行(例如实时)分类。因此,这些方面和实施例可以促进气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类。
可以使用分类模型的一个或多个向量或矩阵(例如,一个或多个载荷矩阵等)将样品点和/或向量投影到分类模型空间中。
可以基于分类模型空间中的投影样品点和/或向量的位置将一个或多个样品光谱分类为所属类别。
在基于文库的分析中,分析一个或多个样品光谱可以包括:计算一个或多个概率或分类评分,该计算是基于一个或多个样品光谱对应于在电子文库中表示的一个或多个样品类别的程度。
如上所述,一个或多个元数据组(代表一个或多个样品类别)的每个可以存储在电子文库中。
分析一个或多个样品光谱可以包括:对于一个或多个类别中的每一个,计算一个或多个样品光谱的一组样品强度值中每个强度值的似然度,其考虑到存储在代表该类别的电子文库中的元数据组。如上所述,可以针对一个或多个样品类别中的每一类导出不同的背景减除样品强度值组。
可以使用概率密度函数来计算每个似然度。
概率密度函数可以基于广义柯西分布函数。
概率密度函数可以是柯西分布函数、高斯(正态)分布函数或其他概率密度函数(这些函数是基于柯西分布函数和高斯(正态)分布函数的组合)。
计算类别的多个似然度可以组合(例如,相乘)以给出一个或多个样品光谱属于该类别的概率。
可替代地,分析一个或多个样品光谱可以包括:对于一个或多个类别别中的每一个,使用存储在代表该类别的电子文库中的元数据,计算一个或多个样品光谱的一组强度值中的强度值分类评分(例如,距离评分、例如均方根评分)。
例如,可以以上述方式为多个类别中的每一个计算概率或分类评分。
多个类别的概率或分类评分可以跨越多个类别被归一化。
一个或多个样品光谱可以基于一个或多个(例如,归一化的)概率或分类评分被分类为属于的类别。
分析一个或多个样品光谱可以包括将一个或多个样品光谱分类为属于一个或多个类别(以受监督和/或无监督方式)。
分析一个或多个样品光谱可以包括根据一个或多个分类标准来手动或自动地分类一个或多个样品光谱。
一个或多个分类标准可以基于一个或多个类别限定。
一类或多类限定可以包括以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内,一组参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面、差异、体积、沃罗诺(Voronoi)区域和/或位置的一个或多个参考点;和(ii)类别层级内的一个或多个位置。
一个或多个分类标准可以包括以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的投影样品点和在所述分类模型空间内一组一个或多个参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面、体积、沃罗诺区域或位置的一个或多个参考点之间的距离低于距离阈值或者是最低的这样的距离;(ii)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的一个或多个投影样品点是在所述分类模型空间内一个或多个参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面或位置的一个或多个参考点的一侧或另一侧;(iii)在分类模型空间内一个或多个投影样品点在所述分类模型空间内一个或多个体积或沃罗诺区域内;(iv)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的一个或多个投影样品点属于一类的概率高于概率阈值或者是最高的这样的概率;和(v)概率或分类评分高于概率或分类评分阈值或者是最高的这样的概率或分类评分。
对于不同类型的类别,一个或多个分类标准可以是不同的。
第一类型类别的一个或多个分类标准可能相对较不严格,并且第二类型类别的一个或多个分类标准可能相对更严格。这可能增加气溶胶、烟雾或蒸汽样品被分类为属于第一类型类别的似然度,和/或可能降低气溶胶、烟雾或蒸汽样品被分类为属于第二类型类别的似然度。当不正确分类将类别分到第一类型类别比不正确分类将类别分到第二类型类别更可接受时,这可能是有用的。
第一类型类别可以包括不健康和/或不希望的和/或较低质量的靶物质,并且第二类型类别可以包括健康和/或希望的和/或较高质量的靶物质,反之亦然。
分析一个或多个样品光谱可以包括修饰分类模型和/或文库。
修饰分类模型和/或文库可以包括:向用于开发分类模型和/或文库的一个或多个参考样品光谱中添加一个或多个先前未分类的样品光谱,以提供更新的参考样品光谱组。
修饰分类模型和/或文库可以包括:导出一个或多个先前未分类的样品光谱的一个或多个背景噪音分布图,并将一个或多个背景噪音分布图存储在电子存储器中,以用于预处理和分析一个或多个另外的样品光谱(该样品光谱从另外不同的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得)。
修饰分类模型和/或文库可以包括使用更新的参考样品光谱组来重新开发分类模型和/或文库。
修饰分类模型和/或文库可以包括使用更新的参考样品光谱组来重新限定一个或多个分类模型和/或文库类别。这可以解释其特征随时间变化的靶,如发展中的癌症、微生物进化等。
如上所述,可以使用取样装置来获得一个或多个样品光谱。在这些实施例中,分析一个或多个样品光谱可能发生在取样装置保持使用的情况下。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
使用取样装置获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中在取样装置保持使用的情况下分析一个或多个样品光谱。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
使用取样装置获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中在取样装置保持使用的情况下分析一个或多个样品光谱。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议在取样装置保持使用的情况下分析一个或多个样品光谱。在取样装置保持使用的情况下,分析一个或多个样品光谱可以允许开发和/或修饰和/或使用分类模型和/或文库进行基本实时地分类。因此,这些方面和实施例对应用特别有利,例如在希望进行实时分析的情况下。
分析一个或多个样品光谱可以包括在取样装置保持使用的情况下(例如在获得一个或多个参考样品光谱的同时和/或之后)开发和/或修饰分类模型和/或文库。
分析一个或多个样品光谱可以包括在取样装置保持使用的情况下(例如在获得一个或多个样品光谱的同时和/或之后)来使用分类模型和/或文库。
该方法可以包括停止操作模式,例如以避免不必要的取样和/或靶或受试者损坏。
该方法可以包括选择操作模式,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
该方法可以包括从第一操作模式改变到第二不同操作模式,或反之亦然,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类;
该方法包括:
选择操作模式和/或从第一操作模式改变到第二不同操作模式,或反之亦然,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类;
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
选择操作模式和/或从第一操作模式改变到第二不同操作模式,或反之亦然,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议选择操作模式和/或改变第一和第二不同操作模式以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。选择操作模式和/或改变第一和第二不同操作模式可以减少或分辨一个或多个样品光谱分类中的模糊性,提供一个或多个样品光谱子分类,和/或提供一个或多个样品的确认光谱分类。选择操作模式和/或改变第一和第二不同操作模式还可以促进气溶胶、烟雾或蒸汽样品的准确分类(例如通过提高样品光谱的质量(例如峰强度、信噪比等)和/或提高分类的相关性或精度)。因此,这些方面和实施例是特别有利的。
可以基于靶和/或受试者样品的分类和/或一个或多个先前样品光谱的分类来选择和/或改变操作模式。
靶和/或受试者样品和/或一个或多个先前样品光谱可以从与一个或多个样品光谱相同的靶和/或受试者获得。
可以以如上所述的方式获得和/或预处理和/或分析一个或多个先前的样品光谱。
可以手动或自动地选择和/或改变操作模式。可以基于先前正确分类的似然度来选择和/或改变操作模式。例如,相对较低的似然度可能导致使用不同的操作模式,而相对较高的似然度可能不导致使用不同的操作模式。
选择和/或改变操作模式可以包括选择和/或改变用于获得样品光谱的操作模式。
可以针对以下方面来选择和/或改变用于获得样品光谱的操作模式:(i)在获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品时取样的靶或受试者的状况(例如胁迫、缺氧、药物等);(ii)用于获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的装置类型(例如针、探针、镊子等);(iii)用于获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的装置设置(例如,使用的电位、频率等);(iv)用于获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的装置操作模式(例如探测模式、指示模式、切割模式、切除模式、凝固模式、干燥模式、电灼模式、烧灼模式等);(v)使用的敞开式离子或电离源的类型;(vi)获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的取样时间;(vii)用于产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分析物离子的离子模式(例如,阳离子模式和/或阴离子模式);(viii)获得一个或多个样品光谱时使用的光谱仪设置(例如,使用的电位、电位波形(例如波形分布和/或速度)、频率、气体类型和/或压力、掺杂剂等);(ix)断裂或反应步骤的使用、数量和/或类型(例如MS/MS、MSn、MSE、更高能量或更低能量的断裂或反应步骤,电子转移解离(ETD)等);(x)质量或质荷比的分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的质量或质荷比的范围);(xi)离子迁移率分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的漂移时间范围,使用的气体类型和/或压力、掺杂剂等);(xii)电荷状态分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的电荷状态);(xiii)获得一个或多个样品光谱时使用的离子检测器的类型;(xiv)使用的离子检测器设置(例如,使用的电位、频率、增益等);和(xv)使用的面元化处理(例如,面元宽度)。
选择和/或改变操作模式可以包括选择和/或改变用于预处理样品光谱的操作模式。
预处理样品光谱的操作模式可以针对以下中的一个或多个来进行选择和/或改变:(i)组合的光谱的数量和类型;(ii)背景减除处理;(iii)转换/校正处理;(iv)归一化、偏移、比例化和/或函数应用处理;开窗处理(例如,保留或选择的质量、质荷比、或离子迁移率的范围);(v)过滤处理/平滑处理;(vi)数据缩减处理;(vii)阈值处理;(viii)峰检测/选择处理;(ix)分离同位素处理;重新面元化处理;(x)(进一步)校正处理;和(xi)(进一步)归一化、偏移、比例化和/或函数应用处理。
选择和/或改变操作模式可以包括选择和/或改变用于分析样品光谱的操作模式。
用于分析一个或多个样品光谱的操作模式可以针对以下中的一个或多个来进行选择和/或改变:(i)使用的一类或多类型的分类分析(例如,多变量分析、单变量分析、基于文库的分析、监督分析、无监督分析等);(ii)使用的一个或多个特定分类模型和/或文库;(iii)用于分类模型和/或文库的一个或多个特定参考样品光谱;(iv)使用的一个或多个特定类别或类别限定。
该方法可以包括使用第一操作模式来获得和/或预处理和/或分析气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。
该方法可以包括使用第二操作模式来获得和/或预处理和/或分析气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。
操作模式可以包括以下中的一个或多个:(i)质量、质荷比和/或离子迁移谱;(ii)光谱,包括拉曼光谱和/或红外(IR)光谱;和(iii)射频(RF)阻抗超声。
如上所述,可以使用取样装置来获得一个或多个样品光谱。在这些实施例中,可以在取样装置保持使用的情况下选择和/或改变操作模式。
该方法可以包括使用第一操作模式来为特定靶和/或受试者提供第一分类,以及使用第二不同操作模式来为相同的特定靶和/或受试者提供第二分类。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类;
该方法包括:
使用第一操作模式来为特定靶和/或受试者提供第一分类;和
使用第二不同的操作模式来为相同的特定靶和/或受试者提供第二分类。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类;
该控制电路被布置并适合于:
使用第一操作模式来为特定靶和/或受试者提供第一分类;和
使用第二不同的操作模式来为相同的特定靶和/或受试者提供第二分类。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议使用第一和第二操作模式以获得特定靶和/或受试者的第一和第二分类。使用第一和第二操作模式来获得特定靶和/或受试者的第一和第二分类可以减少或分辨一个或多个样品光谱分类中的模糊性,提供一个或多个样品光谱子分类,和/或提供一个或多个样品的确认光谱分类。使用第一和第二操作模式来获得特定靶和/或受试者的第一和第二分类还可以促进气溶胶、烟雾或蒸汽样品的准确分类(例如通过适当地改变操作模式以提高样品光谱的质量(例如峰强度、信噪比等)和/或提高分类的相关性或精度)。因此,这些方面和实施例是特别有利的。
第一操作模式可以在第二操作模式之前或之后或与第二操作模式相同的时间使用。
第一操作模式可以基于第一分类正确的似然度来提供第一分类评分。第二不同的操作模式可以基于第二分类正确的似然度来提供第二分类评分。
可以对第一分类评分和第二分类评分进行组合以提供组合分类评分。
组合分类评分可以基于第一分类评分和第二分类评分的(例如,加权)求和、相乘或平均。
气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以根据组合分类评分进行分类。
在一些实施例中,第二分类可以与第一分类相同,或者第二分类可以是第一分类中的子分类,或者第二分类可以是包括第一分类的分类。第二类可以确认第一类。
可替代地,第二分类可以与第一分类不同,和/或第二分类可以不是第一分类中的子分类,和/或第二分类可以不是包括第一分类的分类。第二类可能反驳第一种分类。
如上所述,可以使用取样装置来获得一个或多个样品光谱。在这些实施例中,可以在取样装置保持使用的情况下改变操作模式。
在一些实施例中,获得一个或多个样品光谱可以包括:获得相同特定靶和/或受试者的一个或多个(例如已知的)参考样品光谱和一个或多个(例如,未知的)样品光谱,并且分析一个或多个样品光谱可以包括:开发和/或修饰和/或使用为特定靶和/或受试者而定制的分类模型和/或文库。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个参考样品光谱;
分析一个或多个参考样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个参考样品光谱包括针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰分类模型和/或文库。
获得相同的特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括使用针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰的分类模型和/或文库。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个参考样品光谱;
分析一个或多个参考样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个参考样品光谱包括针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰分类模型和/或文库。
获得相同的特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱包括使用针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰的分类模型和/或文库。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议使用专门针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰分类模型和/或文库。使用专门为特定靶和/或受试者来开发和/或修饰分类模型和/或文库可以改进特定靶和/或受试者的分类的相关性和/或精度。因此,这些方面和实施例是特别有利的。
如上所述,可以使用取样装置来获得一个或多个样品光谱。在这些实施例中,可以在取样装置保持使用的情况下开发和/或修饰和/或使用针对特定靶和/或受试者的分类模型和/或文库。
可以开发和/或修饰和/或使用多个分类模型和/或文库(例如每个具有一个或多个类别),如任何方面或实施例中所述。
分析一个或多个样品光谱可能会产生一个或多个结果。一个或多个结果可以包括气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个分类模型和/或文库和/或类别限定和/或分类标准和/或分类。一个或多个结果可以对应于靶和/或受试者的一个或多个区域。
这些结果可能由光谱分析系统的控制电路使用。
该控制电路可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
该方法可以包括基于一个或多个结果(例如以上述方式)来停止操作模式。
该方法可以包括基于一个或多个结果(例如以上述方式)来选择和/或改变操作模式。
该方法可以包括基于一个或多个结果(例如以上述方式)来开发和/或修饰分类模型和/或文库。
该方法可以包括将一个或多个结果输出到光谱分析系统的电子存储器中。
该电子存储器可以形成光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的一部分或可以结合到光谱分析系统的光谱仪(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)。
该方法可以包括将一个或多个结果从第二位置传输到第一位置。
该方法可以包括从第二位置接收在第一位置的一个或多个结果。
如上所述,第一位置可以是远程或远端取样位置,和/或第二位置可以是本地或近端分析位置。例如,这可以允许在灾害地点(例如,地震区域、战区等)获得一个或多个样品光谱,但在相对更安全或更方便的位置对一个或多个样品光谱进行分析。
如上所述,可以使用取样装置来获得一个或多个样品光谱。在这些实施例中,该方法可以包括在取样装置保持使用的情况下基于一个或多个结果提供反馈。
因此,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析方法,该方法包括:
使用取样装置获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱产生一个或多个结果;和
当取样装置保持使用的情况下,基于一个或多个结果提供反馈。
类似地,根据各个方面和实施例,提供了一种光谱分析系统,该系统包括:
控制电路,该控制电路被布置并适合于:
使用取样装置获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析一个或多个样品光谱产生一个或多个结果;和
当取样装置保持使用的情况下,基于一个或多个结果提供反馈。
N.Strittmatter等人,Anal.Chem.[分析化学]2014,86,6555-6562没有特别教导或建议,当取样装置保持使用的情况下,提供基于一个或多个结果的反馈。在取样装置保持使用的情况下,基于一个或多个结果提供反馈可以及时使用(例如,术中使用)气溶胶、烟雾或蒸汽样品分类。因此,这些方面和实施例是特别有利的。
提供反馈可以包括将一个或多个结果输出到光谱分析系统的一个或多个反馈装置。
一个或多个反馈装置可以包括以下中的一个或多个:触觉反馈装置、视觉反馈装置和/或声音反馈装置。
提供一个或多个结果可以包括(例如使用视觉反馈装置)显示一个或多个结果。
显示一个或多个结果可以包括显示以下中的一个或多个:(i)一个或多个分类模型空间,其包括一个或多个参考样品光谱的一个或多个参考点;(ii)一个或多个分类模型空间,其包括一个或多个样品光谱的一个或多个样品点;(iii)一个或多个样品类别的一个或多个文库条目(例如,元数据);(iv)一个或多个样品类别一个或多个类别限定;(v)一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的一个或多个分类标准;(vi)气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个概率或分类评分;(vii)气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个分类;和/或(viii)分类模型的一个或多个评分或载荷。
显示一个或多个结果可以包括以图形和/或字母数字方式显示一个或多个结果。
以图形方式显示一个或多个结果可以包括显示一个或多个结果的一个或多个图示。
一个或多个图示可以具有基于一个或多个结果的形状、大小、图和/或颜色。
显示一个或多个结果可以包括在靶和/或受试者上显示引导线或引导区域,和/或覆盖对应于靶和/或受试者的图像的引导线或引导区。
显示一个或多个结果可以包括显示在靶和/或受试者的一个或多个区域上的一个或多个结果,和/或覆盖图像的一个或多个区上的一个或多个结果,该图像的一个或多个区对应于靶和/或受试者的一个或多个区域。
该方法可以在以下中的一个或多个的上下文中使用:(i)人;(ii)动物;(iii)植物;(iv)微生物;(v)食物;(vi)饮料;(vii)电子香烟;(viii)细胞;(ix)组织;(x)粪便;(xi)化学品;和(xii)生物制药(如发酵液)。
在一些实施例中,该方法可以包括通过手术或治疗(therapy)来治疗人体或动物体,和/或可以包括对人体或动物体进行诊断。该方法可以是手术的和/或治疗的和/或诊断的方法。
根据各个方面和实施例,提供了病理、手术、治疗(therapy,treatment)、诊断、活检和/或尸检的方法,该方法包括在本文任何方面或实施例中所述的光谱分析方法。
在其他实施例中,该方法不包括通过手术或治疗对人体或动物体进行治疗、和/或不包括对人体或动物体进行诊断。该方法可以是非手术的和/或非治疗的和/或非诊断的方法。
根据各个方面和实施例,提供了一种质量控制方法,该方法包括本文在任何方面或实施例中描述的光谱分析方法。
考虑了使用敞开式电离离子源从靶产生烟雾、气溶胶或蒸汽的各种实施例(其细节在本文其他地方提供)。然后将气溶胶、烟雾或蒸汽与基质进行混合并吸入质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中。可能引起混合物撞击碰撞表面,导致气溶胶、烟雾或蒸汽通过碰撞电离被电离,这会导致分析物离子产生。然后可以对所得分析物离子(或衍生自分析物离子的片段或产物离子)进行质量分析和/或离子迁移率分析,并且所得质谱数据和/或离子迁移谱光谱数据可以进行多变量分析或其他数学处理以便实时确定靶的一个或多个属性。
根据实施例,用于从靶产生气溶胶、烟雾或蒸汽的装置可以包括利用RF电压(例如连续RF波形)的工具。
考虑了其他实施例,其中用于从靶产生气溶胶、烟雾或蒸汽的装置可以包括氩等离子体凝固(“APC”)装置。氩等离子体凝固装置涉及使用通过探针引导的电离氩气(等离子体)射流。该探针可以通过内窥镜。当将该探针放置在离靶一定距离处时,氩等离子体凝固基本上是非接触的处理。氩气从探针射出,然后通过高压放电(例如6kV)进行电离。然后通过气体喷射高频电流,导致靶在射流的另一端凝固。凝固深度通常只有几毫米。
在本文的任何方面或实施例中公开的用于产生气溶胶、烟雾或蒸汽的装置(例如手术工具或电外科手术工具、装置或探针或其他取样装置或探针)可包括非接触性手术装置,例如一个或多个水疗手术装置(hydrosurgical device)、手术水射流装置、氩等离子体凝固装置、混合氩等离子体凝固装置、水射流装置和激光装置。
非接触式手术装置可以被限定为被布置并适合于以下的手术装置:在无物理接触组织的情况下进行解剖、裂解、液化、抽吸、电灼或以其他破坏生物组织。实例包括激光装置、水疗手术装置、氩等离子体凝固装置和混合氩等离子体凝固装置。
由于非接触装置可能不会与组织发生物理接触,因此该程序可被视为相对安全的并且可用于治疗具有低细胞内结合的微细组织(例如皮肤或脂肪)。
根据各种实施例,质谱仪和/或离子迁移谱仪可以仅以阴离子模式获得数据、仅以阳离子模式获得数据、或者以阳离子模式和阴离子模式两者来获得数据。阳离子模式光谱数据可以与阴离子模式光谱数据组合或级联。阴离子模式可以提供特别有用的光谱,用于对气溶胶、烟雾或蒸汽样品(例如来自靶(包括脂质)的气溶胶、烟雾或蒸汽样品)进行分类。
可以使用不同的离子迁移漂移气体来获得离子迁移谱光谱数据,或者可以将掺杂剂添加到漂移气体中以引起一个或多个种类的漂移时间的变化。然后可以将这些数据组合或级联。
显而易见的是,直接向样品中添加基质或试剂的要求可能阻止对组织进行体内分析的能力,并且更一般地,可能阻止提供靶材料的快速简单分析的能力。
根据其他实施例,敞开式电离离子源可以包括超声消融离子源或混合电外科-超声消融源(产生液体样品然后将其作为气溶胶吸出)。超声消融离子源可以包括聚焦或未聚焦的超声波。
任选地,用于产生气溶胶、烟雾或蒸汽的装置包括选自下组的离子源或形成选自下组的离子源的一部分,该组由以下各项组成:(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源;(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源;(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源;(iv)热解吸离子源;(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源;(vi)解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源;(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源;(viii)大气固体分析探针(“ASAP”)离子源;(ix)超声波辅助喷雾电离离子源;(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源;(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源;(xii)纸喷雾(“PS”)离子源;(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源;(xiv)触摸喷雾(“TS”)离子源;(xv)纳米DESI离子源;(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源;(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源;(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源;(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源;(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置;(xxi)混合CUSA透热设备;(xxii)聚焦或未聚焦的超声波消融装置;(xxiii)混合聚焦和未聚焦的超声波消融和透热装置;(xxiv)微波共振装置;(xxv)脉冲等离子体RF解剖装置;(xxvi)氩等离子体凝固装置(argon plasma coagulation device);(xxvi)混合脉冲等离子体RF解剖和氩等离子体凝固装置(hybrid pulsed plasma RFdissection and argon plasma coagulation device);(xxvii)混合脉冲等离子体RF解剖和JeDI装置(hybrid pulsed plasma RF dissection and JeDI device);(xxviii)手术水/盐水射流装置(surgical water/saline jet device);(xxix)混合电外科和氩等离子体凝固装置(hybrid electrosurgery and argon plasma coagulation device);和(xxx)混合氩等离子体凝固和水/盐水射流装置(hybrid argon plasma coagulation andwater/saline jet device)。
根据一方面,提供了质谱和/或离子迁移谱的方法,该方法包括本文在任何方面或实施例中所述的光谱分析方法。
根据一方面,提供了质谱分析系统和/或离子迁移谱分析系统和/或质谱仪和/或离子迁移谱仪,这些都包括本文在任何方面或实施例中所述的光谱测定分析系统。
即使没有明确说明,本文所述的光谱分析方法可以包括在适当的情况下进行光谱测量分析系统(如本文的任何方面或实施例所述)中进行的任何一个或多个步骤。
类似地,即使没有明确说明,本文所述的光谱测量分析系统(例如,电路和/或装置)可以被布置并适合于在适当的情况下进行光谱分析方法的任何一个或多个功能步骤(如本文的任何方面或实施例所述)。
可以根据需要来使用硬件和/或软件来实施一个或多个功能步骤。
因此,根据一个方面,提供了一种计算机程序,该程序包括计算机软件代码,该计算机软件代码用于当该程序在光谱测量分析系统的控制电路上运行时进行光谱分析方法(如本文的任何方面或实施例所述)。
计算机程序可以在有形的计算机可读介质(例如,磁盘、CD、DVD、ROM、RAM、闪存、硬盘等)上提供和/或经由有形介质(例如,使用光通信线路或模拟通信线路)或无形介质(例如使用无线技术)来提供。
附图说明
仅通过举例的方式并且参照这些附图来说明出各种实施例,其中:
图1示出了根据各种实施例的光谱分析方法的概视图;
图2示出了系统的概视图,该系统根据各种实施例被布置并适合于进行光谱测量分析的系统;
图3示出了快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)的方法,其中将RF电压施加到双极镊子,导致产生气溶胶或手术羽流(surgical plume),然后通过双极镊子的冲洗口捕获该气溶胶或手术羽流,并且之后将该气溶胶或手术羽流转移到质谱仪进行质谱分析和/或离子迁移率分析;
图4示出了根据各种实施例的预处理样品光谱的方法;
图5示出了从多个参考样品光谱产生背景噪音谱、然后使用背景减除的参考样品光谱来开发分类模型和/或文库的方法;
图6示出了样品质谱,将要导出其背景噪音分布图;
图7示出了用于导出背景噪音分布图的图6的样品质谱的窗口;
图8示出了图7样品质谱的窗口的段和次段,其中该样品质谱用于导出背景噪音分布图;
图9示出了针对图7的样品质谱的窗口导出的背景噪音分布图图。
图10示出了图7样品质谱的窗口,其中减除了图9的背景噪音分布图;
图11示出了根据各种实施例的用于样品光谱的背景减除和分类的方法;
图12示出了样品质谱,将要应用分离同位素对其进行处理;
图13示出了试验单同位素样品质谱的建模同位素版本。
图14示出了图12的样品质谱的分离同位素样品质谱;
图15示出了一种分析方法,该方法包括根据各种实施例构建分类模型;
图16示出了从两类已知参考样品获得的一组参考样品光谱;
图17示出了具有由强度轴限定的三个维度的多变量空间,其中该多变量空间包括多个参考点,每个参考点对应于从参考样品光谱导出的一组三个峰强度值;
图18示出了PCA模型的累积差异和成分数量之间的一般关系;
图19示出了具有由主要成分轴限定的两个维度的PCA空间,其中该PCA空间包括多个变换的参考点或评分,每个变换的参考点对应于图17的参考点;
图20示出了具有单个维度或轴的PCA-LDA空间,其中基于图19的PCA空间进行LDA,该PCA-LDA空间包括多个进一步变换的参考点或类别评分,每个进一步变换的参考点对应到图19的变换参考点或评分。
图21示出了一种分析方法,该方法包括根据各种实施例使用分类模型;
图22示出了从未知样品获得的样品光谱;
图23示出了图20的PCA-LDA空间,其中该PCA-LDA空间还包括从图22的样品光谱的峰强度值导出的PCA-LDA投影样品点;
图24示出了一种分析方法,该方法包括根据各种实施例构建分类文库;
图25示出了一种分析方法,该方法包括根据各种实施例使用分类文库;
图26示出了一种分析方法,该方法包括使用第一和第二操作模式来提供第一和第二分类(根据各种实施例);和
图27示出了一种分析方法,该方法包括开发和使用(根据各种实施例)为特定受试者定制的分类模型和/或文库。
图28示出了一个实施例,其中在脑手术期间的各种取样点进行拉曼取样,并且其中使用3D体内超声系统对取样点进行定位,然后在同一取样点进行快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样;
图29示出了患有多形性胶质母细胞瘤(“GBM”)的患者的病例研究,并示出了由实时超声图像覆盖的患者脑部的3D图像,并且其中在手术期间通过快速蒸发电离质谱(“REIMS”)从六个取样点(这些取样点在图像上示出)产生气溶胶,其中示出了在每个取样点记录的相应质谱(右下)与在手术期间拍摄的并由神经病理学家标记的所有取样点的3DPCA图;
图30示出了患有四种不同肿瘤类型的十名患者的三维伪LDA图(3D pseudo LDAplot),并且示出尽管一些III级少突神经胶质瘤肿瘤组具有低等级肿瘤,高等级肿瘤和低等级肿瘤在空间上分离良好;
图31示出了通过快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)获得的质谱(上),以及来自两个取样点的3D PCA图(下),一个主要来自肿瘤,另一个主要来自正常白质,其中磷脂组成中有可见的差异(在显示正常脑细胞内的浸润量的PCA图上从右到左观察到趋势);和
图32示出了来自相同取样点的拉曼光谱(上)和3D PCA图(下),一个主要来自肿瘤,另一个主要来自正常白质,其中在PCA图上观察到的主要差异是由于脂质振动区域。
图33A示出了阴离子模式下的PCA成分1、2和3的图像和II级浸润性导管癌(IDC)的相应组织学图像,并且图33B示出了阳离子模式下的PCA成分1、2和3的图像和II级浸润性导管癌(IDC)的相应组织学图像;
图34A示出了阴离子模式下II级侵润性导管癌的PCA分析,并且图34B示出了阴离子模式下II级浸润性导管癌的MMC分析;
图35A示出了阳离子模式下II级侵润性导管癌的PCA分析,并且图35B示出了阳离子模式下II级侵润性导管癌的MMC分析;
图36A示出了阴离子模式下II级浸润性导管癌中不同组织类型的留一法(LeaveOne Out)交叉验证,图36B示出了阳离子模式下II级浸润性导管癌中不同组织类型的留一法(Leave One Out)交叉验证;
图37显示具有组织病理学家注释区域(来自这些分配区域的PCA分析和阴离子模式下分析的样品的MMC监督分析成分)的组织学图像;
图38A示出了对鉴定区域的PCA的多个样品(阴离子模式)的组合数据集的分析;图38C示出了MMC分析(该分析不包括具有图38B中鉴定的异常值的样品);图38D示出了相应的留一法/患者(leave-one-region-per-patient-out)交叉验证;
图39A示出了鉴定区域的PCA,图39B示出了MMC监督分析,图39C示出了阳离子模式数据的留一法/患者(leave-one-region-per-patient-out)交叉验证;
图40A示出了健康卵巢、交界性肿瘤(borderline tumour)和癌的监督MMC分析,图40B示出了相应的阴离子模式的留一法/患者(leave one patient out)交叉验证;
图41A示出了健康卵巢和不同上皮癌(子宫内膜样癌和浆液性癌)的监督MMC分析,图41B示出了相应的阴离子模式的留一法/患者(leave one patient out)交叉验证;
图42A示出了用于预测不同组织类型的具有未知组织学的样品,图42B示出了基于组织学注释的预测的交叉验证;
图43A示出了使用Xevo G2-S Q-Tof(RTM)质谱仪记录的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜的平均阴离子解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱,图43B示出了通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法获得的阴道(n=68)、口腔(n=15)和鼻粘膜(n=20)的PCA和MMC评分图;
图44示出了从医用棉签获得的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱(阴离子模式)、以及主成分分析(PCA)和最大间距准则分析,提供了不同的粘膜类(鼻、口腔、阴道粘膜)的分离,预测精度范围在92%-100%之间(通过留一法(LeaveOne Out)交叉验证获得);
图45示出了从医用棉签获得的怀孕阴道粘膜的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱(阴离子模式),其中发现泌尿生殖粘膜产生具有465.41的质荷比的胆固醇硫酸盐[M-H],是最丰富的脂质种类也是不同的甘油磷脂种类(如甘油磷酸乙醇胺(PE)[PE(40:7)-H]、788.50,甘油磷酸丝氨酸(PS)[PS(34:1)-H]、质荷比为760.50,和甘油磷酸肌醇(PI)[PI(36:1)-H]、质荷比为863.58);
图46A显示在质量范围m/z 150-1000中获得的怀孕组(以蓝色突出显示)和非怀孕组(以红色突出显示)的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱(阴离子模式);图46B示出了使用递归最大间距准则(“RMMC”)的主成分分析和判别分析;图46C示出了基于阴道粘膜中化学特征的留一法(Leave One Out)交叉验证分析(具有高度准确鉴定(≥80%)的组类别增强分离);图46D示出了盒型图,该盒型图表明非怀孕和怀孕阴道粘膜之间的所选择的峰的丰度差异显著(主要是质荷比(“m/z”),范围为550-1000);图46E示出了留一法(Leave OneOut)交叉验证;
图47A示出了根据各种实施例,棉签上的细菌样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析,并且示出了可以使用DESI检测细菌样品;图47B示出了快速蒸发电离质谱法(“REIMS“)分析结合飞行时间质量分析(直接来自琼脂平板上的细菌样品)的比较;
图48A示出了不同分析的微生物种类(包括白色念珠菌(Candida albicans)、montelli假单胞菌(Pseudomonas montelli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumonia)和乳杆菌属(Lactobacillus sp))和怀孕的阴道粘膜的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱;图48B示出了PCA图,该图显示前两个成分中微生种类类的阴道粘膜之间(怀孕组和非怀孕组)的分离;图48C示出了不同细菌和真菌种类之间的分离;
图49示意性地示出了根据各种实施例的解吸电喷雾电离(“DESI”)的质谱分析、快速蒸发电离质谱(“REIMS”)的质谱分析和基于培养的分析(拭子上的样品);
图50A示出了使用锁定质量化合物获得的质谱;图50B示出了不使用锁定质量化合物获得的质谱;
图51示出了在不同日期获得的数据的主成分分析结果(无论是否使用锁定质量离子);
图52示出了获得的不同组织类型的数据的主成分分析结果(无论是否使用锁定质量离子);
图53A示出了使用LTQ Velos(RTM)质谱仪从7名患者获得的人结肠腺癌数据(n=43)和健康结肠粘膜数据(n=45)的三维PCA图,其中从两名患者中收集的腺瘤性息肉(n=5)在移除后进行了离体取样,并且其中在所有三组之间的PCA空间中可以观察到显著性差异;图53B示出了使用Xevo G2-S(RTM)Q-Tof质谱仪(沃特世(Waters)RTM))从三名患者获得的健康胃粘膜(n=32)、胃粘膜下层(n=10)和胃腺癌(n=29)的三维PCA图,其中粘膜下层和其他两层之间的显著差异可以用于提供用于介入性内窥镜检查的穿孔风险警报系统(根据实施例);
图54A示出了根据一个实施例的快速蒸发电离质谱兼容内窥镜系统的体内利用和从三名接受结肠镜检查的患者取得的取样点;图54B示出了在三维PCA图上描绘的取样点,其中当去除息肉时,体内获得的光谱定位在不同的空间部分,而所有其他粘膜光谱准确地均匀地独立于取样位置;
图55A-55C示出了用于细胞群体的REIMS分析的实验装置;图55D示出了用于从靶细胞中电离气溶胶的接口;图55E-55F示出了用于分析靶细胞的DESI方法;
图56示出了用于评估REIMS光谱再现性的实验方案;
图57示出了NCI-60细胞系板的PCA图,m/z 150-1000,重复突出显示;
图58示出了细胞系和巨块癌(bulk cancer)组织光谱的比较。在巨块癌组织或癌细胞系中发现的m/z值显著增加;
图59A示出了PE(38:3)/PE(38:2)峰强度比;图59B示出了作为FADS2蛋白表达的功能的PE(38:3)峰强度(对于FADS2蛋白表达,参见Gholami、Amin M.等人,Global ProteomeAnalysis of the NCI-60Cell Line Panel[NCI-60细胞系组的全球蛋白质组学分析],Cell Reports[细胞通讯],2013.4(3):p.609-620);
图60A示出了对于HeLa\MES-SA和SNB细胞聚合体获得的m/z 600-900之间的代表性质谱分布图;图60B示出了在m/z 600-900的光谱质量范围内从HeLa,MES-SA和SNB-19细胞的几个独立培养物收集的平均REIMS数据的三维PCA图,其中圆形、正方形和三角形代表不同测量次数和阴影反映通道数(shades reflect passage number);
图61示出了层次聚类分析,并示出了REIMS显示的脂类组学分布图如何区分由卵巢(OV,绿色)、肾(RE,棕色)、黑素瘤(ME,浅蓝色)、中枢神经系统(CNS,浅绿色)、乳房(BR,黑色)、肺(LC,蓝色)、结肠(CO,红色)、白血病(LE,品红色)和前列腺(PR,黄色)起源(origin)组成的NCI-60板的细胞系,其中该NCI-60面板的聚类系统形图包括:独立培养的复制(由星号突出显示)或生物相关的细胞系(蓝色箭头),并且其中使用皮尔逊(Pearson)相关系数和通过沃德度量(Ward metric)进行聚类来计算距离;
图62显示从NCI-60细胞(正方形)和癌组织样品(圆形)收集的平均REIMS数据的二维PCA图,其中起源组织由红色(结肠)和蓝色(卵巢)表示;
图63A-63D示出了巨块组织样品和相应起源组织类型的细胞系的光谱分布图的比较。图63A示出了巨块卵巢癌组织的质谱分布图,图63B示出了卵巢癌细胞系OVCAR-3的相应质谱分布图,图63C示出了大肠结肠直肠癌组织的质谱分布图,图63D示出了结肠癌细胞系HCT-15的质谱分布图;
图64示出了使用REIMS技术的离体乳腺癌诊断的数据:切割模式(cut mode)(61个患者的正常组织,280个光谱,37个患者的肿瘤组织,80个光谱);
图65示出了使用REIMS技术的离体乳腺癌诊断的数据:凝固模式(66个患者的正常组织,281个光谱,31个患者的肿瘤组织,59个光谱);
图66示出了使用REIMS技术的卵巢癌分析的数据,其中线性判别分析显示组织分离,该组织分离是正常的和癌症之间的交界边缘,以及是正常的、交界和卵巢病变之间的交界边缘;
图67(a)和(b)示出了坏死分析的结果;
图68示出了卵巢癌分析结果;
图69示出了其中REIMS成像平台位于样品(例如要成像的组织样品)上方的实施例;
图70示出了组合DESI和REIMS成像平台分析的工作流程,该分析用于光学图像与DESI和REIMS数据之间的组织学特征的共同配准;
图71示出了在Waters Xevo G2-S(RTM)仪器上使用以提高对污染的灵敏度和鲁棒性的加热线圈接口;
图72示出了REIMS成像仪器的设置;
图73示出了REIMS成像取样探针和xyz级的设置,其中取样探针安装在z-致动器上并连接到高压电源,并且其中蒸发的气溶胶被吸管捕获并被运送到质谱仪;
图74示出了具有不同质量范围的最突出的代谢物类别的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)细菌的实例质谱;
图75示出了三种不同细菌种类的光谱多变量、质谱多变量和离子图像,其中该多变量图像显示出种类之间的明确区别,而离子图像显示目前感兴趣的代谢物(包括磷脂)。分子被电离为[M-H],其中PA:磷脂酸,PG:磷脂酰-甘油,PQS:2-庚基-3-羟基-4(1H)-喹诺酮;
图76示出了三种不同细菌菌株与琼脂培养基的主要成分分析图,其中PC为主成分,并且百分比值解释为差异;
图77示出了每种脂质种类的平均质谱和平均磷脂类强度水平,其中磷脂类别的平均强度在整个种类中是稳定的,这些种类的PA类别最高、PG类别最低,并且其中PA:磷脂酸,PE:磷脂酰-乙醇胺,PG:磷脂酰-甘油,其中n(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))=48,n(枯草杆菌(B.subtilis))=45,n(金黄色葡萄球菌(S.aureus))=52;
图78A示出了使用REIMS技术的7种念珠菌属(Candida)的PCA分析;图78B示出了使用REIMS技术的7种假丝酵母属的LDA分析;
图79A示出了纯大肠杆菌菌株的光谱分布图;图79B示出了纯白色念珠菌分离物的光谱分布图;图79C示出了含有两个相等比例的汞齐样品的光谱分布图,其中突出示出了分离的特异性峰;
图80示出了使用REIMS技术获得的具有艰难梭菌(C.Difficile)核糖核酸分离)核糖核酸分离菌株(ribotyped isolate)的光谱数据的LDA分析;
图81示出了MRSA和MSSA菌株的LDA和交叉验证分析
图82A示出了(猪肝)在切割操作模式下的快速蒸发电离质谱成像与iKnife技术质谱依赖于2kV变化频率的一致性相关系数(CCC);图82B示出了(猪肝)在切割操作模式下的快速蒸发电离质谱成像与iKnife技术质谱依赖于40kHz的变化电压的一致性相关系数(CCC);
图83A示出了切割操作模式下不同频率下的总离子计数(TIC);图83B示出了在切割操作模式下不同电压下的总离子计数(TIC);
图84A示出了在点选操作模式(pointing mode of operation)下的快速蒸发电离质谱成像与iKnife技术质谱依赖于频率的一致性相关系数;图84B示出了在点选操作模式(pointing mode of operation)下的快速蒸发电离质谱成像与iKnife技术质谱依赖于电压的一致性相关系数(CCC);图84C示出了点选操作模式下不同频率下的总离子计数(TIC);图84D示出了在切割操作模式下不同电压下的总离子计数(TIC);
图85A示出了在高电压切割操作模式下获得的猪肝的质谱图;图85B示出了在低电压切割模式下获得的猪肝质谱图;图85C示出了iKnife技术参考光谱;
图86示出了各种组织类型的主成分分析图,这是分别在切割模式和点选模式下,对相同实验快速蒸发电离质谱成像参数进行分析;
图87示出了通过快速蒸发电离质谱和解吸电喷雾电离(“”DESI”)分析的具有转移性肿瘤的肝样品的样品、H&E和质谱多变量图像,其中这两种技术明显区分组织类型;
图88显示快速蒸发电离质谱成像切割和点选模式、以及解吸电喷雾电离(“DESI”)数据的健康和癌肝组织的主成分分析图,其中PC是主要成分,并且百分比值被解释为差异;和
图89示出了单个磷脂离子种类的单变量强度比较,其中所示的样品图像是各离子的离子图像,并且解吸电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱显示相同离子的相似相对强度值,其中PE是磷脂酰乙醇胺。
具体实施方式
现在将在下面更详细地描述各种实施例,这些实施例通常涉及:获得一个或多个气溶胶、手术烟雾或蒸汽样品的样品光谱,然后分析一个或多个样品光谱,以便将气溶胶、手术烟雾或蒸汽样品进行分类。
在这些实施例中,使用敞开式电离离子源从靶(例如,体内组织)产生气溶胶、手术烟雾或蒸汽样品。然后将该气溶胶、手术烟雾或蒸汽吸入质谱仪和/或离子迁移率(漂移时间)光谱仪的真空室中,并可能会引起撞击碰撞表面、导致该气溶胶、烟雾或蒸汽样品通过冲击电离(导致分析物离子的产生)而被电离。然后对所得分析物离子(或衍生自分析物离子的片段或产物离子)进行质量分析和/或离子迁移率分析,并且所得质谱数据和/或离子迁移谱光谱数据可以进行分析以便实时确定靶的一个或多个属性。
例如,该分析可以使得能够确定当前正被切除的组织部分是否是癌组织。该分析技术可以使得在外科手术之前和/或外科手术期间鉴定潜在关注的组织,并且可以使外科医生具有更多信心,即所有不希望的或潜在的癌组织都被定位并且被完全去除,同时确保最少量的健康组织被去除。
图1示出了根据各种实施例的光谱分析方法100的概视图;
光谱分析方法100包括步骤102,该步骤102获得一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。光谱分析方法100然后包括步骤104,该步骤104预处理一个或多个样品光谱。光谱分析方法100然后包括步骤106,该步骤106分析一个或多个样品光谱以对一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分离。光谱分析方法100然后包括步骤108,该步骤108使用分析结果。以下将更详细地讨论光谱分析方法100中的步骤。
图2示出了系统200的概视图,该系统200被根据各种实施例布置并适合于进行光谱测量分析;
光谱分析系统200包括取样装置202和光谱仪204,该取样装置202和光谱仪204被布置并适合于获得一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。
光谱分析系统200还包括预处理电路206,该预处理电路206被布置并适合于预处理由取样装置202和光谱仪204获得的一个或多个样品光谱。预处理电路206可以直接连接到光谱仪204或无线连接到光谱仪204。无线连接可以允许在远程或远端灾害地点(例如地震区域或战区)获得一个或多个样品光谱,然后将其在例如更方便或更安全的本地或近端位置进行处理。此外,光谱仪204可以压缩一个或多个样品光谱中的数据,使得需要传输的数据较少。
光谱分析系统200还包括分析电路208,该分析电路208被布置并适合于分析一个或多个样品光谱,以便对一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。分析电路208可以直接连接到预处理电路206或无线连接到预处理电路206。再次,无线连接可以允许在远程或远端灾害地点获得一个或多个样品光谱,然后将其在例如更方便或更安全的本地或近端位置进行处理。此外,预处理电路206可以减少一个或多个样品光谱中的数据量,使得需要传输的数据较少。
光谱分析系统200还包括反馈装置210,该反馈装置210被布置并适合于基于分析结果提供反馈。反馈装置210可以直接连接到分析电路208或无线地连接到分析电路208。无线连接可以允许在更方便或更安全的本地或近端位置处预处理和分析一个或多个样品光谱,然后在远程或远端灾害位置提供反馈。反馈装置可以包括触觉反馈装置、视觉反馈装置和/或听觉反馈装置。
系统200还包括控制电路212,该控制电路212被布置并适合于控制系统200的元件的操作。控制电路212可以直接连接到系统200的每个元件或无线连接到系统200的每个元件。在一些实施例中,系统200的一个或多个元件还可以具有或替代地具有它们自己的控制电路。
系统200还包括电子存储器214,该电子存储器214被布置并适合于存储由系统200的各种元件提供和/或使用的各种数据(例如样品光谱、背景噪音分布图、同位素模型、分类模型和/或文库、结果等)。电子存储器214可以直接连接到系统200的各种元件或无线连接到系统200的各种元件,以便能够传送一些数据或全部数据。可替代地,可以经由可移动存储介质传送一些数据或全部数据。
在一些实施例中,预处理电路206、分析电路208、反馈装置210、控制电路212和/或电子存储器214可以形成光谱仪204的一部分。
在一些实施例中,预处理电路206和分析电路208可以形成控制电路212的一部分。
以下将更详细地讨论光谱分析系统200的元件。
获得样品光谱
如上所述,图1的光谱分析方法100包括步骤102,该步骤102获得一个或多个样品光谱。
此外,如上所述,图2的光谱分析系统200包括取样装置202和光谱仪204,该取样装置202和光谱仪204被布置并适合于获得一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱。
通过举例,现在将描述用于获得样品光谱的许多不同技术。
敞开式电离离子源
根据各种实施例,取样装置是用于从靶(例如,体内组织)产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品。该装置可以包括敞开式离子源,该敞开式离子源的特征在于能够从天然和/或未修饰的靶产生分析物气溶胶、烟雾或蒸汽样品。例如,其他类型的电离离子源,例如基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源需要在电离之前将将基质或试剂添加到样品中。
显而易见的是,向样品中添加基质或试剂的要求可能阻止对组织进行体内分析的能力,并且更一般地,可能阻止提供靶材料的快速简单分析的能力。
因此,相比之下,敞开式电离技术是特别有利的,因为它们首先不需要添加基质或试剂(因此适用于体内组织的分析),其次,它们能够快速简单地对靶物质进行分析。
许多不同的敞开式电离技术是已知的,并且这些技术旨在落入本发明的范围内。根据历史记录,解吸电喷雾电离(“DESI”)是第一个要开发的敞开式电离技术,该技术被公开于2004年。自2004年以来,已经开发了许多其他敞开式电离技术。这些敞开式电离技术在精确的电离方法上是不同的,但是它们具有相同的直接从天然(即未处理或未修饰)样品产生气相离子的综合性能。各种敞开式电离技术(旨在落入本发明范围内)的特别优点是各种敞开式电离技术都不需要先前制备任何样品。结果,各种敞开式电离技术使得能够对体内组织和离体组织样品进行分析,同时不需要向组织样品或其他靶材料添加基质或试剂的时间和费用。
旨在落入本发明范围内的敞开式电离技术的列表在下表中给出:
根据实施例,敞开式离子源可以包括快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源,其中将RF电压施加到一个或多个电极,以通过焦耳加热产生手术烟雾的气溶胶或羽流。
然而,应当理解,还可以使用包括上述那些的其他敞开式离子源。例如,根据另一个实施例,敞开式电离离子源可以包括激光离子源。根据实施例,激光离子源可以包括中红外激光消融离子源。例如,存在几个发射接近2.94μm或2.94μm的辐射的激光器,这些激光器对应于吸水光谱中的峰。根据各种实施例,敞开式电离离子源可以包括激光消融离子源,该激光消融离子源具有接近2.94μm的波长(基于2.94μm高吸收系数)。根据实施例,激光消融离子源可以包括发射2.94μm辐射的Er:YAG激光器。
可以考虑其他实施例,其中可以使用中红外光参量振荡器(“OPO”)来产生具有大于2.94μm波长的激光消融离子源。例如,可以使用Er:YAG泵浦ZGP-OPO产生激光辐射,这些激光辐射具有例如6.1μm、6.45μm或6.73μm的波长。在某些情况下,使用具有比2.94μm更短或更长的波长的激光消融离子源可能是有利的,因为只有表面层将被消融并且可能导致较少的热损伤。根据实施例,Co:MgF2激光器可以用作激光消融离子源,其中该激光器可以从1.75μm-2.5μm调谐。根据另一个实施例,可以使用由Nd:YAG激光器泵浦的光学参量振荡器(“OPO”)系统来产生激光消融离子源,该激光消融离子源的波长在2.9μm-3.1μm之间。根据另一个实施例,可以使用波长为10.6μm的CO2激光来产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
根据其他实施例,敞开式电离离子源可以包括超声消融离子源(产生液体样品然后将其作为气溶胶吸出)。超声消融离子源可以包括聚焦源或未聚焦源。
根据实施例,用于从靶的一个或多个区域产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的取样装置可以包括利用连续RF波形的电外科手术工具。
根据其他实施例,可以使用射频组织解剖系统,该射频组织解剖系统被布置成将脉冲等离子体RF能量提供给工具。例如该工具可以包括等离子刀(PlasmaBlade(RTM))。脉冲等离子体RF工具的工作温度低于传统的电外科手术工具的工作温度(例如参考40℃-170℃,200℃-350℃),从而减少热损伤深度。脉冲波形和占空比(duty cycles)都可以用于切割模式和凝固模式(包括通过沿着薄绝缘电极的切割边缘引入电等离子体)。
快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)
图3示出了快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)的方法,其中双极镊子1可以与患者3的体内组织2接触。在图3所示的实例中,双极镊子1可以在对患者的大脑进行外科手术处理中与患者3的脑组织2进行接触。来自RF电压发生器4的RF电压可以被施加到双极镊子1,这导致组织2的局部焦耳或透热加热。结果,产生气溶胶或手术羽流5。然后可以通过双极镊子1的冲洗口捕获或以其他方式抽吸气溶胶或手术羽流5。因此,双极镊子1的冲洗口被再次用作抽吸口。然后可以将气溶胶或手术羽流5从双极镊子1的冲洗(抽吸)口传送到管道6(例如,直径为1/8”或3.2mm的特氟隆(RTM)管)。管道6被布置成将气溶胶或手术羽流5传送到质谱仪和/或离子迁移谱仪8的大气压界面7。
根据各种实施例,可以在大气压力界面7处将包括有机溶剂(如异丙醇)的基质添加到气溶胶或手术羽流5中。然后气溶胶3和有机溶剂的混合物可以被布置成撞击质谱仪和/或离子迁移谱仪8的真空室内的碰撞表面。根据一个实施例,可以加热碰撞表面。在撞击碰撞表面时使气溶胶电离,导致分析物离子的产生。通过添加有机溶剂可以提高产生分析物离子的电离效率。然而,添加有机溶剂不是必需的。
然后将分析离子(通过使气溶胶、烟雾或蒸汽样品5撞击碰撞表面而产生)通过质谱仪和/或离子迁移谱仪的后续阶段,并在质量分析仪和/或离子迁移率分析仪中进行质量分析和/或离子迁移率分析。例如,质量分析仪和/或离子迁移率分析仪可以包括四极质量分析仪或飞行时间质量分析仪。质量分析仪的输出包括样品的多个样品光谱,每个光谱由一组时间-强度对表示。通过将离子检测面元化成多个面元来获得每组时间-强度对。在该实施例中,每个面元具有质量或质荷比当量宽度为0.1Da或Th。
预处理样品光谱
如上所述,图1的光谱分析方法100包括步骤104,该步骤102预处理一个或多个样品光谱。
此外,如上所述,图2的光谱分析系统200包括预处理电路206,该预处理电路206被布置并适合于预处理一个或多个样品光谱。
通过举例,现在将描述许多不同的预处理步骤。可以进行任何一个或多个步骤,以便预处理一个或多个样品光谱。一个或多个步骤还可以以任何希望的和合适的顺序进行。
图4示出了根据各种实施例的预处理样品光谱的方法400。
预处理方法400包括组合多个样品光谱的步骤402。在一些实施例中,将多个光谱的相应面元中的离子检测或强度值相加以产生样品的组合样品光谱。在其他实施例中,可以使用不同程度的离子衰减获得多个光谱,并且可以使用多个光谱的相应面元中的离子检测或强度值的适当加权求和来产生样品的组合样品光谱。在其他实施例中,多个样品光谱可以被级联,从而为预处理和/或分析提供更大的数据集。
预处理方法400然后包括背景减除的步骤404。背景减除处理包括:获得样品光谱的背景噪音分布图,并从样品光谱中减除背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除样品光谱。下面更详细地描述背景减除处理。
预处理方法400然后包括步骤406,该步骤406将样品光谱的离子到达时间转换和校正到合适质量和/或质荷比和/或离子迁移率。在一些实施例中,校正处理包括偏移和比例化样品光谱,该偏移和比例化是基于已知的质量和/或离子迁移率(对应于锁定质量和/或锁定迁移率率离子的已知光谱峰,该已知光谱峰与分析物离子一起提供)。下面更详细地描述锁定质量和/或锁定迁移率处理。
预处理方法400然后包括步骤408,该步骤408对样品光谱的强度值进行归一化。在一些实施例中,该归一化包括:基于样品光谱的统计特性(例如总离子电流(TIC))、基峰强度、平均强度值或分位数来偏移和比例化强度值。在一些实施例中,步骤408还包括对样品光谱中的强度值应用函数。该函数可以是一种差异稳定函数,该差异稳定函数可以消除样品光谱中强度差异和强度之间的相关性。该函数还可以增强样品光谱(该样品光谱可能对分类有用)中的特定质量和/或质荷比和/或离子迁移率。
预处理方法400然后包括开窗步骤410,其中该步骤选择样品光谱的部分用于进一步的预处理。在一些实施例中,保留对应于600Da或Th-900Da或Th范围内的质量或质荷比的样品光谱部分,因为这可以为分类组织提供特别有用的样品光谱。在其他实施例中,保留对应于600Da或Th-2000Da或Th范围内的质量或质荷比的样品光谱部分,因为这可以为分类细菌提供特别有用的样品光谱。
预处理方法400然后包括步骤412,该步骤412使用Savitzky-Golay处理来进行过滤处理和/或平滑处理。该处理消除了样品光谱中不需要的较高频率波动。
预处理方法400然后包括数据缩减步骤414,该步骤以减少要进行分析的强度值的数量。考虑了各种形式的数据缩减。可以进行以下数据缩减步骤中的一个或多个。一个或多个数据缩减步骤还可以以任何希望的和合适的顺序进行。
数据缩减处理可以包括步骤416,该步骤416保留高于强度阈值或强度阈值函数的样品光谱部分。强度阈值或强度阈值函数可以基于样品光谱的统计特性,例如总离子电流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数。
数据缩减处理可以包括步骤418,该步骤418是峰检测和选择。峰检测和选择处理可以包括找到样品光谱的梯度并使用梯度阈值来鉴定峰的上升沿和下降沿。
数据缩减处理可以包括分离同位素的步骤420,其中同位素峰从样品光谱中被鉴定和减少或去除。下面更详细地描述分离同位素处理。
数据缩减处理可以包括重新面元化的步骤422,其中来自较窄面元的离子强度值被积累于一组更宽的面元中。在该实施例中,每个面元具有的质量或质荷比当量宽度为1Da或Th。
预处理方法400然后包括进一步校正步骤424,该步骤包括包括偏移和比例化样品光谱的所选择的峰,该偏移和比例化是基于已知的质量和/或离子迁移率(对应于锁定质量和/或锁定迁移率率离子的已知光谱峰,该已知光谱峰与分析物离子一起提供)。
预处理方法400然后包括进一步的步骤426,该步骤归一化一个或多个样品光谱的所选择的峰的强度值。在一些实施例中,该归一化包括:基于样品光谱的所选择的峰的统计特性(例如总离子电流(TIC)、基峰强度、平均强度值或分位数)来偏移和比例化强度值。该归一化可以制备用于分析的样品光谱的所选择的峰的强度值。例如,强度值可以被归一化以具有特定的平均值(例如,均值或中位值)(例如0或1),以具有特定的最小值(例如-1)和具有特定的最大值(例如1)。
预处理方法400然后包括步骤428,该步骤输出用于分析的预处理光谱。
在一些实施例中,使用图4的预处理方法400产生多个预处理光谱。多个预处理光谱可以组合或级联。
背景减除
如上所述,图4的预处理方法400包括背景减除的步骤404。该步骤可以包括获得样品光谱的背景噪音分布图。
样品光谱的背景噪音分布图可以从样品光谱本身导出。然而,可能难以从样品光谱本身导出足够的背景噪音分布图,特别是在可用的样品相对较少或质量差的情况下,使得样品的样品光谱包括相对较弱的峰和/或包括不良限定的噪音。
为了解决这个问题,可将背景噪音分布图从参考样品光谱中导出,并存储在电子存储器中供以后使用。每类样品的参考样品光谱通常具有特征(例如,周期性)背景噪音分布图,这是由于当该类样品产生离子时倾向于产生特定离子。因此,可以针对每个类别的样品导出背景噪音分布图。相应地,可以使用针对相对较高质量或更大量的样品获得的参考样品光谱,为每个类别事先推导明确限定的背景噪音分布图。然后可以在分类样品之前检索背景噪音分布图以用于背景减除处理。
通过举例,现在将更详细地描述导出和使用背景噪音分布图的方法。
图5示出了从多个参考样品光谱产生背景噪音谱、然后使用背景减除的样品光谱来开发分类模型和/或文库的方法500。
方法500包括输入多个参考样品光谱的步骤502。该方法然后包括步骤504,该步骤导出和存储多个参考样品光谱中每一个的背景噪音分布图。该方法然后包括步骤506,该步骤从其对应的参考样品光谱中减除每个背景噪音分布图。该方法然后包括步骤508,该步骤对背景减除的样品光谱进行进一步的预处理(例如如上参考图4所述)。该方法然后包括步骤510,该步骤510使用背景减除的样品光谱来开发分类模型和/或文库。
现在参考实例,将更详细地描述从样品光谱产生背景噪音分布图的方法。
图6示出了将导出背景噪音分布图的样品光谱600。样品光谱600被划分成多个重叠窗口,每个重叠窗口分别被处理。可替代地,可以使用平移窗口。
图6和图7更详细地示出了样品光谱600的窗口602。在该实施例中,该窗口为18Da或Th宽。
如图8所示,为了导出背景噪音分布图,将窗口602划分成多个段604。在该实施例中,窗口602被划分成18段,每个段是1Da或Th宽。
每个段604被进一步划分成多个次段606。在该实施例中,每个段604被划分成10个次段,每个次段是0.1Da或Th宽。
给定次段606的背景噪音分布图值然后是窗口602(对应于次段606)中的次段606和段604的其他次段的强度值组合。在该实施例中,该组合是相应次段的强度值的45%分位数。
图9示出了所得到的背景噪音分布图,该背景噪音分布图针对图6和7的窗口602导出。如图9所示,窗口602包括具有1Da或Th周期的周期性背景噪音分布图。
图10示出了图7的窗口602,其中减除了图9的背景噪音分布图。比较图10至图7,清楚的是,图10的背景减除光谱具有提高的质量精度和另外的可鉴定峰。随后的处理(例如,峰检测、分离同位素、分类等)可以在背景减除处理之后提供改进的结果。
在其他实施例中,背景噪音分布图可以通过将分段多项式拟合到光谱中而导出。描述背景噪音分布图的分段多项式可以被拟合,使得光谱的选定比例低于分段多项式的每个段中的多项式。
在其他实施例中,例如,可以通过使用(例如,快速)傅里叶变换在频域中进行过滤来导出背景噪音分布图。过滤可以去除相对缓慢或周期性变化的光谱成分。
现在参考实例,将更详细地描述使用来自参考样品光谱的背景噪音分布图的方法。
图11示出了样品光谱的背景减除和分类方法1100。
该方法110包括输入样品光谱的步骤1102。该方法然后包括步骤1104,该步骤从电子存储器检索相应类别的样品的多个背景噪音分布图。该方法然后包括步骤1106,该步骤比例化每个背景噪音分布图,然后从样品光谱中减除每个背景噪音分布图,以产生多个背景减除光谱。该方法然后包括步骤1108,该步骤对背景减除的样品光谱进行进一步的预处理(例如如上参考图4所述)。该方法然后包括步骤1110,该步骤使用分类模型和/或文库,以便使用与该类别相对应的背景减除样品光谱来为每类样品提供分类评分或概率。
然后可以将样品光谱分类为具有最高分类评分或概率的类别。
分离同位素
如上所述,图4的预处理方法400包括分离同位素的步骤420。通过举例,现在将更详细地描述分离同位素的方法。
图12示出了样品质谱1200,将应用分离同位素对其进行处理;通过微生物培养物的快速蒸发电离质谱分析获得样品质谱1200。
所示的质荷比(m/z)范围包括一系列磷脂,这些磷脂的相对强度可用于区分不同种类的微生物。
样品质谱1200含有至少三种不同的单一带电种类,这些带电种类的质量约为MA=714.5、MB=716.5和MC=719.5,每个都伴随着特征同位素分布,引起M+1、M+2等处的峰。
在该实施例中,MA=714.5、MB=716.5处的峰与化学上密切相关的种类A和B有关。因此,种类A在m/z 716.5处的同位素峰位于种类B的单同位素峰顶部。因此,716.5处的峰接收来自种类A和种类B的贡献。
如果不同微生物的种类A和B的相对丰度不同,那么m/z 716.5相对于周围峰的峰强度是复杂的。
可能出现这样的情况,其中单个质谱峰可以接收来自两个以上种类的贡献,以及具有不同电荷状态的种类的贡献。这种复杂性使评分类问题复杂化,并且可能需要使用比如果光谱中的每个峰都起源于单一分子物种所需要的更复杂和/或计算要求更高的算法。
产生的另一个相关问题是存在部分可分辨的峰,例如种类D的MD=720.5处的峰。
尽管在这样的光谱中表示的分子种类的身份可能是未知的,但是通常情况下,它们的组成被足足够好地限制,只要知道它们的分子量和电荷状态,能以良好的精度来预测同位素分布。这对于与分子量和组成密切相关的分子(由共同的组分或重复单元(例如聚合物、寡核苷酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物等)构成)来说尤其如此。
可以处理含有这种类型种类的质谱数据,以产生仅包括单同位素峰(换句话说,每个种类的单个代表性峰)的简化光谱。还可以根据同位素间隔来鉴定每个种类的电荷状态,用于输出分离同位素处理是重构的单电荷光谱或中性光谱。虽然这些方法可以在实施例中使用,但是它们更适合于处理相对简单的光谱,因为它们可能不能处理重叠的同位素簇。这可能导致错误的质量分配至种类、定量误差、并且完全不能对某些种类进行分类。
术语“同位素反卷积”在本文中用于描述分离同位素的方法,该方法可以对包括重叠/干扰或部分可分辨的种类的复杂光谱进行反卷积。在这些实施例中,即使当同位素峰重叠时,种类的相对强度还可以在分离同位素处理中保留。
在下面的实施例中,分离同位素处理是同位素反卷积处理,其中重叠和/或干扰的同位素峰可以被去除或减少,而不是简单地被去除。
在该实施例中,分离同位素处理是使用蒙特卡罗法(Monte Carlo)、概率(贝叶斯推理)和嵌套取样方法的迭代正演模拟处理。
首先,产生一组试验假设的单同位素样品光谱X。使用已知的概率密度函数(涉及可疑样品类别(该样品类别与样品光谱相关)的质量、强度、电荷状态和峰数)产生一组试验单同位素样品光谱X。
然后使用已知的可疑样品类别(该样品类别与样品光谱相关)的平均同位素分布,从试验单同位素样品光谱X中产生具有同位素峰的一组建模样品光谱。
图13示出了建模样品光谱1202的一个实例,该建模样品光谱1202从试验单同位素样品光谱产生。
然后通过将每个模型样品光谱与样品光谱1200进行比较,导出给定每个试验单同位素样品光谱1202的样品光谱1200的似然度L。
然后使用已知的的概率密度函数(涉及质量、强度、电荷状态和峰数量)重新产生具有最低似然度L0的试验单同位素样品光谱x0,直到再生的试验单同位素样品光谱x1给出似然度L1>L0。
然后使用已知的的概率密度函数(涉及质量、强度、电荷状态和峰数量)重新产生具有下一最低似然度L2的试验单同位素样品光谱x2,直到再生的试验单同位素样品光谱x3给出L3>L2。
继续进行对于每个随后的单同位素样品光谱xn(具有下一最低似然度Ln,需要Ln+1>Ln)的这种再生试验单同位素样品光谱的迭代处理,直到所有试验单同位素样品光谱X达到或似乎达到最大似然Lm。
图14示出了从最终的一组试验单同位素样品光谱X得到的图12的样品光谱1200的分离同位素光谱1204。
在该实施例中,分离同位素版本1204中的每个峰具有:至少在代表性的一组分离同位素的样品光谱(产生于最终的一组试验单同位素样品光谱X)中存在阈值概率(例如发生率);小于单同位素分离同位素样品光谱的代表组中的阈值质量不确定度;和小于分离同位素样品光谱的代表组中的阈值强度不确定度。
在其他实施例中,可以使用代表性的一组分离同位素的样品光谱(产生于最终的一组试验单同位素样品光谱X)所鉴定的峰簇的平均值,以导出分离同位素谱中的峰。
显而易见的是,分离同位素光谱1204比图12的起源光谱1200简单得多,并且分离同位素光谱1204提供了数据的较低维度表征(例如,涉及更少的数据通道、面元、检测到的峰等)。当对样品光谱进行基于多变量和/或文库的分析以便对样品进行分类时,这是特别有用的。具体地,可以进行更简单和/或更少资源密集型分析。
此外,分离同位素可以通过去除由同位素分布引起的共性来帮助区分光谱。再次,当对样品光谱进行基于多变量和/或文库的分析以便对样品进行分类时,这是特别有用的。具体地,例如由于多变量空间中的类别之间更大的分离和在基于文库的分析中的分类评分或概率之间的更大差异,可以提供更准确或更可信的分类。
在其他实施例中,可以使用其他迭代正演模拟处理(诸如大量推论或最大熵)。这些也通常是同位素反卷积方法。
在其他实施例中,可以使用其他方法,例如最小二乘法、非负最小二乘法和(快速)傅里叶变换。这些方法通常也是同位素反卷积方法。
在一些实施例中,当已知一个或多个具有已知元素组成的种类存在或可能存在于光谱中时,它们可以包括在反卷积处理(具有正确的质量和基于其真实组成的精确同位素分布而不是基于它们的质量的估计)中。
分析样品光谱
如上所述,图1的光谱分析方法100包括步骤106,该步骤106分析一个或多个样品光谱以分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
此外,如上所述,图2的光谱分析系统200包括分析电路208,该分析电路208被布置并适合于分析一个或多个样品光谱,以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
分析一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类可以包括使用参考样品光谱和/或使用分类模型和/或文库来构建分类模型和/或文库、以鉴定样品光谱。可以为特定靶或受试者(例如患者)开发和/或修饰分类模型和/或文库。还可以在使用用于获得样品光谱的取样装置时开发、修饰和/或使用分类模型和/或文库。
通过举例,现在将描述许多不同的分析技术。
旨在落入本发明范围内的分析技术的列表在下表中给出:
还可以使用上述分析方法的组合,例如PCA-LDA、PCA-MMC、PLS-LDA等。
分析样品光谱可以包括:无监督分析(用于维度降低)后进行监督分析(用于分类)。
通过举例,现在将更详细地描述许多不同的分析技术。
多变量分析-开发分类模型
通过举例,现在将描述使用多个参考样品光谱的多变量分析构建分类模型的方法。
图15示出了使用多变量分析构建分类模型的方法1500。在该实例中,该方法包括获得参考样品光谱的多组强度值的步骤1502。该方法然后包括无监督主成分分析(PCA)的步骤1504,随后是监督线性判别分析(LDA)的步骤1506。这种方法在本文中可以称为PCA-LDA。可以使用其他多变量分析方法,例如PCA-MMC。然后在步骤1508中输出PCA-LDA模型,例如输出到存储器。
这样的多变量分析可以提供一种分类模型,该分类模型允许使用从气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个样品光谱对该气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。现在将通过参考实例来更详细描述多变量分析。
图16示出了从两类已知参考样品获得的一组参考样品光谱;这些类别可以是本文描述的靶类别中的任何一个或多个。然而,为了简单起见,在这个实例中,这两个类别将被称为左手类和右手类。
已经对每个参考样品光谱进行了预处理,以导出在该参考样品光谱中各质荷比的一组三个参考峰强度值。尽管仅示出了三个参考峰强度值,但是应当理解,在每个参考样品光谱中,可以导出更多的针对相应数量质荷比的参考峰强度值(例如,~100个参考峰强度值)。在其他实施例中,参考峰强度值可对应于:质量;质荷比;离子迁移率(漂移时间);和/或操作参数。
图17示出了具有由强度轴限定的三个维度的多变量空间。每个维度或强度轴对应于特定质荷比下的峰强度。再次,应当理解,在多变量空间中可能存在更多维度或强度轴(例如,~100个维度或强度轴)。多变量空间包括多个参考点,每个参考点对应于参考样品光谱,即在多变量空间中每个参考样品光谱的峰强度值提供参考点的坐标。
参考样品光谱组可以由参考矩阵D表示,该参考矩阵D具有与相应的参考样品光谱相关联的行、与相应质荷比关联的列、和矩阵元素(针对相应参考样品光谱的相应质荷比的峰强度值。
在许多情况下,多变量空间和矩阵D中的大量维度使得难以将参考样品光谱分组到类别中。因此,可以在矩阵D上进行PCA,以便计算限定PCA空间的PCA模型,该PCA模型具有减少数量的由主成分轴限定的一个或多个维度。可以将主成分选择为包括或“解释”矩阵D中的最大差异的那些、和累积地解释矩阵D中的差异阈限量的那些。
图18示出了累积差异如何随着PCA模型中主要成分的函数数字n的增加而增加。可以根据需要选择差异的阈限量。
可以使用非线性迭代偏最小二乘法(NIPALS)算法或奇异值分解从矩阵D计算PCA模型,计算的细节是本领域技术人员熟知的,因此将不在此详细描述。可以使用其他计算PCA模型的方法。
所得到的PCA模型可以由PCA评分矩阵S和PCA载荷矩阵L限定。PCA还可以产生误差矩阵E,该误差矩阵E包括不由PCA模型解释的差异。D、S、L和E之间的关系可能是:
D=SLT+E (1)
图19示出了所得到的PCA空间,该PCA空间由图16和17的参考样品光谱导出。在该实例中,PCA模型具有两个主要成分PC0和PC1,因此PCA空间具有由两个主要成分轴限定的两个维度。然而,根据需要,可以在PCA模型中包括更少或更多数量的主成分。通常希望多变量空间中的主要成分数量比维度数量少至少一个。
PCA空间包括多个变换的参考点或PCA评分,每个变换的参考点或PCA评分对应于图16的参考样品光谱,并因此对应于图17的参考点。
如图19所示,PCA空间的降低的维度使得更容易将参考样品光谱分组到两个类中。在这个阶段,任何异常值还可以从分类模型中被鉴定和移除。
然后可以在PCA空间中进行进一步监督多变量分析(例如多级LDA或最大间距准则(MMC)),以便限定类别,并且以便可选地进一步降低维度。
如本领域技术人员将理解的,多级LDA寻求将类别之间的差异与类别内的差异的比率最大化(即,以便在最紧凑的类别之间给出尽可能最大的可能距离)。LDA的细节是本领域技术人员已知的,因此将不在此详细描述。
所得到的PCA-LDA模型可以由变换矩阵U限定,该变换矩阵U可以通过解决广义特征值问题(例如使用正则化(例如,如果需要使吉洪诺夫正则化(Tikhonovregularisation)或伪逆(pseudoinverses)))(如果需要使问题保持良好条件),从PCA评分矩阵S和每个变换光谱的类别分配导出。
从起源PCA空间变换为新的LDA空间的评分S可以由下式给出:
Z=SU (2)
其中矩阵Z包括变换成LDA空间的评分。
图20示出了具有单个维度或轴的PCA-LDA空间,其中在图19的PCA空间中进行LDA。如图20所示,LDA空间包括多个进一步变换的参考点或PCA-LDA评分,每个进一步变换的参考点对应于图19的变换参考点或PCA评分。
在该实例中,PCA-LDA空间的进一步降低的维度使得更容易将参考样品光谱分组到两个类别中。PCA-LDA模型中的每个类别可以通过其变换的类平均和协方差矩阵或PCA-LDA空间中的一个或多个超平面(包括点、线、面或更高阶的超平面)或超曲面或沃罗诺(Voronoi)区域来限定。
PCA载荷矩阵L、LDA矩阵U和变换类别平均值和协方差矩阵或超平面或超曲面或沃罗诺(Voronoi)区域可以输出到数据库以供之后用于分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品。
针对类别g的LDA空间V’g中的变换协方差矩阵可以由下式给出
V’g=UTVgU (3)
其中Vg是PCA空间中的类别协方差矩阵。
针对类别g变换的类平均位置zg可以由以下给出
sgU=zg (4)
其中sg是PCA空间中的类别平均位置。
多变量分析-使用分类模型
通过举例,现在将描述使用分类模型来分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的方法。
图21示出了使用分类模型的方法2100。在该实例中,该方法包括步骤2102,该步骤获得样品光谱的一组强度值。该方法然后包括步骤2104,该步骤将样品光谱的一组强度值投影到PCA-LDA模型空间中。可以使用其他分类模型空间,例如PCA-MMC。然后基于项目位置在步骤2106对样品光谱进行分类,然后在步骤2108中输出该分类。
现在将参考上述简单的PCA-LDA模型更详细地描述气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类。
图22示出了从未知的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的样品光谱。已经对样品光谱进行了预处理,以便得出相应质荷比的一组三个样品峰强度值。如上所述,尽管仅示出了三个样品峰强度值,但是应当理解,可以导出样品光谱中针对许多更多相应的质荷比的更多的样品峰强度值(例如~100个样品峰强度值)。此外,如上所述,在其他实施例中,该样品峰强度值可以对应于:质量;质荷比;离子迁移率(漂移时间);和/或操作参数。
样品光谱可以由样品向量dx表示,其中向量的元素是相应质荷比的峰强度值。样品光谱的变换PCA向量sX可以如下获得:
dxL=sx (5)
然后,样品光谱的变换PCA-LDA向量zX可以如下获得:
sxU=zx (6)
图23再次示出了图20的PCA-LDA空间。然而,图23的PCA-LDA空间进一步包括投影样品,该投影样品点对应于从图22的样品光谱的峰强度值导出的变换的PCA-LDA向量zx。
在这个实例中,投影样品点是在与右手类相关的类别之间的超平面的一侧,因此气溶胶、烟雾或蒸汽样品可以分类为属于右手类。
可替代地,可以使用LDA空间中从类别中心的马氏距离,其中从类别g的中心到点zx的马氏距离可以由以下的平方根给出:
(zx-zg)T(V’g)-1(zx-zg) (8)
并且数据向量zx可以被分配给其中距离最小的类别。
另外,将每个类别用多变量高斯(multivariate Gaussian)进行处理,可以计算每个类别的数据向量的成员概率。
如上所述,可以针对一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别中的每一类导出不同类别的特定背景减除样品强度值组。因此,步骤2100可以包括获得针对每一类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一组类别特异性背景减除的强度值。然后可以针对每组类别特异性背景减除强度值进行步骤2102和2104,以提供特定类别的投影位置。然后可以在步骤2106基于类别特异性投影位置对样品光谱进行分类。例如,样品光谱可以被分配给具有投影位置的类别,该位置给出这一类别成员的最短距离或最高概率。
基于文库的分析-开发分类文库
通过举例,现在将描述使用多个输入参考样品光谱构建分类文库的方法。
图24示出了构建分类文库的方法2400。在该实例中,该方法包括获得参考样品光谱的步骤2402和从每个样品类别的多个输入参考样品光谱中导出元数据的步骤2404。该方法然后包括步骤2406,该步骤将每个样品类别的元数据存储为单独的文库条目。然后在步骤2408中将分类文库输出,例如输出到电子存储器。
诸如此类的分类文库允许使用从气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个样品光谱对该气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。现在将参考实例更详细地描述基于文库的分析。
在该实例中,分类文库中的每个条目由代表类别的多个预处理参考样品光谱创建。在此实例中,根据以下处理对类别的参考样品光谱进行预处理:
首先,例如如上所述,进行重新面元化处理。在该实施例中,将数据重新取样到具有横坐标的对数网格上:
然后,进行背景减除处理,例如如上所述。在该实施例中,然后构造具有k个结的三次样条,使得每对结之间的数据的p%位于曲线下方。然后从数据中减除该曲线。在一个实例中,k是32。在一个实例中,p是5。然后从每个强度中减除对应于强度减除数据的q%分位数的定值。保留正值和负值。在一个实例中,q是45。
然后,文库中的条目由元数据组成,这些元数据处于光谱中的每个μi点的中位值谱值Di和偏差值Nchan的形式。
第i个通道的似然度由以下方式给出:
其中1/2≤C<∞,并且其中是伽马函数Γ(C)。
上述等式是广义柯西分布,其减少为C=1的标准柯西分布,并且变为高斯(正态)分布C→为∞。该参数Di控制分布的宽度(高斯极限Di=σi只是标准差),而全局值C控制尾部的大小。
在一个实例中,C是3/2,其位于柯西和高斯之间,所以似然度变成:
对于每个文库条目,将参数μi设置为输入参考样品光谱的第i个通道中的值列表的中位值,而偏差Di被取为这些值的四分位数除以√2。这种选择可以确保第i个通道的似然度与输入数据具有相同的四分位数范围,使用分位数提供一些防范异常数据的保护。
基于文库的分析-使用文库进行分类
通过举例,现在将描述使用分类文库来分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的方法。
图25示出了使用分类文库的方法2500。在该实例中,该方法包括步骤2502,该步骤获得一组多个样品光谱。该方法然后包括步骤2504,该步骤使用针对分类文库中的类别条目的元数据,针对每个样品类别计算多个样品光谱组的概率或分类评分。这可以包括针对每个类别使用不同类别的特定背景减除的样品光谱,以便为该类别提供概率或分类评分。然后在步骤2506对样品光谱进行分类,然后在步骤2508中输出该分类。
现在将参照上述分类文库更详细地描述气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类。
在该实例中,未知的样品光谱y是一组多个样品光谱的中位值谱。采用中位值光谱y可以通过通道基础(channel basis)来保护通道中的异常数据。
针对给定文库条目的输入数据的似然度Ls由下式给出:
其中μi和Di分别是通道i的文库中位值和偏差值。似然度Ls可以计算为针对数值安全的对数似然度。
指数(1/F)可以软化(soften)概率,否则这些概率可能太具有限定性。在一个实例中,F=100。这些概率可以以百分比表示,例如在用户界面中。
可替代地,可以使用来自文库的相同中位值样品值和推导值来计算RMS分类评分Rs:
再次,评分Rs在所有候选类别上被归一化′s′。
然后将气溶胶、烟雾或蒸汽样品归类为具有最高概率和/或最高RMS分类评分的类别。
分类确认
图26示出了分析方法2600,其中该方法使用第一和第二不同的操作模式来为靶或受试者(例如,患者)提供第一和第二分类。
该方法包括获得样品光谱的步骤2602。该方法然后包括步骤2604,该步骤使用第一操作模式为靶或受试者提供第一分类。该方法然后包括步骤2606,该步骤使用第二操作模式为靶或受试者提供第二分类。操作模式可以在正在使用用于获得样品光谱的取样装置时,从第一操作模式改变到第二操作模式。然后在步骤2608对靶进行分类。
在各种实施例中,第一和第二操作模式可以在获得样品光谱、预处理和/或分析的方式上不同。考虑了第一和第二操作模式之间的各种差异。
例如,第一和第二模式针对以下方面不同:在获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品时取样的靶或受试者的状况(例如胁迫、缺氧、药物等);用于获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的装置类型(例如针、探针、镊子等);获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品时使用的装置设置(例如,使用的电位、频率等);获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品时的装置操作模式(例如探测模式、指示模式、切割模式、切除模式、凝固模式、干燥模式、电灼模式、烧灼模式等);使用的敞开式离子或电离源的类型;获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的取样时间;用于产生气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分析物离子的离子模式(例如,阳离子模式和/或阴离子模式);获得一个或多个样品光谱时使用的光谱仪设置(例如,使用的电位、电位波形(例如波形分布和/或速度)、频率、气体类型和/或压力、掺杂剂等);断裂或反应步骤的使用、数量和/或类型(例如MS/MS、MSn、MSE、更高能量或更低能量的断裂或反应步骤,电子转移解离(ETD)等);质量或质荷比的分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的质量或质荷比的范围);离子迁移率分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的漂移时间范围,使用的气体类型和/或压力、掺杂剂等);电荷状态分离或过滤步骤的使用、数量和/或类型(例如,扫描、选择或过滤的电荷状态);当获得一个或多个样品光谱时使用的离子检测器的类型;使用的离子检测器设置(例如,使用的电位、频率、增益等);和使用的面元化处理(例如,面元宽度)。
第一和第二操作模式还可以针对以下方面有所不同:(i)组合的光谱的数量和类型;(ii)背景减除处理;(iii)变换/校正处理;(iv)归一化、偏移、比例化和/或函数应用处理;开窗处理(例如,保留或选择的质量、质荷比、或离子迁移率的范围);(v)过滤处理/平滑处理;(vi)数据缩减处理;(vii)阈值处理;(viii)峰检测/选择处理;(ix)分离同位素处理;重新面元化处理;(x)(进一步)校正处理;和(xi)(进一步)归一化、偏移、比例化和/或函数应用处理。
第一和第二种操作模式还可以针对以下方面不同:使用的分类方法的类型(例如,多变量分析、单变量分析、基于文库的分析、监督分析、无监督分析等);使用的特定分类模型和/或文库;在分类模型和/或文库中使用的特定参考样品光谱;使用的特定类别或类别限定。
在一个实施例中,第一操作模式包括基于文库的分析,并且第二操作模式包括PCA-LDA多变量分析。
在一些实施例中,可以使用第一分类来选择第二操作模式。在一些实施例中,例如如果第一分类是不明确的,则可以使用第一分类来决定改变为第二操作模式。在这些实施例中,单独的第二分类可以用于对靶或受试者进行分类,并且可以在步骤2610中输出。
在其他实施例中,第一和第二分类都可以用于对靶或受试者进行分类。在这些其他实施例中,第二分类可以与第一分类相同、还可以是第一分类中的子分类,因此可以确认第一分类。然后可以在步骤2610中输出确认的分类或子分类。
可替代地,第二分类可以与第一分类不同,并且可以不是第一分类中的子分类,因此可以收缩(contract)第一分类。在这些可替代实施例中,可能需要使用一个或多个其他操作模式来提供一个或多个进一步的分类,例如直到提供了适当确认的分类或子分类。
靶或受试者定制的分类模型和/或文库
图27示出了一种分析方法2700,该方法包括开发和使用为特定靶或受试者(例如患者)定制的分类模型和/或文库。可以在使用用于获得样品光谱的取样装置时开发、修饰和/或使用分类模型和/或文库。
在该实例中,该方法包括步骤2702,该步骤获得靶或受试者的参考样品光谱。参考样品光谱可以从已知的包括正常或健康组织的靶或受试者的区域获得。参考样品光谱还可以从靶或受试者的区域获得,该靶或受试者被怀疑或已知包括异常或不健康的靶组织。
该方法然后包括步骤2704,该步骤以例如以上讨论的方式、使用参考样品光谱来开发使用特异性地针对受试者定制的分类模型和/或文库。
该方法然后包括步骤2706,该步骤获得靶或受试者的样品光谱。样品光谱可以从潜在地包括异常或不健康靶组织的靶或受试者的区域获得。
然后可以在步骤2708使用专门为靶或受试者定制的分类模型和/或文库来对样品光谱进行分类。然后在步骤2710中输出该分类。
使用分析结果
如上所述,图1的光谱分析方法100包括使用分析结果的步骤108。可以同时使用用于获得样品光谱的取样装置时来使用和/或提供结果。
这可以包括例如使用反馈装置210显示分类结果和/或控制取样装置202、光谱仪204、预处理电路206和/或分析电路208的操作。
通过举例,现在将描述结果的许多不同用途。
使用结果来引导手术
在各种实施例中,分析结果可用于在手术中引导外科医生。
在一些实施例中,结果可以用于引导外科医生进行减瘤或切除,例如对受试者进行减灭或切除癌组织、病变组织或感染组织。这些实施例可以包括从受试者(包括潜在的癌组织、病变组织或感染组织)区域产生的气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的样品光谱。可以分析样品光谱,以将样品分类为健康样品、或者是癌样品、病变样品或感样品。例如,结果可以经由反馈装置210提供给外科医生,以便指示癌组织、病变组织或感染组织的位置,使得外科医生可以减灭或切除组织的适当区域。
在其他实施例中,这些结果可用于指导外科医生进行截肢,例如截肢糖尿病受试者的坏死性下肢和足部。这些实施例可以包括获得从受试者的下肢和脚部产生的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的样品光谱。可以分析样品光谱,以将样品分类为坏死样品或非坏死样品。例如,结果可以经由反馈装置210提供给外科医生,以便指示坏死组织的位置,然后使得外科医生可以切除适量的下肢和足部。
使用基于基因型和/或表型的结果
在各种实施例中,可以分析样品光谱,以便根据靶或受试者基因型和/或表型来分类气溶胶、烟雾或蒸汽样品。该分类可用于通知治疗决定。
在这些实施例中,可以获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品(这些样品从具有不同基因型和/或表型的受试者的组织产生)的多个参考样品光谱。在一个实例中,可以获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品(这些样品从具有基因型/表型A或基因型/表型B的受试者的乳腺组织产生)的多个参考样品光谱,与具有基因型/表型B的受试者相比,其中具有基因型/表型A的受试者发展成或更易于发展成严重形式的乳腺癌。
可以基于受试者的多个参考样品光谱建立分类模型和/或文库,然后可以根据基因型和/或表型来分类这些多个参考样品光谱。然后可以在诊断或治疗其他受试者时使用分类模型和/或文库。例如,可以获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品(这些样品从受试者组织产生)的多个样品光谱,并使用分类模型和/或文库进行分类。气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类可以表明组织的基因型和/或表型。然后可以根据分类进行治疗决定。例如,当气溶胶、烟雾或蒸汽样品被分类为与基因型/表型A相关时,可以使用潜在更有效但极端的乳腺癌治疗。相反,当气溶胶、烟雾或蒸汽样品被分类为与基因型/表型B相关时,可以使用潜在的较不有效但不太极端的乳腺癌治疗或不使用乳腺癌治疗。
使用基于结果(Outcome)的结果(Result)
在各种实施例中,可以分析样品光谱,以便根据实际或希望的的结果对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。该分类可用于通知治疗决定或通知进一步的治疗决定。
在这些实施例中,可以获得从已经或正在进行特定处理的受试者的组织产生的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的多个参考样品光谱。在一个实例中,可以获得受试者(这些受试者经历了肠切除)的癌肠组织产生的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的多个参考样品光谱。在另一个实例中,可以获得从待使用或已经用于皮肤移植物的受试者的皮肤组织产生的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的多个参考样品光谱。
可以基于受试者的多个参考样品光谱建立分类模型和/或文库,并且可以监测受试者以观察特定治疗是否成功和/或治疗成功的程度。然后可以基于结果相应地分类多个参考样品光谱。例如,结果分类可以基于:预期寿命;生活品质;恢复时间;缓解率;手术成功率;并发症发生率;并发症类型;需要进一步治疗率;和/或通常需要的进一步治疗类型。
分类模型和/或文库然后可以用于正在进行特定治疗的另一个受试者。例如,可以获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品(这些样品从受试者组织产生)的多个样品光谱,并使用分类模型和/或文库进行分类。气溶胶、烟雾或蒸汽样品的分类可以指示去除或使用该组织是否可能导致阳性结果,例如较长的预期寿命;较好的生活品质;较短的恢复时间;较高的缓解率;较高的手术成功率;较低的并发症发生率;较不严重的并发症类型;较低的需要进一步治疗率;和/或较不严重的通常需要的进一步治疗类型。如果显示阳性结果,则可以去除或使用组织(例如,肠组织或皮肤)。
分析物离子的分析
考虑了各种实施例,然后其中由敞开式电离离子源产生的分析物离子经受:(i)通过质量分析仪如四极质量分析仪或飞行时间质谱仪进行的质量分析;(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或微分离子迁移谱(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析;和/或(iii)首先进行离子迁移率分析(IMS)和/或差示离子迁移率分析(DMA)和/或场非对称离子迁移谱(FAIMS)分析的组合(或反之亦然),随后是质量分析仪(比如四极质谱仪或飞行时间质量分析仪)的二次质量分析(或反之亦然)。各种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析仪以及离子迁移谱方法和/或质量分析方法。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行,或反之亦然。
在本申请中,对质量分析(mass analysis and mass analysing)、质量分析仪、质谱数据、质谱仪和其他相关术语(这些术语提及了用于确定分析物离子的质量或质荷比的装置和方法)进行了各种参考。应当理解,同样考虑到本发明可以延伸到离子迁移率分析(ion mobility analysis and ion mobility analysing)、离子迁移率分析仪、离子迁移率数据、离子迁移谱仪,离子迁移分离器和其他相关术语,这些术语参考用于确定离子迁移率、微分离子迁移率、碰撞横截面或分析物离子的相互作用横截面的装置和方法。此外,还应当理解,考虑了实施例,其中分析物离子可以经受离子迁移率分析和质量分析的组合,即(a)分析物离子的离子迁移率、微分离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面与(b)分析物离子的质量一起被测定。因此,考虑了混合离子迁移率-质谱(IMS-MS)和质谱-离子迁移率(MS-IMS)实施例,其中例如通过敞开式离子源产生的分析物离子的离子迁移率和质荷比一起被测定。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行,或反之亦然。此外,应当理解,考虑实施例,其中对质谱数据和数据库(包括质谱数据)的参考也应被理解为包括离子迁移率数据和差分离子迁移率数据等,以及数据库(分离或与质谱数据组合)包括离子迁移率数据和微分离子迁移率数据等。
应用
考虑了各种不同的应用。
根据一些实施例,上述方法可以在体内组织、体外组织或离体组织中进行。这些组织可以包括人类组织或非人类动物组织。
考虑了各种外科手术、治疗、医疗和诊断方法。然而,考虑了其他实施例,这些实施例涉及不是在体内组织进行的非手术和非治疗方法的光谱测定。考虑了其他相关实施例,这些实施例以体外方式进行(使得它们在人体或动物体外进行)。
考虑了另外的实施例,其中这些方法在非有生命的人或动物上进行(例如作为尸体解剖程序的一部分)。
考虑了进一步的非手术、非治疗和非诊断实施例。
现在将描述几个更具体的实例。
化学指导
拉曼光谱与快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)和其他敞开式电离技术的组合,用于手术中原位鉴定肿瘤
根据实施例,拉曼光谱可以与快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)(或其他敞开式电离技术)组合,用于在手术期间或当分析离体组织时鉴定肿瘤。下文将从体内脑外科手术中得到实验数据。然而,将拉曼光谱与敞开式电离技术如快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)组合的方法可以应用于其他情况(包括其他类型的手术应用和非外科应用)。
图28中总结了取样方法和验证方法。根据实施例,可以鉴定一个或多个拉曼取样点。然后可以在取样点进行拉曼取样。然后可以使用3D体内超声可视化系统来进行一个或多个拉曼取样点的定位。然后可以从与拉曼取样点完全相同的位置在体内进行快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样(或使用不同类型的敞开式离子源取样)。此外,可以任选地从该区域取出活组织检查样品用于组织学验证。
靶(例如,手术部位)可以首先通过拉曼光谱进行取样,然后对该区域进行超声波读取和定位。作为随后的步骤,可以使用例如双极镊子或激光消融装置来进行快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样(或另一种敞开式电离方法)。然后可以采用快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)取样(或其他敞开式电离方法)进行该区域的核心活检以进行离体分析和组织病理学。
根据实施例,在外科手术处理中可以使用多个不同的取样点。例如,根据所进行的实验,下面将使用14个取样点进行更详细地描述。然而,本领域技术人员将会理解,并且可以使用更少或更多数量的取样点。
共有24名患者参加了一项特定的患者研究,该研究涉及脑肿瘤的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析,其中进行了另外的9例拉曼取样。
图29涉及24例患者中的一例的病例研究,这24例患者全部涉及患有不同类型脑肿瘤。图29所示的案例研究的特定专利是专利#4(IKBRA04),该专利#4具有IV型多形性胶质母细胞瘤(“GBM”)的患者。患者及其相关肿瘤类型的完整列表如下表所示:
图29的左侧部分示出患者#4的脑部3D图像,该图像已经用实时超声波图像覆盖。在手术中使用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)探针采集六个取样点,并在图29所示的图像上进行了描述。
图29还示出了记录的六个对应的质谱,其中每个质谱对应于不同的取样点。
图29还示出了在手术期间采集的所有取样点的3D PCA图。3D PCA图由神经病理学家标记。
所有体内和离体取样点显示在图29所示的PCA图上。从图29可以看出,正常的灰质组和白质组分别与癌样品分开,并且正常的灰质组和白质组彼此分开。
使用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)探针进行肿瘤分型和分级
图30示出了根据一个实施例的结果,其中比较了高等级(IV级)多形性胶质母细胞瘤(例如胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤和复发性胶质母细胞瘤)和低等级(II级和III级)肿瘤(例如,间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤肿瘤和弥漫性星形细胞瘤)。
从图30可以看出,高级(IV级)肿瘤和低级(II级和III级)肿瘤在3D伪LDA图上分离得很好。
具有中度III级肿瘤的患者可以分组为空间的高等级区域或空间的低等级区域。
考虑了实施例,其中样品在3D空间中的定位可以用于预测未来的间变性星形细胞瘤的可能进展。
使用拉曼光谱和快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样来比较健康样品和癌症样品
患者#21(IKBRA21)患有低级别(II级)星形细胞瘤。对患者进行拉曼光谱取样和快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样的组合。记录了来自总共32个取样点的拉曼数据。这32个取样点中的13个对应于正常组织、这32个取样点中的18个对应于癌组织、这32个取样点中的1个对应于背景。
对32个取样点中的14个取样点也进行了快速蒸发电离质谱(“REIMS”)取样。
图31示出了两个取样点的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)的质谱。取样点S4对应于具有低细胞密度的肿瘤组织。具体地,取样点S4对应于后中的浅层肿瘤。肿瘤组织片段具有低细胞密度和一定程度的反应性神经胶质过多症。对应于正常白质的取样点S14具有单细胞浸润。具体地,取样点S14对应于后底部(posterior base pot)。存在具有反应性神经胶质过多症和单细胞肿瘤浸润的白质的多个片段。
图31还示出了对应于整个手术中采集的所有取样点的3D PCA图。
图32示出了来自取样点S4(肿瘤)和S14(正常白质)的对应拉曼光谱以及整个手术中采集的所有取样点的3D PCA图。
使用诸如快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源的敞开式离子源获得的拉曼光谱和质谱均在磷脂范围内具有组织特异性的“指纹”。在PCA图上观察到的主要差异是由于脂质振动区域。
有一些对大脑正常白质非常特异的硫苷脂。例如,以下硫苷脂对于大脑的正常白质是特异性的:
上述实施例代表用于手术应用中的术中组织鉴定和验证的新颖方案,其中利用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术和拉曼光谱。上面公开的各种实施例显示,两种技术在运行期间对健康组织和不同脑癌的区分是可行的。
用作非侵入式探针的拉曼光谱特别适用于向外科医生提供关于何处开始切割、操作或切除的初始信息。
快速蒸发电离质谱法(“REIMS”)可以提供关于解剖组织的更详细和连续的信息,并且还可用于预测低等级肿瘤(例如II级或III级)是否具有进展到高等级肿瘤(如IV级)的高可能性。
拉曼光谱和快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术的组合能实现实时分子导航,并且这两种技术的组合可以在评估肿瘤边缘和肿瘤类型时向外科医生提供重要的信息(这可能提高患者的生存率)。
DESI成像
乳腺癌活组织检查中组织类型的预测
染色活检组织切片的手工组织学评价一直是提供乳腺癌诊断的黄金标准方法。然而,这种基于形态的组织诊断的精度常常受到损害,因为它取决于病理学家的解释,这导致给定患者的预后不良。
解吸电喷雾电离质谱成像(MSI)能够显示组织切片之间脂质种类的空间分布(允许与组织学特征直接相关)。因此,用解吸电喷雾电离质谱成像(MSI)分析乳腺癌组织以获得脂类组学数据。在阳离子模式和阴离子模式下分析了45个样品。
图33A示出了阴离子模式下的PCA成分1、2和3的RGB图像,图33B示出了阳离子模式下具有II级浸润性导管癌(IDC)的各自组织学图像。
已经分析了具有不同上皮癌(子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌)、交界性肿瘤和健康卵巢和输卵管的卵巢癌数据集。通过在阳离子模式和阴离子模式中的解吸电喷雾电离-MS收集并获得总共109个样品。
图34A示出了阴离子模式下II级IDC的PCA分析。
图34B示出了阴离子模式下II级IDC的MMC分析。
图35A示出了阳离子模式下II级IDC的PCA分析。
图35B示出了阳离子模式下II级IDC的MMC分析。
图36A示出了在阴离子模式下的II级IDC中不同组织类型的留一法(Leave OneOut)交叉验证,而图36B显示为阳离子模式下的II级IDC中不同组织类型的留一法(LeaveOne Out)交叉验证。
每个单独的乳房样品经受无监督主成分分析(PCA)以显示不同组织类型之间的差异。在阳离子和阴离子两者的两种模式中,在几乎所有样品中,可以看到基质组织和肿瘤组织之间有明显的区别(图34A和图35A)。递归最大间距准则(RMMC)分析用于监督分类(图34B和图35B)。
每个样品中的组织类型及其空间分布由独立的组织病理学家基于H&E(苏木精和伊红)染色的光学图像确定。基于该信息,从集成MS离子图像中选择少量的代表性质谱/组织以构建样品特异性RMMC模型,该模型用于对不同组织类型中的所有像素进行分类。该数据被提交到交叉验证,其对于所有样品中的所有组织类型,在阴离子模式和阳离子模式(图36A和图36B)中通常超过了95%的精度。
使用卵巢癌数据集进行的用于组织学水平癌症诊断的空间分辨鸟枪法脂类组学方法的开发
最初对数据集进行预处理,并对每个单独样品的数据集进行多变量统计分析,以便编制组织学上真实的脂类组学剖面的数据库。感兴趣的形态学区域由合格的组织病理学家分配,并自动与MSI数据集共同配准并对齐。
图37显示具有组织病理学家进行的注释的感兴趣区域的组织学图像。这些分配区域的PCA分析与来自在阴离子模式下分析的样品的MMC监督分析成分。
使用主成分分析(PCA),观察到同一样品中不同的组织类型显示不同的脂质分布图。例如,正常卵巢含有体质组织和基质组织,并且这些在PCA中完全分离。
在交界性样品和和癌样品中,有可能区分两种不同的组织类型,肿瘤细胞和周围的基质细胞在其脂类组学分布图中呈现较大差异。
当应用监督最大间距准则(MMC)分析和应用的颜色图(根据MMC成分)时,可以产生反映组织学图像中鉴定的不同组织类型的组织图。
此分布图数据库也用于跨多个样品进行比较分析。PCA用于基于脂类组学分布图进行无监督的组织分割,同时不考虑组织学分配。然后进行监督分析,并且计算出相应的留一法/患者(leave-one-tissue-per-patient-out cross)交叉验证。
图38A示出了来自多个样品的组合数据集的分析(使用鉴定区域的PCA的阴离子模式),图38B示出了相应的MMC监督分析,图38C示出了排除图38B和图38D中标识的异常值的样品的MMC分析,示出了留一法/患者(leave-one-region-per-patient-out)交叉验证。
PCA显示正常卵巢、浆液性癌和与浆液性癌相关的基质之间的一些分离。监督的MMC分析显示所有三种组织类型与六个异常值(图38B中的圆圈)之间的良好分离。所有四种错误分类的正常样品均为分类为正常卵巢的样品,但它们取自具有远离取样区域的肿瘤的卵巢。这表明这种组织的生物化学改变了,即使这在形态学检查中不能检测到。
在排除异常值的情况下重复MMC分析,并进行留一法/患者(leave-one-region-per-patient-out)交叉验证,显示正常组织的完全分离和总体精度为85%。
对图35A至图35B所示的阳离子模式数据进行相同的分析。
图39A示出了鉴定区域的PCA,图39B示出了MMC监督分析,图39C示出了阳离子模式数据的留一法/患者(leave-one-region-per-patient-out)交叉验证;
在阳离子模式下,交叉验证显示比在阴离子模式下更低的评分,不同的组织类型被分类为大约80%的平均交叉验证精度。
还对不同类型样品的差异进行了检验。例如,评估了阴离子模式解吸电喷雾电离质谱成像(MSI)能够分离癌组织、交界和健康卵巢的良好程度。
图40A示出了健康卵巢、交界性肿瘤和癌症的监督MMC分析,并且图40B示出了留一法/患者(leave one patient out)交叉验证。
正在分析更多的样品来改进模型,但是即使使用这种小数据集,可以实现达95.6%的总体分类精度。
进一步的分析是对数据集中不同类型的上皮癌之间进行比较:子宫内膜样癌和浆液性癌。使用阴离子模式数据,可以以90%的总体精度对健康卵巢癌、浆液性癌和子宫内膜样癌进行分类(参见图41A和图41B)。
图41A示出了健康卵巢和不同上皮癌(子宫内膜样癌和浆液性癌)的监督MMC分析,图41B示出了留一法/患者(leave one patient out)交叉验证。
还根据创建的模型进行检查,以确定是否可以预测盲样的不同组织类型。分析的浆液性癌的数量为使用阴离子模式数据进行验证提供了一个鲁棒模型。
图42A示出了用于预测不同组织类型的未知组织学样品。这种预测的交叉验证是基于组织学注释。
解吸电喷雾电离数据允许对样品中存在的两种组织类型(即基质和癌症)进行极好的预测。基于该分析后进行的组织学注释进行如图42B所示的交叉验证,以实现了几乎100%的分类精度。
活检和拭子
在本文描述的各种实施例中可以使用拭子作为取样探针和电离探针。
图43A和43B示出了棉签的解吸电喷雾质谱(“DESI”)质谱分析的结果,以及多变量统计分析(包括主成分分析(PCA)和递归最大间距准则(RMMC))的结果,这些结果用于鉴定脂质图特征不同粘膜模型。
图43A显示使用Xevo G2-S Q-Tof(RTM)质谱仪记录的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜的平均阴离子模式解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。
图43B显示用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱获得的阴道(n=68)、口腔(n=15)和鼻(n=20)粘膜的主成分分析(“PCA”)和最大间距准则(“MMC”)评分图。
如图43A所示,在不同的粘膜模型之间观察到独特的脂质图。阴道粘膜和口腔粘膜的光谱主要表现为甘油磷脂,例如[PS(34:1)-H]-具有760.4的质荷比(m/z)、[PS(36:2)-H]-具有788.5的质荷比(m/z)、[PI(36:1)-H]-具有863.4的质荷比(m/z)。
如图43A所示,鼻粘膜主要表现为氯化加合物[PC(36:2)+Cl]-m/z 820.5、[PC(34:1)+Cl]-m/z 794.5和[PI(36:2)-H]-m/z 826.4(在m/z 700-900的范围内)。
阴道粘膜的一个特征是在m/z是465.3时对胆固醇硫酸盐进行去质子化,一直持续到观察到是光谱中最主要的峰。通过串联质谱实验证实了该峰的化学分配。该化合物是具有调节功能(包括稳定作用,例如保护红细胞免受渗透裂解和调节精子获能)的细胞膜的重要组成部分。
多变量模型(含有通过对三个粘膜模型的分析获得的光谱)的留一法患者(Leave-one-patient-out validation)交叉验证导致高分类精度。这表明不同粘膜的基于MS的分析允许基于细菌多样性的患者分层。
类似地,图44示出了在m/z 150-1000的质量范围内、在阴离子模式下、医用棉签上的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜获得的傅里叶变换质谱(“FTMS”)的质谱数据。同样,在每个粘膜模型中观察到不同的代谢特征。
总共发现300到1000个光谱特征(没有同位素和加合物),包括小的人类初级代谢产物(如胆固醇硫酸盐、细菌次级代谢物包括乳酸盐、以及甘油磷脂)都通过精确质量、同位素簇分布和串联质谱实验在粘膜中试验性地鉴定。
图45更详细地示出了与怀孕阴道粘膜(使用医用棉签以阴离子模式获得)相关的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。发现泌尿生殖粘膜产生胆固醇硫酸盐[M-H]-(465.41m/z)(最丰富的脂质种类),以及不同的甘油磷脂种类(如甘油磷酸乙醇胺((PE)[PE(40:7)-H]-,788.50m/z)、甘油磷酸丝氨酸((PS)[PS(34:1)-H]-,760.50m/z)、和甘油磷酸肌醇((PI)[PI(36:1)-H]-,863.58m/z)。如图45所示,通过串联质谱实验确认胆固醇硫酸盐峰的化学分配。
使用中位值归一化、背景减除、Savitzky-Golay峰检测、峰对齐和对数转换进一步处理图45的质谱数据。在数据处理之后,对数据集进行多变量统计分析,以基于其代谢特征来表征不同粘膜模型。使用多变量统计分析工具(包括主成分分析(PCA)和最大间距准则(MMC))对数据集进行分析。
如图44所示,PCA评分图和MMC评分图示出了前两个成分中不同粘膜分类的分离,预测精度为92%-100%,通过留一法(Leave One Out)交叉验证获得。
应当理解,根据各种实施例的分析(例如通过使用PCA、MMC和/或留一法(LeaveOne Out)交叉验证分析)导致可以清楚地区分各种样品类型的特征分布图。这些结果示出了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法来表征人粘膜膜模型,例如基于其由特征性细菌排泄的代谢特征,作为快速细菌鉴定方法,例如与16S rRNA测序相比。
考虑了进一步的实施例,其中可以测量人粘膜中的化学生物标志物,例如在有害性细菌疾病(dysbiotic disease)、炎性疾病、癌症和/或感染性疾病的情况下,这些标志物是可靠的预测因子。
怀孕涉及循环激素(例如雌激素和孕激素)水平以及其次级代谢物的重大变化。此外,怀孕与阴道微生物多样性减少和稳定性增加有关。如下所述,根据各种实施例,可以使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法容易地确定正常怀孕和非怀孕状态下阴道粘膜的化学特征的差异。
评估临床怀孕组粘膜(n=22,在26至40周的胎龄)和非怀孕组粘膜(n=22),以揭示怀孕期间由阴道微生物变化引起的代谢特征差异。在m/z 150-1000的质量范围内,以阴离子模式从两组获得解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。在阴道粘膜中检测到大量不同代谢物。
图46A显示在质量范围m/z 150-1000中以阴离子模式获得的怀孕组和非怀孕组的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。图46A中平均光谱的比较,其显示非怀孕和怀孕的粘膜代谢特征之间的光谱差异,特别是在m/z 550-900的脂质量范围内。
包括无监督PCA和RMMC分析的进一步数据分析显示,使用留一法(Leave One Out)交叉验证确定的具有高(≥80%)分类精度的两组之间的明确分离。
图图46B和46C显示使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法对怀孕(n=22)和非怀孕(n=22)阴道粘膜进行多变量统计分析的结果。
图46B示出了使用RMMC的主成分分析和鉴别分析,图46C示出了留一法(leave-one-out)交叉验证的分析。
图46D示出了盒型图,该盒型图表示非怀孕和怀孕阴道粘膜之间的选择的脂质峰的丰度的显著差异,该差异主要在由Kruskal-Wallis ANOVA、p≤0.005获得的m/z 550-1000的范围内。
如图46E所示,使用RMMC,两组在高分辨率(≥80%)的RMMC空间中根据不同代谢特征(通过留一法/患者(leave-one-patient-out)交叉验证获得)分离得很好。
临床研究表明,阴道微生物(例如细菌)的多样性与特定的阴道粘膜代谢物有关。例如,在健康怀孕期间,阴道粘膜主要由乳杆菌属(Lactobacillus)定殖。然而,重要的是,在怀孕期间向阴道失调的转变可能是早产的因果触发因素。
使用本文公开的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱技术允许女性(例如,已经自发早产的女性)被评估并与对照进行比较,以鉴定可用于预测早产儿的生物标志物。此外,可以使用基于本文公开的技术的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱来分析孕妇的阴道粘膜,以分析(例如诊断或预测)(自发)早产的风险。
例如,阴道粘膜的质谱分析可以早日鉴别女性(例如在怀孕期间基于微生物感染的风险的妇女)阴道粘膜中的细菌多样性。此外,这导致靶向治疗反应策略。
考虑和涵盖了各种实施例并且包括:(i)鉴定与特定微生物(例如细菌群落)有关的阴道粘膜代谢物生物标志物,任选地使用测序微生物分析测定;(ii)在健康怀孕期间分析阴道粘膜,其中可以详细描述微生物(在健康怀孕期间分泌的细菌特异性代谢物和特征),例如在健康怀孕期间排泄的细菌特异性代谢物和特征;和(iii)使用不良怀孕结果鉴别阴道粘膜中诊断和预后代谢特征(例如早产)。
图47A示出了根据实施例的棉签上的细菌(肺炎克雷伯杆菌)样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。图47A示出的数据表明,根据各种实施例,细菌样品可以使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱检测。图47B示出了用于比较直接从琼脂板测量的相应细菌样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)飞行时间(“TOF”)质谱数据。用两种电离技术检测了星号突出的峰。
对6种培养的种类(包括白色念珠菌(Candida albicans)、montelli假单胞菌(Pseudomonas montelli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)和乳杆菌属(Lactobacillus sp))进一步测试了用于微生物检测的解吸电喷雾电离(“DESI”)拭子分析。这些都是从怀孕患者的阴道粘膜分离的重要细菌和真菌种类,并且都通过16S rRNA基因测序等序列分析鉴定。
快速将拭子浸入10μL甲醇中每种物质稀释的生物质溶液中,然后进行拭子表面的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。
图48A-C示出了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱的拭子的微生物分析。
图48A显示不同分析的微生物种类(包括白色念珠菌(Candida albicans)、montelli假单胞菌(Pseudomonas montelli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumonia)和乳杆菌属(Lactobacillus sp))的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。
图48B和48C示出了PCA图,该图示出了阴道粘膜(怀孕面元和非怀孕面元)与前两个成分中的微生种类之间的分离。此外,可以观察到不同细菌和真菌种类之间的分离。
在如图48A所示的质谱中观察到独特的光谱特征,导致在PCA评分图(图48B和48C)中分离不同微生物类别和阴道粘膜的能力。
该结果表明了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法在医用拭子上表征微生物(例如来自特定微生物的细菌特异性和宿主应答代谢物生物标志物和特征,例如来自动物的细菌群落,例如人粘膜)的潜力。
应当理解,各种实施例提供了新的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱设置,用于从医用拭子的表面进行粘膜代谢组分布图的非侵入性和快速分析。这种安排已被成功证明能够区分动物(例如人类)粘膜模型,并可以鉴定微生物。该方法能够容易地区分不同的粘膜部位,由诸如怀孕等生理事件引起的生物化学改变,并且允许快速鉴定完整的细菌和真菌种类。
由于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析导致对大多数样品表面材料的最小样品破坏,根据各种实施例,医用拭子可以任选地在解吸电喷雾电离(“DESI”)分析之后直接送到例如微生物实验室,用于进行微生物实验室进一步评估(如培养、微生物鉴定/确认和/或下一代测序分析)。由于根据各种实施例所得到的解吸电喷雾电离质谱的分布图具有描述粘膜生物化学以及微生物-宿主相互作用的信息,根据各种实施例的方法可应用于广泛的临床应用。
各种实施例提供了一种新的定点照护粘膜筛选诊断方法,该方法使用标准医用棉签作为用于摄取粘膜的取样探针和作为用于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析的电离探针。在数据采集之后,所获得的光谱可以与在数据库中收集的光谱进行比较,以向患者提供快速诊断(例如在几秒钟内)。
各种实施例涉及解吸电喷雾电离(“DESI”)技术用于标准医用拭子的表面的特异性粘液模型(鼻、阴道、咽、支气管、食管)的直接代谢组分析。各种实施例涉及用于疾病(任选地选自本文提及的任何疾病)(例如炎症和病原体相关疾病、例如免疫学疾病)、微生物区系的生态失调(例如,可以表明在怀孕期间早产的风险)、微生物(例如细菌)感染的快速点护理诊断方法、或癌症或癌前状态的检测。详细的统计分析后对动物(例如人粘膜)的代谢组学的分析可以以快速、鲁棒的方式来鉴定疾病特异性代谢分布图和/或分类学特异性微生物(例如细菌标记物),有助于定点照护诊断方法。
如图49所示,根据各种实施例,可以将取样161的样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析160进行统计分析162以提供诊断163(或预后)。
可以通过快速蒸发电离质谱(“REIMS”)质谱法164另外地或替代地分析样品。
考虑了实施例,其中可以将多种不同的分析技术应用于相同的棉签(或另一种拭子),以便另外进行依赖培养165的分析,例如DNA提取和PCR分析,例如以产生互补的16SrRNA微生物数据。
如图49所示,可以使用任何一个或多个或所有另外分析来验证基于解吸电喷雾电离(“DESI”)的诊断163。
校准/锁定质量/锁定迁移率化合物
校准/锁定/锁定迁移率化合物可用于本文所述的各种技术中,用于校准质谱仪或向质谱仪提供参考质量。
图50A和图50B示出根据一个实施例通过分析猪肉样品获得的两个质谱。获得图50A的光谱,同时将一个锁定质量化合物(Leu-enk)引入质谱仪中。可以观察到锁定质量化合物的峰为质谱中的第一个峰。锁定质量离子的质荷比是预先已知的,并且可用于校准质谱仪,使得可以更准确地确定其他检测到的离子的质荷比。使用与图50A中的光谱相同的方法获得图50B所示的质谱,不同之处在于在分析中不使用锁定质量化合物。可以看出,除了图50A的质谱中的锁定质量离子的检测之外,两个质谱基本相同。因此,显然在该技术中引入锁定质量化合物不影响质谱仪测量的质谱。
图51示出了在四天内由猪脑的主成分分析得到的图。不使用锁定质量化合物获得第1天和第4天的数据,而使用锁定质量化合物获得第2天和第3天的数据。分析在600-900质量单位的范围内进行,因此锁定质量离子在图中未示出,因为锁定质量离子在该范围之外(参见图50A)。主成分分析表明,使用锁定质量化合物获得的数据与不使用锁定质量化合物获得的数据不可分离,且由于数据来自不同日期的差异显著大于由于包括锁定质量化合物的任何差异。
图52示出了从猪肾皮质、猪肝、猪脑、猪心肌和其他猪肉获得的数据分析的主成分分析结果。使用锁定质量化合物获得一些数据,并且不使用锁定质量化合物获得这一些数据。然而,每种类型的组织的数据在图的特定区域中很好地聚集,表明使用锁定质量化合物不影响分析和组织分类。
已经确定可以使用多于一种不同的已知的锁定质量合物,而不会不利地影响样品的分析。可以使用一个或多个精确的锁定质量化合物和/或可以使用一个或多个外部锁定质量化合物。
内窥镜
在各种实施例中,快速蒸发电离质谱兼容性内窥镜可用于获得一个或多个样品光谱。
与纯粹诊断程序相比,涉及电烙术的结肠镜手术的穿孔风险增加了9倍。还有报道溃疡性病变的粘膜内切除术(“EMR”)的穿孔风险较高。根据一个实施例,快速蒸发电离质谱法内窥镜方法可以包括警报功能,使得如果在息肉切除术或粘膜内切除术期间存在粘膜下层破裂,则立即停止任何透热装置。
可以向电外科手术工具(可以包括质谱信息和/或组织分类信息)的使用者提供实时和/或延迟的信息。还可以提供反馈装置和/或警报(alarm or alert),以向电外科手术工具的使用者提供反馈和/或警报(alarm or alert):来自不希望的靶区域或地区的分析物正被分析仪分析,或者电外科手术工具在和/或位于不希望的靶区域或地区中。
在一些情况下(来自不希望的靶区域或地区的分析物正由分析仪进行分析和/或电外科手术工具在其中操作和/或位于不希望的靶区域或地区),可能减少和/或停止电外科手术工具的电力。
为此,开发快速蒸发电离质谱技术有助于减少穿孔率和与这种并发症相关的显著的发病率。
快速蒸发电离质谱兼容的内窥镜和勒除器已经在离体和体内设置中进行了测试。
使用匈牙利(Hungary)德布勒森大学(University of Debrecen)的LTQ Velos(RTM)质谱仪分析从7名患者获得的离体人结肠腺癌粘膜(n=43)和健康结肠粘膜(n=45)。
对来自两名患者的腺瘤性息肉(n=5)也离体取样,并使用多变量统计学工具分析所得的快速蒸发电离质谱数据,如53A和53B所示。与先前发表的快速蒸发电离质谱研究一致,从健康的粘膜以及胃和结肠腺癌获得的光谱被发现在三维PCA空间中很好地分离(从图53A和53B可以看出)。取样的腺瘤性息肉也显示出与结肠的健康粘膜和恶性组织的良好分离,如图53A所示。
在离体样品的概念分析证明之后,还在三个连续的结肠镜检查患者体内用快速蒸发电离质谱法内窥镜法进行了测试。图54A示出了根据一个实施例的快速蒸发电离质谱兼容内窥镜系统的体内利用和从三名接受结肠镜检查的患者取得的取样点;图54B示出了在三维PCA图上描绘的取样点,其中当去除息肉时,体内获得的光谱定位在不同的空间部分,而所有其他粘膜光谱准确地均匀地独立于取样位置。
在结肠镜检查处理中取样结肠和直肠的不同区域。第一和第三名患者存在有结肠息肉的证据,并且证实结肠息肉是良性的。第二名患者存在有正常结肠、无可见息肉的证据。粘膜层显示出独立于解剖位置的均匀的光谱图。然而,如图54B所示,结肠息肉显示与健康粘膜层的显著差异。这与以前的离体研究结果一致。
本文提供的数据表明,根据实施例,使用快速蒸发电离质谱技术作为内窥镜检查中的实时诊断工具的显著优点。
快速蒸发电离质谱技术也被证明能够鉴定微生物。因此,快速蒸发电离质谱内窥镜可用于分析原位细菌。这是特别令人感兴趣的,因为肠道微生物群的组成和代谢活性已经与癌症、糖尿病、肥胖、高血压和自闭症的发病有关。
上述技术在利用快速蒸发电离质谱法的实施例的上下文中给出。然而,应当理解,本文所述的技术和装置不限于快速蒸发电离质谱装置,并且还可以扩展到其他敞开式离子源。例如,可以提供具有开窗口或抽吸口的工具作为激光手术探针的一部分,该探针用于吸入使用激光产生的气溶胶、烟雾或蒸汽。已知敞开式离子源(可以适用于本文所述的技术和装置)的进一步细节如上所述。
可以使用内窥镜工具来帮助区分健康组织、潜在癌组织、癌组织、潜在病变或病变生物组织或肿瘤的边缘或边界。
癌生物组织或肿瘤可以包括:(i)I级、II级、III级或IV级癌组织;(ii)转移性癌组织;(iii)混合癌组织;或(iv)亚级癌组织。
还可以使用内窥镜工具来鉴定患者是否患有肠易激综合征(“IBS”)、炎症性肠病(“IBD”)、克罗恩病或溃疡性结肠炎(“UC”)。
细胞系
使用快速蒸发电离质谱法对NCI-60细胞系板的全面鸟枪法脂类组学(comprehensive shotgun lipidomics)表征
建立了基础研究的方法背景,旨在探索基于REIMS的组织鉴定的分子背景。此外,还获得了NCI-60细胞系集合上的全面鸟枪法脂类组学(comprehensive shotgunlipidomics)数据。
根据实施例,快速蒸发电离质谱法(REIMS)可以应用于癌细胞系的鸟枪法脂类组学指纹。以下给出与实施方案的各种实施例和细节有关的实验数据。
根据实施例,对一组三种不同细胞系进行光谱再现性评估。
然后对NCI-60细胞系板进行REIMS分析,并对所得数据集进行了鉴别不同组织类型的起源和与公开的基因和蛋白质表达谱的相关性的研究。在fads2和ugcg基因的情况下,鉴定并示例了REIMS光谱特征和基因表达谱之间的显著相关性。
REIMS是研究细胞系的有吸引力的手段,因为它涉及到几秒钟范围内的最小样品制备和分析时间。
培养细胞系
细胞在RPMI 1640培养基中培养,除了在Gibco DMEM培养基(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA,USA)的英杰公司(Invitrogen))中培养的支原体研究中的HEK和HeLa细胞外。在所有情况下,用10%(v/v)胎牛血清和2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素和100mg/mL链霉素(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA,USA)的英杰公司(Invitrogen))补充培养基。将细胞在37℃温度、37℃湿度、5%二氧化碳气氛的条件下,在75cm2组织培养瓶中进行温育。使用MycoAlertTM支原体检测试剂盒(瑞士巴塞尔(BaselSwitzerland)的龙沙集团有限公司(Lonza Group Ltd))定期筛选细胞系的支原体污染物。在75cm2的组织培养瓶中80%-90%融合时,用磷酸缓冲盐水(PBS,pH:7.2)溶液冲洗细胞,并用0.1%胰蛋白酶/EDTA分离10分钟。随后用过量培养基(RPMI)中和胰蛋白酶。将细胞悬液以250×g离心5分钟。离心后,将细胞重新悬浮,并在10mL PBS中洗涤两次。在仅有1mLPBS的Eppendorf管中进行第三次洗涤。将细胞聚合体冷冻并储存在-80℃直到进一步分析。
支原体感染和治疗
将支原体感染的HEK和HeLa细胞系用25μg/mL PlasmocinTM支原体消除试剂(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA,USA)的英杰公司(Invitrogen))处理14天。
REIMS分析
对于REIMS分析,使用镊子形式的两个手持电极作为取样探针(冲洗双极镊子(irrigated bipolar forceps),从德国蒂宾根(Tübingen,Germany)的爱尔博电子医疗仪器公司(Erbe Elektromedizin)获得)。一个Valleylab Force EZc功率控制电刀(爱尔兰都柏林(Covidien,Dublin)的柯惠医疗(Covidien))在双极模式下以60W功率设置以用作射频交流电源(470kHz,正弦)。具有约1.5米长、1/8英寸外径、1/16英寸内径的PTFE管(Fluidflon PTFE管;LIQUID-scan(德国乌伯林根(Germany)的有限两合公司(GmbH Co.KG))被应用于连接到双极镊子的嵌入式流体输送管线与质谱仪的入口毛细管。使用质谱仪固有的真空系统来抽吸分析中产生的含分析物的气溶胶。该设置如图55A-55C所示。
如图55A-55C所示,可以在Eppendorf管中以细胞聚合体101的形式提供样品。取样探针102可用于对细胞聚合体101进行取样。取样探针102可以由RF电源103通电。将RF电压施加到取样探针102上,导致产生气溶胶,该气溶胶通过传输管道104传输到质谱仪的入口105。
使用的特定仪器设置如下表所示:
直接在解冻的细胞聚合体上进行细胞系生物质的质谱分析,而无需进一步的样品预处理步骤。在镊子的尖端之间吸收0.1-1.5mg的细胞生物质,随后使两个电极紧密接近(即通过在镊子的尖端之间夹住生物质)。使用脚踏开关触发RF电源。由于其非零阻抗,细胞系生种质被快速加热,并且产生气溶胶(含有分析物的带电分子种类)并直接转移到质谱仪中。记录每个细胞系的多个技术重复。
数据分析
使用MSConvert工具(ProteoWizard 3.0.4043套件的一部分)将原始质谱文件转换为mzML格式,随后以imzML格式导入MATLAB(马萨诸塞州纳提克(Natick,MA)的MathWorks公司;http://www.mathworks.co.uk/)用于数据预处理。所有REIMS光谱线性内插到0.01Da的公共取样间隔。然后使用递归段谱峰对齐(Recursive segment wise peak alignment)来消除光谱分布图上的峰位置的小质量位移。将对准的数据进行总离子计数(TIC)数据归一化和基于对数的变换。在Matlab或RStudio(美国马萨诸塞州的波士顿(Boston,MA,USA),另见www.r-project.com)中进行模式识别分析和可视化。m/z 150-1000的质量范围用于数据分析。对于自我同一性实验,数据集被过滤以保持减少的一组m/z值:如果基于Kruskal-Wallis检验,在α=0.01阈值水平下,可用样品之间的差异显著不同,则m/z值保持不变。
基于精确质量测量(质量偏差≤3ppm)和MS/MS断裂图来鉴定质谱中的离子种类。
光谱含量
光谱含量包括脂肪酸和所有甘油磷脂种类(以阴离子模式进行电离),包括磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)(与早期对巨块组织样品进行的REIMS研究一致)。所有观察到的离子显示单个负电荷,绝大多数通过形成准分子[M-H]-离子。此外,在PE的情况下观察到[M-NH3-H]-。检测到各种神经酰胺和糖基化神经酰胺种类为[M+Cl]-离子。
再现性数据集
对于每个交叉验证的运行,在R中计算具有预定数量的主成分(PC)的训练数据集的主成分分析(PCA)变换,并且使用3个最近邻位(3-NN)方法计算每个测试样品的预测评分。“再现性组”中的训练数据选择如下:对于每个测量日,具有限定的通路(p)和烧瓶数量(A/B)的细胞系保持为训练数据的一部分(例如,HeLa p4A)(如果样品可从至少两种不同的生物重复(即A1-3)获得)。将三个细胞系中的每一个的这样的组随机组合以产生平衡训练数据,其中每个细胞系由相似数量的样品表示。所有剩余的样品构成测试组。
图56示出了用于评估REIMS光谱再现性的实验方案。具体地,烧瓶A和B如所示。
所有剩余的样品构成测试组。所得到的交叉验证结果可以在下表中看到。
下表示出了基于PCA模型的SNB-19、HeLa和MES-SA细胞系的交叉验证结果,其包括前4个主要成分并使用3个最近邻作为分类器:
基于由本文别处描述的训练集创建的PCA模型进行交叉验证。按照该程序,产生三个不同的训练集并对其进行PCA分析。这些训练集包括25-28个样品点,占总样品点的不到≤15%(n=203)。训练集的组成和相应的交叉验证结果如上表所示。一致地,交叉验证结果显示SNB-19样品的≥98%正确分类,在第三训练集中仅观察到单个错误分类,该错误分类与针对MES-SA(n=12)和SNB-19(n=7)的不相等样品大小试验性地相关。已知不相等的样品大小导致PCA计算中偏向较大的样品亚组,这解释了SNB-19细胞作为MES-SA的错误分类。
NCI-60细胞系板中的光谱再现性
下表示出了NCI-60细胞系板中存在的不同细胞系和使用的相应数量的重复。
在本研究中使用的58种细胞系中的6种中分析了生物学重复。为了评估REIMS光谱图对个体细胞系的特异性,通过从PCA模型构建处理中省略一个重复来进行交叉验证,然后将其投影到所得数据空间中,并根据其三个最近邻对每个数据点进行分类。
图57示出了NCI-60细胞系板的PCA图,m/z 150-1000,重复突出显示。
下表示出了图57所示的PCA模型的交叉验证结果。如上所述进行交叉验证,一次留下整个生物重复。获得白血病K562、黑素瘤MDA-MB-231和MDA-MB-435细胞系的良好鉴定结果(100%)。正确分类CNS SF295的一个重复。但是,只有在50%的数据点的情况下才能正确分配第二个数据。错误分类的样品都被错误地分配为SNB-19(另一种CNS细胞系)。IGROV-1也是如此,其中错误分类的重复属于另一卵巢癌细胞系OVCAR-8。在小样品数量的情况下,正确分类变得更加困难,但仍然正确预测了大部分HT-29样品的细胞鉴定。
总体而言,良好的预测结果进一步支持REIMS光谱分布图可用于表征和分类人类细胞系样品。
NCI-60数据集重复的交叉验证结果
在一些细胞系的情况下,已经测量了两个生物重复。对于这些细胞系,两个重复一个接一个地保留并补充来自所有其他细胞系的样品作为训练集。其他生物重复构成测试集。
下表示出了基于整个NCI-60数据集(包括前10个主要成分)的PCA模型的重复NCI-60细胞系的交叉验证结果。三个最近邻作为分类器:
与基因表达数据的相关性
从CellMiner在线数据查询工具获得NCI-60细胞系细胞系的基因表达。对于每个可用基因和过滤的m/z值,使用皮尔逊(Pearson)相关系数与1000次迭代相关联的细胞系上的基因表达和面元化(binned)信号强度相关。自举相关值被限定为1000次迭代的较低的95%置信区间水平,导致总共26065(基因)×17878(过滤的m/z)=465990070值。
自举相关分析
对于每个可用基因和具有足够差异的面元化m/z值,计算自举相关系数,导致总共26065×5452=142106380相关值。在每个基因-m/z值对的情况下,使用皮尔逊(Pearson)相关系数与1000次迭代相关联的细胞系上的基因表达和面元化信号强度相关。自举相关值被限定为1000次迭代的较低的95%置信区间水平。
细胞系和巨块癌(bulk cancer)组织光谱的比较。
图58示出了细胞系和巨块癌(bulk cancer)组织光谱的比较。在巨块癌组织或癌细胞系中发现的质荷比值显著增加。
REIMS光谱数据与蛋白质表达数据的相关性
蛋白质表达数据来自德国慕尼黑技术大学(Technische München)的在线来源(Gholami等人,同上)。fads2基因编码脂肪酸去饱和酶2蛋白。然而,对于这种蛋白质数据仅在NCI-60细胞系板的29个成员的情况下才可用。
为了评估基因和蛋白质表达数据的一致性,将两者针对磷脂种类PE(38:3)和PEPE(38:3)/PE(38:2)的比例作图。
图59A显示磷脂种类PE(38:3)/PE(38:2)峰强度比,图59B示出了根据fads2蛋白表达的PE(38:3)峰强度。
糖基化脂质与ugcg基因的相关性
使用具有35eV的碰撞能量组的Waters Xevo G2-XS Q-ToF(RTM)仪器记录在m/z=842-846处的峰簇的断裂光谱。断裂光谱显示出类似的行为,因此结构主干相似。观察到的主要片段是由于HCl(Δm=36Da)的损失和己糖部分HCl(Δm=198Da)的损失。主要断裂途径的己糖部分的损失与对于[M-H]-离子的脂质图中发现的参考标准谱一致。不能在糖基化和半乳糖基化神经酰胺之间进行分化。
安全注意事项
为了避免雾化的癌细胞产生任何负面的健康影响,分析部位被封装在配备有紫外线光源和HEPA过滤器的II级安全级手套箱内。
REIMS光谱分布图的鲁棒性
为了显示REIMS光谱图是可再现的并且足够特异以区分不同的人类癌细胞系,在实验中分析了三种不同的细胞系(HeLa-子宫颈腺癌,MES-SA-子宫肉瘤和SNB-19-胶质母细胞瘤)旨在测试光谱再现性。
实验方案考虑了由不同文化批次或传代数引入的差异或通过多次测量引入的分析差异。参考图56。
在三个分析日进行随机分析重复,以评估基于REIMS的脂质分布图方法的分析差异和鲁棒性。另外,研究了冻融循环对光谱差异的影响,发现该影响不显著。
三种细胞系的原始REIMS质谱分布图显示出显著的相似性,如图60A所示。主要的光谱含量主要包括甘油磷脂型膜脂质组分,例如磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(PS)以及其他复合脂质(包括神经酰胺和糖基化神经酰胺种类)。所有观察到的离子显示单个负电荷,绝大多数通过形成准分子[M-H]-离子。此外,在PE的情况下观察到[M-NH3-H]-。鞘磷脂种类被检测为[M+Cl]-离子。
对于面向临床的应用,主要使用监督多变量统计分析(如线性判别分析(LDA))来分析REIMS光谱分布图,以探索各种组织类型或健康组织和病变组织的分化。
在下面给出的实验结果中,分析仅限于探索性无监督分析方法以确认REIMS分布图可重复地聚集到与细胞系特征相对应的不同组中。
REIMS分布图的PCA限定了三个簇,如图60B所示,并对应于三个细胞系。沿着第一主要成分,SNB-19细胞从HeLa和MES-SA细胞明显分化。第二和第三主要成分允许HeLa和MES-SA细胞系彼此完全分离。对于HeLa和SNB-19,观察到由于通道数量而沿着第二主要成分的轻微分离,然而,与细胞系的固有光谱差异相比,发现分析差异和生物学差异较小。这些结果表明,虽然存在希望的的生物差异和分析差异,但是从细胞聚合体获得的REIMS光谱分布图显示出足够的再现性和特异性来表征和区分人类癌细胞系。
NIMS-60细胞系板的REIMS分布图
在确认REIMS光谱图能够区分三种癌细胞系之后,分析由60个人类不同的癌细胞系组成的整个NCI-60板。根据培养后可利用的生物量,对每个细胞系进行4~15个单独测量。还包括几个生物重复(详细样品集在上表中给出)。
如图61所示的层次聚类分析和过滤样品平均值的主成分分析(如图57所示)表明,60个细胞的特征在于独特的REIMS分布图。
生物重复示出了聚类分析(图61)或交叉验证结果(上表给出)所示的希望的相似程度。
分析研究显示MDA-MB-435细胞比其他乳腺肿瘤细胞更像黑素瘤细胞系(Ross,NatGenet[自然-遗传学]2000)。
与基因表达、SNP和核型分析一致,REIMS分布图也证实MDA-MB-435和M14具有相同的起源(图61,箭头)。
核型分析还发现,NCI-ADR-RES实际上是OVCAR-8的耐药衍生物。
如图61所示,这些细胞系(由箭头指示)也基于它们的REIMS分布图显示出很近的相似性。综合起来,这些结果证实REIMS分布图与癌细胞系的生物学特征密切相关。
发现NCI-60板的基因和蛋白质表达模式与组织类型相关,而代谢组学特征没有区分组织起源。
基于其REIMS脂质分布图的细胞系聚类在大多数组织类型中显示出广泛的异质性(黑色素瘤样品除外)(图61,浅色细胞系)。
随后将NCI60板的REIMS分布图与使用相同实验设置分析的卵巢和结肠腺癌的巨块癌样品进行比较。所得数据集的PCA图显示在图62中,并显示沿着第一主要成分的细胞系和巨块组织标本之间的明显差异,这表明它们的膜脂质组成之间存在很大的差异。对于细胞系和组织标本两者,可以观察到根据起源组织类型的试验性分离,尽管在后者中更显著。在卵巢肿瘤的情况下,只有少量的组织标本(n=4)可用,但是基于以前的研究,可以希望较大样品组的分离能力显著增加。然而,在这两种情况下,分离方向是相似的,表明类似的脂类组学差异。
卵巢和结肠癌组织和细胞系样品的代表性光谱分布图显示在图63A-63D中。
图63A示出了巨块卵巢癌组织的质谱分布图,图63B示出了卵巢癌细胞系OVCAR-3的相应质谱分布图,图63C示出了大肠结肠直肠癌组织的质谱分布图,图63D示出了结肠癌细胞系HCT-15的质谱分布图。
巨块组织样品(参见体外培养的细胞系)在m/z 885.55处显示较大量的长链磷脂酰肌醇如PI(38:4)。在某些磷脂酰乙醇胺的情况下,观察到类似的趋势。例如,在m/z 790-794的质量范围内、对应于PE(40:6)-PE(40:4)种类的检测到的峰或在m/z 766.54和768.55发生的、分别对应于PE(38:4)和PE(38:3)的检测到的峰。另一方面,对应于m/z 645.45(PA(32:1))在细胞系中发现显著更高的比例。
脂质组成的特征差异可能是由于培养基中脂质含量的均匀性,这并不概括依赖于膳食和肝合成脂质的真实肿瘤的复合脂质来源以及重新脂质合成(见图62用于与细胞系和体肿瘤相关的不同光谱特征的统计分析)。
结论
上述实验证明了用于人类癌细胞系的基于REIMS的鸟枪法脂质组学表征方法的适用性。发现个体癌细胞系表现出可重现和细胞系特异性光谱分布图,而光谱可以在不到5秒内获得。这不仅允许基于其光谱指纹快速鉴定细胞系,而且还可以详细描述膜脂质组成,以研究不同癌症表型中细胞膜组成的变化。
组织
使用REIMS技术离体乳腺癌诊断
获得并分析了来自肿瘤、正常和纤维腺瘤人体组织的约227个样品。样品的分布如下表所示。样品经组织学验证。
样品类型 | 受试者数量 |
正常 | 120 |
肿瘤 | 73 |
纤维腺瘤 | 34 |
如果组织量允许,使用透热或等离子刀进行取样,同时使用切割模式或凝固模式在单独的文件中进行测量。如果收集的组织较小,则采用透热切割模式是首选方法。不管是使用透热还是等离子刀,无论是否使用切割模式或凝固模式,每个样品都被正确鉴定为正常的、肿瘤或纤维腺瘤。
对于以切割模式和凝固模式运行的样品,分别进行了主成分分析和线性判别分析(同时进行交叉验证)。参见图64和65。
使用REIMS技术进行卵巢癌分析
在该离体数据研究中,如下表所示分析了总共146个样品。
通过质谱法对样品进行组织学验证和分析。使用监督线性判别分析的统计分析显示:在癌组织和正常组织的边缘上,癌组织和交界组织的优异分离。当包括良性病变时也有良好的分离。参见图66。
坏死分析
该方法可用于分析坏死,例如检测坏死组织。这在两个不同的患者的人肺组织样品中进行了示例。使用组织病理学分析样品,其鉴定了100%坏死的癌组织。使用MS分析样品,可以使用MS区分坏死组织和非坏死组织。
第二PC成分将坏死与其他组织分离,这可以在图67中看到。分析腺癌、正常肺癌、癌边界、鳞状细胞癌和坏死组织,并可以明确区分。
分析卵巢癌
卵巢癌(OC)是常见的,3级或4级疾病的5年生存率分别为21.9%和5.6%(这是60%的女性首次出现的)。术中组织鉴定通常依赖于冻结切片组织病理学分析,这是耗时且昂贵的。宏观非描述性损伤(可能是癌症)可能难以在手术中正确鉴别,特别是在新辅助化疗后。
方法
用Covidien透热手工切割新鲜冷冻卵巢样品(正常、良性、交界、OC),以及输卵管和腹膜样品。手术烟雾在Waters G2-S质谱仪中提取和电离。所得到的质谱经过预处理和背景减除(具有锁定质量)。加工的组织样品由组织病理学家重新报告以确认组织学。这些数据用于创建一个真实的光谱数据库,这是经组织学批准的。用主成分分析和线性判别分析处理数据,并进行留一法/患者(leave one patient out cross)交叉验证。
从130名单独患者(一些患者提供多于一种组织型)收集了144个不同的样品,如下表所示。
新鲜的组织样品被快速冷冻并储存在-80℃。数据包括样品年龄、国际妇产科联合会(FIGO)的疾病阶段和等级,医疗记录和样品地点报告的组织病理学记录在国民健康服务(NHS)网络计算机上,只能由临床授权的人员访问。
从组织库发出组织的批次,并相应地记录到研究中。将样品解冻并用CovidienForceTriadTM能量发生器(与改良后的电外科刀组合)切割。使用25瓦的切割模式处理样品,并用G2-S TOF质谱仪在阴离子模式下分析所得到的烟雾。
处理144个组织样品,产生529个光谱。正常卵巢和OC可以在主成分分析和线性判别分析中进行区分。交叉验证导致在正常卵巢与活OC(n=189)的分离中产生100%的灵敏度和100%的特异性。比较OC与输卵管、正常卵巢和腹膜的进一步分析导致100%灵敏度和97.8%的交叉验证特异性(n=291)。结果显示于图68中。
本研究表明,正常的卵巢、腹膜和输卵管组织具有独特的光谱特征,这可用于准确测定组织类型。该方法可以在手术中(体内)使用。该方法快速确定组织类型的能力可能会缩短操作并降低发病率和死亡率,从而潜在地改进患者的护理和生存。
细菌
细菌样品的自动离子成像
对于人体样品的分析,从国家医疗保健服务研究伦理委员会(NationalHealthcare Service Research Ethics Committee)获得了伦理批准(研究ID 11/LO/1686)。
根据各种实施例,提供了自动离子成像仪,其被设置为自动地对靶(例如,在培养基上培养的细菌或真菌样品)的不同位置进行取样。
图69示出了其中REIMS成像平台位于要成像的组织样品上方的相关实施例。
图70示出了说明各个方面的工作流程的实施例,其中新鲜的人肝转移样品是从手术切除标本获得并立即冷冻至-80℃。将组织样品进行冷冻切片(Thermo Microm HM550Cryostat,德国赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)(RTM))至10μm厚度并解冻安装到载玻片上用于解吸电喷雾电离(“DESI”)分析。剩余巨块组织用于REIMS分析。
使用内部建立的DESI阶段进行DESI分析,并使用经改良的Prosolia(RTM)流量探针阶段(美国Prosolia(RTM))进行REIMS分析。
使用以阴离子模式操作的质谱仪进行组织的DESI分析。
将DESI成像像素大小设定为100μm,电喷雾溶剂为甲醇:水(95:5体积/体积)(溶剂流速为1.5μL/min),使用压力为4巴的零级氮气雾化气体。经DESI分析,组织切片用H&E(苏木精和曙红)和数字扫描(Nano-Zoomer 2.0-HT,日本滨松(Hamamatsu)(RTM))染色以产生用于与MS图像比较的光学图像。
在质谱仪上进行一个肝转移样品的线扫描模式(切割模式)REIMS分析,在WatersXevo G2-S Q-TOF仪器(RTM)(Waters Micromass(RTM),英国)上以阴离子模式进行另一个肝转移样品和微生物培养物的点取样(点选模式)分析。
Waters Xevo G2-S(RTM)质谱仪装有一个改进的大气界面(结合正交文丘里泵)用于气溶胶转移和加热毛细管入口,如图71所示。
肝转移的REIMS成像分析以约1巴文丘里气体压力和约4kV p-p振幅(约50kHz交流电流频率(AC))进行(第一)切割模式。使用刀片形电外科尖端,约500μm像素大小,约1mm/s切割速度和约1mm切割深度。
在(第二)点选模式下的肝转移分析在如下条件下进行:约0.25巴文丘里气体压力、约50kHz Ac的约2kV振幅、并且使用约750μm像素大小的线形电外科尖端、约0.1s时间残留在样品中、指向深度(pointing depth)约为1mm。
使用1/8”OD,2mm ID的PTFE管将气溶胶转移。由于所使用的功率设置足够高,如可能导致严重的伤害,应高度警惕仪器设置,并佩戴绝缘手套。
使用猪肝样品进行REIMS成像平台的参数优化。为了比较REIMS成像和iKnife之间的光谱图,使用电外科机头(Meyer-Haake GmbH(RTM),德国))(合并连接到文丘里泵的PTFE管(1/8”OD,2mm ID))来分析猪肝、猪肾皮质、羊肝和鸡骨骼肌。肝、肾脏和肌肉都是食品级的并且进行购买。在切割模式下(处于4、约0W、和约1巴气压)使用iKnife组合ValleylabSurgiStat II(RTM)功率控制电外科发生器(爱尔兰柯惠医疗(Covidien))。
数据处理
将原始光谱图加载到MATLAB(RTM)环境(R2014a版本,美国的MathWorks公司),用于预处理、MS图像可视化和模式识别分析。所有质谱线性内插到0.1Da的公共间隔,并单独归一化为每个质谱的总离子计数(“TIC”)。数据用于单变量比较肝组织类型和电离技术之间的强度水平,并用于单个离子的细菌MS图像可视化。肝转移样品的峰注释(Peakannotation)是基于从未处理的原始文件获得的m/z精度,而细菌峰注释是基于质量精度和串联-MS光谱(使用双极镊子获得)。
对于生物组织为m/z 600-1000Da、和对于细菌为m/z 400-2000的质量范围内,在另外面元化到1Da间隔的质谱上进行多变量MS图像可视化。对于多变量图像可视化,MS图像和光学图像共同配准以限定感兴趣区域(“ROI”),用于构建监督训练模型。限定的ROI(类别)是肝样品的健组织康和癌组织,每个细菌加琼脂的一个区域,总共为肝样品2个类别和细菌样品4个类别。
训练模型用于将相同样品的每个像素进行分类,并将获得的评分值颜色代码为红-绿-蓝色标尺。这种用于图像可视化的监督策略基于将递归最大间距准则(“RMMC”)与线性判别分析(“LDA”)相结合的算法。对于无监督分析,对由感兴趣区域限定的质谱进行主成分分析(“PCA”)。
使用一致性相关系数来测量REIMS成像平台(“RIP”)质谱和iKnife质谱之间的一致性。这个定量衡量限定为:
其中ρc一致性相关,ρ系数为皮尔逊(Pearson)相关σRIP/iKnife系数,为平均强度值的标准μRIP/iKnife偏差。
接近于0值的低一致性相关系数表示低协议(low agreement),而接近于1值的值表示光谱分布图之间的高度相似性。
箱式图显示箱中央标记处的中位数,在箱边缘的第25和第75百分位数。上下须线约为2.7个标准偏差(99.3%的数据覆盖)。在用箱式图显示数据之前,将质谱归一化为100%强度比例。
图72更详细地示出了REIMS成像平台,该平台包括三个主要功能元素,这三个元素都影响质谱质量。成像平台包括发电机,具有xyz级的取样探针和质谱仪。
用于平台的电源供应设置包括美国泰克(RTM)AFG 3022任意函数发生器(美国泰克(Tektronix)(RTM))、Tektronix(RTM)DPO 3014示波器和Trek 10/40A高电压放大器(美国崔克(Trek)(RTM))。
使用任意函数发生器来产生正弦波形(振幅大约在1V和6V之间,频率在约10到60kHz范围内)。高电压功率放大器将电压乘以约1000倍,并将电流供给连接的取样探针。示波器提供反馈以确保正确的工作参数。
xyz级包括改进的Prosolia(RTM)2D DESI级,包括具有高精度z轴致动器的Flowprobe(RTM)升级(美国Prosolia(RTM))。取样探针安装在致动器上,并连接到发电机设置以及MS入口毛细管(如图73所示)。
可以提供激光高度传感器来测量电外科尖端和样品表面之间的距离,并确保尖端进入样品的相等穿透深度,这对于不均匀的样品表面特别有用。根据应用领域,电外科尖端可以替换其他材料或形状。在高精度取样的情况下,可以使用小直径的线,而大的表面尖端适合于使质谱信号强度最大化。电外科尖端被连接到文丘里空气喷射泵的管道包围。
细菌鉴定/成像
以上已经描述了组织离子成像以帮助理解微生物种群的离子成像。
细菌的REIMS成像分析在如下条件下进行:约1巴文丘里气体压力、约2kV、约40kHzAc、具有大约1mm像素大小的叶片形电外科尖端、约0.1s时间残留在样品中、指向深度约为1mm。
将铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853,枯草芽孢杆菌(B.subtilis)ATCC6633和金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 25923的细菌菌株在固体琼脂培养基(英国Oxoid(RTM))上的单培养皿中培养。在大气条件下、在37℃下孵育过夜。在Waters Xevo G2-S(RTM)质谱仪上直接从固体培养基中进行REIMS分析。使用串联质谱法和REIMS双极镊子方法对分离的菌株进行峰鉴定。
成像质谱技术(如MALDI-MSI和(纳米)DESI-MSI)正在越来越多地应用于微生物学环境,因为这些技术提供了研究微生物菌落中代谢物的空间分辨分布的独特机会。此外,微生物培养物不仅可以单独研究,而且可以直接分析不同微生物的相互作用,并且在许多情况下在体内进行2D分析、和在生长培养基切片后进行3D分析。这可以揭示对某些类型细菌的防御机制的新见解,并且可以扩展到微生物感染的成像和微生物-宿主相互作用的研究。
细菌菌株铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的REIMS成像分析直接从生长在琼脂平板上的菌落体内进行。检测到的光谱种类与相同菌株(使用双极REIMS获得)显示出高相似性。质谱分别受完整磷脂种类(质量范围为m/z 600至1000,被鉴定为磷脂酸(“PA”)、磷脂酰-甘油(“PG”)和磷脂酰-乙醇胺(“PE”))控制。脂肪酸主要存在于较低质量范围内,而心磷脂在较高的质量范围内产生强烈的信号(见图74)。使用m/z 400至2000的质量范围,使用监督和无监督的多变量方法,所有三个菌株彼此可区分(参见图75和76)。多变量图像示出了三种种类中的每一种的明显分离,其中琼脂不分组成三种菌株中的任一种。
与双极REIMS不同,其中琼脂表面保持完整,采用单极REIMS成像装置设置的取样探针在分析处理中直接浸入琼脂培养基中。然而,琼脂的离子产率通常较低,没有在细菌中观察到的所有脂质峰。这种低离子产率可能与通过失水进行缩合反应的基于碳水化合物的琼脂基质相关,导致炭化并因此通过REIMS机制阻碍离子形成。
单离子图像显示分泌的代谢物(例如枯草芽孢杆菌中的脂肽表面活性素)的空间分布。据报道,表面活性素表现出抗菌、抗病毒和抗真菌性质。表面活性素信号均匀分布在枯草芽孢杆菌培养物上。然而,在图75中可以观察到枯草芽孢杆菌不直接占据将表面活化素分泌到的相邻区域。
在铜绿假单胞菌的情况下,观察到一系列PQS导出的群体感应分子彼此具有相似的分布。
虽然结构细胞膜成分(如PA(34:1))均匀分布在铜绿假单胞菌覆盖的整个区域,细胞外群体感应代谢物在铜绿假单胞菌生长区域的外边缘上的丰度显著较高,可见图77中的PQS(假单胞菌定量信号,2-庚基-3-羟基-4(1H)-喹诺酮)。
具有高浓度的群体感应分子的区域似乎与从主要生长区域群聚的铜绿假单胞菌细菌细胞相关。各种各样的细菌分泌群体感应分子(例如PQS),用于细菌种类之间的细胞间通讯。群体感应与铜绿假单胞菌的各种行为有关,包括群聚和生物膜生产。磷脂类别的平均强度水平的比较显示所有细菌菌株中PA、PE和PG类别的相对强度分布相似(见图77)。与其他类别相比,PA离子种类的累积强度稍微升高,与铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的PG类别相比,其强度高出约5%,与枯草芽孢杆菌相比高约15%。
结果表明成功的多变量分化以及内源性和外源性细菌种类的鉴定,同时允许代谢特征的空间分辨定位,最终提供了关于生物化学途径和微生物种类之间相互作用的信息。基于REIMS的成像平台还标志着迈向微生物培养物自动化取样系统的第一步,用于在含有多种生物体的板上进行菌落到菌落取样。
REIMS成像平台的自动化特性使得能够系统地收集用于分类未知组织或细菌所需的光谱库中的参考质谱。在这两种情况下,REIMS成像技术能够清楚地区分健康/癌组织和三种细菌株。这使得代谢物在细菌生长区域以及微生物的自动鉴定系统内定位。
根据用户的需要,任意选择材料和电极形状的能力提供了该技术的多功能应用,而两种取样模式(点选模式和切割模式)的可用性增加了另一层灵活性。原则上,任何具有生物来源的导电材料都可以通过该技术进行系统的分析,并且无需预先准备,这实现了广泛的应用(如组织基质分析、细菌鉴定或食品质量管理)。由于REIMS质谱分布图根据组织学肿瘤类型和细菌之间变化,潜在的生物化学信息连同大型光谱数据库可能为未来的生物标志物发现或细菌途径探索提供另外的信息。
使用REIMS技术进行分析
在本文公开的实施例中,对于使用REIMS技术的分析,使用镊子形式的两个手持电极作为取样探针(冲洗双极镊子(irrigated bipolar forceps),从德国蒂宾根(Tübingen,Germany)的爱尔博电子医疗仪器公司(Erbe Elektromedizin)获得)。一个ValleylabForce EZc功率控制电刀(爱尔兰都柏林(Covidien,Dublin)的柯惠医疗(Covidien))在双极模式下以60W功率设置以用作RF交流电源(470kHz,正弦)。具有大约1.5米长、1/8英寸外径、1/16英寸内径的PTFE管(Fluidflon PTFE管;(德国乌伯林根(Germany)的有限两合公司(GmbH Co.KG))被应用于连接双极镊子的嵌入式流体管线和LTQ OrbitrapDiscovery仪器(德国不来梅(Bremen,Germany)的赛默科技有限公司(Thermo ScientificGmbH)),Thermo Exactive仪器(赛默科技有限公司(Thermo Scientific GmbH))或XevoG2-S Q-TOF仪器(英国曼彻斯特(Manchester,UK)的沃特世公司(Waters Corporation))。在每种情况下,质谱仪的固有真空系统用于抽吸气溶胶。该设置如图55A-55C所示,而仪器设置如下表所示。
本研究中使用的Orbitrap Discovery和Xevo G2-S仪器的仪器参数。
通常直接从固体培养基中进行微生物的质谱分析,在这种情况下,使用双极镊子的一个电极将约0.1mg-1.5mg的微生物生物质从琼脂表面刮掉。随后两个电极紧密接近(即通过在镊子的尖端之间夹住生物质),并且使用脚踏开关触发RF电源。由于其非零阻抗,微生物生物质被快速加热,并且产生气溶胶(含有分析物)并直接转移到质谱仪中。在可能的情况下,对每个菌株进行5次单独测量,并作为数据文库条目进行平均。
培养微生物
在本文公开的一些实施例中分析的所有临床菌株、在临床微生物学工作期间被经过训练的NHS工作人员常规分离。在本研究期间分析的大多数微生物先前从使用BrukerBiotyper仪器鉴定的血液培养物中分离出来,并以珠粒储存在-80℃冰箱中。例如,对于REIMS分析,微生物在通常用于临床微生物学设置的一系列固体琼脂培养基上生长。培养基购自英国贝辛斯托克(Basingstoke,UK)的Oxoid公司或英国邦尼布里奇(Bonnybridge,UK)的E&O实验室有限公司(E&O Laboratories Ltd.)。细菌在合适的大气条件下在37℃下孵育过夜,然后进行分析。大气条件包括:需氧(热室)、厌氧(保温箱)、微量需氧(热室罐)和含5%二氧化碳的需氧(湿润保温箱)。使用Whitley Jar Gassing系统(英国希普利(Shipley,UK)的唐惠特利科学有限公司(Don Whitley Scientific Ltd.))产生的微生物条件。
使用REIMS技术分析细菌
当将REIMS技术用于细菌时,大多数检测到的磷脂种类可归因于PA、PE和PG。这可以从表1中清楚地看出,表1示出了使用精确质量测量和串联质谱测量(这些测量在REIMS技术测量期间获得)的九种不同细菌致病种类获得的定性磷脂分布。只包括高丰度信号(相对丰度≥5%)。对于所有细菌种类,即使对于那些密切相关的例如不同的链球菌属(Streptococcus spp)、或肠杆菌科(Enterobactereaceae)家族(大肠杆菌(E.coli)、C.osososi、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、粘质沙雷菌(S.marcescens),奇异变形杆菌(P.Mirabilis))的成员,还可以获得不同的峰))的成员,还可以获得不同的峰图。革兰氏阴性和革兰氏阳性种类的大多数光谱图被认为受高丰度准分子PG信号控制。
通常,革兰氏阴性种类显示较高量的不饱和磷脂种类和更高的PE相对量。这与出版的有关细菌磷脂组成的文献很符合。金黄色葡萄球菌(和其他葡萄球菌)与其他细菌种类明显区分,因为它们仅示出了饱和磷脂种类产生的信号。
代谢物鉴定
细菌代谢物主要根据精确质量测量和文献参考资料来确定,这些参考文献关于在相同细菌种类中发现的具有相同精确质量的化合物。使用以下公式计算质量偏差
Δm=质量偏差(ppm)
mexp=实验精确质量,4位小数精度
mth=理论精确质量,4位小数精度
质量精度≤3ppm被认为是确认提出的总和公式。仅通过另外的文献参考作进一步的结构鉴定,通过另外的串联质谱测量证实,如果发现信号强度足够高并且参考光谱可用。在Thermo LTQ XL或Xevo G2-S仪器上进行断裂实验,并使用碰撞诱导的解离作为断裂机制。
细菌和酵母之间的区别
细菌和真菌之间的磷脂组成有显著差异。发明人已经确定细菌的REIMS光谱分布图在不同细菌之间差异很大,而真菌的REIMS光谱具有总体非常保守的外观,其差异主要来自不同的磷脂比例,而不是是否存在某些脂质种类。因此,该方法成功地用于区分细菌和真菌。
因此,任选地,该方法可用于检测样品中细菌的存在或不存在。任选地,该方法可用于检测样品中真菌的存在或不存在。任选地,该方法可用于确定微生物是细菌还是真菌。任选地,该方法可用于检测非细菌培养物如真菌培养物或动物细胞系培养物中细菌污染物的存在。任选地,该方法可用于检测非真菌培养物如细菌培养物或动物细胞系培养物中真菌污染物的存在。
念珠菌形态
在环境、土壤内和在表面上都发现念珠菌种类。它们可能引起一系列从鹅口疮到败血症的感染,并且是一个问题,例如对于免疫受损的患者,例如对于患有HIV或囊性纤维化的患者。在英国,它们是血液感染的第九大常见原因,其中90%来自白色念珠菌。鉴于形成念珠菌种是临床上有用的,因为除白色念珠菌以外的念珠菌属通常更耐药并且通常对唑类抗真菌剂具有内在的抵抗力。
使用MALDI TOF MS鉴定酵母菌需要在质谱分析之前对酵母样品进行预处理,以提供可靠的鉴定性能(评分≥2.0)。虽然推荐的MALDI TOF MS样品预处理包括使用甲酸和乙腈完全提取真菌材料,但完整的酵母菌种可以直接进行分析,无需对实验设置或分析工作流程进行任何修改。
使用镊子方法和REIMS对七种不同的念珠菌进行取样和检查。
如图78所示,可以区分所有种类。留一法(Leave One Out)交叉验证评分是100%。在该实例中,任何测试的念珠菌属的光谱测定数据可以作为其他每种测试种类的“比较物”光谱数据。可替代地或另外,任何这些种类的光谱数据可以与一个或多个已知念珠菌种类的“参考”光谱数据进行比较。
因此,任选地,该方法可以用于检测、鉴定和/或表征一个或多个念珠菌属。任选地,该方法可用于检测或确认样品中白色念珠菌是否存在,例如通过将来自样品的光谱数据与白色念珠菌的参考光谱数据进行比较。
任选地,该方法可用于检测或确认是否存在以下中的一个或多个:白色念珠菌(C.albicans)、格拉布勒他念珠菌(C.galbrata)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)、高里念珠菌(C.guilliermondii)、鲁希特念珠菌(C.lusitaniae)、近平滑念珠菌(C.Parapsilosis)和/或热带念珠菌(C.tropicalis)。
任选地,该方法可用于检测或确认选自本文别处列出的一个或多个念珠菌属是否存在。
样品可以任选地已知含有至少一种酵母种类,例如一种念珠菌属。
微生物混合物分析
为了确定是否可以从混合培养物观察种类特异性峰,并使用镊子合并已知量的细菌并进行基于REIMS的分析。例如,如图79A-C所示,当将10μl大肠杆菌和白色念珠菌混合在一起并使用REIMS分析时,可以在混合光谱内观察种类特异性峰。
图79A表示大肠杆菌的质谱,图79B表示白色念珠菌的质谱,图79C表示大肠杆菌和白色念珠菌混合物的质谱。
因此,实施例可以包括检测、鉴定和/或表征包括微生物混合物的样品。“微生物混合物”是指样品中至少存在2种不同的微生物,因此可能存在第一种和第二种微生物。任选地,样品中至少存在3、4、5、6、7、8、9或至少10种不同的微生物。任选地,不同的微生物在分类学上是不同的,例如不同的菌株、种类、属、类等。在另一个实施例中,不同的微生物至少在一个特征上不同,例如药物敏感性或产生特定化合物的能力。因此,任选地,不同的微生物在分类(taxomonic)水平(如革兰氏染色、分类、家族、属、种类和/或菌株)中可以相同或不同。
任选地,该方法可以用于检测、鉴定和/或表征1、2、3、4、5、6、7、8、9或10,或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10个存在于包括微生物混合物的样品中的微生物。
任选地,实施例可以包括确认样品中大肠杆菌和/或白色念珠菌的存在或不存在。任选地,样品可以包括微生物混合物。
微生物子分型
微生物分型提供了菌株之间遗传关系的信息。该处理对于跟踪传染病的传播、告知感染控制实践以及在某些情况下提供关于微生物性质的有用信息(例如它是否是高致病性变体)是至关重要的。使用REIMS技术提供精确的应变水平判别的适用性由下面讨论的各种实例显示。
艰难梭菌的核糖分型
艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧细菌,其派生的通常是医院(nosocomially orhospital)获得性感染(在广谱抗生素治疗后获得),这允许这种更强壮的和孢子形成种类的过度生长。艰难梭菌是抗生素相关性腹泻的重要原因,病死率高达30%。临床上使用分型信息来了解疾病的流行病学,并确定菌株(isolate)是否已经从一个患者转移到另一个患者。在常规临床微生物学中,严重的艰难梭菌暴发通常与某些核糖体类型相关,例如认为特别致病的核糖核酸型027或078。因此,临床微生物实验室特别感兴趣的是确定在住院期间是否获得感染(医院内-所有患者希望的都会被相同核糖核酸型的菌株感染)或感染是否由在进入医院之前获得的菌株引起(不同的病人可能会被不同的核糖体病毒株感染)。
常规地通过在特定培养基(例如Braziers培养基)上分离艰难梭菌进行艰难梭菌的核糖分型,随后对16S-23S基因间隔区进行PCR扩增以确定核糖核酸型图。这个处理是非常耗时和劳动集约的,因此针对这个特殊问题调查了REIMS技术的特异性。
由于艰难梭菌在不利条件下形成孢子,这可能影响细胞膜脂质,从而影响光谱分布图。文化条件应标准化,以减少可能引起光谱图差异的任何混杂因素。
将3种不同核糖核酸的艰难梭菌的10个菌株在无氧条件下在哥伦比亚血液琼脂上培养24小时。核糖核酸型包括被认为致病性较低的002和014和病原性更强的核糖核酸型078。可以观察到明显的分离趋势(参见图80)。整体交叉验证精度为90%。因此,使用REIMS技术可以提供应变水平信息。
铜绿假单胞菌的分型
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,P.Aeruginosa)是一种普遍存在的生物,)是一种普遍存在的生物,并且通常不致病,可引起严重感染(包括败血症和肺炎)。它也是囊性纤维化(CF)(该病可以导致恶化)患者的重要病原体。目前,铜绿假单胞菌菌株通常是通过变量串联重复(VNTR)测试,例如在英国公共卫生英国参考实验室(Public HealthEngland reference laboratory)进行。
REIMS技术成功地用于区分从CF患者获得的两种不同的铜绿假单胞菌菌株(数据未显示)。
大肠杆菌的分型
REIMS技术成功应用于区分两种不同的大肠杆菌菌株:OP50(来源于亲本菌株B)和C600(来源于亲本菌株K-12)(数据未显示)。
肺炎链球菌的血清分型
肺炎链球菌是一种革兰氏阳性菌,其在儿童和成人中引起各种感染性疾病,包括菌血症、脑膜炎和呼吸道感染。幼儿和老年人受影响最大,据估计,每年约有100万名儿童死于肺炎球菌病,特别是在世界的发展中地区。肺炎链球菌细胞被形成胶囊的多糖层(其是必需的毒力因子)覆盖。已经鉴定了91种不同的肺炎球菌血清型,但是,只有相对较少数量的这些血清型才占大多数婴儿疾病。肺炎链球菌血清型的鉴定最常用Quellung反应进行,该反应包括将抗体溶液加入到肺炎链球菌的肉汤中并观察细菌细胞的“肿胀”所表示的阳性反应。该测试是非常耗时且费时的,并且包括一系列随后的单独测试,直到明确鉴定血清型为止。通常每次将抗体溶液加入到几种抗体的混合物中以减少必要的检测量。涉及PCR的分子血清分型方法相当昂贵,并需要广泛的样品处理。因此,一种直接的来区分不同的肺炎球菌血清型方法(除了物种鉴定所需的物质外,不需要引入进一步的样品处理步骤)对日常微生物实践产生巨大的影响。
REIMS技术成功地用于区分两种不同的肺炎链球菌血清型、血清型14和血清型3(数据未显示)。
因此,实施例可以包括微生物分型,例如菌株分型、核糖分型和/或血清分型,任选艰难梭菌核糖分型、肺炎链球菌血清分型、大肠杆菌分型和/或铜绿假单胞菌菌株分型。
通常,核糖分型是基于其rRNA基因序列的细菌的表征或分类。可以通过例如16SrRNA基因PCR-RFLP和测序来完成。任选地,实施例可以包括分析例如微生物是否具有特定的核糖核酸型,以区分具有不同核糖核酸型的2种或更多种微生物,以检测具有特定核糖核酸型的微生物等。
通常,血清分型是微生物的表征或分类,在特定的表面结构的基础上。任选地,实施例可以包括分析例如微生物是否具有特定的血清型,以区分具有不同血清型的2种或更多种微生物,以检测具有特定血清型的微生物等。
抗微生物敏感性测定(“AST”)
微生物的抗生素耐药性是具有越来越大意义的全球性问题,通常可以使感染治疗显著复杂化。在常规MALDI TOF分析中获得的蛋白质分布图不包括关于抗生素敏感性和抗性模式的信息。如本文其他地方所讨论的,用于测试抗生素敏感性的基于培养的方法是耗时的。
金黄色葡萄球菌可引起一系列感染,包括肺炎、细菌性贫血、皮肤和软组织感染。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株对β-内酰胺抗微生物剂具有抗性,导致住院时间延长、经济成本增加和临床结果较差。此外,它是医院获得性感染(HAIs)的主要原因,估计每年在欧盟占HAI的44%。由于MRSA定殖被鉴定为发展MRSA感染的主要危险因素,并且为了遏制医院传播,通常采用普遍或有针对性的筛查方案。
使用REIMS技术检测30个MRSA和30个甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)菌株。LDA和交叉验证分析(图81)揭示了MSSA和MRSA菌株的明确分离,表明实施例可以为MRSA筛选提供有用的工具。
REIMS技术也成功地用于区分一些具有抗微生物抗性(碳青霉烯酶(Carbapenemase)生产)和抗微生物敏感性(非碳青霉烯酶生产)的肺炎克雷伯杆菌菌株。
因此,实施例可以包括检测、鉴定或表征针对抗微生物具有敏感性的微生物。因此,实施例可以包括检测、鉴定或表征针对抗微生物具有敏感性的微生物。实施例可以包括区分抗微生物抗性和抗微生物敏感性微生物。
任选地,抗微生物剂可以选自本文别处公开的任何抗微生物剂。
任选地,抗微生物抗性的微生物可以选自:β-内酰胺酶的生产者,例如碳青霉烯酶或TEM-1β-内酰胺酶;氯霉素乙酰转移酶的生产者,四环素外排系统的生产者,AmpC头孢菌素酶的生产者;和/或DHF(二氢叶酸)还原酶的过量生产者。
任选地,抗微生物抗性的微生物可以是MRSA和/或抗微生物敏感性的微生物可以是MSSA。
成像平台
成像平台(即离子成像仪)可实现参考质谱的自动高流通量收集,以帮助在MS引导电外科(iKnife技术)应用中的实时分类。例如,根据一个实施例,分类算法(即,样品分类模型)可将在手术期间产生的光谱的质谱图与离体、体内或体外获得的质谱进行比较。因此,重要的是快速蒸发电离质谱成像平台提供与手术中将使用的类似的电离条件。
因此,根据该实施例,使用被布置并适合于从样品产生气溶胶、烟雾或蒸汽的装置对样品的多个不同位置进行取样,以在每个位置获得质谱数据。然后使用先前根据如本文所述的离子成像的方法构建、训练或改进的样品分类模型,以便在每个位置对样品进行分类。
在手术室中使用的市售的电外科发生器提供了高度可再现的质谱图(这些质谱图对于不同组织组织类型是特别的)。与成像平台结合的电源设置(如图72示意性说明所示)可允许幅度和/或频率和/或波形的变化,而示波器可提供确保正确工作条件的反馈。根据成像平台的应用,可以改变实验参数以便改变电离条件并满足记录参考质谱(该参考质谱用于手术内面元织鉴定或细菌分类目的)的要求。
快速蒸发电离质谱电离机理是基于焦耳加热,这是一种热处理,其中产生的热量与电流的平方和阻抗成比例。由于电流密度也是横截面积的函数,因此取样探针21的电外科尖端的接触表面积也对加热处理产生影响。
如果向生物组织施加电流,则细胞内温度升高到蒸发点,其中过量的热促进颗粒和离子的蒸发,导致手术气溶胶的形成。在该处理中产生的主要离子是单电荷脂质,该单电荷脂质是真核生物组织的在m/z 600-1000质量范围内最丰富,另外在例如脂质二聚体或心磷脂形式的细菌的情况下,在m/z 1100-1500质量范围内是最丰富。
根据分子的热稳定性,可能发生热降解,因为热降解在磷脂酰-乙醇胺种类的情况下观察到,该磷脂酰-乙醇胺种类部分电离为[M-NH4]-和[M-H]-两者,而其他磷脂质种类形成[M-H]-离子。因此,电流的密度和频率可以对质谱的外观有重要的影响。
电外科发生器具有合并的控制回路,即使在阻抗快速变化时,该控制回路还可以在穿过组织时提供恒定的功率。这导致轻柔和可重复的切割,同时最小化组织热暴露。由于在手术室使用电动外科发生器时需要多种安全措施,因此电动外科发生器不容易并入成像装置,因此建立了简化的电源。由于p-p电压幅度控制的RF电源不能跟随样品的阻抗变化,因此确定简化设置是否能够提供与使用适当的电外科设备时获得的光谱相似的光谱是非常重要的。
通过找到与猪肝的iKnife技术参考质谱(如图82A-B和图83A-B所示)匹配的最佳频率和电压值进行快速蒸发电离质谱图成像平台的优化。使用快速蒸发电离质谱成像和iKnife技术质谱之间的一致性相关系数(“CCC”)作为定量测量来找到最佳光谱协议。
在切割模式中,影响组织热暴露的因素是切割速度,这导致慢速度的局部温度较高,反之亦然。取决于所需的离子电流,该MS取样时间窗口需要足够长,从而影响空间分辨率或切割速度。因此,在电压和频率优化之前,应选择满足离子产率和空间分辨率要求的切割速度。一旦设置了切割速度,则可以通过改变发电机设置的电压或频率输出来控制热暴露。如果电压和频率的可用范围不足以用于足够的热量产生,则切割速度可能需要进一步重复。发现1mm/s的实例性切割速度以用高离子产率进行轻轻切割。
如图82A所示,在2kV的恒定p-p电压下,频率的增加导致较少的热降解和更高的与iKnife技术模式的相似性。根据示波器读数,发电机设置不能在2kV幅度下保持50kHz以上功率输出的恒定增加,从而解释了约40kHz至60kHz之间稳定的一致性相关系数。在较低频率下,观察到更深入的散热,导致宽的燃烧谷(burning valley)、碳化和不一致的质谱图(具有不同的基线噪音水平)。伴随着强烈的烟灰颗粒产生,导致MS入口毛细管的污染,而不影响离子产率(参见图83A中的总离子计数)。
在较高的频率(高于约40kHz),可见的烟灰颗粒的产生是可以忽略不计的,并且没有观察到碳化。这导致与电外科设备产生的质谱图非常相似,如接近0.9的一致相关系数所示。最高和最一致的TIC也被发现在该频率窗口。
如图82B所示,在40kHz频率下的电压增加导致了类似的现象(如随着频率降低而观察到的),例如碳化和宽燃烧谷,导致在低电压下发现高的一致性相关系数。然而,一旦将电压设置为低于约2kV,离子电流急剧下降(见图83B中的总离子计数)。这导致在约3-4kV和约40-50kHz之间的最佳参数窗口,其中一致性相关系数高,并且总离子产量也足够。
在点选操作模式中观察到类似的行为,如图84A-D的参数优化图所示,这些图显示在不同工作频率和电压下快速蒸发电离质谱成像和iKnife技术参考光谱之间的总离子计数和一致性相关系数。点选模式和切割操作模式之间的区别是取样探针21的电外科尖端与组织的相同部分接触的时间。在切割操作模式中,尖端不断移动,因此连续地接触新鲜组织,而在点选模式下,尖端在限定量的时间保持在相同的组织点中。这导致热量的长时间暴露,因此必须以保持碳化最小化的方式来选择电压和频率。同时,更长的暴露也会产生更多的离子,减少了对更高电压的需求,以获得足够高的TIC。通过将尖端保持在样品中约1mm的时间减少到约0.1s的值,可以成功地降低暴露,使得燃烧坑(burn crater)直径为约500μm,同时提供良好的TIC和在约2kV和约40kHz的一致性相关系数。
热辐射对质谱图的影响如图85A-C所示。图85A-C示出了与iKnife技术参考光谱(图85C)相比,在切割模式(图85A)和低电压下(图85B)获得的猪肝质谱图的变化。在m/z=885.5的所有质谱中都有一个突出的峰,被鉴定为磷脂酰-肌醇种类[PI(38:4)-H]-。
图85C所示的iKnife技术参考质谱显示出最高的TIC、以及PI峰和所有其他磷脂信号之间最明显的强度差异。信噪比随着电压的增加而减小,这特别影响了用于分类的约m/z600和1000的量范围之间的光谱图。虽然与6kV光谱(图85A)相比,2kV的PI峰和所有其他峰之间的强度差异较大,但2kV光谱的TIC较低,表明较低的化学噪音。
使用优化的切割模式和点选模式参数来分析来自不同动物的各种类型的组织,包括猪肝和羊肝、猪肾皮质和鸡骨骼肌。此外,所有样品均通过适当的电外科设备(“iKnife”技术设置)进行分析,以确保选定的实验快速蒸发电离质谱图像参数适用于多种组织类型。数据的主成分分析表明,总体差异主要与组织类型相关,而不是分析模式(见图86)相关。这表明,在匹配iKnife技术参考质谱模式方面,实验参数普遍适用于各种组织类型。
成像肝转移瘤
使用人类肝肿瘤样品研究了新型快速蒸发电离质谱平台(即离子成像仪)的成像能力(如图87所示)。为了演示平台的多函数性,在第一台仪器上获得了切割模式快速蒸发电离质谱图像,而在飞行时间质谱仪上获得了点选模式图像。空间分辨质谱信息与H&E(苏木精和伊红)染色的组织图像共同配准,以定位具有希望的组织学特征的质谱。组织的监督多变量分析揭示了健康和癌组织之间的快速蒸发电离质谱成像和解吸电喷雾电离(“DESI”)成像数据的明确区别。
解吸电喷雾电离(“DESI”)图像由于高空间分辨率和小的像素大小(100μm)而显示出两种组织类型之间的尖锐边界。上半部分切割模式快速蒸发电离质谱图像包括混合健康和肿瘤模式(导致模糊的边界)影响的像素。可能的解释是由于在健康组织开始并持续朝向肿瘤区域进行的快速蒸发电离质谱切割的方向。这可能导致肿瘤组织块运输到健康区域。另一个原因可能是在看似癌变的区域的表面以下的不均匀组织。
假设质谱被用作iKnife技术的参考数据,那么只有具有高类别成员概率的像素才能用于训练多变量模型(即样品分类模型)。
在PCA空间(参见图88)中,无监督主成分分析(PCA)表现出高组织内类型光谱相似性以及健康和癌数据点的空间不同聚类。
在高空间分辨率下获取的解吸电喷雾电离(“DESI”)成像数据也可用于定位组织学细结构及其相应的质谱,然后该质谱可以与快速蒸发电离质谱数据共同配准。解吸电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱数据的共同配准的限制因素是空间分辨率,该空间分辨率是目前优选的快速蒸发电离质谱平台可以实现的。当切割模式图像以500μm像素大小记录时,点选模式图像具有750μm大小的像素。在这种肝转移样品的情况下,分辨率是足够的。然而,在具有较高异质性的组织的情况下,较高的空间分辨率图像可能是有利的。可以增加空间分辨率以减小取样探针21的电外科尖端的直径,同时也伴随较低的光谱强度。然而,通过将取样探针直接连接到质谱仪入口毛细管(如上所述的双极镊子方法中也是这样),提高离子产率,从而克服了可能的灵敏度问题。这也允许在z方向上的穿透较少,从而降低了意外的组织类型电离的可能性。
肝转移样品的多变量分析示出了基于其分子离子模式的组织类型的明显区别。虽然快速蒸发电离质谱和解吸电喷雾电离(“DESI”)表现出不同的电离机制,导致质谱图不能直接相互比较,单离子单变量生物化学比较提供了解吸电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱共同配准的可比测量。对于某些化合物,两种组织类型之间的相对强度差异在所有组织类型、电离技术和快速蒸发电离质谱分析模式(切割模式和点选模式)中是相似的。这使得解吸电喷雾电离(“DESI”)能够用作倍数变化强度预测器,以用于基于上调和下调化合物的快速蒸发电离质谱,这最终代表未知组织类型鉴定的附加信息。解吸电喷雾电离(“DESI”)的更高的空间分辨率允许上调和下调离子配准某些组织学特征,这些特征可能不能通过快速蒸发电离质谱法来分辨。如果在低分辨率快速蒸发电离质谱法中观察到单离子强度的某些变化,则可以了解组织的潜在组织学组成。
在转移肝比较的情况下,发现两种不同的磷脂酰-乙醇胺(PE)种类在健康和转移组织类型之间具有相反的相对强度,如图89所示。所表示的图像是两种PE离子种类的离子图像。在所有四种情况下,PE(38:4)的健康组织丰度较高,快速蒸发电离质谱切割模式图像显示在肿瘤组织中几乎没有这种离子的存在。然而,与解吸电喷雾电离(“DESI”)图像相比,即使在肿瘤组织中,这种脂质也很丰富,但不存在强度必须与通过快速蒸发电离质谱切割实现的较低灵敏度相关联。离子[PE(36:1)-H]-显示出相反的行为,这显示肿瘤组织中的强度升高。
未来的研究将用于比较多个样品,以获得感兴趣的离子的交叉验证的相对强度水平。一旦收集到足够的数据,解吸电喷雾电离(“DESI”)可以作为生物化学蓝图,当通过快速蒸发电离质谱法分析时,允许组织类型可以更高的置信度进行组织学注释。
离子成像仪可以包括具有单独的返回电极的单极装置或双极装置。还可以设想其他实施例,其中离子成像仪可以包括多相或三相装置,并且可以包括例如三个或更多个单独的电极或探针。
虽然本发明参考各种实施例已经进行了具体描述,本领域的技术人员应当理解的是,在不偏离由所附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下,可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。
Claims (40)
1.一种光谱分析方法,所述方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
分析所述一个或多个样品光谱以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括将所述一个或多个样品光谱的样品点和/或向量投影到分类模型空间中。
2.如权利要求1所述的方法,其中使用分类模型的一个或多个向量或矩阵将所述样品点和/或向量投影到所述分类模型空间中。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中基于所述分类模型空间中的投影样品点和/或向量的位置将所述一个或多个样品光谱分类为所属类别。
4.如权利要求1或2所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括计算一个或多个概率或分类评分,所述计算是基于所述一个或多个样品光谱对应于在电子文库中表示的一个或多个样品类别的程度。
5.如权利要求4所述的方法,其中每个代表一个或多个样品类别中的一类的一个或多个元数据组被存储在电子文库中。
6.如权利要求5所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括对于所述一个或多个类别中的每一个,计算所述一个或多个样品光谱的一组样品强度值中每个强度值的似然度,其考虑到存储在代表所述类别的电子文库中的元数据组。
7.如权利要求6所述的方法,其中使用概率密度函数计算每个似然度。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述概率密度函数基于广义柯西分布函数。
9.如权利要求7所述的方法,其中所述概率密度函数是柯西分布函数、高斯(正态)分布函数或基于柯西分布函数和高斯(正态)分布函数的组合的其他概率密度函数。
10.如权利要求6所述的方法,其中针对类别计算的多个似然度被组合以给出所述一个或多个样品光谱属于所述类别的概率。
11.如权利要求5所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括对于所述一个或多个类别中的每一个,计算所述一个或多个样品光谱的一组样品强度值中的强度值的分类评分,其使用存储在代表所述类别的电子文库中的元数据组。
12.如权利要求4所述的方法,其中针对多个类别中的每一个计算概率或分类评分。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述多个类别的概率或分类评分在所述多个类别中被归一化。
14.如权利要求4所述的方法,其中所述一个或多个样品光谱基于所述一个或多个概率或分类评分被归类为属于的类别。
15.如权利要求1或2所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括将一个或多个样品光谱以监督和/或无监督方式分类为属于一个或多个类别。
16.如权利要求1或2所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括根据一个或多个分类标准手动或自动地分类一个或多个样品光谱。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述一个或多个分类标准基于一个或多个类别限定。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述一个或多个类别限定包括以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内,一组参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面、差异、体积、沃罗诺区域和/或位置的一个或多个参考点;和(ii)类别层级内的一个或多个位置。
19.如权利要求16所述的方法,其中所述一个或多个分类标准包括以下中的一个或多个:(i)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的投影样品点和在所述分类模型空间内一组一个或多个参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面、体积、沃罗诺区域或位置的一个或多个参考点之间的距离低于距离阈值或者是最低的这样的距离;(ii)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的一个或多个投影样品点是在所述分类模型空间内一个或多个参考样品光谱、值、边界、线、平面、超平面或位置的一个或多个参考点的一侧或另一侧;(iii)在分类模型空间内一个或多个投影样品点在所述分类模型空间内一个或多个体积或沃罗诺区域内;(iv)在分类模型空间内一个或多个样品光谱的一个或多个投影样品点属于一类的概率高于概率阈值或者是最高的这样的概率;和(v)概率或分类评分高于概率或分类评分阈值或者是最高的这样的概率或分类评分。
20.如权利要求16所述的方法,其中第一类型类别的一个或多个分类标准相对较不严格,并且第二类型类别的一个或多个分类标准相对更严格。
21.如权利要求10所述的方法,其中所述第一类型类别包括不健康和/或不希望的和/或较低质量的靶物质,并且所述第二类型类别包括健康和/或希望的和/或较高质量的靶物质,或反之亦然。
22.如权利要求1或2所述的方法,其中分析所述一个或多个样品光谱包括修饰分类模型和/或文库。
23.如权利要求22所述的方法,其中修饰所述分类模型和/或文库包括向用于开发所述分类模型和/或文库的一个或多个参考样品光谱中添加一个或多个先前未分类的样品光谱,以提供更新的参考样品光谱组。
24.如权利要求23所述的方法,其中修饰所述分类模型和/或文库包括使用更新的参考样品光谱组来重新开发所述分类模型和/或文库。
25.如权利要求23所述的方法,其中修饰所述分类模型和/或文库包括使用更新的参考样品光谱组来重新限定所述分类模型和/或文库的一个或多个类别。
26.一种光谱分析系统,所述系统包括:
控制电路,所述控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析所述一个或多个样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括将所述一个或多个样品光谱的样品点和/或向量投影到分类模型空间中。
27.一种光谱分析方法,包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理所述一个或多个样品光谱,其中预处理所述一个或多个样品光谱包括分离同位素处理;和
分析一个或多个经预处理的样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括基于多变量和/或文库的分析。
28.权利要求27所述的方法,其中所述分离同位素处理包括在所述一个或多个样品光谱中鉴定一个或多个另外的同位素峰,和在或从一个或多个样品光谱中减少或去除所述一个或多个另外的同位素峰。
29.如权利要求27或28所述的方法,其中所述分离同位素处理包括迭代处理,所述迭代处理任选地包括迭代正演模拟,和/或其中所述分离同位素处理包括概率处理,所述概率处理任选地是贝叶斯推理处理。
30.如权利要求27或28所述的方法,其中所述分离同位素处理包括蒙特卡罗方法。
31.如权利要求27或28所述的方法,其中所述分离同位素处理包括以下中的一个或多个:嵌套取样;大量推论和最大熵。
32.如权利要求27或28所述的方法,其中所述分离同位素处理包括针对理论质量和/或同位素和/或电荷分布,对所述一个或多个样品光谱进行反卷积。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述理论质量和/或同位素和/或电荷分布从一类气溶胶、烟雾或蒸汽样品的已知和/或典型和/或平均性质导出。
34.一种光谱分析系统,所述系统包括:
控制电路,所述控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理所述一个或多个样品光谱,其中预处理所述一个或多个样品光谱包括分离同位素处理;和
分析所述一个或多个经预处理的样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括基于多变量和/或文库的分析。
35.一种光谱分析方法,包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理所述一个或多个样品光谱,其中预处理所述一个或多个样品光谱包括背景减除处理,其中所述背景减除处理包括从电子存储器中检索一个或多个背景噪音分布图和从所述一个或多个样品光谱中减除所述一个或多个背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除的样品光谱,其中所述一个或多个背景噪音分布图从针对与所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱导出,并且其中所述一个或多个背景噪音分布图包括一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
分析所述一个或多个背景减除的样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
36.一种光谱分析系统,所述系统包括:
控制电路,所述控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;
预处理所述一个或多个样品光谱,其中预处理所述一个或多个样品光谱包括背景减除处理,其中所述背景减除处理包括从电子存储器中检索一个或多个背景噪音分布图和从所述一个或多个样品光谱中减除一个或多个背景噪音分布图,以产生一个或多个背景减除的样品光谱,其中所述一个或多个背景噪音分布图从针对与所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品不同的一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品获得的一个或多个背景参考样品光谱导出,并且其中所述一个或多个背景噪音分布图包括一个或多个气溶胶、烟雾或蒸汽样品类别的每一类的一个或多个背景噪音分布图;和
分析一个或多个背景减除的样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类。
37.一种光谱分析方法,所述方法包括:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析所述一个或多个样品光谱以便对气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括基于文库的分析。
38.一种光谱分析系统,所述系统包括:
控制电路,所述控制电路被布置并适合于:
获得气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析所述一个或多个样品光谱,以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括基于文库的分析。
39.一种光谱分析方法,所述方法包括:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个参考样品光谱;
分析所述一个或多个参考样品光谱以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个参考样品光谱包括针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰分类模型和/或文库;
获得相同的特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析所述一个或多个样品光谱以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括使用针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰的分类模型和/或文库。
40.一种光谱分析系统,所述系统包括:
控制电路,所述控制电路被布置并适合于:
获得特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个参考样品光谱;
分析所述一个或多个参考样品光谱以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个参考样品光谱包括针对特定靶和/或受试者开发和/或修饰分类模型和/或文库;
获得相同的特定靶和/或受试者的气溶胶、烟雾或蒸汽样品的一个或多个样品光谱;和
分析所述一个或多个样品光谱以便对所述气溶胶、烟雾或蒸汽样品进行分类,其中分析所述一个或多个样品光谱包括使用针对所述特定靶和/或受试者开发和/或修饰的分类模型和/或文库。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113252579A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-08-13 | 浙江省现代农业装备设计研究院 | 一种基于设施的农业综合传感器装置及其空气参数检测方法 |
CN117949494A (zh) * | 2024-03-27 | 2024-04-30 | 江西省气象探测中心 | 一种超声波蒸发传感器测量不确定度的评定方法及装置 |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10658166B2 (en) * | 2016-03-07 | 2020-05-19 | Micromass Uk Limited | Spectrometric analysis |
JP6760402B2 (ja) * | 2017-01-30 | 2020-09-23 | 株式会社島津製作所 | スペクトルデータ処理装置 |
RU2664713C1 (ru) * | 2017-04-04 | 2018-08-22 | Закрытое акционерное общество Специальное конструкторское бюро "Хроматэк" | Способ ионизации вещества электронами при работе на масс-спектрометре |
US10242087B2 (en) * | 2017-05-12 | 2019-03-26 | International Business Machines Corporation | Cluster evaluation in unsupervised learning of continuous data |
CN111095263A (zh) * | 2017-06-26 | 2020-05-01 | 纽约州立大学研究基金会 | 用于虚拟胰造影术的系统、方法和计算机可访问介质 |
CA3013376A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-04 | Queen's University At Kingston | Method and apparatus for acoustic or tactile presentation of chemical spectrum data |
DE102017008885B4 (de) * | 2017-09-22 | 2024-04-25 | Bruker Daltonics GmbH & Co. KG | Massenspektrometrisches Verfahren und MALDI-TOF-Massenspektrometer |
CN109655529A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 贵州中烟工业有限责任公司 | 一种鉴别卷烟真伪的方法 |
USD844652S1 (en) * | 2017-11-26 | 2019-04-02 | Jan Magnus Edman | Display screen with graphical user interface |
DE102017129891B4 (de) * | 2017-12-14 | 2024-05-02 | Bruker Daltonics GmbH & Co. KG | Massenspektrometrische Bestimmung besonderer Gewebezustände |
WO2019143316A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Fluid classification |
CN108362659B (zh) * | 2018-02-07 | 2021-03-30 | 武汉轻工大学 | 基于多源光谱并联融合的食用油种类快速鉴别方法 |
CN108645920B (zh) * | 2018-04-09 | 2020-12-22 | 华南理工大学 | 一种基于去噪和对齐的钢轨超声探伤的直达波抑制方法 |
CN108717119B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-05-11 | 南京红十字血液中心 | 酶联免疫检测的基于时间序列的随机质控加样方法 |
RU188483U1 (ru) * | 2018-04-23 | 2019-04-16 | Федеральное Государственное бюджетное учреждение "27 Научный центр" Министерства обороны Российской Федерации | Устройство питания катода масс-спектрометра переменным током для периодической вариации энергии эмитируемых электронов при регистрации масс-спектров отрицательных ионов |
GB2574269B (en) * | 2018-06-01 | 2023-03-15 | Waters Technologies Ireland Ltd | Techniques for sample analysis using consensus libraries |
GB201810823D0 (en) | 2018-06-01 | 2018-08-15 | Micromass Ltd | An inner source assembly and associated components |
US10769443B2 (en) * | 2018-06-14 | 2020-09-08 | Sony Corporation | Dominant tool detection system for surgical videos |
CN108982644A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-12-11 | 浙江工商大学 | 基于reims直接采样检测南极犬牙鱼脂质组学轮廓的方法 |
WO2020051176A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Can Technologies, Inc. | Optimizing organic growth using spectrial measurement |
CN111077102B (zh) * | 2018-10-19 | 2022-06-24 | 中国石油化工股份有限公司 | 不同型号仪器测定的原油近红外光谱转换及原油识别方法 |
KR20200052548A (ko) * | 2018-11-07 | 2020-05-15 | 주식회사 엘지화학 | 손등 볼륨 등급 평가 척도 |
JP7052688B2 (ja) * | 2018-11-19 | 2022-04-12 | 株式会社島津製作所 | 質量分析装置および質量分析システム |
DE102018220370A1 (de) * | 2018-11-27 | 2020-05-28 | BSH Hausgeräte GmbH | Textilerkennungsvorrichtung und Verfahren zum Erkennen einer Textilart |
US11913875B2 (en) * | 2018-12-17 | 2024-02-27 | Evonik Operations Gmbh | Method for the identification of an incorrectly calibrated or non-calibrated infrared spectrometer |
CN109738438B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-07-23 | 扬州大学 | 一种小麦叶片衰老程度快速测量方法 |
CN109738835B (zh) * | 2018-12-31 | 2021-05-28 | 聚光科技(杭州)股份有限公司 | 离子源灯丝的工作方法 |
EP3923816A4 (en) * | 2019-02-15 | 2022-12-14 | NovaSignal Corp. | CATEGORIZATION OF WAVEFORM MORPHOLOGIES |
CN109765212B (zh) * | 2019-03-11 | 2021-06-08 | 广西科技大学 | 拉曼光谱中不同步褪色荧光的消除方法 |
US11690405B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-07-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Artificial intelligence in an aerosol delivery device |
CN110108695B (zh) * | 2019-05-17 | 2021-11-02 | 广西科技大学 | 采用光栅阵列检测器的拉曼光谱仪的背景暗噪声扣除方法 |
KR20200137103A (ko) | 2019-05-29 | 2020-12-09 | 삼성전자주식회사 | 생체 정보 추정 모델 갱신 장치 및 방법 |
CN110097523B (zh) * | 2019-05-30 | 2022-10-18 | 大连海事大学 | 一种视频图像雾气浓度分类及自适应去雾方法 |
CN110646350B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-06-02 | 深圳数联天下智能科技有限公司 | 产品分类方法、装置、计算设备及计算机存储介质 |
TWI691936B (zh) * | 2019-09-02 | 2020-04-21 | 臺中榮民總醫院 | 偵測、分類及定量醫學影像中多目標之方法 |
CN110514732B (zh) * | 2019-09-03 | 2022-03-22 | 北京出入境检验检疫局检验检疫技术中心 | 基于快速蒸发电离质谱技术鉴别沙棘产地和/或品种的方法 |
CN110887893A (zh) * | 2019-11-08 | 2020-03-17 | 山东省分析测试中心 | 一种基于maldi-ms的快速鉴别贝母种属的方法 |
IT201900025306A1 (it) * | 2019-12-23 | 2021-06-23 | Imedicals S R L | Dispositivo e metodo per il monitoraggio di trattamenti hifu |
CN111122690B (zh) * | 2020-01-06 | 2021-11-12 | 中国检验检疫科学研究院 | 一种皮革真实属性的鉴别方法 |
CN111407467A (zh) * | 2020-01-08 | 2020-07-14 | 北京航空航天大学 | 一种基于光谱在线监测的高质量激光骨加工方法 |
CN111709637B (zh) * | 2020-06-11 | 2023-08-22 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种光谱曲线受干扰程度的定性分析方法 |
WO2021263123A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Thermo Fisher Scientific Oy | Rapid mass spectrometric methods for identifying microbes and antibiotic resistance proteins |
CN111707759B (zh) * | 2020-07-21 | 2024-09-03 | 山东省分析测试中心 | 一种原位降解多源直接质谱分析药物有关物质识别装置与方法 |
CN112444556B (zh) * | 2020-09-27 | 2021-12-03 | 浙江迪谱诊断技术有限公司 | 一种飞行时间核酸质谱参数确定方法 |
CN112362594B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种基于共聚焦显微高光谱成像的混合凝胶组分分布的直接检测方法 |
CN112582250B (zh) * | 2020-11-15 | 2021-09-17 | 复旦大学 | 一种基质辅助激光解吸离子源装置 |
CN112881323B (zh) * | 2021-01-14 | 2022-03-08 | 云南中烟工业有限责任公司 | 卷烟主流烟气的品质评价方法 |
CN112749906B (zh) | 2021-01-14 | 2024-09-20 | 云南中烟工业有限责任公司 | 卷烟主流烟气光谱数据的感官评价方法 |
CN112782266A (zh) * | 2021-02-10 | 2021-05-11 | 中国检验检疫科学研究院 | 鉴定新鲜肉制品和冻融肉制品的方法 |
CN113143260B (zh) * | 2021-04-06 | 2022-03-15 | 浙江有邻网络科技有限公司 | 一种独居人员在床状态识别方法 |
TWI828069B (zh) * | 2021-05-04 | 2024-01-01 | 農業部農業藥物試驗所 | 基於光譜圖辨識提供風險值的光學量測方法、光學量測系統、伺服端電腦裝置與客戶端電腦裝置 |
CN115436347A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-06 | 布鲁克科学有限公司 | 用于离子光谱中的结构识别的理化性质评分 |
CN113673612A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-11-19 | 河南农业大学 | 一种高场不对称离子迁移谱图分类识别方法、装置及设备 |
CN113901391B (zh) * | 2021-09-10 | 2024-07-19 | 中国核电工程有限公司 | 一种基于灵敏度空间夹角评定核系统相似性方法 |
CN114062473A (zh) * | 2021-11-04 | 2022-02-18 | 浙江工商大学 | 基于iKnife蒸发电离质谱法评估干海参贮藏质量的方法 |
CN113963225B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-04-26 | 季华实验室 | 目标类别判定方法 |
CN114441621B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-08-22 | 江苏省食品药品监督检验研究院 | 一种基于电喷雾-离子迁移谱检测化妆品中禁用抗菌药的方法和试剂盒及应用 |
CN115754107B (zh) * | 2022-11-08 | 2023-06-23 | 福建省龙德新能源有限公司 | 用于六氟磷酸锂制备的自动化采样分析系统及其方法 |
CN115980744B (zh) * | 2022-11-10 | 2024-03-22 | 国家卫星海洋应用中心 | 一种星载sar影像数据无叠掩多峰海浪图像谱分离的方法 |
CN116990287B (zh) * | 2023-08-14 | 2024-05-03 | 元素聚焦(青岛)科技有限公司 | 一种固体样品光谱-质谱成像系统及方法 |
CN117848973B (zh) * | 2024-03-07 | 2024-05-28 | 铜川市人民医院 | 基于抗感染临床药学的药品成分智能检测方法及系统 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101073137A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-11-14 | 普渡研究基金会 | 用于解吸电喷雾离子化的方法和系统 |
CN101173914A (zh) * | 2006-10-30 | 2008-05-07 | 国立中山大学 | 大气压力液相质谱分析方法及大气压力液相质谱仪 |
CN102483369A (zh) * | 2009-05-27 | 2012-05-30 | 麦迪马斯责任有限公司 | 用于鉴定生物组织的系统和方法 |
CN103293141A (zh) * | 2013-03-25 | 2013-09-11 | 江苏省质量安全工程研究院 | 基于离子迁移谱/质谱/拉曼光谱融合技术的白酒年份识别方法 |
CN103620413A (zh) * | 2011-03-21 | 2014-03-05 | Ima生物科技公司 | 对样品中的靶分子进行检测和定量的方法 |
CN104254901A (zh) * | 2011-12-28 | 2014-12-31 | 麦迪马斯责任有限公司 | 碰撞离子发生器和分离器 |
Family Cites Families (285)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3479545A (en) | 1967-05-16 | 1969-11-18 | Hughes Aircraft Co | Surface ionization apparatus and electrode means for accelerating the ions in a curved path |
US3770954A (en) | 1971-12-29 | 1973-11-06 | Gen Electric | Method and apparatus for analysis of impurities in air and other gases |
US4408125A (en) | 1981-07-13 | 1983-10-04 | University Of Utah | Modular pyrolysis inlet and method for pyrolyzing compounds for analysis by mass spectrometer |
EP0169469A3 (en) | 1984-07-27 | 1987-10-14 | BASF Corporation | Analytical apparatus |
US5053343A (en) | 1985-02-15 | 1991-10-01 | Environmental Technologies Group, Inc. | Selective ionization of gas constituents using electrolytic reactions |
IL81375A (en) | 1987-01-23 | 1990-11-05 | Univ Ramot | Method and apparatus for producing ions by surface ionization of energy-rich molecules and atoms |
USH414H (en) | 1987-03-20 | 1988-01-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Surface ionization source |
JPS63243864A (ja) | 1987-03-31 | 1988-10-11 | Shimadzu Corp | ガスクロマトグラフ質量分析計インタ−フエイス |
US4835383A (en) | 1987-08-06 | 1989-05-30 | Phrasor Scientific, Inc. | High mass ion detection system and method |
US4935624A (en) | 1987-09-30 | 1990-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Thermal-assisted electrospray interface (TAESI) for LC/MS |
US4883958A (en) | 1988-12-16 | 1989-11-28 | Vestec Corporation | Interface for coupling liquid chromatography to solid or gas phase detectors |
JPH031435A (ja) | 1989-05-29 | 1991-01-08 | Kokuritsu Kogai Kenkyusho | 質量分析法のためのイオン化法 |
US5033541A (en) | 1989-11-17 | 1991-07-23 | Cetac Technologies, Inc. | Double pass tandem cooling aerosol condenser |
GB9000547D0 (en) | 1990-01-10 | 1990-03-14 | Vg Instr Group | Glow discharge spectrometry |
US5257991A (en) | 1990-11-15 | 1993-11-02 | Laserscope | Instrumentation for directing light at an angle |
US5210412A (en) | 1991-01-31 | 1993-05-11 | Wayne State University | Method for analyzing an organic sample |
US5454274A (en) | 1991-09-25 | 1995-10-03 | Cetac Technologies Inc. | Sequential combination low temperature condenser and enclosed filter solvent removal system, and method of use |
JPH05251038A (ja) | 1992-03-04 | 1993-09-28 | Hitachi Ltd | プラズマイオン質量分析装置 |
US5374755A (en) | 1992-07-17 | 1994-12-20 | Millipore Corporation | Liquid chromatography stationary phases with reduced silanol interactions |
JP3367719B2 (ja) | 1993-09-20 | 2003-01-20 | 株式会社日立製作所 | 質量分析計および静電レンズ |
JPH07130325A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-19 | Hitachi Ltd | 質量分析装置 |
US5509916A (en) | 1994-08-12 | 1996-04-23 | Valleylab Inc. | Laser-assisted electrosurgery system |
GB9416331D0 (en) | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Amp Gmbh | Stranded electrical wire for use with IDC |
US6032673A (en) | 1994-10-13 | 2000-03-07 | Femrx, Inc. | Methods and devices for tissue removal |
US5830214A (en) | 1994-11-08 | 1998-11-03 | Heartport, Inc. | Fluid-evacuating electrosurgical device |
DE19608963C2 (de) | 1995-03-28 | 2001-03-22 | Bruker Daltonik Gmbh | Verfahren zur Ionisierung schwerer Moleküle bei Atmosphärendruck |
US5559326A (en) | 1995-07-28 | 1996-09-24 | Hewlett-Packard Company | Self generating ion device for mass spectrometry of liquids |
WO1997034534A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Femrx, Inc. | Method and device for tissue vaporization and extraction |
US5800597A (en) | 1997-01-21 | 1998-09-01 | Whatman Inc. | Integral coalescer filter-membrane device to provide a filtered gas stream and system employing such device |
EP1650548A3 (en) | 1996-04-30 | 2009-11-25 | FUJIFILM Corporation | Surface plasmon sensor |
US5836909A (en) | 1996-09-13 | 1998-11-17 | Cosmescu; Ioan | Automatic fluid control system for use in open and laparoscopic laser surgery and electrosurgery and method therefor |
FR2755500B1 (fr) | 1996-11-04 | 1998-12-11 | Gaz De France | Dispositif d'accrochage de flammes modulable pour bruleur a melange de gaz peu polluant a flamme auto-stabilisee, et bruleur muni d'un tel dispositif |
US5969352A (en) | 1997-01-03 | 1999-10-19 | Mds Inc. | Spray chamber with dryer |
US5828062A (en) | 1997-03-03 | 1998-10-27 | Waters Investments Limited | Ionization electrospray apparatus for mass spectrometry |
JPH10247472A (ja) | 1997-03-04 | 1998-09-14 | Shimadzu Corp | 表面電離型イオン化装置 |
JPH10302710A (ja) | 1997-04-22 | 1998-11-13 | Shimadzu Corp | 表面電離型イオン化装置 |
JP3592494B2 (ja) | 1997-08-22 | 2004-11-24 | 日本電子株式会社 | 大気圧レーザー気化質量分析装置及び方法 |
US6348688B1 (en) | 1998-02-06 | 2002-02-19 | Perseptive Biosystems | Tandem time-of-flight mass spectrometer with delayed extraction and method for use |
US5920068A (en) | 1998-03-05 | 1999-07-06 | Micron Technology, Inc. | Analysis of semiconductor surfaces by secondary ion mass spectrometry |
US6849847B1 (en) | 1998-06-12 | 2005-02-01 | Agilent Technologies, Inc. | Ambient pressure matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) apparatus and method of analysis |
CA2339552A1 (en) | 1998-08-05 | 2000-02-17 | National Research Council Of Canada | Apparatus and method for desolvating and focussing ions for introduction into a mass spectrometer |
US7329253B2 (en) | 2003-12-09 | 2008-02-12 | Rubicor Medical, Inc. | Suction sleeve and interventional devices having such a suction sleeve |
US7517348B2 (en) | 1998-09-03 | 2009-04-14 | Rubicor Medical, Inc. | Devices and methods for performing procedures on a breast |
JP2000097913A (ja) | 1998-09-24 | 2000-04-07 | Shimadzu Corp | 表面電離型イオン化装置 |
JP2000180413A (ja) | 1998-12-11 | 2000-06-30 | Lion Corp | イオン化補助剤及び物質のイオン化方法 |
EP1153282A2 (de) | 1998-12-14 | 2001-11-14 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Verfahren und vorrichtungen zur erfassung optischer eigenschaften, insbesondere von lumineszenz-reaktionen und brechungsverhalten, von auf einem träger direkt oder indirekt gebundenen molekülen |
US6280302B1 (en) | 1999-03-24 | 2001-08-28 | Flow International Corporation | Method and apparatus for fluid jet formation |
GB9911336D0 (en) | 1999-05-15 | 1999-07-14 | Graseby Dynamics Ltd | Separation and collection of analyte materials |
US6375635B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-04-23 | Hydrocision, Inc. | Fluid jet surgical instruments |
US7399958B2 (en) * | 1999-07-21 | 2008-07-15 | Sionex Corporation | Method and apparatus for enhanced ion mobility based sample analysis using various analyzer configurations |
DE19934173A1 (de) | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zur Clusterfragmentation |
US7057168B2 (en) | 1999-07-21 | 2006-06-06 | Sionex Corporation | Systems for differential ion mobility analysis |
US6333632B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-12-25 | Rae Systems, Inc. | Alternating current discharge ionization detector |
JP3743240B2 (ja) | 1999-12-24 | 2006-02-08 | 株式会社日立製作所 | 液体クロマトグラフ質量分析装置 |
US20030135222A1 (en) | 2000-02-17 | 2003-07-17 | Kanag Baska | Surgical snare |
US6777672B1 (en) | 2000-02-18 | 2004-08-17 | Bruker Daltonics, Inc. | Method and apparatus for a multiple part capillary device for use in mass spectrometry |
US7435579B2 (en) | 2000-04-17 | 2008-10-14 | Purdue Research Foundation | Biosensor and related method |
ES2271019T3 (es) | 2000-06-20 | 2007-04-16 | Medaxis Ag | Dispositivo para la creacion de un chorro de fluido para la eliminacion de tejido biologico. |
WO2002014849A1 (en) | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Vanderbilt University | System and method of infrared matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry in polyacrylamide gels |
US6667474B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-12-23 | Thermo Finnigan Llc | Capillary tube assembly with replaceable capillary tube |
JP4578672B2 (ja) | 2000-12-05 | 2010-11-10 | キヤノンアネルバ株式会社 | 質量分析用イオン化装置およびイオン化方法 |
US6744043B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-06-01 | Mds Inc. | Ion mobilty spectrometer incorporating an ion guide in combination with an MS device |
US20040088333A1 (en) | 2002-01-25 | 2004-05-06 | David Sidman | Apparatus method and system for tracking information access |
US20030119193A1 (en) | 2001-04-25 | 2003-06-26 | Robert Hess | System and method for high throughput screening of droplets |
US6744040B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-06-01 | Bruker Daltonics, Inc. | Means and method for a quadrupole surface induced dissociation quadrupole time-of-flight mass spectrometer |
JP3725803B2 (ja) | 2001-06-15 | 2005-12-14 | 株式会社東芝 | 半導体ウエハの不純物の測定方法及び半導体ウエハの不純物の測定プログラム |
US7586088B2 (en) | 2001-06-21 | 2009-09-08 | Micromass Uk Limited | Mass spectrometer and method of mass spectrometry |
JP3660279B2 (ja) | 2001-07-23 | 2005-06-15 | 株式会社日立製作所 | 試料イオン化装置及び質量分析計 |
US8734441B2 (en) | 2001-08-15 | 2014-05-27 | Nuortho Surgical, Inc. | Interfacing media manipulation with non-ablation radiofrequency energy system and method |
GB0120131D0 (en) | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Micromass Ltd | Maldi target plate |
EP1291659A3 (en) | 2001-09-06 | 2008-05-21 | Sysmex Corporation | Automatic sample analyzer and its components |
US6825464B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-11-30 | Yale University | Method and apparatus to produce ions and nanodrops from Taylor cones of volatile liquids at reduced pressures |
US6756586B2 (en) | 2001-10-15 | 2004-06-29 | Vanderbilt University | Methods and apparatus for analyzing biological samples by mass spectrometry |
JP3822090B2 (ja) | 2001-10-26 | 2006-09-13 | シャープ株式会社 | 電荷検出回路の試験回路およびlsiならびに電荷検出回路の試験方法 |
US6610986B2 (en) | 2001-10-31 | 2003-08-26 | Ionfinity Llc | Soft ionization device and applications thereof |
US7005633B2 (en) | 2002-02-08 | 2006-02-28 | Ionalytics Corporation | Method and apparatus for desolvating ions for introduction into a FAIMS analyzer region |
WO2003068055A2 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Arthrocare Corporation | Electrosurgical apparatus and methods for laparoscopy |
AU2002950505A0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-12 | Varian Australia Pty Ltd | Mass spectrometry apparatus and method |
WO2004030024A2 (en) | 2002-05-31 | 2004-04-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and devices for laser desorption chemical ionization |
GB2389959B (en) | 2002-06-19 | 2006-06-14 | Univ Dundee | Improved field emission device |
WO2004019035A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Applera Corporation | Method for characterizing biomolecules utilizing a result driven strategy |
US7078681B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-07-18 | Agilent Technologies, Inc. | Multimode ionization source |
US7368728B2 (en) | 2002-10-10 | 2008-05-06 | Universita' Degli Studi Di Milano | Ionization source for mass spectrometry analysis |
WO2004034923A1 (de) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Braun Gmbh | Munddusche und sprühdüse zur erzeugung eines flüssigkeitsstrahls sowie zahnreinigungssystem |
GB0226160D0 (en) | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Diagnoswiss Sa | Apparatus for dispensing a sample in electrospray mass spectrometers |
JP2004212073A (ja) | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Hitachi Ltd | 危険物探知装置及び危険物探知方法 |
JP2004264043A (ja) | 2003-01-31 | 2004-09-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | イオン化装置および微小領域分析装置 |
AU2003901589A0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-01 | Griffith University | Novel photoelectrichemical oxygen demand assay |
KR100466866B1 (ko) | 2003-04-24 | 2005-01-24 | 전명기 | 생체조직을 응고괴사시키는 고주파 전기수술기용 전극 |
US7425700B2 (en) | 2003-05-22 | 2008-09-16 | Stults John T | Systems and methods for discovery and analysis of markers |
US20080073512A1 (en) | 2003-06-06 | 2008-03-27 | Waters Investments Limited | Methods, compositions and devices for performing ionization desorption on silicon derivatives |
EP1639622B1 (en) | 2003-06-07 | 2016-11-16 | WILLOUGHBY, Ross, C. | Laser desorption ion source |
CA2470452C (en) | 2003-06-09 | 2017-10-03 | Ionics Mass Spectrometry Group, Inc. | Mass spectrometer interface |
US20050255606A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-17 | Biospect, Inc., A California Corporation | Methods for accurate component intensity extraction from separations-mass spectrometry data |
US7153203B2 (en) | 2003-07-21 | 2006-12-26 | Fmc Technologies, Inc. | Apparatus and method for portioning using automatic workpiece conveyance speed control |
US20050017091A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-01-27 | Omax Corporation | Abrasive water-jet cutting nozzle having a vented water-jet pathway |
US20050061779A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Walter Blumenfeld | Laser ablation feedback spectroscopy |
US20050077644A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-04-14 | Bryan David E. | High pressure liquid jet cutting system and method for forming polymer pellets |
JP2005108578A (ja) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Hitachi Ltd | 質量分析装置 |
US7217919B2 (en) | 2004-11-02 | 2007-05-15 | Analytica Of Branford, Inc. | Method and apparatus for multiplexing plural ion beams to a mass spectrometer |
US7365309B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-04-29 | Micromass Uk Limited | Mass spectrometer |
JP3823321B2 (ja) | 2003-12-25 | 2006-09-20 | 有限会社エスアールジェイ | バルーン制御装置 |
US7260914B2 (en) | 2003-12-27 | 2007-08-28 | Floral Transport Systems, Llc | Method and apparatus for packaging horticultural products |
GB0514964D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-24 | Ms Horizons Ltd | Mass spectrometer devices & methods of performing mass spectrometry |
AU2005200016B2 (en) | 2004-01-09 | 2010-12-09 | John Bean Technologies Corporation | Method and system for portioning workpieces to user-scanned shape and other specifications |
US7005635B2 (en) | 2004-02-05 | 2006-02-28 | Metara, Inc. | Nebulizer with plasma source |
US7265362B2 (en) | 2004-02-06 | 2007-09-04 | Micromass Uk Limited | Mass spectrometer |
US7294841B2 (en) | 2004-02-06 | 2007-11-13 | Micromass Uk Limited | Mass spectrometer |
US6974957B2 (en) | 2004-02-18 | 2005-12-13 | Nanomat, Inc. | Ionization device for aerosol mass spectrometer and method of ionization |
DE602005022290D1 (de) | 2004-02-26 | 2010-08-26 | Thomsen Bioscience As | Verfahren, chip und system zum sammeln biologischer partikel |
US7335897B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-02-26 | Purdue Research Foundation | Method and system for desorption electrospray ionization |
US20070023631A1 (en) | 2004-03-30 | 2007-02-01 | Zoltan Takats | Parallel sample handling for high-throughput mass spectrometric analysis |
US7199364B2 (en) | 2004-05-21 | 2007-04-03 | Thermo Finnigan Llc | Electrospray ion source apparatus |
US7238936B2 (en) * | 2004-07-02 | 2007-07-03 | Thermo Finnigan Llc | Detector with increased dynamic range |
US7094135B2 (en) | 2004-08-10 | 2006-08-22 | International Waterjet Parts, Inc. | Abrasivejet cutting head with back-flow prevention valve |
US7126134B2 (en) | 2004-08-19 | 2006-10-24 | Palo Alto Research Center Incorporated | Sample manipulator |
JP4492267B2 (ja) | 2004-09-16 | 2010-06-30 | 株式会社日立製作所 | 質量分析装置 |
DE102004053064B4 (de) | 2004-11-03 | 2007-11-08 | Bruker Daltonik Gmbh | Ionisierung durch Tröpfchenaufprall |
US6998622B1 (en) | 2004-11-17 | 2006-02-14 | Agilent Technologies, Inc. | On-axis electron impact ion source |
IL166115A (en) | 2005-01-03 | 2012-06-28 | Dan Adam | Depth measurement, the sound is based on sound for medical applications |
US7735146B2 (en) | 2005-01-27 | 2010-06-08 | The George Washington University | Protein microscope |
GB2425178A (en) | 2005-04-13 | 2006-10-18 | Univ Sheffield | Analysis of biological samples by mass spectrometry |
US7196525B2 (en) | 2005-05-06 | 2007-03-27 | Sparkman O David | Sample imaging |
US7351960B2 (en) | 2005-05-16 | 2008-04-01 | Thermo Finnigan Llc | Enhanced ion desolvation for an ion mobility spectrometry device |
JP4734628B2 (ja) | 2005-05-24 | 2011-07-27 | 国立大学法人山梨大学 | 衝突誘起によるイオン化方法および装置 |
GB0511332D0 (en) | 2005-06-03 | 2005-07-13 | Micromass Ltd | Mass spectrometer |
US20070023677A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-02-01 | Perkins Patrick D | Multimode ionization source and method for screening molecules |
FI20055380L (fi) | 2005-07-01 | 2007-01-02 | M Real Oyj | Menetelmä selluloosahiukkasten pinnoittamiseksi, pinnoitetut selluloosahiukkaset ja niiden käyttö paperin- ja kartonginvalmistuksessa |
JP2007051934A (ja) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Toppan Printing Co Ltd | 飛行時間型二次イオン質量分析法における質量軸校正方法 |
US7828948B1 (en) | 2005-10-06 | 2010-11-09 | Sandia Corporation | Preconcentration and separation of analytes in microchannels |
US20070114394A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-24 | Gerald Combs | Method and system for determining and quantifying specific trace elements in samples of complex materials |
US20070094389A1 (en) | 2005-10-23 | 2007-04-26 | Bill Nussey | Provision of rss feeds based on classification of content |
JP4863692B2 (ja) | 2005-11-02 | 2012-01-25 | 株式会社島津製作所 | イメージ質量分析装置 |
US7459676B2 (en) | 2005-11-21 | 2008-12-02 | Thermo Finnigan Llc | MALDI/LDI source |
US7629424B2 (en) | 2005-12-09 | 2009-12-08 | Pryog, Llc | Metal-containing compositions and method of making same |
US7947039B2 (en) | 2005-12-12 | 2011-05-24 | Covidien Ag | Laparoscopic apparatus for performing electrosurgical procedures |
JP2007170870A (ja) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Protosera Inc | 質量分析を用いたinsitu検出方法 |
WO2007079234A2 (en) | 2006-01-02 | 2007-07-12 | Excellims Corporation | Multi-dimensional ion mobility spectrometry apparatus and methods |
US20080173809A1 (en) | 2006-07-11 | 2008-07-24 | Excellims Corporation | Methods and apparatus for the ion mobility based separation and collection of molecules |
TWI271771B (en) | 2006-01-27 | 2007-01-21 | Univ Nat Sun Yat Sen | Electrospray-assisted laser desorption ionization devices, mass spectrometers, and methods for mass spectrometry |
JP4982087B2 (ja) * | 2006-02-08 | 2012-07-25 | 株式会社日立製作所 | 質量分析装置及び質量分析方法 |
EP1821093B1 (fr) | 2006-02-15 | 2018-04-04 | Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives | Procédé et dispositif de mesure de perméation |
US7462824B2 (en) | 2006-04-28 | 2008-12-09 | Yang Wang | Combined ambient desorption and ionization source for mass spectrometry |
EP1855306B1 (en) | 2006-05-11 | 2019-11-13 | ISB - Ion Source & Biotechnologies S.R.L. | Ionization source and method for mass spectrometry |
EP2035122A4 (en) | 2006-05-26 | 2010-05-05 | Ionsense Inc | BENDING SAMPLING SYSTEM WITH OPEN TUBE FOR USE WITH SURFACE TREATMENT TECHNOLOGY |
HU226837B1 (hu) | 2006-05-31 | 2009-12-28 | Semmelweis Egyetem | Folyadéksugárral mûködõ deszorpciós ionizációs eljárás és eszköz |
JP5142580B2 (ja) | 2006-06-29 | 2013-02-13 | キヤノン株式会社 | 表面解析方法および表面解析装置 |
US7816644B2 (en) | 2006-08-18 | 2010-10-19 | Agilent Technologies, Inc. | Photoactivated collision induced dissociation (PACID) (apparatus and method) |
US7718958B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-05-18 | National Sun Yat-Sen University | Mass spectroscopic reaction-monitoring method |
US20090065714A1 (en) | 2006-11-30 | 2009-03-12 | Keady John P | Eletrofluid collisional accelerator and fusion reactor |
CN102768236A (zh) | 2006-12-28 | 2012-11-07 | 东华理工学院 | 质谱仪多功能多通道离子源及原样样品中痕量成分的质谱分析方法 |
US7960711B1 (en) | 2007-01-22 | 2011-06-14 | Chem-Space Associates, Inc. | Field-free electrospray nebulizer |
EP2150402A4 (en) | 2007-02-21 | 2013-07-10 | Waters Technologies Corp | INORGANIC / ORGANIC HYBRID POROUS PARTICLES HAVING A HIGH CONTENT OF ORGANIC COMPOUNDS AND ENHANCED POROUS GEOMETRY FOR CHROMATOGRAPHIC SEPARATIONS |
US20080221443A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Ritchie Paul G | Integrated Imaging and Biopsy System with Ancillary Device Authentication |
US8193487B2 (en) | 2007-03-16 | 2012-06-05 | Inficon, Inc. | Portable light emitting sampling probe |
JP4957336B2 (ja) | 2007-03-30 | 2012-06-20 | カシオ計算機株式会社 | 生体高分子分析装置及び生体高分子分析方法 |
WO2009020479A2 (en) | 2007-04-27 | 2009-02-12 | The Regents Of The University Of California | Device and methods for detection of airborne agents |
US7564028B2 (en) | 2007-05-01 | 2009-07-21 | Virgin Instruments Corporation | Vacuum housing system for MALDI-TOF mass spectrometry |
ITRM20070312A1 (it) | 2007-06-05 | 2008-12-06 | Uni Degli Studi Di Foggia | Dispositivo porta campione per camere di ionizzazione di spettrometri di massa |
US20080312651A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Karl Pope | Apparatus and methods for selective heating of tissue |
CN101372502A (zh) | 2007-08-22 | 2009-02-25 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 一种枯草芽孢杆菌脂肽类抗菌物质的分离提取方法 |
US20090082637A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Michael Galperin | Multi-modality fusion classifier with integrated non-imaging factors |
US20090088772A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Blumenkranz Stephen J | Fiber optic in-situ chemical analysis in a robotic surgical system |
EP2060919A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-20 | Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | MALDI matrix and MALDI method |
WO2009070555A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Waters Technologies Corporation | Devices and methods for performing mass analysis |
CN100521064C (zh) | 2007-12-03 | 2009-07-29 | 厦门大学 | 基质辅助激光解吸-粒子束碰撞解离飞行时间质谱仪 |
CN101178381A (zh) | 2007-12-07 | 2008-05-14 | 中国科学院安徽光学精密机械研究所 | 激发态分子碰撞表面解吸电离离子迁移谱探测方法与装置 |
JP2011506971A (ja) | 2007-12-13 | 2011-03-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 創傷試料を解析する方法 |
US8044346B2 (en) | 2007-12-21 | 2011-10-25 | Licentia Oy | Method and system for desorbing and ionizing chemical compounds from surfaces |
US20100186524A1 (en) | 2008-02-05 | 2010-07-29 | Enertechnix, Inc | Aerosol Collection and Microdroplet Delivery for Analysis |
US8207494B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-06-26 | Indiana University Research And Technology Corporation | Laser ablation flowing atmospheric-pressure afterglow for ambient mass spectrometry |
US7772548B2 (en) | 2008-05-12 | 2010-08-10 | Shimadzu Corporation | “Droplet pickup ion source” coupled to mobility analyzer apparatus and method |
WO2009152945A2 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-23 | Universitaetsklinikum Muenster | Ion source means for desorption / ionisation of analyte substances and method of desorbing / ionising of analyte subtances |
WO2009146396A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Craig Whitehouse | Single and multiple operating mode ion sources with atmospheric pressure chemical ionization |
JP5098079B2 (ja) | 2008-06-27 | 2012-12-12 | 国立大学法人山梨大学 | イオン化分析方法および装置 |
US20100022824A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Cybulski James S | Tissue modification devices and methods of using the same |
JP5749164B2 (ja) | 2008-07-25 | 2015-07-15 | ヘルムホルツ・ツェントルム・ミュンヒェン・ドイチェス・フォルシュンクスツェントルム・フューア・ゲズントハイト・ウント・ウムベルト(ゲーエムベーハー)Helmholtz Zentrum MuenchenDeutsches Forschungszentrum fuer Gesundheit und Umwelt (GmbH) | 組織バイオマーカーの定量的多重スペクトル光音響トモグラフィ |
GB0813777D0 (en) | 2008-07-28 | 2008-09-03 | Micromass Ltd | Mass spectrometer |
CN201266145Y (zh) | 2008-08-07 | 2009-07-01 | 云南烟草科学研究院 | 一种烟气捕集吸收装置 |
WO2010039675A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Prosolia, Inc. | Method and apparatus for embedded heater for desorption and ionization of analytes |
US8187864B2 (en) | 2008-10-01 | 2012-05-29 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Exchangeable sheets pre-loaded with reagent depots for digital microfluidics |
CN101413905B (zh) | 2008-10-10 | 2011-03-16 | 深圳大学 | X射线微分干涉相衬成像系统 |
EP2338160A4 (en) | 2008-10-13 | 2015-12-23 | Purdue Research Foundation | SYSTEMS AND METHODS FOR ION TRANSFER FOR ANALYSIS |
WO2010048548A2 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Woods Hole Oceanographic Institution | Gas chromatograph-combustion system and method for mass spectrometry |
US9808306B2 (en) | 2008-12-09 | 2017-11-07 | Carl Balog | Fume evacuating electrosurgical scalpel |
EP2379128A4 (en) | 2008-12-23 | 2014-02-05 | Us Gov Health & Human Serv | DEVICE FOR COLLECTING PULMONARY AEROSOLS |
EP2387791A1 (en) * | 2009-01-14 | 2011-11-23 | Sociedad Europea De Analisis Diferencial De Movilidad S.L. | Improved ionizer for vapor analysis decoupling the ionization region from the analyzer |
JP5188405B2 (ja) | 2009-01-21 | 2013-04-24 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 質量分析装置 |
WO2010114976A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Prosolia, Inc. | Method and system for surface sampling |
CN101871914A (zh) | 2009-04-24 | 2010-10-27 | 岛津分析技术研发(上海)有限公司 | 一种解吸电离方法及其装置 |
US8859956B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-10-14 | Purdue Research Foundation | Ion generation using wetted porous material |
DE102009032649B4 (de) | 2009-07-10 | 2017-12-21 | Bruker Daltonik Gmbh | Massenspektrometrische Identifizierung von Mikroben nach Unterarten |
SG178144A1 (en) | 2009-07-29 | 2012-03-29 | Bernd Helmut Adam Rehm | Polymer particles and uses thereof |
EP2467868A1 (en) | 2009-08-17 | 2012-06-27 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Vaporization device and method for imaging mass spectrometry |
DE102009050040B4 (de) | 2009-08-28 | 2014-10-30 | Bruker Daltonik Gmbh | Einlass von Ionen in Massenspektrometer durch Lavaldüsen |
US8299444B2 (en) | 2009-09-02 | 2012-10-30 | Shimadzu Research Laboratory (Shanghai) Co. Ltd. | Ion source |
EP2295975B1 (en) | 2009-09-10 | 2014-06-18 | Bruker Daltonik GmbH | Determining the expression status of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in biological samples |
WO2011034925A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | C.R. Bard | System and method for predicting lesion size shortly after onset of rf energy delivery |
FR2951548B1 (fr) | 2009-10-15 | 2011-11-11 | Biomerieux Sa | Procede de caracterisation d'au moins un microorganisme par spectrometrie de masse |
GB2466350B (en) | 2009-11-30 | 2011-06-08 | Microsaic Systems Ltd | Mass spectrometer system |
CN102169791B (zh) | 2010-02-05 | 2015-11-25 | 岛津分析技术研发(上海)有限公司 | 一种串级质谱分析装置及质谱分析方法 |
US20130006260A1 (en) | 2010-03-19 | 2013-01-03 | Osaka University | Catheter for endoscope |
CN101819179B (zh) | 2010-04-01 | 2012-12-12 | 公安部第三研究所 | 一种单管双腔吸气试纸双进样正负离子迁移谱双测管 |
CA2797787C (en) * | 2010-04-29 | 2019-07-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Metabolic biomarkers of autism |
US8834462B2 (en) | 2010-06-01 | 2014-09-16 | Covidien Lp | System and method for sensing tissue characteristics |
US8309916B2 (en) | 2010-08-18 | 2012-11-13 | Thermo Finnigan Llc | Ion transfer tube having single or multiple elongate bore segments and mass spectrometer system |
AU2011375396B2 (en) | 2010-08-24 | 2015-01-15 | Trudell Medical International Inc. | Aerosol delivery device |
US8384020B2 (en) | 2010-09-24 | 2013-02-26 | Ut-Battelle, Llc | Spatially resolved thermal desorption/ionization coupled with mass spectrometry |
US8519330B2 (en) | 2010-10-01 | 2013-08-27 | Ut-Battelle, Llc | Systems and methods for laser assisted sample transfer to solution for chemical analysis |
WO2012048230A2 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Dielectrophoresis devices and methods therefor |
CN102445544B (zh) | 2010-10-15 | 2013-10-30 | 中国科学院计算技术研究所 | 一种提高单同位素峰判断准确率的方法和系统 |
CN102121921A (zh) | 2010-12-10 | 2011-07-13 | 北京汇丰隆经济技术开发有限公司 | 用于质谱分析的基质添加系统 |
EP3345922A1 (en) | 2011-03-09 | 2018-07-11 | Cell Signaling Technology, Inc. | Methods and reagents for creating monoclonal antibodies |
EP2700086B1 (en) | 2011-04-20 | 2019-09-11 | Micromass UK Limited | Atmospheric pressure ion source by interacting high velocity spray with a target |
CA2833454C (en) | 2011-04-21 | 2020-03-10 | Biomerieux Inc. | Method of detecting at least one mechanism of resistance to cephalosporins by mass spectrometry |
WO2012146787A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Philip Morris Products S.A. | Computer-assisted structure identification |
US9157921B2 (en) | 2011-05-18 | 2015-10-13 | Purdue Research Foundation | Method for diagnosing abnormality in tissue samples by combination of mass spectral and optical imaging |
US10362381B2 (en) | 2011-06-01 | 2019-07-23 | Staton Techiya, Llc | Methods and devices for radio frequency (RF) mitigation proximate the ear |
GB201109383D0 (en) | 2011-06-03 | 2011-07-20 | Micromass Ltd | Aperture gas flow restriction |
GB201109414D0 (en) | 2011-06-03 | 2011-07-20 | Micromass Ltd | Diathermy -ionisation technique |
CN102254398B (zh) * | 2011-06-13 | 2013-05-01 | 中国科学技术大学 | 一种森林火灾烟雾监测方法和系统 |
CN103619433B (zh) | 2011-06-17 | 2016-10-19 | 沃特世科技公司 | 用于超临界流体色谱的开床式常压收集的方法与装置 |
US20130017530A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Learning Center Of The Future, Inc. | Method and apparatus for testing students |
US8470153B2 (en) | 2011-07-22 | 2013-06-25 | Tecan Trading Ag | Cartridge and system for manipulating samples in liquid droplets |
FR2979353B1 (fr) | 2011-08-30 | 2015-01-09 | Biomerieux Sa | Procedes d'ensemencement de milieux de culture sur boites de petri par frequences vibratoires |
CN102367424B (zh) | 2011-09-30 | 2012-09-26 | 河北农业大学 | 红椿菌AUH-Julong21及其在甘草素转化中的应用 |
US8963076B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-02-24 | Fluidigm Canada Inc. | Sample transferring apparatus for mass cytometry |
EP3273248B1 (en) | 2011-11-10 | 2018-10-03 | InfanDx AG | Method and use of metabolic compounds for diagnosing stroke |
US8970840B2 (en) | 2011-12-09 | 2015-03-03 | The United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention | Method and apparatus for aerosol analysis using optical spectroscopy |
WO2013093517A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Micromass Uk Limited | Interfacing capillary electrophoresis to a mass spectrometer via an impactor spray ionization source |
EP2798344B1 (en) | 2011-12-28 | 2023-12-13 | Micromass UK Limited | System and method for rapid evaporative ionization of liquid phase samples |
US20130178845A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Devices and methods for bipolar and monopolar procedures |
US9087683B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-07-21 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Electrostatic spray ionization method |
DE102012200211A1 (de) | 2012-01-09 | 2013-07-11 | Carl Zeiss Nts Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Oberflächenbearbeitung eines Substrates |
US9111738B2 (en) | 2012-01-17 | 2015-08-18 | Pen Inc. | Nonradioactive ionization source driver |
WO2013130875A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | President And Fellows Of Harvard College | Rapid antibiotic susceptibility testing |
CN103295873B (zh) | 2012-03-01 | 2016-11-02 | 株式会社岛津制作所 | 一种低压下产生分析用离子的方法和装置 |
WO2013148162A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | University Of Vermont | Novel methods of microorganism detection and identification |
FR2990217B1 (fr) | 2012-05-03 | 2016-02-05 | Biomerieux Sa | Procede d'obtention de peptides |
US8980577B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-03-17 | Bruker Daltonik Gmbh | Mass spectrometric identification of hyphal fungi |
US9105458B2 (en) | 2012-05-21 | 2015-08-11 | Sarah Trimpin | System and methods for ionizing compounds using matrix-assistance for mass spectrometry and ion mobility spectrometry |
CN103426712A (zh) | 2012-05-25 | 2013-12-04 | 中国科学院生态环境研究中心 | 粒径选择气溶胶质谱仪 |
MX2014015425A (es) | 2012-06-15 | 2015-07-14 | Harry Stylli | Metodos para detectar enfermedades o condiciones. |
US9289256B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-22 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces |
US20140039480A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Electromedical Associates Llc | Bipolar endoscopic tissue ablator with simple construction |
JP6429318B2 (ja) | 2012-08-17 | 2018-11-28 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | ラマン分光法を用いた生体分子の解析方法及び装置 |
CN102800553B (zh) | 2012-09-02 | 2015-07-29 | 王利兵 | 一种气相液相色谱-电子轰击电喷雾双重离子源飞行时间质谱系统 |
CN102879453B (zh) | 2012-09-04 | 2015-08-26 | 吴传勇 | 基于电泳来操控液体中的带电粒子的方法及器件 |
WO2014064400A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Micromass Uk Limited | Improved reproducibility of impact-based ionization source for low and high organic mobile phase compositions using a mesh target |
CN102924993B (zh) | 2012-11-06 | 2016-05-25 | 长兴(中国)投资有限公司 | 丙烯酸酯基团改性的聚硅氧烷用途及其组合物 |
EP2939021A4 (en) | 2012-12-30 | 2016-09-07 | Brigham & Womens Hospital | SYSTEM AND METHOD FOR ANALYZING BIOMETABOLITES FOR USE IN IMAGE-GUIDED SURGERY |
US20140350534A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-11-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Raman based ablation/resection systems and methods |
ITUD20130021A1 (it) | 2013-02-20 | 2014-08-21 | Alifax Holding S P A | Procedimento per l'identificazione di classi batteriche tramite gas cromatografia/spettrometria di massa in campioni biologici |
US9774486B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-09-26 | Level 3 Communications, Llc | Registration of SIP-based communications in a hosted VoIP network |
US20160022816A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-28 | Empire Technology Developement LLC | Identification of surgical smoke |
EP2973644B1 (en) * | 2013-03-14 | 2020-05-06 | Micromass UK Limited | Data dependent control of the intensity of ions separated in multiple dimensions |
US9255907B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-09 | Empire Technology Development Llc | Identification of surgical smoke |
US20140336456A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-13 | Research & Development International Inc. | Method and apparatus for steerable, rotatable, microendoscope with tool for cutting, coagulating, desiccating and fulgurating tissue |
US9788906B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-17 | Synaptive Medical (Barbados) Inc. | Context aware surgical systems for intraoperatively configuring imaging devices |
US20140268134A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Electro Scientific Industries, Inc. | Laser sampling methods for reducing thermal effects |
JP6134975B2 (ja) | 2013-04-08 | 2017-05-31 | 富士フイルム株式会社 | 測定用デバイス、測定装置および方法 |
CN103335984B (zh) | 2013-06-09 | 2015-10-28 | 清华大学 | 一种基于lspr的无实体壁微阵列芯片及其应用 |
FI124792B (fi) | 2013-06-20 | 2015-01-30 | Helsingin Yliopisto | Menetelmä ja laite näytekaasuvirtauksen partikkelien ionisoimiseksi |
DE112014003223B4 (de) * | 2013-07-09 | 2023-05-25 | Micromass Uk Limited | Intelligente Dynamikbereichserweiterung |
US9305761B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-04-05 | Waters Technologies Corporation | Ion source for mass spectrometer and method of producing analyte ion stream |
CN103456122B (zh) * | 2013-08-26 | 2015-11-25 | 中国科学技术大学 | 一种森林火灾烟雾识别方法及装置 |
AU2014331866A1 (en) * | 2013-10-09 | 2016-04-21 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for identifying fungi |
WO2015061597A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | System and method for analyzing tissue intra-operatively using mass spectrometry |
US9768004B2 (en) | 2013-11-26 | 2017-09-19 | Waters Technologies Corporation | Systems, devices, and methods for connecting a chromatography system to a mass spectrometer |
US20160372313A1 (en) | 2014-03-04 | 2016-12-22 | Micromass Uk Limited | Sample Introduction System for Spectrometers |
CN104062348A (zh) | 2014-07-07 | 2014-09-24 | 南昌大学第二附属医院 | 组织喷雾电离质谱直接分析肺癌组织样品的方法 |
US10186626B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-01-22 | Forwarding Technology Ltd | Photon-effect transistor |
FR3026189B1 (fr) | 2014-09-22 | 2019-11-08 | Universite Des Sciences Et Technologies De Lille | Dispositif d'analyse moleculaire in vivo en temps reel |
US9558924B2 (en) | 2014-12-09 | 2017-01-31 | Morpho Detection, Llc | Systems for separating ions and neutrals and methods of operating the same |
CN107530064B (zh) | 2015-03-06 | 2021-07-30 | 英国质谱公司 | 气态样品的改进电离 |
CN110706996B (zh) | 2015-03-06 | 2023-08-11 | 英国质谱公司 | 用于改进电离的碰撞表面 |
EP3671216A1 (en) | 2015-03-06 | 2020-06-24 | Micromass UK Limited | Imaging guided ambient ionisation mass spectrometry |
CN107533032A (zh) | 2015-03-06 | 2018-01-02 | 英国质谱公司 | 用于从块状组织直接映射的原位电离质谱测定成像平台 |
CN112964625B (zh) | 2015-03-06 | 2024-06-07 | 英国质谱公司 | 细胞群体分析 |
EP3570315B1 (en) | 2015-03-06 | 2024-01-31 | Micromass UK Limited | Rapid evaporative ionisation mass spectrometry ("reims") and desorption electrospray ionisation mass spectrometry ("desi-ms") analysis of biopsy samples |
EP3075321A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-05 | Ryan, Maximillian Frederick | A system for generating data relating to a tissue core biopsy, and the use of the system to detect tissue abnormalities, in particular cancerous tissue, in a patient |
US11164733B2 (en) | 2015-10-07 | 2021-11-02 | The Regents Of The University Of California | Fabrication of mass spectrometry surface |
GB201601319D0 (en) | 2016-01-25 | 2016-03-09 | Micromass Ltd | Methods for analysing electronic cigarette smoke |
US10658166B2 (en) * | 2016-03-07 | 2020-05-19 | Micromass Uk Limited | Spectrometric analysis |
CA3066002C (en) | 2016-06-10 | 2022-10-18 | University Health Network | Soft ionization system and method of use thereof |
-
2016
- 2016-03-07 CA CA2981085A patent/CA2981085A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-07 EP EP16710792.9A patent/EP3264989B1/en active Active
- 2016-03-07 WO PCT/GB2016/050622 patent/WO2016142692A1/en active Application Filing
- 2016-03-07 US US15/555,860 patent/US10777398B2/en active Active
- 2016-03-07 GB GB1713988.2A patent/GB2554180B/en active Active
- 2016-03-07 CN CN201680026286.8A patent/CN107646089B/zh active Active
- 2016-03-07 CN CN202011308789.9A patent/CN112557491B/zh active Active
-
2020
- 2020-09-04 US US17/012,865 patent/US11515136B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101073137A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-11-14 | 普渡研究基金会 | 用于解吸电喷雾离子化的方法和系统 |
CN101173914A (zh) * | 2006-10-30 | 2008-05-07 | 国立中山大学 | 大气压力液相质谱分析方法及大气压力液相质谱仪 |
CN102483369A (zh) * | 2009-05-27 | 2012-05-30 | 麦迪马斯责任有限公司 | 用于鉴定生物组织的系统和方法 |
US20120156712A1 (en) * | 2009-05-27 | 2012-06-21 | Medimass Kft. | System and method for identification of biological tissues |
CN103620413A (zh) * | 2011-03-21 | 2014-03-05 | Ima生物科技公司 | 对样品中的靶分子进行检测和定量的方法 |
CN104254901A (zh) * | 2011-12-28 | 2014-12-31 | 麦迪马斯责任有限公司 | 碰撞离子发生器和分离器 |
CN103293141A (zh) * | 2013-03-25 | 2013-09-11 | 江苏省质量安全工程研究院 | 基于离子迁移谱/质谱/拉曼光谱融合技术的白酒年份识别方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JÚLIA BALOG ET AL.: "Intraoperative Tissue Identification Using Rapid Evaporative Ionization Mass Spectrometry", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 5, no. 194, pages 1 - 11 * |
张文星;: "有机质谱离子化新技术及其应用", 淮北师范大学学报(自然科学版), no. 03, 10 September 2013 (2013-09-10) * |
邵圣枝;陈元林;张永志;胡桂仙;朱加虹;袁玉伟;: "稻米中同位素与多元素特征及其产地溯源PCA-LDA判别", 核农学报, no. 01, pages 119 - 127 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113252579A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-08-13 | 浙江省现代农业装备设计研究院 | 一种基于设施的农业综合传感器装置及其空气参数检测方法 |
CN117949494A (zh) * | 2024-03-27 | 2024-04-30 | 江西省气象探测中心 | 一种超声波蒸发传感器测量不确定度的评定方法及装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180047553A1 (en) | 2018-02-15 |
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