CN1116272C - 烷基乙酰乙酸烷基酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种通式I表示的烷基乙酰乙酸烷基酯的纯化方法，式中R1为C1-C10烷基，R2为C1-C4烷基。在本方法中将含有通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯，式中R1和R2具有上述的定义；和/或其它副产物杂质的烷基乙酰乙酸烷基酯在强碱的存在下与通式III表示的一种酯反应转化成可分离的中间体；R2具有上述的定义。

Description

烷基乙酰乙酸烷基酯的制备方法
本发明涉及一种由含有通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯
Figure C9710347500031
式中R1为C1-C10烷基，R2为C1-C4烷基；和/或其它副产物的烷基乙酰乙酸烷基酯制备通式I表示的纯烷基乙酰乙酸烷基酯的方法；
Figure C9710347500032
式中R1和R2具有上述的定义。
烷基乙酰乙酸烷基酯是制造药物的重要中间体。例如，己基乙酰乙酸甲酯是制造Tetrahydrolipstatin的一个重要中间体(Helv.Chim.Acta，Vol 70，(1987)，196-200)。
例如，由己醛和乙酰乙酸甲酯制备己基乙酰乙酸甲酯的方法是已知的。在该方法中己醛和乙酰乙酸甲酯例如通过经典的诺文葛耳反应(例如参见Organikum，1976，S.571)转化成己烯基乙酰乙酸甲酯，然后在氢气和氢化催化剂的存在下将所制得的己烯基乙酰乙酸甲酯氢化成最终产物(DE-A 2060443)。
这种方法的缺点是所制得的己基乙酰乙酸甲酯含有难于分离的己烯基乙酰乙酸甲酯。
因此，本发明的任务是提供一种获得高纯度烷基乙酰乙酸烷基酯的简便纯化方法。
本发明的任务可用权利要求1所述的纯化方法加以解决。
按照本发明可用如下方法由含有通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯
Figure C9710347500041
式中R1和R2具有上述的定义；和/或其它副产物的烷基乙酰乙酸烷基酯制备通式I表示的纯烷基乙酰乙酸烷基酯；
Figure C9710347500042
式中R1和R2具有上述的定义，即在强碱的存在下将通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯与通式III表示的酯进行反应转化成一种可分离的中间体；R2具有上述的定义。
链烯基乙酰乙酸烷基酯转化成中间体可通过已知的迈克尔反应(参见Organikum，1976，S.632)进行。本发明中的中间产物可能是如下通式IV表示的一种化合物。
Figure C9710347500044
取代基R1表示C1-C10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。优选的R1为丁基或己基。取代基R2表示C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基，优选的R2是甲基。
通式III表示的酯如乙酰乙酸甲酯是市售的化合物。
碱金属醇盐可用作强碱。而甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、丙醇钠、或者钾或丁醇钠或钾都可用作碱金属醇盐。宜使用与该酯相应的碱金属醇盐，该强碱的pKa值宜大于8。
强碱的用量宜等于产物中所含杂质(链烯基乙酰乙酸烷基酯)的摩尔数。
链烯基乙酰乙酸烷基酯(通式II)与酯(通式III)的反应宜在50-150℃，更好在80-110℃进行。
一般反应1-5小时后，得到通式IV表示的化合物或其脱羧烷基化衍生物。
然后最好用蒸馏法分离通式IV表示的中间产物。
蒸馏宜在减压条件下进行。
用这种方法可得到链烯基乙酰乙酸烷基酯含量低于0.4％的纯烷基乙酰乙酸烷基酯。
实施例1制备2-己基乙酰乙酸甲酯
将哌啶催化剂存在下乙酰乙酸甲酯(193.5克)和己醛(151.8克)的缩合反应混合物加入到一台装有Pd/C催化剂的高压釜中，于50℃用氢气氢化。氢化结束并滤去Pd/C催化剂后，在15毫巴的压力和70℃的温度下浓缩两相混合物。浓缩后的产物(262克)中还含有1.2％2-己烯基乙酰乙酸甲酯。
然后加入乙酰乙酸甲酯(3.14克)和甲醇钠(1.46克摩尔浓度为5.4的溶液)，将该混合物在90℃加热5小时。这样处理完后，还测得其中含有0.39％2-己烯基乙酰乙酸甲酯。然后这种粗产物用一个薄层蒸发器在高真空下(3-4毫巴)进行蒸馏。所得纯度为97.8％的2-己基乙酰乙酸甲酯馏份(240.9克)中仍含有0.26％2-己烯基乙酰乙酸甲酯。
实施例2制备2-丁基乙酰乙酸甲酯
将哌啶催化剂存在下乙酰乙酸甲酯(1.65摩尔)和丁醛(1.5摩尔)的缩合反应混合物加入到一台装有Pd/C催化剂的高压釜中，于50℃用氢气氢化。氢化结束并滤去Pd/C催化剂后，在15毫巴的压力和70℃的温度下将两相混合物浓缩。残余物(246.33克)中还含有2.16％2-丁烯基乙酰乙酸甲酯和5.0％乙酰乙酸甲酯。
然后加入甲醇钠(5.32克摩尔浓度为5.4的溶液)，将该混合物在90℃加热4小时左右。这样处理完后，还测得其中含有0.16％2-丁烯基乙酰乙酸甲酯。然后这种粗产物用一个薄层蒸发器在高真空下(3-4毫巴)进行蒸馏。所得纯度为94.4％的2-丁基乙酰乙酸甲酯馏份(217.93克)中仍含有0.1％2-丁烯基乙酰乙酸甲酯。
所得产物的产率为72％(以丁醛为基准)，纯度为99.8％。用一种简单的分馏方法处理后，2-丁烯基乙酰乙酸甲酯的含量小于0.1％。

Claims (4)

1.一种由含有通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯的烷基乙酰乙酸烷基酯制备通式I表示的烷基乙酰乙酸烷基酯的方法，
Figure C9710347500021
式II中R1为C1-C10烷基，R2为C1-C4烷基；
Figure C9710347500022
式中R1和R2仍具有上述的定义，其特征在于，在强碱的存在下将通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯与通式III表示的酯反应转化成可分离的中间体；
Figure C9710347500023
R2仍具有上述的定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于将碱金属醇盐用作强碱。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于将乙酰乙酸甲酯作通式III表示的酯。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于通式II表示的链烯基乙酰乙酸烷基酯与通式III表示的酯之间的反应在50-150℃间的某个温度下进行。
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