CN112321416A - 一种合成溴莫普林中间体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氢还原酶抑制剂溴莫普林中间体4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸的合成方法。其包含下列步骤：在水溶液中，将4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸用液碱调节PH为碱性，通氯甲烷进行甲基化反应，再升温回流脱甲醇，最后酸化、重结晶、烘干得到4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸，重量收率>94％，液相全面积含量>97％。本工艺原料便宜、工艺简单，经济效益好，基本无三废产生，绿色环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药溴莫普林合成领域，尤其涉及一种中间体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。
背景技术
溴莫普林(Brodimoprim)是罗氏公司研制开发的二氢叶酸还原酶抑制剂,由于其优良的药物动力学性质和高达90％的生物利用度,成为抗菌药物的新成员。临床研究表明,在治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的呼吸道感染包括细菌性咽炎、扁桃体炎、窦炎、中耳炎和支气管炎等方面有较好的疗效,尤其适用于儿童。4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸是其主要的中间体，目前常规的合成方法都是采用硫酸二甲酯为甲基化试剂，将4-溴-3,5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯混合，滴加液碱保持pH为9-10，再缓慢升温至95℃回流。中控合格后，趁热过滤，调节pH为酸性，降温析晶得到产品。但是目前的工艺存在三个问题：①硫酸二甲酯原子利用率差，单耗大，单价昂贵，导致了总的原料成本过高，工业化经济效益差。②用硫酸二甲酯甲基化时，苯环上的两个羟基容易出现反应不彻底(即一个羟基甲基化，另一个羟基没有)，需要延长反应时间，反应速度慢，时间成本高。③硫酸二甲酯属高毒类化学品，受热分解释放出一定量二氧化硫或其他硫化物气体，毒性较大，对车间环境造成了极大污染，增加了环保压力，对职工身体健康也造成了极大的危害。
发明内容
针对现有工艺经济效益差、反应不彻底以及环保问题，本发明提供了一种4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
a、碱溶：将水加入到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸中，搅拌成浆状，70-95℃下，用液碱调节PH为8.0-11.0，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸钠盐溶液；
b、醚化：在高压釜内加入碱溶料液，加入催化剂和料液重量0.08-0.2倍的甲醇，置换好后边升温边通入氯甲烷，控制温度75-95℃，釜内压力0.2-0.8Mpa，补加液碱维持釜内pH为8-10，中控至原料<1.0％，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液；
c、皂化：向醚化液中加入液碱及适量水，升温至85-95℃，回流保温中控脱甲醇，至醚酯含量＜1％；
d、酸化：向皂化液中加入适量甲苯，升温至65-85℃，缓慢滴加盐酸酸化至pH为1-5，降温过滤，滤饼加水升温至90-95℃搅拌0.5-1h，再次降温至0-5℃析晶，过滤后得到湿品烘干。
相对于现有技术，本发明提供的4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸合成方法，通过采用更加便宜的一卤代烷进行甲基化，极大程度的降低了原料成本。通过加入表面活性剂作为相转移催化剂，促进了卤代烷与水的接触。通过加入甲醇的方式，极大程度的抑制了卤代烷的水解，避免了原料浪费。由于一卤甲烷反应活性较高，使得甲基化反应速度加快，反应可以进行完全。环保方面，整个系统密闭，车间操作环境较好，母液分液后，甲苯可以循环利用，水相浓缩出氯化钠，副产氯化钠纯度>98％，基本无三废产生。该合成工艺成本低，反应彻底，绿色环保，适宜工业化生产。
优选地，所述步骤a中，水的加入量为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸重量的2.0倍。
优选地，所述步骤a中碱溶温度为83-87℃，以保证碱溶彻底。
优选地，所述步骤a中碱溶料液pH为9.3-10.0，pH过高会导致氯甲烷水解过多。
优选地，所述步骤b中催化剂为十二烷基苯磺酸钠。
优选地，所述步骤b中甲醇量为醚化液重量的0.1-0.12倍。
优选地，所述步骤b中醚化反应压力为0.3-0.4MPa。
优选地，所述步骤b中醚化反应pH为9.0-9.5。
优选地，所述步骤b中醚化反应中控原料含量<1％。
优选地，所述步骤c中皂化反应加入液碱与4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸摩尔比为1.3-1.5倍。
优选地，所述步骤d中，加入皂化液重量0.7-1.0倍的甲苯。
所述步骤d中，为避免结块，需要在升温至70℃后，慢滴加盐酸调整PH为1-5。
优选地，所述步骤d中向滤饼中加入滤饼重量2.0-2.5倍的水，升温至95℃搅拌1h，再降温过滤得到产品。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
a、向四口瓶中加入52.30g30％液碱，130.6g水，搅拌，加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸87g，搅拌0.5h，升温至70℃，测pH值，要求pH为8.0，补碱使pH值合格后，保温1h，复测。复测合格后，取样外标分析4-溴-3,5-二羟基苯甲酸钠含量。
b、向高压釜中加入碱溶料液，从加料口加入0.50g十二烷基苯磺酸钠，密闭系统，真空氮气置换3次后釜内含氧≤1％合格。将30g甲醇用氮气压入高压釜，真空氯甲烷置换3次，开搅拌并升温，边升温边往釜内充入氯甲烷至釜压0.2Mpa，升温至75℃，关闭加热(此时釜内压力也冲至0.5-0.6MPa)，控制釜内压力0.2Mpa-0.3Mpa。釜内pH维持在8.0-9.0，通气1h后，pH会变小，通过柱塞泵泵入液碱进行调节。约通气7h左右，取样中控原料含量，当中控合格时(原料≤1％)，停止通气。开循环水降温至75℃停止搅拌，缓慢泄压，泄压尾气采用两级甲醇吸收和一级碱吸收，氮气吹扫剩余气体5-10min，关氮气，泄压毕，得到醚化液。
c、75℃下将醚化液用氮气压入四口瓶内，加入液碱63.20g，120.00g水，升温至95℃脱甲醇，回流保温3h中控醚酯含量，当中控合格时(醚酯≤1％)，降温至70℃。若醚酯含量高，补加液碱保温回流。
d、70±2℃下，向皂化液内加入200g甲苯，滴加盐酸至PH为1-2，保温1小时，降温，分液，甲苯层降温至0-5℃，抽滤，滤饼加水624g升温至90℃搅拌0.5h，降温重结晶，再次抽滤，烘干得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸产品92.08g，重量收率94.49％，全面积含量98.77％。
实施例2
a、向四口瓶中加入56.78g30％液碱，173.07g水，搅拌，加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸86.5g，搅拌0.5h，升温至80℃，要求pH为9.0，补碱使pH值合格后，保温1h，复测。复测合格后，取样外标分析4-溴-3,5-二羟基苯甲酸钠含量。
b、向高压釜中加入碱溶料液，从加料口加入0.80g十二烷基苯磺酸钠，密闭系统，真空氮气置换3次后釜内含氧≤1％合格。将45g甲醇用氮气压入高压釜，真空氯甲烷置换3次，开搅拌并升温，边升温边往釜内充入氯甲烷至釜压0.2Mpa，升温至85℃，关闭加热(此时釜内压力也冲至0.5-0.6MPa)，控制釜内压力0.3Mpa-0.4Mpa。釜内pH维持在9.0-10.0，通气1h后，pH会变小，通过柱塞泵泵入液碱进行调节。约通气5h左右，取样中控原料含量，当中控合格时(原料≤1％)，停止通气。开循环水降温至70℃停止搅拌，缓慢泄压，泄压尾气采用两级甲醇吸收和一级碱吸收，氮气吹扫剩余气体5-10min，关氮气，泄压毕，得到醚化液。
c、65℃下将醚化液用氮气压入四口瓶内，加入液碱50.20g，150.00g水，升温至90℃脱甲醇，回流保温3h中控醚酯含量，当中控合格时(醚酯≤1％)，降温至70℃。若醚酯含量高，补加液碱保温回流。
d、70±2℃下，向皂化液内加入180g甲苯，滴加盐酸至PH为1-2，保温1小时，降温，分液，甲苯层降温至0-5℃，抽滤，滤饼加水650g升温至95℃搅拌1h，降温重结晶，再次抽滤，烘干得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸产品91.84g，重量收率94.80％，全面积含量97.97％。
实施例3
a、向四口瓶中加入49.78g30％液碱，170.06g水，加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸85.40g，搅拌打浆0.5h，升温至85℃，要求pH为10.0，补碱使pH值合格后，保温1h，复测。复测合格后，取样外标分析4-溴-3,5-二羟基苯甲酸钠含量。
b、向高压釜中加入碱溶料液，从加料口加入0.70g苄基三乙基氯化铵，密闭系统，真空氮气置换3次后釜内含氧≤1％合格。将50g甲醇用氮气压入高压釜，真空氯甲烷置换3次，开搅拌并升温，边升温边往釜内充入氯甲烷至釜压0.4Mpa，升温至85℃，关闭加热(此时釜内压力也冲至0.6-0.7MPa)，控制釜内压力0.6Mpa-0.8Mpa。釜内pH维持在10.0-11.0，通气1h后，pH会变小，通过柱塞泵泵入液碱进行调节。约通气7h左右，取样中控原料含量，当中控合格时(原料≤1％)，停止通气。开循环水降温至80℃停止搅拌，缓慢泄压，泄压尾气采用两级甲醇吸收和一级碱吸收，氮气吹扫剩余气体5-10min，关氮气，泄压毕，得到醚化液。
c、75℃下将醚化液用氮气压入四口瓶内，加入液碱59.60g，230.00g水，升温至85℃脱甲醇，回流保温3h中控醚酯含量，当中控合格时(醚酯≤1％)，降温至70℃。若醚酯含量高，补加液碱保温回流。
d、70±2℃下，向皂化液内加入210g甲苯，滴加盐酸至PH为1-2，保温1小时，降温，分液，甲苯层降温至0-5℃，抽滤，滤饼加水700g升温至85℃搅拌1.5h，降温重结晶，再次抽滤，烘干得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸产品90.00g，重量收率94.10％，全面积含量98.07％。
实施例4
a、向四口瓶中加入57.80g30％液碱，264.18g水，搅拌，加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸88.06g，搅拌0.5h，升温至95℃，测pH值，要求pH为11.0，补碱使pH值合格后，保温1h，复测。复测合格后，取样外标分析4-溴-3,5-二羟基苯甲酸钠含量。
b、向高压釜中加入碱溶料液，从加料口加入0.30gPEG-600，密闭系统，真空氮气置换3次后釜内含氧≤1％合格。将35g甲醇用氮气压入高压釜，真空氯甲烷置换3次，开搅拌并升温，边升温边往釜内充入氯甲烷至釜压0.3Mpa，升温至95℃，关闭加热(此时釜内压力也冲至0.5-0.6MPa)，控制釜内压力0.4Mpa-0.5Mpa。釜内pH维持在9.3-10.0，通气1h后，pH会变小，通过柱塞泵泵入液碱进行调节。约通气7h左右，取样中控原料含量，当中控合格时(原料≤1％)，停止通气。开循环水降温至80℃停止搅拌，缓慢泄压，泄压尾气采用两级甲醇吸收和一级碱吸收，氮气吹扫剩余气体5-10min，关氮气，泄压毕，得到醚化液。
c、75℃下将醚化液用氮气压入四口瓶内，加入液碱59.20g，100.00g水，升温至95℃脱甲醇，回流保温3h中控醚酯含量，当中控合格时(醚酯≤1％)，降温至70℃。若醚酯含量高，补加液碱保温回流。
d、70±2℃下，向皂化液内加入195g甲苯，滴加盐酸至PH为1-2，保温1小时，降温，分液，甲苯层降温至0-5℃，抽滤，滤饼加水595g升温至95℃搅拌0.5h，降温重结晶，再次抽滤，烘干得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸产品92.73g，重量收率94.02％，全面积含量97.57％。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸合成方法，其包含下列步骤：
a、碱溶：将水加入到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸中，搅拌成浆状，70-95℃下，用液碱调节PH为8.0-11.0，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸钠盐溶液；
b、醚化：在高压釜内加入碱溶料液，加入催化剂和料液重量0.08-0.2倍的甲醇，置换好后边升温边通入氯甲烷，控制温度75-95℃，釜内压力0.2-0.8Mpa，补加液碱维持釜内pH为8-10，中控至原料<1.0％，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液；
c、皂化：向醚化液中加入液碱及适量水，升温至85-95℃，回流保温中控脱甲醇，至醚酯含量＜1％；
d、酸化：向皂化液中加入适量甲苯，升温至65-85℃，缓慢滴加盐酸酸化至pH为1-5，降温过滤，滤饼加水升温至90-95℃搅拌0.5-1h，再次降温至0-5℃析晶，过滤后得到湿品烘干。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，水的加入量为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸重量的1.5-3.0倍，碱溶料液pH为8-11，碱溶温度为70-95℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，催化剂为相转移催化剂，包括十二烷基苯磺酸钠、苄基三乙基氯化铵以及聚乙二醇中的一种或几种混合。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，甲醇加入量为醚化液重量的0.08-0.2倍。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，醚化反应温度在75-95℃，醚化反应压力0.2-0.8Mpa。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，醚化反应pH为8-10。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤C中，皂化反应温度为85-95℃，加入液碱与4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸摩尔比为1.1～2.0:1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤d中，加入皂化液重量0.5-2.0倍的甲苯，65-85℃下用盐酸调节pH为1-5。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤d中，向滤饼中加入滤饼重量1.0-5.0倍的水，升温至65-95℃搅拌0.5-2h，再降温过滤得到产品。
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