CN111678972A - 用于检测原料药中杂质元素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于检测原料药中杂质元素的方法，包括步骤a，待测样液制备；步骤b，空白对照样液制备；步骤c，各杂质元素标准曲线绘制；步骤d，ICP‑MS测定；步骤e，计算。本发明的检测方法可以同时对镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、钯、铬、锰、铜、钼、锂和锑共14种杂质元素进行检测，检测结果不会受到各元素之间的相互影响与干扰，一次检测即可得到全部杂质元素的含量，不需要对元素分别进行检测，通过改变消解模式和检测模式，提高检测结果的准确度，从而保证本方法的检出限和定量限水平远远高于其他检测方法。在保证检测精度的同时，提高了检测效率。

Description

用于检测原料药中杂质元素的方法
技术领域
本发明涉及检测领域，特别是涉及用于检测原料药中杂质元素的方法。
背景技术
杂质元素是指原料药生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质。主要来源于药物合成中催化剂残留、药物生产制备过程中引入、生产设备或容器密闭系统引入。这些杂质元素不能给病人提供任何治疗益处，而且还可能引发不良反应，或可能对药物的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
近年来，国内外对各种合成药物、动植物提取药物及营养品和食物中杂质元素的限量要求日趋严格，国内相关行业出口面临巨大的挑战。合成制药也面临同样的问题，药品原药的合成过程中，往往会引入多种杂质元素，各国对原料药中杂质元素的控制越来越严格，我国在加入ICH后对原料药中的杂质元素限量要求也会向国际接轨。因此建立一种用于检测原料药中杂质元素的有效检测方法，变得十分重要。
发明内容
本发明的目的在于提供用于检测原料药中杂质元素的方法。
根据本发明的一个方面，提供了用于检测原料药中杂质元素的方法，包括以下：
步骤a，待测样液制备：
取一定量样品，置于第一消解罐中，加入金标准储备溶液和消解剂，按照消解程序对所述第一消解罐进行消解，消解后冷却，得到第一消解液，将所述第一消解液转移至容量瓶中定容，得到待测样液；
步骤b，空白対照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入金标准储备溶液和消解剂，按照所述消解程序对所述第二消解罐进行消解，消解后冷却，得到第二消解液，将所述第二消解液转移至容量瓶中定容，得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对26种元素工作溶液、汞工作溶液、内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程；
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据试结果和各杂质元素的标准曲线方程，分别计算得到所述待测样液和所述空白对照样液中各杂质元素的浓度值，所述杂质元素包括锂元素，所述锂元素采用标准模式测试；
步骤e，计算：
根据以下公式计算得到，所述待测样液中各杂质元素的含量，
Figure BDA0002548231420000021
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
在一些实施方式中，用于检测原料药中杂质元素的方法，包括以下：
步骤a，待测样液制备：
取0.2～0.5g样品，置于第一消解罐中，加入0.1～0.3ml金标准储备溶液和4～13.5ml消解剂，按照消解程序对所述第一消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第一消解液，将所述第一消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗所述第一消解罐并转移至所述50ml容量瓶中定容，得到待测样液；
步骤b，空白対照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入0.1～0.3ml金标准储备溶液和4～13.5ml消解剂，按照所述消解程序对所述第二消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第二消解液，将所述第二消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗所述第二消解罐并转移至所述50ml容量瓶中定容，得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对26种元素工作溶液、汞工作溶液、内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程，所述26种元素工作溶液包括0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、10μg/L、20μg/L、50μg/L、100μg/L的26种元素工作溶液，所述汞工作溶液包括0.05μg/L、0.1μg/L、0.4μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液，所述内标物工作溶液为10μg/L的内标物工作溶液；
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据测试结果和各杂质元素的标准曲线，计算得到所述待测样液中的各杂质元素的浓度值，所述杂质元素包括锂元素，所述锂元素采用标准模式测试；
步骤e，计算：
根据以下公式计算得到，所述待测样液中各杂质元素的含量，
Figure BDA0002548231420000031
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
在一些实施方式中，杂质元素还包括钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞、铅、钯、铬、锰和钼中的几种或全部。本发明的方法可以对原料药中的锂、钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞、铅、钯、铬、锰和钼14种杂质元素进行检测。
在一些实施方式中，锂元素的测试参数为：射频功率1550W，采样深度5.0mm，载气流量1.055L/min，冷却气流量14.0L/min，碰撞气流量0L/min，雾化温2.7℃，蠕动泵泵速40rpm，附加稳定时间10s。
在一些实施方式中，钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞、铅、钯、铬、锰和钼元素均采用碰撞反应池模式测试，其测试参数为：射频功率1550W，采样深度5.0mm，载气流量1.055L/min，冷却气流量14.0L/min，碰撞气流量4.63L/min，雾化温2.7℃，蠕动泵泵速40rpm，附加稳定时间10s。
在一些实施方式中，内标物包括钪、锗、铟和铑元素，钪元素作为钒、钴、铬和锰元素的内标物，锗元素作为镍、铜、砷和钴元素的内标物，铟元素作为镉、锑、汞和铅元素的内标物，铑元素作为钯和钼元素的内标物。对不同的杂质元素选择不同的内标物，可以进一步减少检测过程中的误差，提高检测的准确度和精密度。
在一些实施方式中，按照所述步骤b制备10份空白对照样液，按照步骤c～d对所述10份空白对照样液进行测定，以测定结果的3倍标准偏差作为本方法的检出限，以10倍标准偏差作为本方法的定量限，其中：
检出限：镉：0.001mg/kg、铅：0.028mg/kg、砷：0.001mg/kg、汞：0.004mg/kg、钴：0.001mg/kg、钒：0.001mg/kg、镍：0.005mg/kg、钯：0.004mg/kg、铬：0.013mg/kg、锰：0.034mg/kg、铜：0.006mg/kg、钼：0.009mg/kg、锂：0.01mg/kg、锑：0.005mg/kg；
定量限：镉：0.01mg/kg、铅：0.01mg/kg、砷：0.01mg/kg、汞：0.01mg/kg、钴：0.01mg/kg、钒：0.01mg/kg、镍：0.02mg/kg、钯：0.02mg/kg、铬：0.05mg/kg、锰：0.10mg/kg、铜：0.10mg/kg、钼：0.05mg/kg、锂：0.05mg/kg、锑：0.01mg/kg。
在一些实施方式中，消解剂包括硝酸溶液和过氧化氢溶液，硝酸溶液与过氧化氢溶液的体积比为3:1～4:1。硝酸溶液和过氧化氢溶液可以起到很好的消解作用，硝酸溶液与过氧化氢溶液体积比为3:1～4:1，可以将原料药消解完全，使原料药中的杂质元素全部消解出来，便于后续含量检测。
在一些实施方式中，过氧化氢溶液中过氧化氢的质量分数为30％，硝酸溶液中硝酸的质量分数为65％，硝酸溶液中各杂质元素的本底值低于所述检出限的三分之一。30％过氧化氢溶液具有强氧化作用，同时具有防爆沸作用，在消解过程中，即可将原料药消解完全，又能保证消解过程安全。硝酸蓉儿中各杂质元素的本底值低于本发明方法检出限的三分之一，可以保证较好检测精度，降低因硝酸溶液内本底值对检测结果的影响，避免因硝酸溶液内本底值过高而造成检出限过高的问题。
在一些实施方式中，消解程序如下：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。在此消解程序下，原料药可以被消解完全，使其中的杂质元素完全溶于消解液中，缩短消解时间，便于后续检测。
本发明的有益效果：本发明的检测方法可以快速、准确地检测出原料药中的杂质元素，减少原料药本身对检测结果的影响，通过改变消解方式，减少因消解而造成的杂质元素损失，降低消解剂本底值，进而保证检测结果的准确度；锂元素的原子量为7，现有的检测方式造成锂元素检测量相对与实际含量偏低，甚至无法检出，对锂元素检测不准确。本发明中采用标准模式测试锂元素，保证了样液中的锂元素可以被准确检测出来，保证本发明方法的准确度。采用新的检测模式，保证所有杂质元素以最适合的模式进行检测，避免因检测模式而造成杂质元素损失，进而提高检测结果的准确度，从而保证本方法的检出限和定量限水平远远高于其他检测方法。本发明的检测方法可以同时对镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、钯、铬、锰、铜、钼、锂和锑共14种杂质元素进行检测，检测结果不会受到各元素之间的相互影响与干扰，一次检测即可得到全部杂质元素的含量，不需要对元素分别进行检测，在保证检测精度的同时，提高了检测效率。
附图说明
图1为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图2为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图3为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图4为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图5为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图6为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图7为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
图8为本发明的一种实施方式的用于检测原料药中杂质元素的方法对原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸中10种杂质元素检测得到的部分杂质元素的标准曲线线性图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例中的硝酸溶液选择国药集团化学试剂有限公司供应的优级纯65％硝酸溶液，过氧化氢溶液选择国药集团化学试剂有限公司供应的优级纯30％过氧化氢溶液，24种元素混合标准溶液选择北京有色金属研究院供应的100μg/ml ICP-MS 24种元素混合标准溶液，钼标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml钼标准溶液，钯标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml钯标准溶液，钪标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml钪标准溶液，铑标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml铑标准溶液，铟标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml铟标准溶液，锗标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml锗标准溶液，汞标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml汞标准溶液，金标准溶液选择国家钢铁研究总院供应的1000μg/ml金标准溶液。
本实施例中的电子天平选择赛多利斯(上海)贸易有限公司供应的赛多利斯实验室电子天平，微波消解仪选择安东帕(上海)商贸有限公司供应的安东帕微波消解仪，电感耦合等离子体质谱仪选择塞默飞ICP7700系列感耦合等离子体质谱仪。
本实施例中需要的试剂：
65％硝酸溶液：检测65％硝酸溶液中14种杂质元素的本底值，选择本底值低于本方法检出限的三分之一的65％硝酸溶液待用；
5％硝酸溶液：移取100ml 65％硝酸溶液于2L容量瓶中，加水定容，并混匀；
10mg/L内标储备溶液：分别移取1ml钪标准溶液、1ml铑标准溶液、1ml铟标准溶液、1ml锗标准溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
10μg/L内标工作溶液：移取0.5ml 10mg/L内标储备溶液于50ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
1mg/L金标准储备溶液：移取0.1ml金标准溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
10mg/L钼标准储备溶液：移取1ml钼标准溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
10mg/L钯标准储备溶液：移取1ml钯标准溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
1mg/L 26种元素混合标准储备溶液：分别移取1ml ICP-MS 24种元素混合标准溶液、10ml钼标准储备溶液、10ml钯标准储备溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
26种元素工作溶液配制：分别移取0.5ml、1.0ml、2.5ml、5.0ml 26种元素混合标准储备溶液于四个50ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容，配制成10μg/L、20μg/L、50μg/L、100μg/L的26种元素工作溶液，摇匀待测；
分别移取0.25ml/0.5ml/2.0ml/4.0ml 100μg/L的26种元素工作溶液于四个50ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容，配制成0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、8.0μg/L的26种元素工作溶液，摇匀待测；
10mg/L汞标准储备溶液：移取1ml汞标准溶液于100ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
50μg/L汞储备溶液：移取0.25ml汞标准溶液于50ml容量瓶中，用5％硝酸溶液定容；
汞工作溶液配制：分别移取0.4ml、0.8ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml 50μg/L汞储备溶液于五个50ml容量瓶中，并分别加入0.2ml 1mg/L金标准储备溶液用5％硝酸溶液定容，配制成0.4μg/L、0.8μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液；
分别移取1.25ml、2.5ml 2.0μg/L汞工作溶液于两个50ml容量瓶中，并分别加入0.2ml 1mg/L金标准储备溶液用5％硝酸溶液定容，配制成0.05μg/L、0.10μg/L的汞工作溶液；
以下实施例2-4均采用本实施例1中的试剂、仪器、配制的溶液。
实施例2
用于检测原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素的方法，包括以下步骤：
步骤a，待测样液制备：
取0.35g磷霉素氨丁三醇样品，置于第一消解罐中，加入0.2ml1mg/L金标准储备溶液、6ml 65％硝酸溶液和2ml 30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第一消解罐中的磷霉素氨丁三醇样品进行消解，消解后冷却到70℃，得到第一消解液，将第一消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第一消解罐内部3次并转移至50ml容量瓶中定容，摇匀得到待测样液；
步骤b，空白对照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入0.2ml1mg/L金标准储备溶液、6ml 65％硝酸溶液和2ml30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第二消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第二消解液，将第二消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第二消解罐内部3次并转移至所述50ml容量瓶中定容，摇匀得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对浓度梯度为0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、10μg/L、20μg/L、50μg/L、100μg/L的26种元素工作溶液、0.05μg/L、0.1μg/L、0.4μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液、10μg/L的内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程如下：
镉(Cd)：f(x)＝6022.2729*X+55.5137，R2：0.9993；
铅(Pb)：f(x)＝100814.2215*X+11519.6937，R2：0.9990；
砷(As)：f(x)＝1208.7498*X+36.5793，R2：0.9999；
钴(Co)：f(x)＝23310.4080*X+295.5151，R2：0.9999；
钒(V)：f(x)＝8512.2356*X+90.5239，R2：1.0000；
镍(Ni)：f(x)＝6141.2261*X+544.3767，R2：1.0000；
钯(Pd)：f(x)＝17718.5439*X+401.2270，R2：0.9986；
铬(Cr)：f(x)＝12555.5960*X+899.8819，R2：1.0000；
锰(Mn)：f(x)＝6517.0589*X+571.7862，R2：0.9999；
铜(Cu)：f(x)＝16872.4392*X+3831.6641，R2：0.9999；
钼(Mo)：f(x)＝10242.2742*X+632.5429，R2：1.0000；
汞(Hg)：f(x)＝15650.4855*X+94.5329，R2：0.9986。
使用本发明的方法对原料药磷霉素氨丁三醇进行杂质元素检测，其中钒、镍、铬和钼元素的标准曲线方程的相关系数R2均为1.0000，对砷、钴、锰和铜元素的标准曲线方程的相关系数R2均为0.9999，对镉、铅和钯元素的标准曲线方程的相关系数R2均超过0.9990，说明本发明的方法得到的12种杂质元素的标准曲线方程线性关系良好，利用标准曲线方程计算得到的样品浓度值准确度高，十分贴近待测样品中的实际浓度值，为准确测定样品中杂质元素的含量提供了保证。
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据测试结果和各杂质元素的标准曲线，计算得到所述待测样液和空白对照样液中的各杂质元素的浓度值，对锂元素采用标准检测模式；
步骤e，计算：
根据步骤d中所得到的待测样液和空白对照样液中各杂质元素的浓度值和以下公式计算，得到待测样液中12种杂质元素的含量如下表所示：
杂质元素 镉 铅 砷 汞 钴 钒 镍 钯 铬 锰 铜 钼
含量(mg/kg) - - - 0.04 - - - 0.03 - - - -
由上表可知，原料药磷霉素氨丁三醇样品中汞元素含量为0.04mg/kg，钯元素含量为0.03mg/kg，其余镉、铅、砷、钴、钒、镍、铬、锰、铜和钼元素均未检出。
公式：
Figure BDA0002548231420000091
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
实施例3
用于检测原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素方法的检出限和定量限测定，使用实施例2中步骤b的方式制备10份空白对照样液，并按照实施例2中步骤c-d的方法对10份空白对照样液进行检测，得到10份空白対照样液中12种杂质元素的强度值(K)，根据该强度值计算标准偏差(SD)，并根据公式分别计算方法的检出限和定量限，公式如下：
Figure BDA0002548231420000092
根据上述方法检出限和定量限的公式计算得到，本发明对原料药磷霉素氨丁三醇样品中12种杂质元素的检出限、定量限如下表所示：
Figure BDA0002548231420000093
Figure BDA0002548231420000101
由上表可知，本发明的用于检测原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素方法对于原料药磷霉素氨丁三醇中镉、砷、钴和钒元素的检出限为0.001mg/kg，对汞、镍和钼元素的检出限均低于0.01mg/kg，对铅、铬、锰和铜元素的检出限低于0.035mg/kg，本发明方法的检出限远远低于其他方法的检出限，说明本发明的方法对原料药磷霉素氨丁三醇中的杂质元素进行定性检测，具有较好的准确性和检出率。本发明的方法对于原料药磷霉素氨丁三醇中镉、铅、砷、汞、钴、钒、锰和铜元素的定量限均为0.01mg/kg，对镍和钯元素的定量限为0.02mg/kg，对铬和钼元素的定量限为0.05mg/kg，说明本发明的方法对原料药磷霉素氨丁三醇中的杂质元素进行定量检测，具有较好的准确性和灵敏度。
实施例4
在实施例2的基础上对用于检测原料药磷霉素氨丁三醇中12种杂质元素方法进行加标回收率测定。
1、空白对照加标：取三个消解罐，其中一个消解罐为空白对照，其中另一个消解罐中加入.0.5mL26种元素混合标准储备溶液，最后一个消解罐中加入0.8mL 50ug/L的汞工作溶液，三个消解罐中均加入6mL65％硝酸溶液+2mL30％过氧化氢溶液+0.2mL1mg/L金标准储备溶液，参照实施例2中步骤b进行消解、定容，得到空白对照样液和空白对照加标样液。
2、样品加标：称取0.4g磷霉素氨丁三醇样品三份，分别置于三个消解罐中，其中一个消解罐中加入0.5mL26种元素混合标准储备溶液，另一个消解罐中加入0.8mL 50ug/L的汞工作溶液，三个消解罐中均加入6mL65％硝酸溶液+2mL30％过氧化氢溶液+0.2mL1mg/L金标准储备溶液，参照实施例2中步骤a进行消解、定容，得到待测样液和待测加标样液。
3、参照实施例2中步骤c、d、e对上述空白对照样液、空白对照加标样液、待测样液和待测加标样液进行检测，得到加标回收率如下表所示：
Figure BDA0002548231420000102
由上表可知，使用本发明的检测方法对原料药磷霉素氨丁三醇中的12种杂质元素空白对照加标和样品加标的加标回收率检测，其中空白对照加标样品中12种元素的加标回收率范围为91.51％～110.31％，说明本发明的检测方法同时对空白对照中添加的镉、铅、砷、钴、钒、镍、钯、铬、锰、铜、钼和汞这12种杂质元素的回收率较高，检测准确度好，其中镍元素和铬元素的加标回收率为101.17％和101.51％，
使用本发明的检测方法对样品加标的12种元素的加标回收率范围为93.91％～115.64％，说明本发明的检测方法同时对样品中添加的镉、铅、砷、钴、钒、镍、钯、铬、锰、铜、钼和汞这12种杂质元素的回收率较高，检测准确度好，其中钒元素和铬元素的加标回收率为100.05％和100.49％。本发明的检测方法在空白对照加标和样品加标两种不同加标情况下的回收率均较高，说明本发明的检测方法对原料药中杂质元素的检测准确度高。
实施例5
用于检测原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素的方法，包括以下步骤：
步骤a，待测样液制备：
取0.2g头孢呋辛钠样品，置于第一消解罐中，加入0.1ml 1mg/L金标准储备溶液、4ml 65％硝酸溶液和1ml 30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第一消解罐中头孢呋辛钠样品进行消解，消解后冷却到70℃，得到第一消解液，将第一消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第一消解罐内部3次并转移至50ml容量瓶中定容，摇匀得到待测样液；
步骤b，空白对照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入0.1ml 1mg/L金标准储备溶液、4ml 65％硝酸溶液和1ml 30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第二消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第二消解液，将第二消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第二消解罐内部3次并转移至所述50ml容量瓶中定容，摇匀得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对浓度梯度为0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、10μg/L、20μg/L、50μg/L的26种元素工作溶液、0.05μg/L、0.1μg/L、0.4μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液、10μg/L的内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程如下：
锂(Li)：f(x)＝40811.4316*X+712.2441，R2:0.9996；
钒(V)：f(x)＝9541.1310*X+73.3363，R2：0.9997；
钴(Co)：f(x)＝24644.5082*X+92.1531，R2：0.9999；
镍(Ni)：f(x)＝6492.8911*X+1035.7399，R2：0.9999；
铜(Cu)：f(x)＝17525.5363*X+4186.6566，R2：0.9999；
砷(As)：f(x)＝1188.4077*X+32.3522，R2：0.9999；
镉(Cd)：f(x)＝4422.8543*X+22.2850，R2：0.9998；
锑(Sb)：f(x)＝8471.1248*X+125.7205，R2：0.9996；
铅(Pb)：f(x)＝54245.7199*X+1818.4936，R2：0.9990；
汞(Hg)：f(x)＝7068.5928*X+298.0733，R2：0.9998。
使用本发明的方法对原料药头孢呋辛钠进行杂质元素检测，其中钴、镍、铜和砷元素的标准曲线方程的相关系数R2均为0.9999，对锂、钒、镉、锑、铅和汞元素的标准曲线方程的相关系数R2均高于0.9990，说明本发明的方法得到的10种杂质元素的标准曲线方程线性关系良好，利用标准曲线方程计算得到的样品浓度值准确度高，十分贴近待测样品中的实际浓度值，为准确测定样品中杂质元素的含量提供了保证。
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据测试结果和各杂质元素的标准曲线，计算得到所述待测样液和空白对照样液中的各杂质元素的浓度值，对锂元素采用标准模式检测；
步骤e，计算：
根据步骤d中所得到的待测样液和空白对照样液中各杂质元素的浓度值和以下公式计算，得到待测样液中10种杂质元素的含量如下表所示：
杂质元素 锂 钒 钴 镍 铜 砷 镉 锑 汞 铅
含量(mg/kg) 0.024 0.012 0.0032 0.15 0.093 0.012 - 0.0074 - 0.059
由上表可知，原料药头孢呋辛钠样品中除镉元素和汞元素未检出，其余锂、钒、钴、镍、铜、砷、锑和铅元素均有检出。
计算公式为：
Figure BDA0002548231420000121
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
实施例6
用于检测原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素方法的检出限和定量限测定，使用实施例5中步骤b的方式制备10份空白对照样液，并按照实施例5中步骤c-d的方法对10份空白对照样液进行检测，得到10份空白対照样液中10种杂质元素的强度值(K)，根据该强度值计算标准偏差(SD)，并根据公式分别计算方法的检出限和定量限，公式如下：
Figure BDA0002548231420000131
根据上述方法检出限和定量限的公式计算得到，本发明对原料药头孢呋辛钠样品中10种杂质元素的检出限、定量限如下表所示：
杂质元素 锂 钒 钴 镍 铜 砷 镉 锑 汞 铅
检出限(mg/kg) 0.01 0.002 0.002 0.005 0.006 0.01 0.001 0.005 0.005 0.01
定量限(mg/kg) 0.05 0.005 0.01 0.01 0.02 0.02 0.005 0.01 0.02 0.03
由上表可知，本发明的用于检测原料药头孢呋辛钠中10种杂质元素方法对于原料药头孢呋辛钠中钒、钴、镍、铜、镉和汞元素的检出限低于0.01mg/kg，对锂、砷和铅元素的检出限均为0.01mg/kg，本发明方法的检出限远远低于其他方法的检出限，说明本发明的方法对原料药磷头孢呋辛钠中的10种杂质元素进行定性检测，具有较好的准确性和检出率。本发明的方法对于原料药头孢呋辛钠中钒和镉元素的定量限均为0.005mg/kg，对钴、镍和锑元素的定量限均为0.01mg/kg，对铜、砷和汞元素的定量限为0.02mg/kg，对铅元素的定量限为0.03mg/kg，对锂元素的定量限为0.03mg/kg，说明本发明的方法对原料药头孢呋辛钠中的杂质元素进行定量检测，具有较好的准确性和灵敏度。
实施例7
用于检测原料药中盐酸头孢吡肟/L-精氨酸10种杂质元素的方法，包括以下步骤：
步骤a，待测样液制备：
取0.5g盐酸头孢吡肟/L-精氨酸样品，置于第一消解罐中，加入0.3ml1mg/L金标准储备溶液、10.5ml 65％硝酸溶液和3ml 30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第一消解罐中盐酸头孢吡肟/L-精氨酸样品进行消解，消解后冷却到70℃，得到第一消解液，将第一消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第一消解罐内部3次并转移至50ml容量瓶中定容，摇匀得到待测样液；
步骤b，空白对照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入0.3ml 1mg/L金标准储备溶液、10.5ml 65％硝酸溶液和3ml 30％过氧化氢溶液，按照如下消解程序：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
对第二消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第二消解液，将第二消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗第二消解罐内部3次并转移至所述50ml容量瓶中定容，摇匀得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对浓度梯度为0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、10.0μg/L、20.0μg/L、50.0μg/L的26种元素工作溶液、0.05μg/L、0.1μg/L、0.4μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液、10μg/L的内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程如下：
锂(Li)：f(x)＝54438.4324*X+6250.4729，R2：1.000；
钒(V)：f(x)＝11784.5575*X+51.3390，R2：1.000；
钴(Co)：f(x)＝3816.3229*X+83.4090，R2：1.000；
镍(Ni)：f(x)＝7990.9839*X+698.6521，R2：0.9997；
铜(Cu)：f(x)＝21635.5704*X+3192.9765，R2：0.9997；
砷(As)：f(x)＝1704.6220*X+286.1319，R2：1.000；
镉(Cd)：f(x)＝5460.0247*X+4.4616，R2：0.9999；
锑(Sb)：f(x)＝10233.6407*X+79.1708，R2：0.9999；
铅(Pb)：f(x)＝77850.1884*X+15875.1374，R2：0.9997；
汞(Hg)：f(x)＝12968.8512*X+148.0229，R2：0.9999。
使用本发明的方法对原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸进行杂质元素检测，其中锂、钒、钴和砷元素的标准曲线方程的相关系数R2均为1.000，
镉、锑和汞元素的标准曲线方程的相关系数R2均为0.9999，镍、铜和铅元素的标准曲线方程的相关系数R2均为0.9997，说明本发明的方法得到的10种杂质元素的标准曲线方程线性关系良好，利用标准曲线方程计算得到的样品浓度值准确度高，十分贴近待测样品中的实际浓度值，为准确测定样品中杂质元素的含量提供了保证。
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据测试结果和各杂质元素的标准曲线，计算得到所述待测样液和空白对照样液中的各杂质元素的浓度值，对锂元素采用标准模式检测；
步骤e，计算：
根据步骤d中所得到的待测样液和空白对照样液中各杂质元素的浓度值和以下公式计算，得到待测样液中10种杂质元素的含量如下表所示：
杂质元素 锂 钒 钴 镍 铜 砷 镉 锑 汞 铅
含量(mg/kg) — 0.019 0.040 0.54 0.080 — - 0.0058 - 0.070
由上表可知，原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸样品中除锂、砷、镉和汞元素未检出，其余钒、钴、镍、铜、锑和铅元素均有检出。
计算公式为：
Figure BDA0002548231420000151
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
实施例8
参照实施例7对用于检测原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸中10种杂质元素方法进行加标回收率测定。
1、样品加标：①号0.5g样品+2ml 50μg/L 26种元素工作溶液+0.5ml 50μg/L汞工作溶液、②号0.5g样品+0.5ml 1000μg/L 26种元素工作溶液+1ml50μg/L汞工作溶液制备不同添加量的加标样品，每个添加量重复3次，每个加标样品中均加入10.5mL65％硝酸溶液+3mL30％过氧化氢溶液+0.2mL1mg/L金标准储备溶液，参照实施例7中步骤a进行消解、定容，得到待测加标样液。
2、参照实施例7中步骤c、d、e对上述待测加标样液进行检测，得到加标回收率如下表所示：
Figure BDA0002548231420000161
由上表可知，使用本发明的检测方法对原料药盐酸头孢吡肟/L-精氨酸中的10种杂质元素①号和②号两种加标水平的加标回收率检测，其中①号样品中10种元素的加标回收率范围为85.58％～112.05％，说明本发明的检测方法同时对低浓度添加的锂、钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞和铅这10种杂质元素的回收率较高，检测准确度好，其中钒元素的加标回收率为100.89％，说明本发明的检测方法可以将添加到样品中的钒元素全部检测出来，检测准确度高。①号样品的加标回收率的精密度范围为2.31％～8.08％，低于10％，其中铜、砷、镉、锑和汞元素的回收率精密度均低于5％，说明本发明检测方法的精密度良好，误差小，准确度高。
使用本发明的检测方法对②号样品中10种元素的加标回收率范围为84.96％～103.59％，说明本发明的检测方法同时对高浓度添加的锂、钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞和铅这10种杂质元素的回收率较高，检测准确度好，其中铅元素的加标回收率为100.24％，说明本发明的检测方法可以将添加到样品中的铅元素全部检测出来，检测准确度高。②号样品的加标回收率的精密度范围为0.75％～5.94％，低于10％，其中锂、钒、钴、铜、砷、镉、锑。汞和铅元素的回收率精密度均低于5％，说明本发明检测方法在的精密度良好，误差小，准确度高。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，包括以下：
步骤a，待测样液制备：
取一定量样品，置于第一消解罐中，加入金标准储备溶液和消解剂，按照消解程序对所述第一消解罐进行消解，消解后冷却，得到第一消解液，将所述第一消解液转移至容量瓶中定容，得到待测样液；
步骤b，空白对照样液制备：
向第二微波消解罐中，加入金标准储备溶液和消解剂，按照所述消解程序对所述第二消解罐进行消解，消解后冷却，得到第二消解液，将所述第二消解液转移至容量瓶中定容，得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对26种元素工作溶液、汞工作溶液、内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程；
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据试结果和各杂质元素的标准曲线方程，分别计算得到所述待测样液和所述空白对照样液中各杂质元素的浓度值，所述杂质元素包括锂元素，所述锂元素采用标准模式测试；
步骤e，计算：
根据以下公式计算得到，所述待测样液中各杂质元素的含量，
Figure FDA0002548231410000011
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
2.根据权利要求1所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，包括以下：
步骤a，待测样液制备：
取0.2～0.5g样品，置于第一消解罐中，加入0.1～0.3ml金标准储备溶液和4～13.5ml消解剂，按照消解程序对所述第一消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第一消解液，将所述第一消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗所述第一消解罐并转移至所述50ml容量瓶中定容，得到待测样液；
步骤b，空白对照样液制备:
向第二微波消解罐中，加入0.1～0.3ml金标准储备溶液和4～13.5ml消解剂，按照所述消解程序对所述第二消解罐进行消解，消解后冷却到70℃，得到第二消解液，将所述第二消解液转移至50ml容量瓶中，用一级水清洗所述第二消解罐并转移至所述50ml容量瓶中定容，得到空白对照样液；
步骤c，各杂质元素标准曲线绘制：
使用电感耦合等离子体质谱仪对26种元素工作溶液、汞工作溶液、内标物工作溶液进行测试，并根据测试结果，计算得到各杂质元素的标准曲线方程，所述26种元素工作溶液包括0.5μg/L、1.0μg/L、4.0μg/L、10μg/L、20μg/L、50μg/L、100μg/L的26种元素工作溶液，所述汞工作溶液包括0.05μg/L、0.1μg/L、0.4μg/L、1.0μg/L、1.5μg/L、2.0μg/L的汞工作溶液，所述内标物工作溶液为10μg/L的内标物工作溶液；
步骤d，ICP-MS测定：
使用电感耦合等离子体质谱仪对所述待测样液和所述空白对照样液进行测试，并根据测试结果和各杂质元素的标准曲线，计算得到所述待测样液中的各杂质元素的浓度值，所述杂质元素包括锂元素，所述锂元素采用标准模式测试；
步骤e，计算：
根据以下公式计算得到，所述待测样液中各杂质元素的含量，
Figure FDA0002548231410000021
式中：X——元素含量，mg/kg；
C1—待测样液中各杂质元素浓度，μg/L；
C0—空白对照样液中各杂质元素浓度，μg/L；
V—样品定容体积，mL；
N—待测样液稀释倍数；
M—样品取样量，g。
3.根据权利要求1所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述杂质元素还包括钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞、铅、钯、铬、锰和钼中的几种或全部。
4.根据权利要求3所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述锂元素的测试参数为：射频功率1550W，采样深度5.0mm，载气流量1.055L/min，冷却气流量14.0L/min，碰撞气流量0L/min，雾化温2.7℃，蠕动泵泵速40rpm，附加稳定时间10s。
5.根据权利要求4所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述钒、钴、镍、铜、砷、镉、锑、汞、铅、钯、铬、锰和钼元素均采用碰撞反应池模式测试，其测试参数为：射频功率1550W，采样深度5.0mm，载气流量1.055L/min，冷却气流量14.0L/min，碰撞气流量4.63L/min，雾化温2.7℃，蠕动泵泵速40rpm，附加稳定时间10s。
6.根据权利要求5所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述内标物包括钪、锗、铟和铑元素，所述钪元素作为钒、钴、铬和锰元素的内标物，所述锗元素作为镍、铜、砷和钴元素的内标物，所述铟元素作为镉、锑、汞和铅元素的内标物，所述铑元素作为钯和钼元素的内标物。
7.根据权利要求6所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，按照所述步骤b制备10份空白对照样液，按照步骤c～d对所述10份空白对照样液进行测定，以测定结果的3倍标准偏差作为本方法的检出限，以10倍标准偏差作为本方法的定量限，其中：
检出限：镉：0.001mg/kg、铅：0.028mg/kg、砷：0.001mg/kg、汞：0.004mg/kg、钴：0.001mg/kg、钒：0.001mg/kg、镍：0.005mg/kg、钯：0.004mg/kg、铬：0.013mg/kg、锰：0.034mg/kg、铜：0.006mg/kg、钼：0.009mg/kg、锂：0.01mg/kg、锑：0.005mg/kg；
定量限：镉：0.01mg/kg、铅：0.01mg/kg、砷：0.01mg/kg、汞：0.01mg/kg、钴：0.01mg/kg、钒：0.01mg/kg、镍：0.02mg/kg、钯：0.02mg/kg、铬：0.05mg/kg、锰：0.10mg/kg、铜：0.10mg/kg、钼：0.05mg/kg、锂：0.05mg/kg、锑：0.01mg/kg。
8.根据权利要求7所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述消解剂包括硝酸溶液和过氧化氢溶液，所述硝酸溶液与过氧化氢溶液的体积比为3:1～4:1。
9.根据权利要求8所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述过氧化氢溶液中过氧化氢的质量分数为30％，所述硝酸溶液中硝酸的质量分数为65％，所述硝酸溶液中各杂质元素的本底值低于所述检出限的三分之一。
10.根据权利要求1所述的用于检测原料药中杂质元素的方法，其特征在于，所述消解程序如下：
(1)升温时间5min，温度至80℃，保持5min；
(2)升温时间5min，温度至120℃，保持15min；
(3)升温时间5min，温度至150℃，保持10min；
(4)升温时间5min，温度至180℃，保持25min。
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