CN110268060A - α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物和使用方法 - Google Patents

α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物和使用方法 Download PDF

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Abstract

描述了用于抑制α‑1抗胰蛋白酶(AAT)基因的RNAi物质，包含AAT RNAi物质的组合物，和使用方法。还公开了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种AAT RNAi物质以及能够体内递送一种或多种RNAi物质至肝细胞的一种或多种赋形剂。体内递送一种或多种AAT RNAi物质至肝细胞抑制AAT基因表达并治疗与AAT缺乏相关的疾病，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化和暴发性肝衰竭。

Description

α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物 和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月10日提交的美国临时专利申请序列号62/444,452和2017年4月18日提交的美国临时专利申请序列号62/486,720和2017年12月8日提交的美国临时专利申请序列号62/596,232的优先权，其各自内容通过引用全文纳入本文。
发明领域
本公开是用于抑制α-1抗胰蛋白酶基因表达的RNA干扰(RNAi)物质，包含α-1抗胰蛋白酶RNAi物质的组合物，和其使用方法。
背景
α-1抗胰蛋白酶(AAT，α1-抗胰蛋白酶或A1AT)缺乏是一种遗传性常染色体显性遗传紊乱，其导致AAT蛋白质错误折叠和错误折叠蛋白分泌不良，引起肺部和肝脏疾病。AAT缺乏(AATD)发生概率为约每1,500-3,500人中1个，并且常常影响具有欧洲血统的人。
α-1抗胰蛋白酶是属于丝抑蛋白超家族的一种蛋白酶抑制剂。常规AAT蛋白是主要通过肝细胞在肝脏中合成并且分泌至血液的循环糖蛋白蛋白酶抑制剂。已知的AAT生理功能是抑制中性粒细胞蛋白酶，所述中性粒细胞起着保护宿主组织免于炎症期间的非特异性损伤。
孩童和成人中与肝脏疾病相关的遗传紊乱AATD以及成人肺部疾病在临床上最显著的形式是由Z突变所引起。通过单个点突变，Z突变的等位基因(PiZ)使突变的Z型AAT蛋白(“Z-AAT蛋白”)易于异常折叠引起胞内滞留。突变的Z-AAT蛋白单体能够形成聚合物的链，积聚成聚集物(aggregate)，有时将其称为“球状体(globule)”。错误折叠的Z-AAT蛋白在整个分泌途径中是无效的，而是聚合并积聚在肝细胞的内质网(ER)中。聚合球状体块刺激ER并引发持续性肝细胞损伤，导致纤维化，肝硬化和肝细胞癌风险增加。此外，循环抗蛋白酶活性的缺失致使肺部易受中性粒细胞弹性酶损伤，导致呼吸系统并发症如气肿的发展。
具有纯合PiZZ基因型的个体严重缺乏ATT，而这导致肺病。每周使用AAT增强疗法，采用纯化的人ATT，在患有AATD的患者中产生接近正常血浆水平的AAT，并且有助于在受影响个体中预防肺损伤。然而，虽然给予纯化的AAT可以减轻或有助于预防由于内源性分泌AAT不存在而引起的肺部损伤，但是AATD患者仍然易受由于过多不正常折叠的AAT蛋白的沉积和累积所引起的内质网肝脏储存性疾病的攻击。肝细胞中以球状体构象累积的Z-AAT蛋白是AATD肝脏疾病众所周知的特征并且被认为导致蛋白酶毒性(proteotoxic)作用，蛋白酶毒性作用负责在患有AATD的个体中诱导肝脏损伤，包括肝细胞损伤和死亡以及蛮像肝损伤。(参见例如，D.Lindblad等，Hepatology 2007，46：1228-1235)。患有AATD的患者常常发展出肝脏疾病，这些肝脏疾病可能是严重的或致命的，甚至在婴儿期出现。肝脏损伤的临床表现包括慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高(transaminitis)，胆汁淤积，纤维化，甚至暴发性肝衰竭。
当前尚缺乏临床批准的疗法来预防由于AATD而引起的肝脏疾病的发作或减缓其进展。此外，虽然美国专利申请公开号2015/0361427公开了能够抑制ATT基因表达的某些RNAi物质，但是仍然存在对于这样的新型和高效AAT RNAi物质的需求，所述AAT RNAi物质具有改善效力，可以选择性地、高效地且安全地抑制AAT基因的表达，从而预防并可能逆转Z-AAT累积相关的肝脏损伤和纤维化。相似地，虽然属于Brown等的美国专利申请号2015/0011607(“Brown’607”)公开了用于抑制AAT基因表达的各种序列，Brown教导使用更长的双链构建体(在Brown中称之为DsiRNA)，已经发现相较于19-23聚化的siRNA物质，其根据Brown会产生“就作用效力和持续时间而言预料之外的有效结果”。(参见例如，Brown’607的[0376]段)。此外，相较于本发明中所公开的序列，Brown’607中公开的许多序列被设计成用于DsiRNA构建体中，所述DsiRNA构建体被设计成靶向AAT mRNA的不同位置。这样的差异导致对于AAT mRNA不同的结合亲和性并产生不同的切割位点，这可以影响化合物的抑制作用，同时还潜在地导致额外的脱靶问题(参见例如，Piotr J.Kamola等，PLoS Comput Biol，2015，11(12)：e1004656图1(阐述siRNA介导的基因沉默的机制))。例如，Brown’607中没有任何内容教导或提示这样的(任何长度)RNAi物质的设计，其中反义链的5′末端核碱基或核苷酸将与AAT基因(SEQ ID NO：1)上位置1000下游19个核苷酸(朝向3′端)的位置对齐。不考虑两者的不同，并且再次仅将其作为涉及一种这样潜在的AAT RNAi物质序列的一个示例，Brown’607中没有教导或提示这样的RNAi物质的设计，其中RNAi物质反义链的5′末端核碱基对应AAT基因(SEQ ID NO：1)上的位置1018。此外，Brown’607中没有教导或提示本文所公开的经修饰的AAT RNAi物质构建体。
发明内容
存在对于能够选择性地并高效地抑制AAT基因表达的新型AAT特异性RNA干扰(RNAi)物质(在本文中还称之为RNAi物质，RNAi引发剂或引发剂)的需求。此外，存在对于用于处理与AAT缺乏相关相关疾病的新型AAT特异性RNAi物质的组合物的需求。
因为由AATD而导致的肝脏损伤通过功能获得(gain-of-function)机制产生，抑制AAT基因表达能够用于预防肝脏中Z-AAT蛋白的累积。此外，Z-AAT聚合物聚集的减少或去除降低了肝细胞中的ER应激，并在降低肝脏细胞损伤发生的可能性以及协助治疗肝细胞损伤和慢性肝损伤(如纤维化，肝硬化，肝细胞癌和由AATD引起的其他病症和疾病)方面提供了额外的优势。减少已经被明确定义为AATD患者进行性肝脏疾病起因的炎性Z-AAT蛋白是十分重要的，因为这可以减缓或停止肝脏疾病的进展并允许纤维化组织修复。
总而言之，本公开的特征在于新型AAT RNAi物质，包含AAT RNAi物质的组合物，以及使用AAT RNAi物质和包含AAT RNAi物质的组合物抑制AAT基因体内和/或体外表达的方法。本文还描述了使用本文所述的AAT RNAi物质和包含AAT RNAi物质的组合物处理AATD相关疾病的方法。
本文所公开的AAT RNAi物质和方法可以用于AATD的治疗，包括治疗由AATD所引起的病症和疾病，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌和暴发性肝衰竭。当将本文所公开的AATRNAi物质给予对象时可以预防和/或逆转Z-AAT累积相关的肝脏损伤和纤维化。通过本领域已知的任何合适的方法如皮下注射或静脉内给药，本文所示AAT RNAi物质可以给予对象，例如，人或动物对象。
在一个方面中，本公开的特征在于用于抑制α-1抗胰蛋白酶(AAT)基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链。本文还描述了包含能够抑制α-1抗胰蛋白酶基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文所述的各AAT RNAi物质包含正义链和反义链。正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。本文所述RNAi物质正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义和/或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。本文所述RNAi物质在递送至表达AAT的细胞后抑制一个或多个AAT基因的体内或体外表达。
AAT RNAi物质包含正义链(也称之为随从链)和反义链(也称之为引导链)。本文所述AAT RNAi物质的正义链含有具有与AAT mRNA中序列至少16个连续核苷酸的核心段(corestretch)至少85％相同性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与AAT mRNA中序列至少85％相同性的正义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。AAT RNAi物质的反义链含有与AAT mRNA中序列和对应正义链的至少16个连续核苷酸的核心段具有至少85％互补性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与AAT mRNA中序列或对应正义链至少85％互补性的反义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质靶向具有表1中所公开序列中任一者的序列的AAT基因的部分。
可以用于AAT RNAi物质的AAT RNAi物质正义链和反义链的示例在表2、3、4和5中提供。包含AAT RNAi物质的双链体的示例在表6中提供。可能组成或包含在本文所公开的某些AAT RNAi物质的正义链和反义链中的RNAi物质19个核苷酸的核心段序列的示例在表2中提供。
在另一方面，本公开的特征在于用于体内递送AAT RNAi物质至对象(如哺乳动物)肝脏细胞的方法。在一些实施方式中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术来将一种或多种AAT RNAi物质递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括，但不限于，通过脂质体中包封，通过离子透入法，或通过纳入其他载剂，如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊、和生物粘附微球、蛋白性载剂或Dynamic PolyconjugatesTM(DPC)(参见，例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169、和WO 2012/083185，其各自通过引用纳入本文)。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质可以与递送载剂联用，如聚合物，两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，如蜂毒肽或蜂毒肽样肽，可逆修饰的多聚物或肽，或脂质。
在一些实施方式中，通过将RNAi物质与靶向基团如脱唾液酸糖蛋白受体配体共价连接或偶联，AAT RNAi物质被递送至靶细胞或组织。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括、由以下组成或基本上由以下述组成：半乳糖或半乳糖衍生物簇(galactose-derivative cluster)。在一些实施方式中，AAT RNAi物质与包含半乳糖衍生的N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体连接。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方式中，半乳糖衍生的簇是N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。例如，能够用于递送所公开的RNAi物质的示例靶向基团述于美国专利申请号15/452,324和WO 2017/156012，通过引用将其全部内容纳入本文。
靶向基团可以连接至AAT RNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的3′或5′末端连接。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的5′端连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质正义链和/或反义链上的核苷酸内部连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质经由接头连接。
具有或不具有接头的靶向基团可以连接于表2、3、4和5中公开的任一所示正义和/或反义链的5′或3′端。具有或不具有靶向基团的接头可以接合于表2、3、4和5中公开的任一所示正义和/或反义链的5′或3′端。
在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种AAT RNAi物质的组合物，所述AATRNAi物质具有表6中所公开的双链体结构。
在一些实施方式中，本文所述的是这样的组合物，所述组合物包含具有不同核苷酸序列的至少两种AAT RNAi物质的组合或混合物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AAT RNAi物质各自分开且独立地连接于靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AAT RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含靶向脱唾液酸糖蛋白受体的一个或多个部分。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AAT RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个半乳糖衍生物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AAT RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接相同的靶向基团。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多个RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接不同的靶向基团，如具有不同化学结构的靶向基团。
在一些实施方式中，靶向基团在不使用附加接头的情况下与AAT RNAi物质连接。在一些实施方式中，设计靶向基团以具有这样的接头，该接头的存在易于促进与AAT RNAi物质连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质可以使用相同的接头与其相应的靶向基团连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质使用不同的接头与其相应的靶向基团连接。
在另一方面，本公开的特征在于用于抑制对象中α-1抗胰蛋白酶基因表达的方法，该方法包括向对象给予能够抑制AAT基因表达的一定量的AAT RNAi物质，其中该AAT RNAi物质包含正义链和反义链。
本文还描述了用于治疗由AATD所导致的病症或疾病的方法，包括向对象给予治疗有效量的本文所述的RNAi物质。还描述了用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予本文所述的AAT RNAi物质。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD(包括治疗由AATD所导致的病症或疾病)的方法，该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质具有正义链，所述正义链含有表2、3或4中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，该方法包括向细胞给予AAT RNAi物质，所述AAT RNAi物质包含反义链，所述反义链含有表2、3或4中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD(包括治疗由AATD所导致的病症或疾病)的方法，该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2、3或5中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予AAT RNAi物质，所述AAT RNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2、3或5中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD(包括治疗由AATD所导致的病症或疾病)的方法，其中该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表5中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表4中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表5中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表4中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予AAT RNAi物质，所述AAT RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表5中任一所示序列的核碱基序列组成，而所述反义链由表4中任一所示序列的核碱基序列组成。在其他实施方式中，本文所公开的是抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予AATRNAi物质，所述AAT RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表5中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成，而所述反义链由表4中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表6中所示双链体结构的一种或多种AAT RNAi物质。
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质具有这样的结构，所述结构包含下述结构，由下述结构组成或基本上由下述结构组成：图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7或图8中任一所示的结构。
本文所公开的AAT RNAi物质被设计成靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)上的特定位置。如本文所定义，反义链序列经设计以在AAT基因上的给定位置处靶向该基因，在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基将与该基因上所述位置下游19个核苷酸(朝向3′端)的位置对齐。例如，如本文表1、2和3所示，设计成在位置1000处靶向AAT基因的反义链序列要求在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基与AAT基因的位置1018对齐。如本文所示，AAT RNAi物质不需要反义链位置1处的核碱基(5′→3′)与该基因互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在至少85％的互补性(例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。例如，对于本文所公开的旨在靶向AAT基因位置1000处的AAT RNAi物质，该AAT RNAi物质反义链的5′末端核碱基必需与该基因的位置1018处对齐；然而，反义链的5′末端核碱基可以，但并不是必需与AAT基因的位置1018互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段上存在至少85％的互补性(例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。其中，如本文所公开的各种示例所示，AAT RNAi物质反义链于该基因结合的特定位点(例如，无论将AAT RNAi物质设计成在位置1000、位置1142还是其他位置处靶向AAT基因)对于AAT RNAi物质所实现的抑制的水平非常重要。
在一些实施方式中，反义链序列被设计成具有AAT基因(SEQ ID NO：1)的序列靶位置1000。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：80)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ IDNO：80)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：81)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ IDNO：81)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：429)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQID NO：429)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACU(SEQ ID NO：430)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACU(SEQID NO：430)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：429)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：80)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACU(SEQ ID NO：430)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：81)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：857)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ IDNO：885)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：864)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：866)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：857)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：885)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：864)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：866)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04824的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04825的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04826的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04827的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04828的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04829的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04830的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04831的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由双链体AD04832组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04833的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04834的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04835的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04836的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含，由或基本上由AD04837的双链体结构组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：80)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：80位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：80)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：80位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：81)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：81位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACG(SEQ ID NO：81)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：81位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：429)，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：429的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：429)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：429的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACU(SEQ ID NO：430)，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：430的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACU(SEQ ID NO：430)，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：430的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：794位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：794位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：839位于反义链的位置1-22(5′→3′)处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：839位于反义链的位置1-22(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：800位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：800位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：801位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：801位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：794位于反义链的5′末端，并且其中AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：857)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：839位于反义链的5′末端，并且其中AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：885)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：800位于反义链的5′末端，并且其中AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：864)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：801位于反义链的5′末端，并且其中AAT RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：866)组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO：794)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：794位于反义链的5′末端，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：857)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO：839)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：839位于反义链的5′末端，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ ID NO：885)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO：800)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：800位于反义链的5′末端，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：864)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO：801)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：801位于反义链的5′末端，并且AAT RNAi物质的正义链包含或由与AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ ID NO：866)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
本文所述AAT RNAi物质可以包含一个或多个修饰的核苷酸。本文所述AAT RNAi物质可以还包含一个或多个硫代磷酸酯核苷间连接。
本文所述AAT RNAi物质可以还包含一个或多个靶向基团或连接基团。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质包含一个或多个靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包含半乳糖或半乳糖衍生物簇。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向配体包括N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向基团与本文所公开的AAT RNAi物质的正义链偶联。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu(SEQ ID NO：913)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu(SEQ ID NO：958)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg(SEQ ID NO：959)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu(SEQ ID NO：960)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，AAT RNAi的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu(SEQ ID NO：913)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)cguuuaGfGfCfauguuuaacausu(SEQ ID NO：1276)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
在一些实施方式中，AAT RNAi的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu(SEQ ID NO：958)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)gcguuuaGfGfCfauguuuaacausu(SEQ ID NO：1277)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
在一些实施方式中，AAT RNAi的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg(SEQ ID NO：959)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)cgcguuuaGfGfChuguuuaaca(SEQ ID NO：1278)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
在一些实施方式中，AAT RNAi的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu(SEQ ID NO：960)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)agcguuuaGfGfChuguuuaaca(SEQ ID NO：1279)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu(SEQ ID NO：913)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由(5′→3′)(NAG37)s(invAb)scguuuaGfGfCfauguuuaacausu(invAb)(SEQ ID NO：1028)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu(SEQ ID NO：958)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)s(invAb)sgcguuuaGfGfCfauguuuaacausu(invAb)(SEQ ID NO：1030)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg(SEQ ID NO：959)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)s(invAb)scgcguuuaGfGfCfauguuuaacas(invAb)(SEQ ID NO：1024)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu(SEQ ID NO：960)组成，而AAT RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)s(invAb)sagcguuuaGfGfCfauguuuaacas(invAb)(SEQ ID NO：1033)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，本文所述的AAT RNAi物质可以包含一个或多个靶向基团，所述靶向基团具有结构：(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s，如本文中表7中所定义。
在一些实施方式中，本文所述的AAT RNAi物质在正义链的5′端包含一个靶向基团，所述靶向基团具有结构：(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s，如本文中表7中所定义。
本文所公开的AAT RNAi物质可以纳入包含一种或多种公开的AAT RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物内。在一些实施方式中，本文所公开的包含一种或多种公开的AAT RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物是药物组合物。
包含一种或多种AAT RNAi物质的药物组合物可以许多方式给予，取决于所需要的是局部或全身处理。给药可以是但不限于，静脉内，动脉内，皮下，腹膜内，皮下(例如，通过植入的装置)和实质内给药。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。
在一些实施方式中，包含一种或多种公开的AAT RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物可以还包含一种或多种其他治疗物(therapeutic)或治疗剂(treatment)。
在一些实施方式中，本文所述包含一种或多种AAT RNAi物质的组合物被包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。在一些实施方案中，将本文所述的组合物胃肠外给予。
本文所公开的AAT RNAi物质和包含相同成分的组合物可以给予对象以抑制对象中α-1抗胰蛋白酶的表达。在一些实施方式中，该对象是人。在一些实施方式中，对象是已经诊断患有AATD的人。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，该方法给予具有反义链的AAT RNAi物质，所述反义链与AAT mRNA的部分至少部分互补，所述AATmRNA具有表1中所列的任一序列。
本文所公开的AAT RNAi物质和包含所述AATRNAi物质的组合物可以给予对象用于治疗AATD(包括由α-1抗胰蛋白酶缺乏所导致的病症或疾病)。可以通过给予本文所公开的AAT RNAi物质和包含相同成分的组合物治疗、预防和/或控制的病症或疾病包括慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，或暴发性肝衰竭。
本文所用术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”指连接的核苷的聚合物，各连接的核苷可以被独立地修饰或不被修饰。
本文所用“RNAi物质”或“RNAi引发剂”指含有能够以序列特异性方式降解或抑制靶mRNA的信使RNA(mRNA)转录本翻译的RNA或RNA样(例如，化学修饰的RNA)寡核苷酸分子的组合物。本文所用RNAi物质可以通过RNA干扰机制(即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路组成部分(RNA诱导的沉默复合物或RISC)相互作用诱导RNA干扰)操纵，或通过任何其它机制或途径起作用。尽管认为如本文所用术语RNAi物质主要通过RNA干扰机制操纵，但是公开的RNAi物质并不受限于或受约束于任何特定作用途径或机制。本文所公开的RNAi物质包含正义链和反义链，并且包括但不限于：短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)和Dicer酶底物。本文所公开的RNAi物质的反义链与靶向的mRNA(例如，AAT mRNA)至少部分互补。RNAi物质可以包括一个或多个修饰的核苷酸和/或一个或多个非磷酸二酯连接。
本文所用术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲减”，当指代表达给定基因时，表示与还没有经这样处理的第二细胞、细胞群或组织相比，当用与本文所述RNAi物质处理该细胞、细胞群、或组织时基因表达降低，如由从基因转录的RNA的水平或从转录基因的细胞、细胞群、组织或对象中mRNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平测量。
本文所用术语“序列”和“核苷酸序列”表示使用标准命名法的一序列字母描述的核碱基或核苷酸的次序或顺序物。
本文所用“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的标准组分，并且包括形成腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、胸苷(T)和尿嘧啶(U)的碱基。核碱基可以进一步经修饰以包括但不限于，通用碱基，疏水性碱基，杂乱碱基(promiscuousbase)，尺寸扩大的碱基(size-expanded base)和氟代碱基。本文所用术语“核苷酸”可包括修饰的核苷酸(例如，核苷酸模拟物、脱碱基残基(Ab)或替代取代部分。
本文所用并且除非另外说明，术语“互补”在用于相对于第二核碱基或核苷酸序列(例如，RNAi物质反义链或单链反义寡核苷酸)描述第一核碱基或核苷酸序列(例如，RNAi物质正义链或靶向mRNA)时，表示包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在特定条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交(在哺乳动物生理条件(或相似的体外环境)下形成碱基对氢键)并形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包括沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且包括天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物，至少达到满足上述杂交要求的程度。序列相同性或互补性与修饰无关。例如，出于鉴定相同性或互补性的目的，本文所定义的a和Af与U(或T)互补并且与A相同。
如本文所用，“完美互补”或“完全互补”表示第一多核苷酸的连续序列中的全部(100％)核碱基或核苷酸将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的核碱基或核苷酸杂交。连续序列可包括第一或第二多核苷酸序列的全部或部分。
如本文所用，“部分互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少70％(但不是所有)的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。
如本文所用，“基本互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少85％(但不是所有)的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。本文所述术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”相对于RNAi物质的正义链和反义链之间或RNAi物质的反义链和AAT mRNA的序列之间匹配的核碱基或核苷酸使用。
本文所用术语“基本上相同的”或“基本上相同”用于核酸序列表示包含相较于参照序列具有至少约85％序列相同性或更多(例如，至少90％、至少95％或至少99％)的核酸序列。序列相同性的百分比通过比较对比窗中两种最优比对序列来测定。该百分比如下计算：通过测定两种序列中出现相同核酸碱基的位置数产生匹配位置数，将该匹配位置数除以比较窗口中位置的总数，得到的结果乘以100产生序列相同性百分比。本文所公开的发明涵盖与本文所公开的那些基本上相同的核苷酸序列。
本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病的症状数量、严重程度和/或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。本文所用“治疗”和“处理”可以包括预防、控制、预防性处理，和/或抑制对象中一种或多种疾病症状的数量、严重程度和/或频率。
如本文所用，当述及RNAi物质时，短语“导入细胞”表示功能性递送RNAi物质到细胞中。短语“功能性递送”表示以这样的方式将RNAi物质递送至细胞，所述方式能够使得RNAi物质具有所期待的生物活性，例如，对于基因表达的序列特异性抑制。
除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。
本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。
如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。
本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。
取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如，N、O或S原子)。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如OH、SH或NH质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境(如pH)的质子化状态无关。
除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
藉由下文详述、下述附图以及由权利要求能够很容易地了解本发明的其他目标、特征、方面和优点。
附图说明
图1A-1E显示了以钠盐示出的AD04828的化学双链体结构。
图2A-2E显示了以游离酸示出的AD04828的化学双链体结构。
图3A-3E显示了以钠盐示出的AD04831的化学双链体结构。
图4A-4E显示了以游离酸示出的AD04831的化学双链体结构。
图5A-5E显示了以钠盐示出的AD04836的化学双链体结构。
图6A-6E显示了以游离酸示出的AD04836的化学双链体结构。
图7A-7E显示了以钠盐示出的AD04837的化学双链体结构。
图8A-8E显示了以游离酸示出的AD04837的化学双链体结构。
图9是显示单次皮下给予3mg/kg的实施例4的AD04824、AD04825、AD04826或AD04827后的食蟹猕猴(cynomolgus monkey)(n＝3)中平均标准化猕猴(cyno)AAT(cAAT)血清水平的柱状图。将AAT血清水平针对预处理平均值进行标准化。实验误差以标准偏差示出。
图10是显示单次皮下给予3mg/kg的实施例5的AD04828、AD04836、AD04831或AD04837后的猕猴(n＝2或n＝3)中平均标准化cAAT血清水平的柱状图。将AAT血清水平针对预处理平均值进行标准化。实验误差以标准偏差示出。
图11是显示来自每两周一次(q2w)给予盐水或NAG偶联的具有双链体结构AD04837的AAT RNAi物质(实施例7)8周的PiZ小鼠肝脏的可溶性级分(Z-AAT单体)的western印迹分析结果的柱状图，标准化至基线对照。各个小鼠测量值按治疗组分组显示，而实验误差以标准偏差示出。
图12是显示来自给予盐水或NAG偶联的具有双链体结构AD04837的AAT RNAi物质(实施例7)的PiZ小鼠肝脏的不溶性级分(Z-AAT聚合物)的western印迹分析结果的柱状图。各个小鼠测量值按治疗组分组显示，而实验误差以标准偏差示出。
具体实施方式
RNAi物质
本文描述了用于抑制ATT基因表达的RNAi物质(本文称为AAT RNAi物质或AATRNAi引发剂)。各AAT RNAi物质包含正义链和反义链。正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链各自的长度可以为17-26个核苷酸。正义和反义链的长度可以相同或它们可以不同。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自独立地是17-21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为约19个核苷酸，而反义链的长度为约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为约21个核苷酸，而反义链的长度为约23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为23个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自是21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为22个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为19个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质正义和反义链的长度各自独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方式中，双链RNAi物质具有长度为约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体。
在一些实施方式中，正义链和反义链之间完美互补或基本上互补的区域的长度通常是16-26(例如，16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)个核苷酸，并且出现在或邻近反义链的5′端(例如，该区域可以通过并不完美互补或不基本上互补的0、1、2、3或4个核苷酸与反义链的5′端分离)。
正义链和反义链各自包含长度为16-23个核碱基的核心段序列。反义链核心段序列与存在于AAT mRNA靶标中的核苷酸序列(有时候称之为例如靶序列)互补或具有至少约85％(基本上)的互补性。正义链核心段序列与反义链中的核心段序列100％(完美)互补或具有至少约85％(基本上)的互补性，因此正义链核心段序列与AAT mRAN靶标中存在的核苷酸序列(靶序列)完美相同或至少约85％相同。正义链核心段序列可以是与相应反义核心段序列相等的长度或者其可以是不同的长度。在一些实施方式中，反义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
表2、3、4和5中提供了用于形成AAT RNAi物质的核苷酸序列的示例。表6示出了AATRNAi物质双链体的示例，其包含表2、3、4和5中的正义链和反义链序列。
AAT RNAi物质正义和反义链通常退火以形成双链体。AAT RNAi物质的正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。在互补的双链体区域内，正义链核心段序列与反义链核心段序列具有至少85％的互补性或100％的互补性。在一些实施方式中，正义链核心段序列包含与反义链核心序列相应的16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸序列具有至少85％或100％互补性的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的序列(即，AAT RNAi物质的正义和反义核心序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的区域)。
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的反义链与表2、表3或表4中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的正义链与表2、表3或表5中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
正义链和/或反义链可任选地并独立地在核心段序列的3′末端、5′末端、或者3′和5′末端处同时含有另外1、2、3、4、5或6个核苷酸(延伸)。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与AAT mRNA中相应的序列互补。正义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与AAT mRNA中相应的序列相同。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与相应正义链的其他核苷酸(如果存在)互补。
如本文所用，延伸包括在正义链核心段序列和/或反义链核心段序列的5′和/或3′末端处的1、2、3、4、5或6个核苷酸。正义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应反义链中的核苷酸(无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸)互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应正义链中的核苷酸(无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸)互补。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链和反义链包含3′和5′延伸。在一些实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸与另一个链的一个更多个5′延伸核苷酸碱基配对。在其他实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸不与另一个链的一个或多个5′延伸核苷酸碱基配对。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的反义链具有3′延伸并且其正义链具有5′延伸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3′延伸的反义链。在其他实施方式中，AAT RNAi物质包含具有长度为1、2或3个核苷酸的3′延伸的反义链。在一些实施方式中，一个或多个反义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与相应AAT mRNA序列互补的核苷酸。在一些实施方式中，3′反义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：AUA，UGCUU，CUG，UG，UGCC，CUGCC，CGU，CUU，UGCCUA，CUGCCU，UGCCU，UGAUU，GCCUAU，T，TT，U，UU(各自以5′→3′示出)。
在一些实施方式中，反义链的3′端可以包含其他脱碱基残基(Ab)。“脱碱基残基”或“脱碱基位点”是在糖的1′位置缺少核碱基的核苷酸或核苷。在一些实施方式中，Ab或AbAb可以添加至反义链的3′端。在一些实施方式中，可以反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)添加一个或多个脱碱基残基(参见表7)，(参见例如，F.Czauderna，Nucleic Acids Res.，2003，31(11)，2705-16)。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸，AT双核苷酸，或对应AAT mRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，3′正义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：T，UT，TT，UU，UUT，TTT或TTTT(各自以5′-3′示出)。
在一些实施方式中，正义链的3′端可以包含其他脱碱基残基(Ab)。在一些实施方式中，添加UUAb、UAb或Ab至正义链的3′端。在一些实施方式中，添加到正义链3′端的一个或多个脱碱基残基是反向的(invAb)。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或与对应AAT mRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，正义链5′延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：CA，AUAGGC，AUAGG，AUAG，AUA，A，AA，AC，GCA，GGCA，GGC，UAUCA，UAUC，UCA，UAU，U，UU(各自以5′-3′示出)。正义链可以具有3′延伸和/或5′延伸。
在一些实施方式中，正义链的5′端可以包含一个或多个其他脱碱基残基(例如，(Ab)或(AbAb))。在一些实施方式中，添加到正义链5′端的一个或多个脱碱基残基可以是反向的(例如，invAb)。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，可以用核糖醇(脱碱基核糖)残基取代脱碱基(脱氧核糖)残基。
在一些实施方式中，反义链核心段序列的3′端或反义链序列的3′端可以包含反向脱碱基残基(invAb(参见表7))。
表2、3、4和5中提供了用于形成AAT RNAi物质的序列的示例。在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、3或4中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-15，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24或2-24所示的序列。在某些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24，4-21，4-22，4-23，4-24，5-22，5-23，5-24，6-23，6-24，7-24所示的序列。在某些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是钝端。本文所用钝端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸是互补的(形成互补碱基对)。
在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成散损末端(frayedend)。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是散损末端。本文所用散损末端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸形成对(即，不形成突出端)但不是互补的(即，形成非互补对)。如本文所用，突出端是位于双链RNAi物质一条链的末端的一个或多个未配对核苷酸的延伸未配对的核苷酸可以位于正义链或反义链，产生3′或5′突出端。在一些实施方式中，RNAi物质包含：钝端和散损末端，钝端和5′突出端，钝端和3′突出端，散损末端和5′突出端，散损末端和3′突出端，两个5′突出端，两个3′突出端，5′突出端和3′突出端，两个散损末端，或两个钝端。
当修饰的核苷酸用于各种多核苷酸或寡核苷酸构建体时可以保持细胞中化合物的活性，并在同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可以在给予多核苷酸或寡核苷酸构建体后使激活人体中干扰素活性的可能性最小化。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。在一些实施方式中，AAT RNAi物质制备为钠盐。这类形式在本公开的发明的范围内。
修饰的核苷酸
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸。如本文中所用，“修饰的核苷酸”是不同于核糖核苷酸(2′-羟基核苷酸)的核苷酸。在一些实施方式中，至少50％(例如，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％或100％)的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，修饰的核苷酸包括但不限于，脱氧核糖核苷酸，核苷酸模拟物，脱碱基核苷酸(本文以Ab表示)，2′-修饰的核苷酸，3′至3′连接(反向)核苷酸(本文以invdN、invN、invn表示)，含有修饰的核碱基的核苷酸，桥连核苷酸，肽核酸(PNA)，2′，3′-开环核苷酸模拟物(2′，3′-seco nucleotide mimic)(开锁核碱基类似物，本文以NUNA或NUNA表示)，锁核苷酸(本文以NLNA或NLNA表示)，3′-O-甲氧基(2′核苷间连接的)核苷酸(本文以3′-OMen表示)，2′-F-阿拉伯糖核苷酸(本文以NfANA或NfANA表示)，5′-Me，2′-氟核苷酸(本文以5Me-Nf表示)，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸(本文以vpdN表示)，含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸(cPrpN)。2′-修饰的核苷酸(即，在五元糖环2′位置具有除羟基以外基团的核苷酸)包括但不限于，2′-O-甲基核苷酸(本文以核苷酸序列中的小写字母“n”表示)，2′-脱氧-2′-氟核苷酸(本文以Nf表示，本文也以2′-氟代核苷酸表示)，2′-脱氧核苷酸(本文以dN表示)，2′-甲氧基乙基(2′-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文以NM或2′-MOE表示)，2′-氨基核苷酸和2′-烷基核苷酸。不需要对给定化合物中的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个修饰纳入单个AATRNAi物质或者甚至是其单个核苷酸中。RNAi物质正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和/或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸的修饰相独立。
修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，如：5-取代的嘧啶，6-氮杂嘧啶，N-2、N-6和O-6取代的嘌呤(例如，2-氨基丙基腺嘌呤，5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)，5-羟甲基胞嘧啶，肌苷，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基(例如，6-甲基，6-乙基，6-异丙基，或6-正丁基)的衍生物，腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基(例如，2-甲基，2-乙基，2-异丙基，或2-正丁基)和其他烷基衍生物，2-硫脲嘧啶，2-硫胸腺嘧啶，2-硫胞嘧啶，5-卤代尿嘧啶，胞嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮基尿嘧啶，6-偶氮基胞嘧啶，6-偶氮基胸腺嘧啶，5-尿嘧啶(假尿嘧啶)，4-硫脲嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤代(例如，5-溴)，5-三氟甲基，和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤(7-deazaguanine)，7-去氮腺嘌呤(7-deazaadenine)，3-去氮鸟嘌呤，和3-去氮腺嘌呤。
在一些实施方式中，所有或基本上所有RNAi物质的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的RNAi物质是在作为核糖核苷酸的(即未修饰的)正义链和反义链中具有4个或更少的(即，0、1、2、3或4)核苷酸的RNAi物质。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的正义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个(即，0、1或2)核苷酸的正义链。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的反义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个(即，0、1或2)核苷酸的反义链。在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸是核糖核苷酸。
修饰的核苷间连接
在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸通过非标准连接或主链(即，修饰的核苷间连接或修饰的主链)连接。修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，5′-硫代磷酸酯基团(本文以小写字母“s”表示)、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如，甲基磷酸酯或3′-烯基膦酸酯)、手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(例如，3′-氨基氨基磷酸酯，氨基烷基氨基磷酸酯，硫代氨基磷酸酯)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉基连接、具有正常3′-5′连接的硼代磷酸酯、硼代磷酸酯2′-5′连接的类似物、或具有反向极性(inverted polarity)的硼代磷酸酯，其中核苷单元的临近对以3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间连接或主链缺少磷原子。缺少磷原子的修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，短链烷基或环烷基糖间连接、混合的杂原子和烷基或环烷基糖间连接、或者一种或多种短链杂原子或杂环糖间连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间主链包括但不限于：硅氧烷主链，硫化物主链，亚砜主链，砜主链，甲酰乙酰基(formacetyl)和硫代甲酰基主链，亚甲基甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基主链，含烯主链，氨基磺酸酯主链，亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链，磺酸酯和磺酰胺主链，酰胺主链和具有混合的N、O、S和CH2组分的其他主链。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，AAT RNAi物质的反义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，AAT RNAi物质的正义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，AAT RNAi物质的反义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链3′端位置1-3之间的核苷酸。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链5′端位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8之间的核苷酸。在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链含有4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，4个硫代磷酸酯核苷间连接位于反义链5′端位置1-3的核苷酸之间和5′端位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之间。在一些实施方式中，AAT RNAi物质在正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接并且在反义链含有3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸和一个或多个修饰的硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，2′修饰的核苷酸与修饰的核苷间连接组合。
AAT RNAi物质
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质靶向在表1所示AAT基因组位置处或其附近靶向AAT基因。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的反义链包含核心段序列，所述核心段序列与表1所公开的靶标AAT19聚体序列完全、基本上或至少部分互补。
表1.AAT 19聚体mRNA靶序列(取自人AAT cDNA，GenBank NM_000295.4(SEQ IDNO：1))
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置19(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置1形成碱基对。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置1(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置19形成碱基对。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置18形成碱基对。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2至18(5′→3′)能够与位于表1中所公开的19聚体靶序列的位置18至2的各相应的互补碱基形成碱基对。
对于本文所公开的RNAi物质，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)可以与AAT基因完美互补，或者可以与AAT基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)是U、A或dT。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)与正义链形成A：U或U：A碱基对。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17、1-18或2-18的序列。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含：(i)反义链，该反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列，和(ii)正义链，该正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含下表2中所示的核心19聚体核苷酸序列。
包含或由表2或表3中核苷酸序列组成的AAT RNAi物质正义链可以是修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。在一些实施方式中，具有包含或由表2或表3中核苷酸序列组成的正义和反义链的AAT RNAi物质全部或基本上全部是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的反义链与表2或表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的正义与表2或表3中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
如本文所用，列于表2中所公开序列中的各个N可以独立地选择。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基不与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸相同。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸不同。
表4和表5提供了某些修饰的AAT RNAi物质正义链和反义链。表4中提供了修饰的AAT RNAi物质反义链以及其潜在的未修饰的核碱基序列。表5中提供了修饰的AAT RNAi物质正义链以及其潜在的未修饰的序列。在形成AAT RNAi物质中，列于表4和5以及上述表2和表3中的各未修饰的序列中的各核苷酸可以是修饰的核苷酸。
通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的AAT RNAi物质。含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表4中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列所示的核苷酸序列。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含或由双链体组成，所述双链体具有表2或表3中任一序列的正义链和反义链的核碱基序列。
表4中提供了含有修饰的核苷酸的反义链的示例。表5中提供了含有修饰的核苷酸的正义链的示例。
如表4和5中所用，下述注释用于指示修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团。本领域普通技术人员容易理解的是，除非通过序列另外说明，当存在于寡核苷酸时，单体通过5’-3’-磷酸二酯键互相连接。
A ＝腺苷-3′-磷酸酯；
C ＝胞苷-3′-磷酸酯；
G ＝鸟苷-3′-磷酸酯；
U ＝尿苷-3′-磷酸酯
n ＝任何2′-OMe修饰的核苷酸
a ＝2′-O-甲基腺苷-3′-磷酸酯
as ＝2′-O-甲基腺苷-3′-硫代磷酸酯
c ＝2′-O-甲基胞苷-3′-磷酸酯
cs ＝2′-O-甲基胞苷-3′-硫代磷酸酯
g ＝2′-O-甲基鸟苷-3′-磷酸酯
gs ＝2′-O-甲基鸟苷-3′-硫代磷酸酯
t ＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-磷酸酯
ts ＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
u ＝2′-O-甲基尿苷-3′-磷酸酯
us ＝2′-O-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Nf ＝任何2′-氟代修饰的核苷酸
Af ＝2′-氟代腺苷-3′-磷酸酯
Afs ＝2′-氟代腺苷-3′-硫代磷酸酯
Cf ＝2′-氟代胞苷-3′-磷酸酯
Cfs ＝2′-氟代胞苷-3′-硫代磷酸酯
Gf ＝2′-氟代鸟苷-3′-磷酸酯
Gfs ＝2′-氟代鸟苷-3′-硫代磷酸酯
Tf ＝2′-氟代-5′-甲基尿苷-3′-磷酸酯
Tfs ＝2′-氟代-5′-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Uf ＝2′-氟代尿苷-3′-磷酸酯
Ufs ＝2′-氟代尿苷-3′-硫代磷酸酯
dN ＝任何2′-脱氧核糖核苷酸
dT ＝2′-脱氧胸苷-3′-磷酸酯
NUNA ＝2′，3′-开环核苷酸模拟物(开锁核碱基类似物)-3′-磷酸酯
UUNA ＝2′，3′-开环-尿苷-3′-磷酸酯
UUNAs ＝2′，3′-开环-尿苷-3′-硫代磷酸酯
a_2N ＝参见表7
a_2Ns ＝参见表7
pu_2N ＝参见表7
pu_2Ns ＝参见表7
Npu ＝参见表7
Nus ＝参见表7
NLNA ＝锁核苷酸
NfANA ＝2′-F-阿拉伯糖基核苷酸
NM ＝2′-甲氧基乙基核苷酸
AM ＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-磷酸酯
AMs ＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-硫代磷酸酯
TM ＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-磷酸酯
TMs ＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-硫代磷酸酯
R ＝核糖醇
(invdN) ＝任何反向脱氧核糖核苷酸(3′-3′连接的核苷酸)
(invAb) ＝反向(3′-3′连接)脱碱基脱氧核糖核苷酸，参见表7
(invn) ＝任何反向2′-OMe核苷酸(3′-3′连接核苷酸)
s ＝硫代磷酸酯连接
vpdN ＝乙烯基膦酸脱氧核糖核苷酸
(5Me-Nf) ＝5′-Me，2′-氟代核苷酸
cPrp ＝环丙基膦酸酯，参见表7
epTcPr ＝参见表7
epTM ＝参见表7
(Chol-TEG) ＝参见表7
(TEG-生物素) ＝参见表7
(PEG-C3-SS) ＝参见表7
(Alk-SS-C6) ＝参见表7
(C6-SS-Alk) ＝参见表7
(C6-SS-Alk-Me) ＝参见表7
本领域普通技术人员容易理解的是，给定寡核苷酸序列3′端的末端核苷酸通常将在给定单体(而非离体磷酸酯部分)的相应3′位置具有羟基(-OH)基团。除非本文另有明确说明，否则当描述本文所公开的AAT RNAi剂和AAT RNAi剂的组合物时，使用本领域普通技术人员的这种理解。
靶向基团和连接基团包括下述，其化学结构在下表7中提供：(PAZ)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s。各正义链和/或反义链可以具有以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及与序列5′和/或3′端偶联的其他靶向或连接基团。
通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的AAT RNAi物质。含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表4中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的反义链与表4中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AAT RNAi物质的正义链与表5中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24或2-24所示的序列。在某些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-17，3-17，4-17，1-18，2-18，3-18，4-18，1-19，2-19，3-19，4-19，1-20，2-20，3-20，4-20，1-21，2-21，3-21，4-21，1-22，2-22，3-22，4-22，1-23，2-23，3-23，4-23，1-24，2-24，3-24或4-24所示的序列。在某些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
对于本文所公开的AAT RNAi物质，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)可以与AAT基因完美互补，或者可以与AAT基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)是U、A或dT(或U、A或dT的修饰型)。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)与正义链形成A∶U或U∶A碱基对。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含：(i)反义链，该反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列，和(ii)正义链，该正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表5中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，AAT RNAi物质具有正义链和反义链，该正义链由表5中任一修饰的序列的修饰的序列组成，而该反义链由表4中任一修饰的序列的修饰的序列组成。代表性的序列配对由表6中所示的双链体ID序列来举例说明。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体。在一些实施方式中，AAT RNAi物质由本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体组成。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列和靶向基团和/或连接基团，其中靶向基团和/或连接基团共价连接(即，偶联)至正义链或反义链。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列和靶向基团和/或连接基团，其中靶向基团和/或连接基团共价连接至正义链或反义链。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含具有表2、表3或表6所示任一反义链/正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含具有表2或表5所示任一反义链/正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且还包含下述靶向基团：(PAZ)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s。在一些实施方式中，靶向基团是表7所定义的(NAG25)或(NAG25)s。在其他实施方式中，靶向基团是表7所定义的(NAG37)或(NAG37)s。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表中6任一双链体的任一反义链和/或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表6中任一双链体的任一反义链和/或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体靶向基团。。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含表6中任一双链体的双链体结构。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质由表6中任一双链体的双链体结构组成。
表6.通过双链体ID编号和相应正义和反义链鉴定的AAT RNAi物质
在一些实施方式中，AAT RNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。本文所述RNAi物质在递送至表达AAT基因的细胞后抑制或敲减一个或多个AAT基因的体内表达。
靶向基团、连接基团和递送载剂
在一些实施方式中，AAT RNAi物质与一个或多个非核苷酸基团偶联，包括但不限于，靶向基团、连接基团、递送聚合物或递送载剂。非核苷酸基团可以增强RNAi物质的靶向、递送和连接。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。非核苷酸基团可以共价连接于正义链和/或反义链的3′和/或5′端。在一些实施方式中，AAT RNAi物质包含与正义链3′和/或5′端连接的非核苷酸基团。在一些实施方式中，非核苷酸基团与AAT RNAi物质正义链5′端连接。非核苷酸基团可以直接或间接地经由接头/连接基团与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团经由不稳定键、可切割键或可逆键或接头与RNAi物质连接。
在一些实施方式中，非核苷酸基团可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良RNAi物质或偶联物的细胞或组织特异分布和细胞特异摄取。在一些实施方式中，非核苷酸基团增强RNAi物质的内吞作用。
靶向基团或靶向部分可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良偶联物或RNAi物质的细胞特异分布和细胞特异摄取。靶向基团可以是单价、二价、三价、四价或具有对其定向的靶标更高的价态。代表性靶向基团包括但不限于，对细胞表面分子具有有亲和性的化合物，细胞受体配体，半抗体，抗体，单克隆抗体，抗体片段，和对细胞表面分子具有亲和性的抗体模拟物。在一些实施方式中，靶向基团使用接头连接RNAi物质，如PEG接头或1、2或4个脱碱基和/或核糖醇(脱碱基核糖)残基，其在一些情况中可以作为接头。在一些实施方式中，靶向基团包括半乳糖衍生物簇。
可以合成本文所述AAT RNAi物质，其在5′末端具有反应性基团，如胺基团。使用本领域常规方法，可利用反应性基团来后续接合靶向基团。
在一些实施方式中，靶向基团包括脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括或由一个或多个半乳糖衍生物组成。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和性等于或大于半乳糖对其亲和性的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于，半乳糖，半乳糖胺，N-甲酰基半乳糖胺，N-乙酰基-半乳糖胺，N-丙酰基-半乳糖胺，N-正丁酰基-半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖-胺(参见例如：S.T.Iobst和K.Drickamer，J.B.C.，1996，271，6686)。可用于体内靶向寡核苷酸和其他分子至肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物的簇为本领域所知(参见，例如，Baenziger和Fiete，1980，Cell，22，611-620；Connolly等，1982，J.Biol.Chem.，257，939-945)。
半乳糖衍生物已经用于通过其与肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体的接头靶向体内肝细胞的分子。脱唾液酸糖蛋白受体配体与一个或多个脱唾液酸糖蛋白受体的接合促进对肝细胞的细胞特异性靶向以及内吞分子进入肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体可以是单体(例如，具有单个半乳糖衍生物)或多聚体(例如，具有多个半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可以使用本领域已知的方法接合RNAi物质正义或反义链的3′或5′端。靶向基团如半乳糖衍生物簇的制备述于例如美国专利申请序列号15/452,324和美国专利公开号US 2017/0253875中，两者的内容通过引用其全部内容纳入本文。
本文中所用的半乳糖衍生物簇包含具有2-4个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其C-1碳接合分子。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物三聚体(也称为三触角型半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物)。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含3个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物四聚体(也称为四触角型半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物)。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含4个N-乙酰基-半乳糖胺。
如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有3个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚体含有4个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。半乳糖衍生物可以通过糖类的C-1碳接合中央分支点。在一些实施方式中，半乳糖衍生物通过接头或间隔子连接至分支点。在一些实施方式中，接头或间隔子是柔性亲水性间隔子，如PEG基团(参见，例如，美国专利号5,885,968；Biessen等，J.Med.Chem.1995卷39第1538-1546页)。在一些实施方式中，PEG间隔子是PEG3间隔子。分支点可以是任何小分子，其允许所述三种半乳糖衍生物结合，还允许所述分支点结合RNAi物质。分支点基团的示例是二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与RNAi物质的接合可通过接头或间隔子发生。在一些实施方式中，接头或间隔子包含柔性亲水性间隔子，诸如但不限于PEG间隔子。在一些实施方式中，接头包含刚性接头，如环状基团。在一些实施方式中，半乳糖衍生物包含或由N-乙酰基-半乳糖胺组成。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
本公开的实施方式包括用于体内递送AAT RNAi物质至肝脏细胞的药物组合物。这类药物组合物包括例如与半乳糖衍生物簇偶联的AAT RNAi物质。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚体或四聚体，所述半乳糖衍生物三聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺三聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
靶向基团包括但不限于，(PAZ)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)和(NAG39)s，如表7所定义。本领域已知其他靶向基团，包括玻璃熔体簇靶向配体。
在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质偶联。连接基团促进物质与靶向基团或递送聚合物或递送载剂的共价连接。连接基团可以连接AAT RNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链连接。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′或3′端偶联。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′端偶联。连接基团的示例包括但不限于：反应性基团如伯胺和炔烃，烷基基团，脱碱基核苷酸，核糖醇(脱碱基核糖)和/或PEG基团。
接头或连接基团是2个原子之间的连接，其通过一个或多个共价键连接一个化学基团(如RNAi物质)或感兴趣区段至另一个化学基团(如靶向基团或递送聚合物)或感兴趣区段。不稳定连接包含不稳定键。连接可任选地包括增加两种相连原子之间距离的间隔子。间隔子还可增加连接的灵活性和/或长度。间隔子可以包括但不限于，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳烯基和芳炔基；其各自可以包含一个或多个杂原子，杂环，氨基酸，核苷酸和糖。间隔子基团为本领域所熟知，并且前述列表并不旨在限制本说明的范围。
表2、3、4或5中所列的任一AAT RNAi物质核苷酸序列，无论经修饰或未经修饰，均可以包含3′或5′靶向基团或连接基团。表4中所列含有3′或5′靶向基团或连接基团的任一AAT RNAi物质序列可替代地不含3′或5′靶向基团或连接基团，或者可含有不同的3′或5′靶向基团或连接基团，其包括但不限于，表7中所示的那些。表2、表3或表6中所列的任一AATRNAi物质双链体，无论经修饰或未经修饰，可以进一步包含靶向基团或连接基团，包括但不限于表7中所示的那些，比功能器靶向基团或连接基团可以与AAT RNAi物质双链体正义链或反义链的3′或5′末端接合。
表7提供了靶向基团和连接基团的实例。表5提供了具有与5′或3′端连接的靶向基团或连接基团的AAT RNAi物质正义链的多个实施方式。
表7.代表各种修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构
表7所示的上述各结构中，NAG包含N-乙酰基-半乳糖胺或另一脱唾液酸糖蛋白受体配体，基于本文所提供的上述结构和描述，待接合的结构在本领域普通技术人员理解范围内。例如，在一些实施方式中，处于表7中提供的结构的NAG由下述结构表示：
各(NAGx)可以经由磷酸酯基团(如在(NAG25)、(NAG30)和(NAG31)中)、或硫代磷酸酯基团(如在(NAG25)s、(NAG29)s、(NAG30)s、(NAG31)s或(NAG37)s中)或其他连接基团与AAT RNAi物质接合。
可以使用本领域已知的其他连接基团。
在一些实施方式中，可使用递送载剂来向细胞或组织递送RNAi物质。递送载剂是改善RNAi物质向细胞或组织递送的化合物。递送载剂可以包括但不限于或由但不限于下述组成：聚合物，如两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，蜂毒肽，蜂毒肽样肽(MLP)，脂质，可逆修饰的聚合物或肽，或可逆修饰的膜活性多胺。在一些实施方式中，RNAi物质可以与脂质、纳米颗粒、聚合物、脂质体、胶粒、DPC或本领域可及的其他递送系统合并。RNAi物质也可化学偶联至靶向基团，脂质(包括但不限于，胆甾醇和胆甾醇基衍生物)，纳米颗粒，聚合物，脂质体，胶粒，DPC(参见，例如，2000/053722，WO 2008/0022309，WO 2011/104169和WO 2012/083185，WO 2013/032829，WO 2013/158141，其各自通过引用纳入本文)，或本领域可用的其他递送系统。
药物组合物和制剂
本文所公开的AAT RNAi物质可以制备为药物组合物或药物制剂。在一些实施方式中，药物组合物包含指示一种AAT RNAi物质。这些药物组合物可特别用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中靶mRNA的表达。该药物组合物可以用于治疗患有将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的对象。该药物组合物可以用于治疗这样的对象，所述处于发展出将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的风险中。在一实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予与本文所述靶向配体连接的AATRNAi物质。在一些实施方式中，向包含AAT RNAi物质的药物组合物添加一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载剂、运载体、稀释剂和/或递送聚合物)，从而形成适合用于体内递送至对象(包括人)的药学制剂。
包含AAT RNAi物质的药物组合物和本文所公开的方法降低细胞、细胞组、细胞群体、组织或对象中靶mRNA的水平，包括：向对象给予治疗有效量的本文所述的AAT RNAi物质，从而抑制对象中AAT mRNA的表达。
在一些实施方式中，本文所述包含AAT RNAi物质的药物组合物用于治疗或管理患有AATD对象的临床表型，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，甚至暴发性肝衰竭。在一些实施方式中，向需要这种治疗的对象给予治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物。在一些实施方式中，给予所公开的AAT RNAi物质可以用于降低对象中疾病症状的数量、严重程度和/或频率。
包含AAT RNAi物质的所述药学组合物可以用于治疗患有将会受益于ATT mRNA表达之减少或抑制的疾病或病症的对象中至少一种症状。在一些实施方式中，给予对象治疗有效量的一种或多种包含AAT RNAi物质的药物组合物，从而对症状进行治疗。在其他实施方式中，给予对象预防有效量的一种或多种AAT RNAi物质，从而预防所述至少一种症状。
给药途径是AAT RNAi物质与身体接触的途径。通常，用于治疗哺乳动物的药物和核酸给予方法为本领域熟知，且可用于给予本文所述的组合物。本文所公开的AAT RNAi物质可以经由任意合适的途径在根据特定途径适当调整的制备物中给予。因此，本文所述药物组合物可以通过注射给予，例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。
包含本文所述AAT RNAi物质的药物组合物可使用本领域抑制的寡核苷酸递送技术递送至细胞、细胞群、组织或对象。一般而言，本领域公认的递送核酸分子(体外或体内)的任何合适方法可适用于本文所述的组合物。例如，递送可以是通过局部给药(例如，直接注射、植入、或局部给予)，全身给药，或皮下，静脉内，腹膜内，或胃肠外途径，包括颅内(例如，心室内，实质内和鞘内)，肌肉内，透皮，气道(气溶胶)，鼻，口服，直肠，或局部(包括口颊和舌下)给药。在某些实施方式中，通过皮下或静脉内输注或注射给予组合物。
因此，在一些实施方式中，本文所述药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以配制本文所述药物组合物用于向患者给药。
如本文所述，药物组合物或药剂包括药学有效量的至少一种所述ATT RNAi物质和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(赋形剂)是除活性药物组分(API，治疗产品，例如AAT RNAi物质)以外有意地包含于药物递送系统的物质。赋形剂以预期的剂量不促进或不意图促进治疗效果。赋形剂可起到以下作用：a)在制造中在药物递送系统的加工中起辅助作用；b)保护、支持或提高API的稳定性、生物利用率或患者接受度；c)在产品的鉴定中起协助作用；和/或d)在储藏或使用中提高API的递送的整体安全性、有效性中的任何其他特性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、防粘剂、防泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、色素、递送促进剂、递送聚合物、葡糖聚糖、葡萄糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、香味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载剂、防水剂、和润湿剂。
适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、ELTM(巴斯夫(BASF)，新泽西州帕西潘尼)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卯磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，组合物中可优选地包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)以延长可注射组合物的吸收。
可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将活性活化物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
适合关节内给药的制剂可以是药物的无菌水性制备物形式，所述药物可以是微晶形式，例如，以水性微晶悬浮液的形式脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递关节内和眼科给药的药物。
所述活性化合物可联合载体制备，所述药学上可接受的载体保护所述化合物不被身体快速清除，例如控释配方，包括植入和微囊化递送系统。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。脂质体悬浮液也能被用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
AAT RNAi物质可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。单位剂量形式指作为单一剂量用于待治疗对象的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性化合物与所需药物运载体，该预定量经计算能够产生所需治疗效果。本公开中剂量单位形式的规格取决于或直接依赖于活性化合物的独特特性和待实现的治疗效果，以及合成这种活性化合物用于治疗个体的领域中的固有限制。
药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。其它这类组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂(例如抗组胺药、苯海拉明等)。也考虑到表达或包括本文定义的RNAi物质的细胞、组织或分离的器官可以被用作“药物组合物”。如本文所述，“药学上有效量”、“治疗上有效量”或简单的“有效量”是指有效产生预期的药学、治疗性或预防性结果的RNAi物质的量。
通常，活性化合物的有效量将在约0.1-约100mg/kg体重/天，例如，约1.0-约50mg/kg体重/天的范围内。在一些实施方式中，活性化合物的有效量将在各剂量约0.25-约5mg/kg体重的范围内。在一些实施方式中，活性成分的有效量将在各剂量约0.5-约4mg/kg体重的范围内。给药的量也可能取决于这样的变量，如患者的整体健康状态，递送化合物的相对生物活性，药物的制剂，制剂中赋形剂的存在和类型，以及给药的途径。此外，能够理解的是，在一些示例中，初始剂量可以超过上述较高的水平以快速实现所需血液水平或组织水平，或者在一些示例中，初始剂量可以小于最佳值。
对于疾病的治疗或对于治疗疾病药物或组合物的制剂，本文所述包含AAT RNAi物质的药物组合物可与赋形剂或与包括但不限于下述的第二治疗剂或处理合并：第二或其它RNAi物质，小分子药物，抗体，抗体片段，肽和/或适配体。
当将其添加于药学上可接受的赋形剂或佐剂时，所述AAT RNAi物质可以被包装在试剂盒、容器、包袋或分配器中。本文所述药学组合物被包装于预填充注射器或瓶。
治疗和抑制表达的方法
本文所公开的AAT RNAi物质可以用于治疗患有将会受益于该化合物之给予的疾病或病症的对象(例如，人或其他哺乳动物)。在一些实施方式中，本文所公开的RNAi物质可以用于治疗患有AATD或将会受益于AAT mRNA表达之减少或抑制的疾病或病症(如AATD肝脏疾病)的对象(例如，人)。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种AAT RNAi物质。对象可以是人、患者或人患者。对象可以是成年、青少年、幼童或婴儿。包含AAT RNAi物质的本文所述的药物组合物可以用于提供用于疾病诸如AATD治疗性处理的方法。这类方法包括向人类或动物给予本文所述的药物组合物。
在一些实施方式中，本文所述AAT RNAi物质用于治疗患有AATD(包括与AATD相关的症状、疾病或紊乱)的对象。AATD肝脏疾病或紊乱包括但不限于慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化和暴发性肝衰竭。在一些实施方式中，所述AAT RNAi物质用于治疗患有AATD对象中至少一种症状。给予对象治疗有效量的任意一种或多种所述RNAi物质。
在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗有此需要的患者中AATD的方法，其包括向患者给予本文所述任一AAT RNAi物质。
在一些实施方式中，AAT RNAi物质用于治疗或控制患有AATD肝脏疾病或病症的对象的临床表型。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种AAT RNAi物质或包含AAT RNAi物质的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予包含本文所述AAT RNAi物质的组合物。
在一些实施方式中，给予所述AAT RNAi物质的对象中AAT基因的基因表达水平和/或mRNA水平相对于给予AAT RNAi物质之前的对象或未接受AAT RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的基因表达水平和/或mRNA水平在对象的细胞、细胞群和/或组织中降低。
在一些实施方式中，给予所述AAT RNAi物质的对象中AAT的蛋白质水平相对于给予AAT RNAi物质之前的对象或未接受AAT RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的蛋白质水平在对象的细胞、细胞群、组织、血液、和/或其他流体中降低。
在一些实施方式中，给予所述AAT RNAi物质的AATD患病对象中的Z-AAT聚合物蛋白质水平相对于给予AAT RNAi物质之前的对象或未接受AAT RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。在一些实施方式中，给予所述AATRNAi物质的对象中的Z-AAT聚合物蛋白质水平相对于给予AAT RNAi物质之前的对象或未接受AAT RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。
可通过本领域已知的通用方法来评价并对AAT基因表达、AAT mRNA或AAT蛋白质水平的降低进行定量。本文所公开的实施例通常已知用于评价AAT基因表达抑制和AAT蛋白水平降低的方法。AAT mRNA水平和/或蛋白质水平(包括Z-AAT多聚体和/或单体)的降低或减少在本文中统称为AAT的降低或减少或者抑制或降低AAT的表达。
细胞和组织和非人生物体
考虑了包括至少一种本文所述的AAT RNAi物质的细胞、组织、和非人生物体。通过递送RNAi物质至细胞、组织或非人生物体来制造该细胞、组织或非人生物体。
上述提供的实施方式和项目藉由下述非限制性实施例说明。
实施例
实施例1.鉴定RNAi物质序列并合成RNAi物质
鉴定用于抑制AAT基因表达的引导序列的选择过程起始于计算机模拟方法以鉴定AAT基因(SEQ ID NO：1)变体的保守序列。最初使用生物信息学筛选在已知的人AAT变体中筛选具有互补序列的19个核苷酸的序列来筛选出AAT序列。排除已知具有制造困难以及基于已知参数预测具有差RNAi活性的序列。然后对序列进行物种交叉反应性分析以选择将与食蟹猕猴AAT交叉反义的候选物。还对序列的特异性进行评估以避免针对人和食蟹猕猴基因组的脱靶作用。选择19聚体的一百一十五(115)个序列家族作为候选物。
本文表6中的双链体根据下述过程合成：
合成
在用于寡核苷酸合成的固相上按照亚磷酰胺技术来合成RNAi物质的正义和反义链。根据规模，使用(生物自动化公司(Bioautomation))或(生物自动化公司)。在可控多孔玻璃(CPG，或来自美国宾夕法尼亚州阿斯顿的引物合成公司(Prime Synthesis))制成的固体支持物上进行合成。所有RNA和2′-修饰的RNA亚磷酰胺购自赛默飞世尔科学公司(Thermo Fisher Scientific)(美国威斯康辛州密尔沃基)。具体地，使用下面的2′-O-甲基亚磷酰胺：(5′-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲酰基)-2′-O-甲基-腺苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基三苯甲基-N4-(乙酰基)-2′-O-甲基-胞苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、(5′-O-二甲氧基-三苯甲基-N2-(异丁酰基)-2′-O-甲基-鸟苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺和5′-O-二甲氧基-三苯甲基-2′-O-甲基-尿苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺。2′-脱氧-2′-氟亚磷酰胺携带与2′-O-甲基RNA酰胺相同的保护基团。使用下述UNA亚磷酰胺：5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-苯甲酰基-2′，3′-开环腺苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-乙酰基-2′，3′-开环胞嘧啶，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-异丁酰基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，和5′-(4，4′-二甲氧基-三苯甲基)-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺。
含有亚磷酰胺的靶向配体溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈(50mM)，而所有其它亚酰胺溶于无水乙腈(50mM)并添加分子筛5-苄硫基-1H-四唑(BTT，在乙腈中250mM)或5-乙硫-1H-四唑(ETT，在乙腈中250mM)被用作活化剂溶液。偶联时间为10分钟(RNA)、15分钟(靶向配体)、90秒(2′OMe)和60秒(2′F)。为了硫代磷酸酯连接，采用无水乙腈中100mM的3苯基1，2，4-二噻唑啉-5-酮(POS，获自美国马萨诸塞州莱姆斯特的PolyOrg公司(PolyOrg，Inc.))溶液。
支持物上结合的寡聚物的切割和去保护。
在固相合成结束后，在30℃下用1∶1体积的水中40重量％甲基胺溶液和28％氢氧化铵溶液(奥德里奇公司(Aldrich))处理干燥的固体支持物2小时。蒸发溶液并在水中重建固体残留物(见下文)。
纯化
通过使用TKSgel SuperQ-5PW 13u柱和Shimadzu LC-8系统的阴离子交换HPLC来纯化粗寡聚物。缓冲液A是20mM Tris，5mM EDTA，pH 9.0并含有20％乙腈并且缓冲液B与缓冲液A相同，且添加1.5M氯化钠。记录260nm处的UV踪迹。汇集合适的分级分离部分，然后在使用填充有Sephadex G-25介质的GE Healthcare XK16/40柱的尺寸排阻HPLC上运行，运行缓冲液是100mM碳酸氢铵，pH 6.7和20％乙腈。
退火
通过在0.2×PBS(磷酸盐缓冲盐水，1×，康宁公司(Corning)，Cellgro)中混合等摩尔的溶液(正义和反义)来混合互补链以形成RNAi物质。将该溶液置于70℃的热混合器中，加热至95℃，在95℃保持5分钟，并缓慢冷却至室温。一些RNAi物质被冻干并储存在-15至-25℃。通过测量0.2×PBS中UV-Vis光谱仪上的溶液吸收来确定双链体浓度。然后将在260nm处的溶液吸收乘以转换因子和稀释因子来确定双链体浓度。除非另外说明，所有转化因子是0.037mg/(mL·cm)。对于一些实验，从实验确定的消光系数来计算转化因子。
实施例2.AAT RNAi物质的体外测试
体外测试候选序列双链体。将反义链序列和正义链序列退火以形成21聚体链的双链体(在各3′端具有19个碱基对并二核苷酸UU突出端)用于体外测试，如下表8中所示。
AAT RNAi物质通过转染Hep3B细胞评估，所述Hep3B细胞为人肝细胞癌系。将细胞以约10,000个细胞/孔铺板于96-孔形式，并使用LipoFectamine RNAiMax(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher))转染试剂以3个浓度(10nM、1nM和0.1nM)转染各115AAT RNAi物质双链体。通过比较AAT mRNA的表达水平与内源性对照，各115 AAT RNAi物质的相对表达通过qRT-PCR确定，并标准化至未处理的Hep3B细胞(ΔΔCT分析)，如表9所示。
表9.实施例2双链体的体外数据
实施例3.PiZ小鼠中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
转基因Piz小鼠模型(PiZ小鼠)用于体内评估AAT RNAi物质。PiZ小鼠具有人PiZAAT突变等位基因并且模拟人AATD(Carlson等，Journal of Clinical Investigation1989)。
以药学上可接受的生理盐水制备偶联NAG的AAT RNAi物质，并将其给予Piz小鼠以评估AAT基因表达的敲减。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单一皮下(SQ)剂量5.0mg/kg(mpk)的AD04446、AD04447、AD04448、AD04449、AD04450、AD04451、AD04454、AD04455、AD04456、AD04457、AD04458或AD04459。(参见，表4-7中修饰的AAT RNAi物质和NAG配体结构)。AAT RNAi物质AD04451和AD04459包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列；AAT RNAi物质AD04446和AD04454包含设计成在位置1142处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列AAT RNAi物质AD04447和AD04455包含设计成在位置1211处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列；AAT RNAi物质AD04448和AD04456包含设计成在位置1326处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列；AAT RNAi物质AD04449和AD04457包含设计成在位置1338处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列；和AAT RNAi物质AD04450和AD04458包含设计成在位置1427处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列。(也参见表格1和2)。向三只小鼠各自给予AAT RNAi物质(n＝3)。
在第1天(给药前)、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AAT(Z-AAT)蛋白质水平。AAT水平针对第1天(给药前)AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。各RNAi物质平均标准化AAT(Z-AAT)水平示于下述表10：
如上表10中数据所示，虽然AAT RNAi物质AD04447显示AAT蛋白质基本上没有减少，但是AAT RNAi物质AD04458(其包含设计成在位置1427处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸序列)和AD04459(其包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸序列)显示AAT蛋白质在所有时间点上显著减少。例如，AD04458显示出在第8天大约69％的敲减(0.308)；在第15天大约83％的敲减(0.174)和在第22天大约82％的敲减(0.177)。此外，例如，AD04459显示出在第8天大约74％的敲减(0.256)，在第15天大约87％的敲减(0.134)和在第22天大约83％的敲减(0.174)。
实施例4.食蟹猕猴中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
制造NAG偶联的AAT RNAi物质并与本领域已知用于皮下(SC)注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mg/kg的AD04824、AD04825、AD04826或AD04827皮下注射食蟹猕猴(Macaca fascicularis)灵长类(本文称之为“猕猴”或“猴子”)(参见表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构)。这些AAT RNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸序列，并且与猕猴交叉反应。各组中测试3只猴子(n＝3)。
在第-7天和第1天(给药前)以及在第8、15、22和29天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品以监测敲除。第36天同样测量用AD04825和AD04826注射的猕猴。在指定的时间点，采集血液样品并分析食蟹猕猴AAT(cAAT)。由股静脉收集血液。cAAT水平根据生产商的推荐在Cobas Integra 400加(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))测定。将各动物相应时间点的AAT水平除以该动物表达的预处理水平(第-7天和第1天的平均值(给药前))以确定“针对给药前进行标准化”的表达的比率。
以各相应RNAi物质处理后标准化食蟹猕猴AAT(Z-AAT)蛋白质水平示于下述表11：
各相应处理组的平均标准化cAAT水平示于图9的柱状图。如上表11和图9所示，测试的各AAT RNAi物质在食蟹猕猴中测量的所有时间点显示出cAAT显著敲减。
实施例5.食蟹猕猴中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
制造NAG偶联的AAT RNAi物质并与本领域已知用于皮下(SC)注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mg/kg的AD04828、AD04831、AD04836或AD04837皮下注射食蟹猕猴(Macaca fascicularis)灵长类(参见表4-7中修饰的AAT RNAi物质和NAG配体结构)。这些AAT RNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸序列，并且与猕猴交叉反应。各组中的3只猴子(n＝3)针对AD04828和AD04831进行测试，而各组中2只猴子(n＝2)针对AD04836和AD04837进行测试。
在第-35天和第1天(给药前)以及在第8、15、21和29天采集接受处理的猕猴的血清样品以监测敲除。在指定的时间点，采集血液样品并分析cAAT。由股静脉收集血液。cAAT水平根据生产商的推荐在Cobas Integra 400加(罗氏诊断公司)测定。将各动物相应时间点的cAAT水平除以该动物表达的预处理水平(第-35天和第1天的平均值(给药前))以确定“针对预处理进行标准化”的表达的比率。
以各相应RNAi物质处理后标准化食蟹猕猴AAT(Z-AAT)蛋白质水平示于下述表12：
各相应处理组的平均标准化cAAT水平示于图10的柱状图。如上表12以及图10中柱状图所示，测试的各AAT RNAi物质在食蟹猕猴中测量的所有时间点显示出cAAT显著敲减。
实施例6.PiZ小鼠中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
实施例3中所示转基因PiZ小鼠模型(PiZ小鼠)用于体内评估AAT RNAi物质。以药学上可接受的生理盐水制备偶联NAG的AAT RNAi物质，并将其给予Piz小鼠以评估AAT基因表达的敲减。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单个皮下(SQ)剂量2.0mg/kg(mpk)的AD04824、AD04828、AD04829、AD04830、AD04831、AD04832、AD04833、AD04834、AD04836、AD04837、AD04838、AD04839或AD04857。(参见，表4-7中修饰的AAT RNAi物质和NAG配体结构)。该研究中的AAT RNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ IDNO：1)的修饰的核苷酸序列。(也参见表格1和2)。向三只小鼠各自给予AAT RNAi物质(n＝3)。
在第-2天、第1天(给药前)、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AAT(Z-AAT)蛋白质水平。AAT水平针对第1天(给药前)AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。各RNAi物质平均标准化AAT(Z-AAT)水平示于下述表13：
如上述表13中数据所示，AAT RNAi物质各自至少在第29天显示出AAT蛋白显著减少。例如，在第15天，相较于预处理水平，测试的各AAT RNAi物质实现至少大约70％的蛋白质敲减，同时多个组实现90％或更好的敲减。
实施例7.PiZ小鼠中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
使用实施例3中所述转基因PiZ小鼠模型。研究开始时，各小鼠为5周龄。以药学上可接受的生理盐水制备NAG偶联的AAT RNAi物质，并将其给予PiZ小鼠以评估AAT基因表达的敲减。从第1天开始，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受皮下(SQ)剂量q2w(即，每两周注射一次，共注射4次)的4.0mg/kg(mpk)的(1)盐水载剂；(2)AD04837(参见表4-7中修饰的AAT RNAi物质和NAG配体结构)，其中如之前所示包括设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的核苷酸反义链序列；或(3)NAG偶联的RNAi物质，该RNAi物质包含靶向HBV基因的核苷酸序列，用作阴性对照。在第1、15、29和43天进行针对盐水载剂组、AATRNAi物质组和HBV RNAi物质组的单一皮下注射。向七只(7)小鼠q2w给予盐水载剂(组1)；向九只(9)小鼠q2w给予AAT RNAi物质(组2)；并且向六只(6)小鼠q2w给予HBV RNAi物质(组3)。在第57天(13周龄)处死3个处理组中的小鼠。除了处理组，七只(7)小鼠在研究的第1周(即，5周龄小鼠)处死，以保留基线对照。
对于所有组，在第1天(给药前)、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AAT(Z-AAT)蛋白质水平。AAT RNAi物质组和盐水载剂组的其他样品在第43天、第50天和第57天采集。AAT水平针对第1天(给药前)AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。盐水载剂和各RNAi物质平均标准化AAT(Z-AAT)水平示于下述表14：
如上表14所示，HBV RNAi物质成功地作为阴性对照，显示基本没有AAT抑制。此外，NAG偶联的AAT RNAi物质(AD04837)相较于盐水和HBV RNAi物质阴性对照在所有时间点实现显著敲减表达。在q2w给药中，实施例7中的AAT RNAi物质在第36天显示出大约96％的AAT蛋白质敲减(0.040)，并维持相似的敲减水平到第57天。
除了监测血清AAT水平，来自用偶联NAG的AAT RNAi物质(AD04837)处理的PiZ小鼠的均质化的肝脏组织经进一步分析以确定可溶性Z-AAT(预期将是主要的单体蛋白质)和Z-AAT的不溶性聚合物(预期将是聚合体蛋白质)是否被有效降低。如本领域所知和之前所述修饰的western印迹方案用于在未变性的状体下分离可溶性和不溶性Z-AAT部分(参见例如，Mueller等，Molecular Therapy，2012年3月，20(3)：590-600)。
制备western印迹以检验处死的小鼠的某些肝脏。具体地，检验(1)6只基线小鼠、(ii)5只AAT RNAi物质小鼠和(iii)4只盐水小鼠的肝脏。(用于western印迹分析的凝胶包括15个孔)。用于该western印迹的动物样品由各组随机选择。图11和12显示了反应由western印迹分析定量的Z-AAT聚合物和Z-AAT单体水平的柱状图。
如显示单体蛋白质水平的图11的柱状图所示，当与基线比较时，给予AAT RNAi物质的各小鼠在所有时间点显示AAT单体蛋白质显著减少，表明显著抑制基因。此外，如显示聚合蛋白质水平的图12所示，用盐水载剂处理的动物在8周后继续具有增加的聚合AAT负担。相反，用AAT RNAi物质处理的动物相较于基线(5周龄)小鼠在8周的过程中显示聚合负担减少了大约50％，表明给予NAG偶联的AAT RNAi物质(AD04837)能够预防并可能逆转聚合AAT蛋白质产生。
实施例8PiZ小鼠中NAG偶联的AAT RNAi物质的体内测试
将实施例3中所述转基因PiZ小鼠模型用于体内评估RNAi物质。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单个皮下(SQ)剂量(1)盐水；(2)1.0mg/kg的NAG偶联的AATRNAi物质AD04837(其包含设计成在位置1000处靶向AAT基因(SEQ ID NO：1)的修饰的反义链序列)；(3)2.0mg/kg的AD04837；(4)4.0mg/kg的AD04837；或(5)8.0mg/kg的AD04837。向组1中的四只动物给药(盐水)，并在第43天将所有4只动物处死。向组2、3、4和5中的十五(15)只动物给药，并将各组的3只动物分别在第8天、第15天、第22天、第29天和第44天处死。
对于所有组，在第1天(给药前)、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天和第43天收集血浆样品并分析AAT(Z-AAT)蛋白质水平。对于处死的小鼠，进行心脏支撑(cardiacstick)以分离血清用于Z-AAT蛋白质水平评价(200μl血浆)。AAT水平针对第1天(给药前)AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。盐水载剂和各RNAi物质给药组的平均标准化AAT(Z-AAT)水平示于下述表15：
如上述表15所示，NAG偶联的AAT RNAi物质相较于盐水在所有测试的给药水平的所有时间点实现显著敲减表达。
此外，还在各相应的时间点评价处死的小鼠的AAT mRNA水平。如上所述，对于组2到组5(即，RNAi物质组)，在第8、15、22、29和43天中的每一天处死3只小鼠；而对于组1，在第43天处死所有的4只小鼠。收集左侧肝叶的一半并在液氮中快速冷冻用于RNA分离。
表16.给予盐水或AAT RNAi物质单一SQ注射后PiZ小鼠中的相对AAT mRNA水平
如上表16所示，相较于盐水载剂，相对AAT mRNA表达水平在测量的所有时间点显著降低。例如，在第15天时，在第1天单一SQ剂量后，组2(1.0mg/kg AAT RNAi物质)显示AATmRNA水平降低大约58％(0.419)；组3(2.0mg/kg AAT RNAi物质)显示AAT mRNA水平降低大约67％(0.327)；组4(4.0mg/kg AAT RNAi物质)显示AAT mRNA水平降低大约84％(0.161)；和组5(8.0mg/kg AAT RNAi物质)显示Z-AAT mRNA水平降低大约94％(0.055)。
其他实施方式
应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 箭头药业股份有限公司（ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC.）
<120> α-1抗胰蛋白酶(AAT) RNAi试剂、包含AAT RNAi试剂的组合物和使用方法
<130> 30650-WO1
<150> 62/444,452
<151> 2017-01-10
<150> 62/486,720
<151> 2017-04-18
<150> 62/596,232
<151> 2017-12-08
<160> 1279
<210> 1
<211> 3220
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens） 丝抑蛋白（serpin）家族 A成员1（SERPINA1），转录变体1，完整基因（NM_000295.4）
<400> 1
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aggaaccaga taccagccat gaccccaggc tccaccaagc atcttcatgt ccccctgctc 1920
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aaggctgccc tcctgggggc cccagaactg cctgatcgtg ccgtggccca gttttgtggc 2040
atctgcagca acacaagaga gaggacaatg tcctcctctt gacccgctgt cacctaacca 2100
gactcgggcc ctgcacctct caggcacttc tggaaaatga ctgaggcaga ttcttcctga 2160
agcccattct ccatggggca acaaggacac ctattctgtc cttgtccttc catcgctgcc 2220
ccagaaagcc tcacatatct ccgtttagaa tcaggtccct tctccccaga tgaagaggag 2280
ggtctctgct ttgttttctc tatctcctcc tcagacttga ccaggcccag caggccccag 2340
aagaccatta ccctatatcc cttctcctcc ctagtcacat ggccataggc ctgctgatgg 2400
ctcaggaagg ccattgcaag gactcctcag ctatgggaga ggaagcacat cacccattga 2460
cccccgcaac ccctcccttt cctcctctga gtcccgactg gggccacatg cagcctgact 2520
tctttgtgcc tgttgctgtc cctgcagtct tcagagggcc accgcagctc cagtgccacg 2580
gcaggaggct gttcctgaat agcccctgtg gtaagggcca ggagagtcct tccatcctcc 2640
aaggccctgc taaaggacac agcagccagg aagtcccctg ggcccctagc tgaaggacag 2700
cctgctccct ccgtctctac caggaatggc cttgtcctat ggaaggcact gccccatccc 2760
aaactaatct aggaatcact gtctaaccac tcactgtcat gaatgtgtac ttaaaggatg 2820
aggttgagtc ataccaaata gtgatttcga tagttcaaaa tggtgaaatt agcaattcta 2880
catgattcag tctaatcaat ggataccgac tgtttcccac acaagtctcc tgttctctta 2940
agcttactca ctgacagcct ttcactctcc acaaatacat taaagatatg gccatcacca 3000
agccccctag gatgacacca gacctgagag tctgaagacc tggatccaag ttctgacttt 3060
tccccctgac agctgtgtga ccttcgtgaa gtcgccaaac ctctctgagc cccagtcatt 3120
gctagtaaga cctgcctttg agttggtatg atgttcaagt tagataacaa aatgtttata 3180
cccattagaa cagagaataa atagaactac atttcttgca 3220
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 2
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<210> 3
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 3
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 4
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 5
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 6
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT mRNA靶序列
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<223> AAT mRNA靶序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 74
uaccaagucu ccccucuuc 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 75
aagucucccc ucuucaugg 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 76
agucuccccu cuucauggg 19
<210> 77
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 77
ucuccccucu ucaugggaa 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 78
cuccccucuu caugggaaa 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT mRNA靶序列
<400> 79
augacauuaa agaaggguu 19
<210> 80
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 80
uguuaaacau gccuaaacg 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 81
aguuaaacau gccuaaacg 19
<210> 82
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 82
nguuaaacau gccuaaacg 19
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 83
nguuaaacau gccuaaacn 19
<210> 84
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 84
agaagauauu ggugcuguu 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 85
ugaagauauu ggugcuguu 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 86
ngaagauauu ggugcuguu 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 87
ngaagauauu ggugcugun 19
<210> 88
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 88
aggaacuugg ugaugauau 19
<210> 89
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 89
uggaacuugg ugaugauau 19
<210> 90
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 90
nggaacuugg ugaugauau 19
<210> 91
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 91
nggaacuugg ugaugauan 19
<210> 92
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 92
ugucuucugg gcagcaucu 19
<210> 93
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 93
agucuucugg gcagcaucu 19
<210> 94
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 94
ngucuucugg gcagcaucu 19
<210> 95
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 95
ngucuucugg gcagcaucn 19
<210> 96
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 96
uguuggacug gugugccag 19
<210> 97
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 97
aguuggacug gugugccag 19
<210> 98
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 98
nguuggacug gugugccag 19
<210> 99
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 99
nguuggacug gugugccan 19
<210> 100
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 100
cuguuggacu ggugugcca 19
<210> 101
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 101
uuguuggacu ggugugcca 19
<210> 102
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 102
auguuggacu ggugugcca 19
<210> 103
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 103
nuguuggacu ggugugcca 19
<210> 104
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 104
nuguuggacu ggugugccn 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 105
ugcuguugga cuggugugc 19
<210> 106
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 106
agcuguugga cuggugugc 19
<210> 107
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 107
ngcuguugga cuggugugc 19
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 108
ngcuguugga cuggugugn 19
<210> 109
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 109
uauuggugcu guuggacug 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 110
aauuggugcu guuggacug 19
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 111
nauuggugcu guuggacug 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 112
nauuggugcu guuggacun 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 113
auauuggugc uguuggacu 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 114
uuauuggugc uguuggacu 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 115
nuauuggugc uguuggacu 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 116
nuauuggugc uguuggacn 19
<210> 117
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 117
gauauuggug cuguuggac 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 118
uauauuggug cuguuggac 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 119
aauauuggug cuguuggac 19
<210> 120
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 120
nauauuggug cuguuggac 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 121
nauauuggug cuguuggan 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 122
aagauauugg ugcuguugg 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 123
uagauauugg ugcuguugg 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 124
nagauauugg ugcuguugg 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 125
nagauauugg ugcuguugn 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 126
guagcgaugc ucacugggg 19
<210> 127
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 127
uuagcgaugc ucacugggg 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 128
auagcgaugc ucacugggg 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 129
nuagcgaugc ucacugggg 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 130
nuagcgaugc ucacugggn 19
<210> 131
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 131
aaaggcugua gcgaugcuc 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 132
uaaggcugua gcgaugcuc 19
<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 133
naaggcugua gcgaugcuc 19
<210> 134
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 134
naaggcugua gcgaugcun 19
<210> 135
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 135
gcaaaggcug uagcgaugc 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 136
ucaaaggcug uagcgaugc 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 137
acaaaggcug uagcgaugc 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 138
ncaaaggcug uagcgaugc 19
<210> 139
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 139
ncaaaggcug uagcgaugn 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 140
ugcaaaggcu guagcgaug 19
<210> 141
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 141
agcaaaggcu guagcgaug 19
<210> 142
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 142
ngcaaaggcu guagcgaug 19
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 143
ngcaaaggcu guagcgaun 19
<210> 144
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 144
auugcaaagg cuguagcga 19
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 145
uuugcaaagg cuguagcga 19
<210> 146
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 146
nuugcaaagg cuguagcga 19
<210> 147
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 147
nuugcaaagg cuguagcgn 19
<210> 148
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 148
agcauugcaa aggcuguag 19
<210> 149
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 149
ugcauugcaa aggcuguag 19
<210> 150
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 150
ngcauugcaa aggcuguag 19
<210> 151
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 151
ngcauugcaa aggcuguan 19
<210> 152
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 152
agagcauugc aaaggcugu 19
<210> 153
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 153
ugagcauugc aaaggcugu 19
<210> 154
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 154
ngagcauugc aaaggcugu 19
<210> 155
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 155
ngagcauugc aaaggcugu 19
<210> 156
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 156
ggaguuccug gaagccuuc 19
<210> 157
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 157
ugaguuccug gaagccuuc 19
<210> 158
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 158
agaguuccug gaagccuuc 19
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 159
ngaguuccug gaagccuuc 19
<210> 160
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 160
ngaguuccug gaagccuun 19
<210> 161
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 161
uccaaaaacu uauccacua 19
<210> 162
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 162
accaaaaacu uauccacua 19
<210> 163
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 163
nccaaaaacu uauccacua 19
<210> 164
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 164
nccaaaaacu uauccacun 19
<210> 165
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 165
aaggcuucug agugguaca 19
<210> 166
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 166
uaggcuucug agugguaca 19
<210> 167
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 167
naggcuucug agugguaca 19
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 168
naggcuucug agugguacn 19
<210> 169
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 169
gaaggcuucu gagugguac 19
<210> 170
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 170
uaaggcuucu gagugguac 19
<210> 171
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 171
aaaggcuucu gagugguac 19
<210> 172
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 172
naaggcuucu gagugguac 19
<210> 173
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 173
naaggcuucu gagugguan 19
<210> 174
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 174
uucuuggccu cuucggugu 19
<210> 175
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 175
aucuuggccu cuucggugu 19
<210> 176
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 176
nucuuggccu cuucggugu 19
<210> 177
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 177
nucuuggccu cuucggugn 19
<210> 178
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 178
guuucuuggc cucuucggu 19
<210> 179
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 179
uuuucuuggc cucuucggu 19
<210> 180
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 180
auuucuuggc cucuucggu 19
<210> 181
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 181
nuuucuuggc cucuucggu 19
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 182
nuuucuuggc cucuucggn 19
<210> 183
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 183
uugaucuguu ucuuggccu 19
<210> 184
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 184
augaucuguu ucuuggccu 19
<210> 185
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 185
nugaucuguu ucuuggccu 19
<210> 186
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 186
nugaucuguu ucuuggccn 19
<210> 187
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 187
guugaucugu uucuuggcc 19
<210> 188
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 188
uuugaucugu uucuuggcc 19
<210> 189
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 189
auugaucugu uucuuggcc 19
<210> 190
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 190
nuugaucugu uucuuggcc 19
<210> 191
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 191
nuugaucugu uucuuggcn 19
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 192
cguugaucug uuucuuggc 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 193
uguugaucug uuucuuggc 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 194
aguugaucug uuucuuggc 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 195
nguugaucug uuucuuggc 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 196
nguugaucug uuucuuggn 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 197
cacaauuuuc ccuugagua 19
<210> 198
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 198
uacaauuuuc ccuugagua 19
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 199
aacaauuuuc ccuugagua 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 200
nacaauuuuc ccuugagua 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 201
nacaauuuuc ccuugagun 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 202
uccacaauuu ucccuugag 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 203
accacaauuu ucccuugag 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 204
nccacaauuu ucccuugag 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 205
nccacaauuu ucccuugan 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 206
auccacaauu uucccuuga 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 207
uuccacaauu uucccuuga 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 208
nuccacaauu uucccuuga 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 209
nuccacaauu uucccuugn 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 210
ugucaagcuc cuugaccaa 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 211
agucaagcuc cuugaccaa 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 212
ngucaagcuc cuugaccaa 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 213
ngucaagcuc cuugaccaa 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 214
gugucucugu caagcuccu 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 215
uugucucugu caagcuccu 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 216
augucucugu caagcuccu 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 217
nugucucugu caagcuccu 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 218
nugucucugu caagcuccn 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 219
acugugucuc ugucaagcu 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 220
ucugugucuc ugucaagcu 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 221
ncugugucuc ugucaagcu 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 222
ncugugucuc ugucaagcn 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 223
uguaauucac cagagcaaa 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 224
aguaauucac cagagcaaa 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 225
nguaauucac cagagcaaa 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 226
nguaauucac cagagcaan 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 227
uuaaacaugc cuaaacgcu 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 228
auaaacaugc cuaaacgcu 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 229
nuaaacaugc cuaaacgcu 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 230
nuaaacaugc cuaaacgcn 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 231
guuaaacaug ccuaaacgc 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 232
uuuaaacaug ccuaaacgc 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 233
auuaaacaug ccuaaacgc 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 234
nuuaaacaug ccuaaacgc 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 235
nuuaaacaug ccuaaacgn 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 236
ggauguuaaa caugccuaa 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 237
ugauguuaaa caugccuaa 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 238
agauguuaaa caugccuaa 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 239
ngauguuaaa caugccuaa 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 240
ngauguuaaa caugccuan 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 241
auuucaucag cagcaccca 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 242
uuuucaucag cagcaccca 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 243
nuuucaucag cagcaccca 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 244
nuuucaucag cagcacccn 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 245
gaagaagaug gcgguggca 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 246
uaagaagaug gcgguggca 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 247
aaagaagaug gcgguggca 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 248
naagaagaug gcgguggca 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 249
naagaagaug gcgguggcn 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 250
ggugaguuca uuuuccagg 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 251
ugugaguuca uuuuccagg 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 252
agugaguuca uuuuccagg 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 253
ngugaguuca uuuuccagg 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 254
ngugaguuca uuuuccagn 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 255
gaacuuggug augauaucg 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 256
uaacuuggug augauaucg 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 257
aaacuuggug augauaucg 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 258
naacuuggug augauaucg 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 259
naacuuggug augauaucn 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 260
cauuuuccag gaacuuggu 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 261
uauuuuccag gaacuuggu 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 262
aauuuuccag gaacuuggu 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 263
nauuuuccag gaacuuggu 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 264
nauuuuccag gaacuuggn 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 265
cauagguucc aguaaugga 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 266
uauagguucc aguaaugga 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 267
aauagguucc aguaaugga 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 268
nauagguucc aguaaugga 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 269
nauagguucc aguaauggn 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 270
ucauagguuc caguaaugg 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 271
acauagguuc caguaaugg 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 272
ncauagguuc caguaaugg 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 273
ncauagguuc caguaaugn 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 274
ucagaucaua gguuccagu 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 275
acagaucaua gguuccagu 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 276
ncagaucaua gguuccagu 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 277
ncagaucaua gguuccagn 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 278
ucuucagauc auagguucc 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 279
acuucagauc auagguucc 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 280
ncuucagauc auagguucc 19
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 281
ncuucagauc auagguucn 19
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 282
cucuucagau cauagguuc 19
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 283
uucuucagau cauagguuc 19
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 284
aucuucagau cauagguuc 19
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 285
nucuucagau cauagguuc 19
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 286
nucuucagau cauagguun 19
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 287
gaggucagcc ccauugcug 19
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 288
uaggucagcc ccauugcug 19
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 289
aaggucagcc ccauugcug 19
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 290
naggucagcc ccauugcug 19
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 291
naggucagcc ccauugcun 19
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 292
gagaggucag ccccauugc 19
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 293
uagaggucag ccccauugc 19
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 294
aagaggucag ccccauugc 19
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 295
nagaggucag ccccauugc 19
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 296
nagaggucag ccccauugn 19
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 297
cuucaggggu gccuccucu 19
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 298
uuucaggggu gccuccucu 19
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 299
auucaggggu gccuccucu 19
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 300
nuucaggggu gccuccucu 19
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 301
nuucaggggu gccuccucn 19
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 302
gagagcuuca ggggugccu 19
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 303
uagagcuuca ggggugccu 19
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 304
aagagcuuca ggggugccu 19
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 305
nagagcuuca ggggugccu 19
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 306
nagagcuuca ggggugccn 19
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 307
uuaugcacgg ccuuggaga 19
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 308
auaugcacgg ccuuggaga 19
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 309
nuaugcacgg ccuuggaga 19
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 310
nuaugcacgg ccuuggagn 19
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 311
ccuuaugcac ggccuugga 19
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 312
ucuuaugcac ggccuugga 19
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 313
acuuaugcac ggccuugga 19
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 314
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<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 315
ncuuaugcac ggccuuggn 19
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 316
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<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 317
uccuuaugca cggccuugg 19
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 318
accuuaugca cggccuugg 19
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
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nccuuaugca cggccuugg 19
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 320
nccuuaugca cggccuugn 19
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 321
agccuuaugc acggccuug 19
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 322
ugccuuaugc acggccuug 19
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 323
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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ngccuuaugc acggccuun 19
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 325
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 326
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 327
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<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<400> 328
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<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 331
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<210> 332
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 332
aucgaugguc agcacagcc 19
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 335
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 336
uaaaacaugg ccccagcag 19
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 337
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<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 338
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<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 339
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<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 340
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<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 341
auaaaaacau ggccccagc 19
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 342
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<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 343
nuaaaaacau ggccccagn 19
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 344
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 345
acuaaaaaca uggccccag 19
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 346
ncuaaaaaca uggccccag 19
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 348
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 349
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 350
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 354
uccucuaaaa acauggccc 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 355
accucuaaaa acauggccc 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 356
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 358
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 359
aagacauggg uauggccuc 19
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 360
nagacauggg uauggccuc 19
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 361
nagacauggg uauggccun 19
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 362
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<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 363
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 364
aauagacaug gguauggcc 19
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 366
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<210> 367
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 367
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 368
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 369
nguugaacuu gaccucggg 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 370
nguugaacuu gaccucggn 19
<210> 371
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 371
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<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 372
uguuuguuga acuugaccu 19
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 373
aguuuguuga acuugaccu 19
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 374
nguuuguuga acuugaccu 19
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 375
nguuuguuga acuugaccn 19
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 376
aaaggguuug uugaacuug 19
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 377
uaaggguuug uugaacuug 19
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 378
naaggguuug uugaacuug 19
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 379
naaggguuug uugaacuun 19
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 380
acaaaggguu uguugaacu 19
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 381
ucaaaggguu uguugaacu 19
<210> 382
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 382
ncaaaggguu uguugaacu 19
<210> 383
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 383
ncaaaggguu uguugaacn 19
<210> 384
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 384
gacaaagggu uuguugaac 19
<210> 385
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 385
uacaaagggu uuguugaac 19
<210> 386
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 386
aacaaagggu uuguugaac 19
<210> 387
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 387
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<210> 388
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<223> n = 任何核苷酸
<400> 388
nacaaagggu uuguugaan 19
<210> 389
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 389
aagacaaagg guuuguuga 19
<210> 390
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 390
uagacaaagg guuuguuga 19
<210> 391
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 393
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 394
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<210> 395
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 395
aauuaagaag acaaagggu 19
<210> 396
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<223> n = 任何核苷酸
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nauuaagaag acaaagggn 19
<210> 398
<211> 19
<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 398
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 399
uucauuaaga agacaaagg 19
<210> 400
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 400
nucauuaaga agacaaagg 19
<210> 401
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<210> 402
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 402
gaagagggga gacuuggua 19
<210> 403
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 403
uaagagggga gacuuggua 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 404
aaagagggga gacuuggua 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
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<400> 406
naagagggga gacuuggun 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 407
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 408
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<210> 409
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 409
acaugaagag gggagacuu 19
<210> 410
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 410
ncaugaagag gggagacuu 19
<210> 411
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<210> 412
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 412
cccaugaaga ggggagacu 19
<210> 413
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 413
uccaugaaga ggggagacu 19
<210> 414
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 414
accaugaaga ggggagacu 19
<210> 415
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 415
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<210> 416
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 416
nccaugaaga ggggagacn 19
<210> 417
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 417
uucccaugaa gaggggaga 19
<210> 418
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 418
aucccaugaa gaggggaga 19
<210> 419
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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nucccaugaa gaggggaga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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nuucccauga agaggggag 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 424
nuucccauga agaggggan 19
<210> 425
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 425
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<400> 426
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<400> 427
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<210> 430
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 430
cguuuaggca uguuuaacu 19
<210> 431
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<400> 431
cguuuaggca uguuuaacn 19
<210> 432
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 432
nguuuaggca uguuuaacn 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 433
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<210> 434
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 434
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<210> 435
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<400> 435
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<210> 436
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 437
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 438
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<210> 439
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 439
auaucaucac caaguuccn 19
<210> 440
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 440
nuaucaucac caaguuccn 19
<210> 441
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 441
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<210> 442
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 442
agaugcugcc cagaagacu 19
<210> 443
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 443
agaugcugcc cagaagacn 19
<210> 444
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 444
ngaugcugcc cagaagacn 19
<210> 445
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 445
cuggcacacc aguccaaca 19
<210> 446
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 446
cuggcacacc aguccaacu 19
<210> 447
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 447
cuggcacacc aguccaacn 19
<210> 448
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 449
uggcacacca guccaacag 19
<210> 450
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 450
uggcacacca guccaacaa 19
<210> 451
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 451
uggcacacca guccaacau 19
<210> 452
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<223> n = 任何核苷酸
<400> 452
uggcacacca guccaacan 19
<210> 453
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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nggcacacca guccaacan 19
<210> 454
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 454
gcacaccagu ccaacagca 19
<210> 455
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 455
gcacaccagu ccaacagcu 19
<210> 456
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 456
gcacaccagu ccaacagcn 19
<210> 457
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 457
ncacaccagu ccaacagcn 19
<210> 458
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 458
caguccaaca gcaccaaua 19
<210> 459
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 459
caguccaaca gcaccaauu 19
<210> 460
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 460
caguccaaca gcaccaaun 19
<210> 461
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 461
naguccaaca gcaccaaun 19
<210> 462
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 462
aguccaacag caccaauau 19
<210> 463
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 463
aguccaacag caccaauaa 19
<210> 464
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 464
aguccaacag caccaauan 19
<210> 465
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 465
nguccaacag caccaauan 19
<210> 466
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 466
guccaacagc accaauauc 19
<210> 467
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 467
guccaacagc accaauaua 19
<210> 468
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 468
guccaacagc accaauauu 19
<210> 469
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 469
guccaacagc accaauaun 19
<210> 470
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 470
nuccaacagc accaauaun 19
<210> 471
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 471
ccaacagcac caauaucuu 19
<210> 472
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 472
ccaacagcac caauaucua 19
<210> 473
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 473
ccaacagcac caauaucun 19
<210> 474
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 474
ncaacagcac caauaucun 19
<210> 475
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 475
ccccagugag caucgcuac 19
<210> 476
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 476
ccccagugag caucgcuaa 19
<210> 477
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 477
ccccagugag caucgcuau 19
<210> 478
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 478
ccccagugag caucgcuan 19
<210> 479
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 479
ncccagugag caucgcuan 19
<210> 480
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 480
gagcaucgcu acagccuuu 19
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 481
gagcaucgcu acagccuua 19
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 482
gagcaucgcu acagccuun 19
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 483
nagcaucgcu acagccuun 19
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 484
gcaucgcuac agccuuugc 19
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 485
gcaucgcuac agccuuuga 19
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 486
gcaucgcuac agccuuugu 19
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 487
gcaucgcuac agccuuugn 19
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 488
ncaucgcuac agccuuugn 19
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 489
caucgcuaca gccuuugca 19
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 490
caucgcuaca gccuuugcu 19
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 491
naucgcuaca gccuuugcn 19
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 492
naucgcuaca gccuuugcn 19
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 493
ucgcuacagc cuuugcaau 19
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 494
ucgcuacagc cuuugcaaa 19
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 495
ucgcuacagc cuuugcaan 19
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 496
ncgcuacagc cuuugcaan 19
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 497
cuacagccuu ugcaaugcu 19
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 498
cuacagccuu ugcaaugca 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 499
cuacagccuu ugcaaugcn 19
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 500
nuacagccuu ugcaaugcn 19
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 501
acagccuuug caaugcucu 19
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 502
acagccuuug caaugcuca 19
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 503
acagccuuug caaugcucn 19
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 504
ncagccuuug caaugcucn 19
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 505
gaaggcuucc aggaacucc 19
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 506
gaaggcuucc aggaacuca 19
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 507
gaaggcuucc aggaacucu 19
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 508
gaaggcuucc aggaacucn 19
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 509
naaggcuucc aggaacucn 19
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 510
uaguggauaa guuuuugga 19
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 511
uaguggauaa guuuuuggu 19
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 512
uaguggauaa guuuuuggn 19
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 513
naguggauaa guuuuuggn 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 514
uguaccacuc agaagccuu 19
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 515
uguaccacuc agaagccua 19
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 516
uguaccacuc agaagccun 19
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 517
nguaccacuc agaagccun 19
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 518
guaccacuca gaagccuuc 19
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 519
guaccacuca gaagccuua 19
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 520
guaccacuca gaagccuuu 19
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 521
guaccacuca gaagccuun 19
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 522
nuaccacuca gaagccuun 19
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 523
acaccgaaga ggccaagaa 19
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 524
acaccgaaga ggccaagau 19
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 525
acaccgaaga ggccaagan 19
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 526
ncaccgaaga ggccaagan 19
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 527
accgaagagg ccaagaaac 19
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 528
accgaagagg ccaagaaaa 19
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 529
accgaagagg ccaagaaau 19
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 530
accgaagagg ccaagaaan 19
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 531
nccgaagagg ccaagaaan 19
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 532
aggccaagaa acagaucaa 19
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 533
aggccaagaa acagaucau 19
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 534
aggccaagaa acagaucan 19
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 535
nggccaagaa acagaucan 19
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 536
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<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 537
ggccaagaaa cagaucaaa 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 538
ggccaagaaa cagaucaau 19
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
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ggccaagaaa cagaucaan 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 540
ngccaagaaa cagaucaan 19
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 541
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<210> 542
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 542
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<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 543
gccaagaaac agaucaacu 19
<210> 544
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 544
gccaagaaac agaucaacn 19
<210> 545
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
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nccaagaaac agaucaacn 19
<210> 546
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 546
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<210> 547
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 547
uacucaaggg aaaauugua 19
<210> 548
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 548
uacucaaggg aaaauuguu 19
<210> 549
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 549
uacucaaggg aaaauugun 19
<210> 550
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 550
nacucaaggg aaaauugun 19
<210> 551
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 551
cucaagggaa aauugugga 19
<210> 552
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 552
cucaagggaa aauuguggu 19
<210> 553
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 553
cucaagggaa aauuguggn 19
<210> 554
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 554
nucaagggaa aauuguggn 19
<210> 555
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 555
ucaagggaaa auuguggau 19
<210> 556
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 556
ucaagggaaa auuguggaa 19
<210> 557
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 557
ucaagggaaa auuguggan 19
<210> 558
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 558
ncaagggaaa auuguggan 19
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 559
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 560
uuggucaagg agcuugacu 19
<210> 561
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 562
nuggucaagg agcuugacn 19
<210> 563
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 563
aggagcuuga cagagacac 19
<210> 564
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 564
aggagcuuga cagagacaa 19
<210> 565
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 565
aggagcuuga cagagacau 19
<210> 566
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 566
aggagcuuga cagagacan 19
<210> 567
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 568
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 569
agcuugacag agacacaga 19
<210> 570
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 570
agcuugacag agacacagn 19
<210> 571
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 571
ngcuugacag agacacagn 19
<210> 572
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 572
uuugcucugg ugaauuaca 19
<210> 573
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 573
uuugcucugg ugaauuacu 19
<210> 574
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 574
uuugcucugg ugaauuacn 19
<210> 575
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 575
nuugcucugg ugaauuacn 19
<210> 576
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 576
agcguuuagg cauguuuaa 19
<210> 577
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 577
agcguuuagg cauguuuau 19
<210> 578
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 578
agcguuuagg cauguuuan 19
<210> 579
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 579
ngcguuuagg cauguuuan 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 580
gcguuuaggc auguuuaac 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 581
gcguuuaggc auguuuaaa 19
<210> 582
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 582
gcguuuaggc auguuuaau 19
<210> 583
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 583
gcguuuaggc auguuuaan 19
<210> 584
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 584
ncguuuaggc auguuuaan 19
<210> 585
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 585
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<210> 586
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 586
uuaggcaugu uuaacauca 19
<210> 587
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 587
uuaggcaugu uuaacaucu 19
<210> 588
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 588
uuaggcaugu uuaacaucn 19
<210> 589
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 589
nuaggcaugu uuaacaucn 19
<210> 590
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 590
ugggugcugc ugaugaaau 19
<210> 591
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 591
ugggugcugc ugaugaaaa 19
<210> 592
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 592
ugggugcugc ugaugaaan 19
<210> 593
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 593
ngggugcugc ugaugaaan 19
<210> 594
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 594
ugccaccgcc aucuucuuc 19
<210> 595
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 595
ugccaccgcc aucuucuua 19
<210> 596
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 596
ugccaccgcc aucuucuuu 19
<210> 597
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 597
ugccaccgcc aucuucuun 19
<210> 598
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 598
ngccaccgcc aucuucuun 19
<210> 599
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 599
ccuggaaaau gaacucacc 19
<210> 600
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 600
ccuggaaaau gaacucaca 19
<210> 601
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 601
ccuggaaaau gaacucacu 19
<210> 602
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 602
ccuggaaaau gaacucacn 19
<210> 603
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 603
ncuggaaaau gaacucacn 19
<210> 604
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 604
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 605
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<210> 606
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
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<211> 19
<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<211> 19
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<211> 19
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<213> 人工序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<400> 620
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 634
gaaccuauga ucugaagag 19
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
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<212> RNA
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
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<221> 修饰的_碱基
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<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 678
naggcugugc ugaccaucn 19
<210> 679
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 679
ggcugugcug accaucgac 19
<210> 680
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 680
ggcugugcug accaucgaa 19
<210> 681
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 681
ggcugugcug accaucgau 19
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 682
ggcugugcug accaucgan 19
<210> 683
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 683
ngcugugcug accaucgan 19
<210> 684
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 684
cugcuggggc cauguuuuu 19
<210> 685
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 685
cugcuggggc cauguuuua 19
<210> 686
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 686
cugcuggggc cauguuuuu 19
<210> 687
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 687
nugcuggggc cauguuuun 19
<210> 688
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 688
gcuggggcca uguuuuuag 19
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 689
gcuggggcca uguuuuuaa 19
<210> 690
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 690
gcuggggcca uguuuuuau 19
<210> 691
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 691
gcuggggcca uguuuuuan 19
<210> 692
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 692
ncuggggcca uguuuuuan 19
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 693
cuggggccau guuuuuaga 19
<210> 694
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 694
cuggggccau guuuuuagu 19
<210> 695
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 695
cuggggccau guuuuuagn 19
<210> 696
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 696
nuggggccau guuuuuagn 19
<210> 697
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 697
ggggccaugu uuuuagagg 19
<210> 698
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 698
ggggccaugu uuuuagaga 19
<210> 699
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 699
ggggccaugu uuuuagagu 19
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 700
ggggccaugu uuuuagagn 19
<210> 701
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 701
ngggccaugu uuuuagagn 19
<210> 702
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 702
gggccauguu uuuagaggc 19
<210> 703
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 703
gggccauguu uuuagagga 19
<210> 704
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 704
gggccauguu uuuagaggu 19
<210> 705
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 705
gggccauguu uuuagaggn 19
<210> 706
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 706
nggccauguu uuuagaggn 19
<210> 707
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 707
gaggccauac ccaugucua 19
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 708
gaggccauac ccaugucuu 19
<210> 709
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 709
gaggccauac ccaugucun 19
<210> 710
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 710
naggccauac ccaugucun 19
<210> 711
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 711
ggccauaccc augucuauc 19
<210> 712
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 712
ggccauaccc augucuaua 19
<210> 713
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 713
ggccauaccc augucuauu 19
<210> 714
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 714
ggccauaccc augucuaun 19
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 715
ngccauaccc augucuaun 19
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 716
cccgagguca aguucaaca 19
<210> 717
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 717
cccgagguca aguucaacu 19
<210> 718
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 718
cccgagguca aguucaacn 19
<210> 719
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 719
nccgagguca aguucaacn 19
<210> 720
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 720
aggucaaguu caacaaacc 19
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 721
aggucaaguu caacaaaca 19
<210> 722
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 722
aggucaaguu caacaaacu 19
<210> 723
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 723
aggucaaguu caacaaacn 19
<210> 724
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 724
nggucaaguu caacaaacn 19
<210> 725
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 725
caaguucaac aaacccuuu 19
<210> 726
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 726
caaguucaac aaacccuua 19
<210> 727
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 727
caaguucaac aaacccuun 19
<210> 728
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 728
naaguucaac aaacccuun 19
<210> 729
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 729
aguucaacaa acccuuugu 19
<210> 730
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 730
aguucaacaa acccuuuga 19
<210> 731
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 731
aguucaacaa acccuuugn 19
<210> 732
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 732
nguucaacaa acccuuugn 19
<210> 733
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 733
guucaacaaa cccuuuguc 19
<210> 734
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 734
guucaacaaa cccuuugua 19
<210> 735
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 735
guucaacaaa cccuuuguu 19
<210> 736
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 736
guucaacaaa cccuuugun 19
<210> 737
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 737
nuucaacaaa cccuuugun 19
<210> 738
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 738
ucaacaaacc cuuugucuu 19
<210> 739
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 739
ucaacaaacc cuuugucua 19
<210> 740
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 740
ucaacaaacc cuuugucun 19
<210> 741
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 741
ncaacaaacc cuuugucun 19
<210> 742
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 742
acccuuuguc uucuuaaug 19
<210> 743
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 743
acccuuuguc uucuuaaua 19
<210> 744
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 744
acccuuuguc uucuuaauu 19
<210> 745
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 745
acccuuuguc uucuuaaun 19
<210> 746
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 746
ncccuuuguc uucuuaaun 19
<210> 747
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 747
ccuuugucuu cuuaaugau 19
<210> 748
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 748
ccuuugucuu cuuaaugaa 19
<210> 749
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 749
ccuuugucuu cuuaaugan 19
<210> 750
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 750
ncuuugucuu cuuaaugan 19
<210> 751
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 751
uaccaagucu ccccucuuc 19
<210> 752
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 752
uaccaagucu ccccucuua 19
<210> 753
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 753
uaccaagucu ccccucuuu 19
<210> 754
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 754
uaccaagucu ccccucuun 19
<210> 755
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 755
naccaagucu ccccucuun 19
<210> 756
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 756
aagucucccc ucuucaugg 19
<210> 757
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 757
aagucucccc ucuucauga 19
<210> 758
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 758
aagucucccc ucuucaugu 19
<210> 759
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 759
aagucucccc ucuucaugn 19
<210> 760
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 760
nagucucccc ucuucaugn 19
<210> 761
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 761
agucuccccu cuucauggg 19
<210> 762
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 762
agucuccccu cuucaugga 19
<210> 763
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 763
agucuccccu cuucauggu 19
<210> 764
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 764
agucuccccu cuucauggn 19
<210> 765
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 765
ngucuccccu cuucauggn 19
<210> 766
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 766
ucuccccucu ucaugggaa 19
<210> 767
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 767
ucuccccucu ucaugggau 19
<210> 768
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 768
ucuccccucu ucaugggan 19
<210> 769
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 769
ncuccccucu ucaugggan 19
<210> 770
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 770
cuccccucuu caugggaaa 19
<210> 771
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 771
cuccccucuu caugggaau 19
<210> 772
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 772
cuccccucuu caugggaan 19
<210> 773
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 773
nuccccucuu caugggaan 19
<210> 774
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 774
augacauuaa agaaggguu 19
<210> 775
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<400> 775
augacauuaa agaagggua 19
<210> 776
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 776
augacauuaa agaagggun 19
<210> 777
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的_碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 777
nugacauuaa agaagggun 19
<210> 778
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 778
ggaacuuggu gaugauau 18
<210> 779
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 779
gaucauaggu uccaguaa 18
<210> 780
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 780
acagccuuau gcacggcc 18
<210> 781
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 781
ucgaugguca gcacagcc 18
<210> 782
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 782
caaaggguuu guugaacu 18
<210> 783
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 783
tggaacuugg ugaugauaut t 21
<210> 784
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 784
tggaacuugg ugaugauauc gug 23
<210> 785
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 785
acuuggugau gauautt 17
<210> 786
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 786
tggaacttgg tgatgatatt t 21
<210> 787
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 787
uuuaaacaug ccuaaacgcu u 21
<210> 788
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 788
ugcauugccc agguauuucu u 21
<210> 789
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 789
uggaacuugg ugaugauauu u 21
<210> 790
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 790
ugaucauagg uuccaguaau u 21
<210> 791
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 791
uacagccuua ugcacggccu u 21
<210> 792
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 792
uucgaugguc agcacagccu u 21
<210> 793
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 793
ucaaaggguu uguugaacuu u 21
<210> 794
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 794
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 795
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 795
uuuaaacgug ccuaaacgcu g 21
<210> 796
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 796
ugcauugccc agguauuuca g 21
<210> 797
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 797
uggaacuugg ugaugauauc g 21
<210> 798
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 798
ugaucauagg uuccaguaau g 21
<210> 799
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 799
ucaaaggguu uguugaacuu g 21
<210> 800
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 800
uguuaaacau gccuaaacgc g 21
<210> 801
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 801
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 802
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 802
uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23
<210> 803
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 803
ugcuguugga cuggugugcu u 21
<210> 804
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 804
ugcuguugga cuggugugcc a 21
<210> 805
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 805
ugcuguugga cuggugugcc auu 23
<210> 806
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 806
ugcuguugga cuggugugcc agc 23
<210> 807
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 807
uaaggcuucu gagugguacu u 21
<210> 808
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 808
uaaggcuucu gagugguaca a 21
<210> 809
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 809
uaaggcuucu gagugguaca acu 23
<210> 810
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 810
gaaggcuucu gagugguacu u 21
<210> 811
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 811
aagacaaagg guuuguugau u 21
<210> 812
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 812
aagacaaagg guuuguugaa c 21
<210> 813
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 813
uagacaaagg guuuguugaa c 21
<210> 814
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 814
aagacaaagg guuuguugaa cuu 23
<210> 815
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 815
uagacauggg uauggccucu u 21
<210> 816
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 816
uagacauggg uauggccucu a 21
<210> 817
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 817
uagacauggg uauggccucu aaa 23
<210> 818
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 818
uagacauggg uauggccucu auu 23
<210> 819
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 819
uuugaucugu uucuuggccu u 21
<210> 820
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 820
uuugaucugu uucuuggccu c 21
<210> 821
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 821
uuugaucugu uucuuggccu cuu 23
<210> 822
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 822
uguuggacug gugugccagu u 21
<210> 823
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 823
uguuggacug gugugccagc u 21
<210> 824
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 824
uguuggacug gugugccagc ugg 23
<210> 825
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 825
uguuggacug gugugccagc ug 22
<210> 826
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 826
aaaggguuug uugaacuugu u 21
<210> 827
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 827
aaaggguuug uugaacuuga c 21
<210> 828
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 828
uaaggguuug uugaacuuga ccu 23
<210> 829
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 829
uaaggguuug uugaacuuga c 21
<210> 830
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 830
uauuggugcu guuggacugu u 21
<210> 831
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 831
uauuggugcu guuggacugg u 21
<210> 832
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 832
uauuggugcu guuggacugg uu 22
<210> 833
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 833
uuguuggacu ggugugccag 20
<210> 834
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 834
uuguuggacu ggugugccag cu 22
<210> 835
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 835
uauagacaug gguauggccu c 21
<210> 836
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 836
ucaaaggguu uguugaacuu gac 23
<210> 837
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 837
uuauuggugc uguuggacug g 21
<210> 838
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 838
uguuaaacau gccuaaacgc 20
<210> 839
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链碱基序列
<400> 839
uguuaaacau gccuaaacgc uu 22
<210> 840
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 840
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<210> 841
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 841
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<210> 842
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 842
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<210> 843
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 843
ggcugugcug accaucga 18
<210> 844
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 844
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<211> 23
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<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 845
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 846
auaucaucac caaguuccat 20
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<211> 21
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<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 847
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 848
uaucaucacc aaguuccat 19
<210> 849
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 849
tatatatcat caccaagttc cat 23
<210> 850
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 852
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<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 853
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 854
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 855
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 856
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 857
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 858
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 859
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<210> 860
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 860
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 861
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 862
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 863
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<210> 864
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 864
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 865
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 866
agcguuuagg cauguuuaac a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 867
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 868
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 869
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<210> 870
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 870
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<210> 871
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 871
guucaacaaa cccuuugucu a 21
<210> 872
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 872
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<210> 873
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 873
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<210> 874
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 874
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<210> 875
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 875
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<210> 876
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 876
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 877
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<210> 878
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 878
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 879
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<210> 880
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 880
cuggcacacc aguccaacaa 20
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 881
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 882
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 883
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<210> 884
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 884
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<210> 885
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 885
gcguuuaggc auguuuaaca uu 22
<210> 886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 886
cgcguuuagg cauguuuaac auu 23
<210> 887
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 887
agcguuuagg cauguuuaac auu 23
<210> 888
<211> 21
<212> DNA
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<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 889
tggaacuugg ugaugauaut t 21
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 890
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 891
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<210> 892
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 892
tggaacttgg tgatgatatt t 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 894
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 895
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 896
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<210> 897
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 897
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<210> 898
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 898
uucgaugguc agcacagccu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 899
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 900
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 901
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 902
ugcauugccc agguauuuca g 21
<210> 903
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 903
uggaacuugg ugaugauauc g 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 904
ugaucauagg uuccaguaau g 21
<210> 905
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 905
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<210> 906
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 906
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<210> 907
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 907
ucaaaggguu uguugaacuu g 21
<210> 908
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 908
uguuaaacau gccuaaacgc g 21
<210> 909
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 909
uuuaaacgug ccuaaacgcu g 21
<210> 910
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 910
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 911
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 911
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 912
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 912
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 913
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 913
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 914
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 914
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 915
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 915
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 916
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 916
uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23
<210> 917
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 917
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 918
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 918
uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23
<210> 919
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 919
uguuaaacau gccuaaacgc g 21
<210> 920
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 920
uggaacuugg ugaugauauu u 21
<210> 921
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 921
ugcuguugga cuggugugcu u 21
<210> 922
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 922
ugcuguugga cuggugugcc a 21
<210> 923
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 923
ugcuguugga cuggugugcc auu 23
<210> 924
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 924
ugcuguugga cuggugugcc agc 23
<210> 925
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 925
uaaggcuucu gagugguacu u 21
<210> 926
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 926
uaaggcuucu gagugguaca a 21
<210> 927
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 927
uaaggcuucu gagugguaca acu 23
<210> 928
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 928
gaaggcuucu gagugguacu u 21
<210> 929
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 929
aagacaaagg guuuguugau u 21
<210> 930
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 930
aagacaaagg guuuguugaa c 21
<210> 931
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 931
uagacaaagg guuuguugaa c 21
<210> 932
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 932
aagacaaagg guuuguugaa cuu 23
<210> 933
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 933
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<210> 934
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 934
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<210> 935
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 935
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<210> 936
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 936
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<210> 937
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 937
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 938
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<210> 939
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 939
uuugaucugu uucuuggccu cuu 23
<210> 940
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 940
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<210> 941
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 941
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<210> 942
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 942
uguuggacug gugugccagc ugg 23
<210> 943
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 943
uguuggacug gugugccagc ug 22
<210> 944
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 944
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 945
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<210> 946
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 946
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<210> 947
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 947
uaaggguuug uugaacuuga c 21
<210> 948
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 948
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<210> 949
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 949
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<210> 950
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 950
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<210> 951
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 951
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<210> 952
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 952
uuguuggacu ggugugccag cu 22
<210> 953
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 953
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<210> 954
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 954
uauagacaug gguauggccu c 21
<210> 955
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 955
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<210> 956
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 956
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<210> 957
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 957
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<210> 958
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 958
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<210> 959
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 959
uguuaaacau gccuaaacgc g 21
<210> 960
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 960
uguuaaacau gccuaaacgc u 21
<210> 961
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 961
uguuaaacau gccuaaacgc g 21
<210> 962
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 962
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 963
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链修饰的序列
<400> 963
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 964
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 964
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<210> 965
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 965
uauauaucau caccaaguuc cat 23
<210> 966
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 966
auaucaucac caaguuccat 20
<210> 967
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 967
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<210> 968
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 968
cgauaucauc accaaguucc a 21
<210> 969
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 969
uaucaucacc aaguuccat 19
<210> 970
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 970
tatatatcat caccaagttc cat 23
<210> 971
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 971
tatatatcat caccaagttc cat 23
<210> 972
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 972
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<210> 973
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 973
gaaauaccug ggcaaugcau u 21
<210> 974
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 974
auaucaucac caaguuccau u 21
<210> 975
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 975
uuacuggaac cuaugaucau u 21
<210> 976
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 976
ggccgugcau aaggcuguau u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 977
ggcugugcug accaucgaau u 21
<210> 978
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 978
aguucaacaa acccuuugau u 21
<210> 979
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 979
cguuuaggca uguuuaacau u 21
<210> 980
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 980
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<210> 981
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 981
cugaaauacc ugggcaaugc a 21
<210> 982
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 982
cgauaucauc accaaguucc a 21
<210> 983
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 983
cauuacugga accuaugauc a 21
<210> 984
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 984
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<210> 985
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 985
aaggcugugc ugaccaucga a 21
<210> 986
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 986
caaguucaac aaacccuuug a 21
<210> 987
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 987
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<210> 988
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 988
cagcguuuag gcauguuuaa a 21
<210> 989
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 989
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 990
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<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 991
cguuuaggca uguuuaaca 19
<210> 992
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 992
aacguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 993
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 993
agcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 994
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 994
aacguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 995
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 995
agcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 996
gcacaccagu ccaacagca 19
<210> 997
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 997
uggcacacca guccaacagc a 21
<210> 998
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 998
aagcacacca guccaacagc a 21
<210> 999
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 999
guaccacuca gaagccuua 19
<210> 1000
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1000
uuguaccacu cagaagccuu a 21
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1001
guaccacuca gaagccuuc 19
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1002
ucaacaaacc cuuugucuu 19
<210> 1003
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1003
guucaacaaa cccuuugucu u 21
<210> 1004
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1004
guucaacaaa cccuuugucu a 21
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1005
gaggccauac ccaugucua 19
<210> 1006
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1006
uagaggccau acccaugucu a 21
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1007
ggccaagaaa cagaucaaa 19
<210> 1008
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1008
gaggccaaga aacagaucaa a 21
<210> 1009
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1009
cuggcacacc aguccaaca 19
<210> 1010
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1010
agcuggcaca ccaguccaac a 21
<210> 1011
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1011
gcuggcacac caguccaaca 20
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1012
caaguucaac aaacccuuu 19
<210> 1013
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1013
gucaaguuca acaaacccuu u 21
<210> 1014
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1014
gucaaguuca acaaacccuu a 21
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1015
caguccaaca gcaccaaua 19
<210> 1016
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1016
accaguccaa cagcaccaau a 21
<210> 1017
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1017
ccaguccaac agcaccaaua 20
<210> 1018
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1018
cuggcacacc aguccaacaa 20
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1019
ggccauaccc augucuaua 19
<210> 1020
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1020
gaggccauac ccaugucuau a 21
<210> 1021
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1021
gucaaguuca acaaacccuu uga 23
<210> 1022
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1022
caaguucaac aaacccuuug a 21
<210> 1023
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1023
ccaguccaac agcaccaaua a 21
<210> 1024
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1024
cgcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1025
cguuuaggca uguuuaaca 19
<210> 1026
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1026
cgcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1027
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1027
agcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1028
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1028
cguuuaggca uguuuaacau u 21
<210> 1029
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1029
gcguuuaggc auguuuaaca 20
<210> 1030
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1030
gcguuuaggc auguuuaaca uu 22
<210> 1031
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1031
cgcguuuagg cauguuuaac auu 23
<210> 1032
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1032
agcguuuagg cauguuuaac auu 23
<210> 1033
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1033
agcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1034
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1034
cgcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1035
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1035
agaagauauu ggugcuguuu u 21
<210> 1036
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1036
aggaacuugg ugaugauauu u 21
<210> 1037
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1037
ugucuucugg gcagcaucuu u 21
<210> 1038
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1038
uguuggacug gugugccagu u 21
<210> 1039
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1039
cuguuggacu ggugugccau u 21
<210> 1040
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1040
ugcuguugga cuggugugcu u 21
<210> 1041
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1041
uauuggugcu guuggacugu u 21
<210> 1042
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1042
auauuggugc uguuggacuu u 21
<210> 1043
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1043
gauauuggug cuguuggacu u 21
<210> 1044
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1044
aagauauugg ugcuguuggu u 21
<210> 1045
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1045
guagcgaugc ucacuggggu u 21
<210> 1046
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1046
aaaggcugua gcgaugcucu u 21
<210> 1047
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1047
gcaaaggcug uagcgaugcu u 21
<210> 1048
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1048
ugcaaaggcu guagcgaugu u 21
<210> 1049
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1049
auugcaaagg cuguagcgau u 21
<210> 1050
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1050
agcauugcaa aggcuguagu u 21
<210> 1051
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1051
agagcauugc aaaggcuguu u 21
<210> 1052
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1052
ggaguuccug gaagccuucu u 21
<210> 1053
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1053
uccaaaaacu uauccacuau u 21
<210> 1054
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1054
aaggcuucug agugguacau u 21
<210> 1055
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1055
gaaggcuucu gagugguacu u 21
<210> 1056
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1056
uucuuggccu cuucgguguu u 21
<210> 1057
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1057
guuucuuggc cucuucgguu u 21
<210> 1058
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1058
uugaucuguu ucuuggccuu u 21
<210> 1059
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1059
guugaucugu uucuuggccu u 21
<210> 1060
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1060
cguugaucug uuucuuggcu u 21
<210> 1061
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1061
cacaauuuuc ccuugaguau u 21
<210> 1062
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1062
uccacaauuu ucccuugagu u 21
<210> 1063
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1063
auccacaauu uucccuugau u 21
<210> 1064
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1064
ugucaagcuc cuugaccaau u 21
<210> 1065
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1065
gugucucugu caagcuccuu u 21
<210> 1066
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1066
acugugucuc ugucaagcuu u 21
<210> 1067
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1067
uguaauucac cagagcaaau u 21
<210> 1068
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1068
uuaaacaugc cuaaacgcuu u 21
<210> 1069
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1069
guuaaacaug ccuaaacgcu u 21
<210> 1070
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1070
uguuaaacau gccuaaacgu u 21
<210> 1071
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1071
ggauguuaaa caugccuaau u 21
<210> 1072
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1072
auuucaucag cagcacccau u 21
<210> 1073
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1073
gaagaagaug gcgguggcau u 21
<210> 1074
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1074
ggugaguuca uuuuccaggu u 21
<210> 1075
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1075
gaacuuggug augauaucgu u 21
<210> 1076
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1076
cauuuuccag gaacuugguu u 21
<210> 1077
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1077
cauagguucc aguaauggau u 21
<210> 1078
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1078
ucauagguuc caguaauggu u 21
<210> 1079
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1079
ucagaucaua gguuccaguu u 21
<210> 1080
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1080
ucuucagauc auagguuccu u 21
<210> 1081
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1081
cucuucagau cauagguucu u 21
<210> 1082
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1082
gaggucagcc ccauugcugu u 21
<210> 1083
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1083
gagaggucag ccccauugcu u 21
<210> 1084
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1084
cuucaggggu gccuccucuu u 21
<210> 1085
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1085
gagagcuuca ggggugccuu u 21
<210> 1086
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1086
uuaugcacgg ccuuggagau u 21
<210> 1087
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1087
ccuuaugcac ggccuuggau u 21
<210> 1088
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1088
gccuuaugca cggccuuggu u 21
<210> 1089
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1089
agccuuaugc acggccuugu u 21
<210> 1090
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1090
cgauggucag cacagccuuu u 21
<210> 1091
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1091
gucgaugguc agcacagccu u 21
<210> 1092
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1092
aaaaacaugg ccccagcagu u 21
<210> 1093
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1093
cuaaaaacau ggccccagcu u 21
<210> 1094
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1094
ucuaaaaaca uggccccagu u 21
<210> 1095
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1095
ccucuaaaaa cauggccccu u 21
<210> 1096
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1096
gccucuaaaa acauggcccu u 21
<210> 1097
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1097
uagacauggg uauggccucu u 21
<210> 1098
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1098
gauagacaug gguauggccu u 21
<210> 1099
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1099
uguugaacuu gaccucgggu u 21
<210> 1100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1100
gguuuguuga acuugaccuu u 21
<210> 1101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1101
aaaggguuug uugaacuugu u 21
<210> 1102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1102
acaaaggguu uguugaacuu u 21
<210> 1103
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1103
gacaaagggu uuguugaacu u 21
<210> 1104
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1104
aagacaaagg guuuguugau u 21
<210> 1105
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1105
cauuaagaag acaaaggguu u 21
<210> 1106
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1106
aucauuaaga agacaaaggu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
<400> 1107
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<213> 人工序列
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<400> 1108
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<213> 人工序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<223> AAT RNAi试剂反义链序列
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<220>
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1166
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1178
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<212> RNA
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<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1186
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1187
ugggugcugc ugaugaaauu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1188
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1189
ccuggaaaau gaacucaccu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1190
cgauaucauc accaaguucu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1191
accaaguucc uggaaaaugu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1192
uccauuacug gaaccuaugu u 21
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1193
ccauuacugg aaccuaugau u 21
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1194
acuggaaccu augaucugau u 21
<210> 1195
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1195
ggaaccuaug aucugaagau u 21
<210> 1196
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1196
gaaccuauga ucugaagagu u 21
<210> 1197
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1197
cagcaauggg gcugaccucu u 21
<210> 1198
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1198
gcaauggggc ugaccucucu u 21
<210> 1199
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1199
agaggaggca ccccugaagu u 21
<210> 1200
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1200
aggcaccccu gaagcucucu u 21
<210> 1201
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1201
ucuccaaggc cgugcauaau u 21
<210> 1202
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1202
uccaaggccg ugcauaaggu u 21
<210> 1203
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1203
ccaaggccgu gcauaaggcu u 21
<210> 1204
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1204
caaggccgug cauaaggcuu u 21
<210> 1205
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1205
aaggcugugc ugaccaucgu u 21
<210> 1206
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1206
ggcugugcug accaucgacu u 21
<210> 1207
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1207
cugcuggggc cauguuuuuu u 21
<210> 1208
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1208
gcuggggcca uguuuuuagu u 21
<210> 1209
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1209
cuggggccau guuuuuagau u 21
<210> 1210
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1210
ggggccaugu uuuuagaggu u 21
<210> 1211
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1211
gggccauguu uuuagaggcu u 21
<210> 1212
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1212
gaggccauac ccaugucuau u 21
<210> 1213
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1213
ggccauaccc augucuaucu u 21
<210> 1214
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1214
cccgagguca aguucaacau u 21
<210> 1215
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1215
aggucaaguu caacaaaccu u 21
<210> 1216
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1216
caaguucaac aaacccuuuu u 21
<210> 1217
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1217
aguucaacaa acccuuuguu u 21
<210> 1218
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1218
guucaacaaa cccuuugucu u 21
<210> 1219
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1219
ucaacaaacc cuuugucuuu u 21
<210> 1220
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1220
acccuuuguc uucuuaaugu u 21
<210> 1221
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1221
ccuuugucuu cuuaaugauu u 21
<210> 1222
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1222
uaccaagucu ccccucuucu u 21
<210> 1223
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1223
aagucucccc ucuucauggu u 21
<210> 1224
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1224
agucuccccu cuucaugggu u 21
<210> 1225
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1225
ucuccccucu ucaugggaau u 21
<210> 1226
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1226
cuccccucuu caugggaaau u 21
<210> 1227
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1227
augacauuaa agaaggguuu u 21
<210> 1228
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1228
uggcacacca guccaacaau u 21
<210> 1229
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1229
guccaacagc accaauauau u 21
<210> 1230
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1230
ccccagugag caucgcuaau u 21
<210> 1231
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1231
gcaucgcuac agccuuugau u 21
<210> 1232
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1232
gaaggcuucc aggaacucau u 21
<210> 1233
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1233
guaccacuca gaagccuuau u 21
<210> 1234
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1234
accgaagagg ccaagaaaau u 21
<210> 1235
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1235
ggccaagaaa cagaucaaau u 21
<210> 1236
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1236
gccaagaaac agaucaacau u 21
<210> 1237
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1237
uacucaaggg aaaauuguau u 21
<210> 1238
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1238
aggagcuuga cagagacaau u 21
<210> 1239
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1239
gcguuuaggc auguuuaaau u 21
<210> 1240
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1240
uuaggcaugu uuaacaucau u 21
<210> 1241
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1241
ugccaccgcc aucuucuuau u 21
<210> 1242
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1242
ccuggaaaau gaacucacau u 21
<210> 1243
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1243
cgauaucauc accaaguuau u 21
<210> 1244
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1244
accaaguucc uggaaaauau u 21
<210> 1245
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1245
uccauuacug gaaccuauau u 21
<210> 1246
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1246
gaaccuauga ucugaagaau u 21
<210> 1247
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1247
cagcaauggg gcugaccuau u 21
<210> 1248
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1248
gcaauggggc ugaccucuau u 21
<210> 1249
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1249
agaggaggca ccccugaaau u 21
<210> 1250
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1250
aggcaccccu gaagcucuau u 21
<210> 1251
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1251
uccaaggccg ugcauaagau u 21
<210> 1252
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1252
ccaaggccgu gcauaaggau u 21
<210> 1253
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1253
aaggcugugc ugaccaucau u 21
<210> 1254
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1254
ggcugugcug accaucgaau u 21
<210> 1255
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1255
gcuggggcca uguuuuuaau u 21
<210> 1256
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1256
ggggccaugu uuuuagagau u 21
<210> 1257
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1257
gggccauguu uuuagaggau u 21
<210> 1258
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1258
ggccauaccc augucuauau u 21
<210> 1259
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1259
aggucaaguu caacaaacau u 21
<210> 1260
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1260
guucaacaaa cccuuuguau u 21
<210> 1261
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1261
acccuuuguc uucuuaauau u 21
<210> 1262
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1262
uaccaagucu ccccucuuau u 21
<210> 1263
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1263
aagucucccc ucuucaugau u 21
<210> 1264
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链序列
<400> 1264
agucuccccu cuucauggau u 21
<210> 1265
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1265
cguuuaggca uguuuaaca 19
<210> 1266
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1266
gcacaccagu ccaacagca 19
<210> 1267
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1267
guaccacuca gaagccuua 19
<210> 1268
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1268
guaccacuca gaagccuuc 19
<210> 1269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1269
ucaacaaacc cuuugucuu 19
<210> 1270
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1270
gaggccauac ccaugucua 19
<210> 1271
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1271
ggccaagaaa cagaucaaa 19
<210> 1272
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1272
cuggcacacc aguccaaca 19
<210> 1273
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1273
caaguucaac aaacccuuu 19
<210> 1274
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1274
caguccaaca gcaccaaua 19
<210> 1275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链碱基序列
<400> 1275
ggccauaccc augucuaua 19
<210> 1276
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1276
cguuuaggca uguuuaacau u 21
<210> 1277
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1277
gcguuuaggc auguuuaaca uu 22
<210> 1278
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1278
cgcguuuagg cauguuuaac a 21
<210> 1279
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AAT RNAi试剂正义链修饰的序列
<400> 1279
agcguuuagg cauguuuaac a 21

Claims (66)

1.一种用于抑制α-1抗胰蛋白酶(AAT)基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述正义链与所述反义链至少基本上互补。
2.一种用于抑制α-1抗胰蛋白酶(AAT)基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述反义链与所述正义链至少基本上互补。
3.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列的核苷酸序列。
4.如权利要求2所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含表2、表3或表5中任一反义链序列的核苷酸序列。
5.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含表4中任一正义链序列的核苷酸序列，而反义链包含表5中任一反义链序列的核苷酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸。
7.如权利要求6所述的RNAi物质，其中，所述至少一个修饰的核苷酸选自：2′-O-甲基核苷酸，2′-氟代核苷酸，2′-脱氧核苷酸，2′,3′-开环核苷酸模拟物，锁核苷酸，2'-F-阿拉伯糖核苷酸，2′-甲氧乙基核苷酸，脱碱基核苷酸，核糖醇，反向核苷酸，反向脱碱基核苷酸，反向2′-OMe核苷酸，反向2′-脱氧核苷酸，2′-氨基修饰的核苷酸，2′-烷基修饰的核苷酸，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸脱氧核糖核苷酸和3′-OMe核苷酸。
8.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。
9.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。
10.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含1个、2个、3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。
11.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
12.如权利要求1-11中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链的长度不超过30个核苷酸，且反义链的长度不超过30个核苷酸。
13.如权利要求1-12中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链的长度不超过24个核苷酸，且反义链的长度不超过24个核苷酸。
14.如权利要求1-13中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链各自的长度为18-24个核苷酸。
15.如权利要求1-14中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链各自的长度为21个核苷酸。
16.如权利要求1-15中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有两个钝端。
17.如权利要求1-16中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团或连接基团。
18.如权利要求1-17中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团或连接基团，并且其中所述靶向基团或连接基团具有表7中任一所示结构的结构。
19.如权利要求18所述的RNAi物质，其中，所述一个或多个靶向基团或连接基团与所述正义链偶联。
20.如权利要求1-19中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含含有脱唾液酸糖蛋白受体配体的靶向基团。
21.如权利要求20所述的RNAi物质，其中，所述脱唾液酸糖蛋白受体配体包含N-乙酰基-半乳糖胺。
22.如权利要求21所述的RNAi物质，其中，所述脱唾液酸糖蛋白受体配体包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体。
23.如权利要求1-22中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团，其中所述靶向基团具有选自下组的结构：(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s。
24.如权利要求17-23中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含与所述正义链的5'末端偶联的靶向基团。
25.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含形成具有表6中任一双链体结构的双链体的正义链和反义链。
26.如权利要求1或2所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有选自下组的双链体结构：AD04824，AD04825，AD04826，AD04827，AD04828，AD04829，AD04830，AD04831，AD04832，AD04833，AD04834，AD04835，AD04836和AD04837。
27.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO:801)，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列(5′→3′)AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ IDNO:866)，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
28.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO:794)，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列(5′→3′)CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQ IDNO:857)，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
29.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO:839)，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列(5′→3′)GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU(SEQID NO:885)，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
30.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO:800)，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列(5′→3′)CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA(SEQ IDNO:864)，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
31.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCU(SEQ ID NO:801)，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO:801位于所述反义链的位置1-21处(5′→3′)。
32.如权利要求31所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含核苷酸序列(5′→3′)usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu(SEQ ID NO:960)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。
33.如权利要求32所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列(5′→3′)agcguuuaGfGfCfauguuuaaca(SEQ ID NO:1279)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)和/或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
34.如权利要求33所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04837的双链体结构(成对SEQ ID NO:960/1033)。
35.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGUU(SEQ ID NO:794)，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO:794位于所述反义链的位置1-21处(5′→3′)。
36.如权利要求35所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu(SEQ ID NO:913)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。
37.如权利要求36所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列(5′→3′)cguuuaGfGfCfauguuuaacausu(SEQ ID NO:1276)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)和/或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
38.如权利要求37所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04828的双链体结构(成对SEQ ID NO:913/1028)。
39.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU(SEQ ID NO:839)，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO:839位于所述反义链的位置1-22处(5′→3′)。
40.如权利要求39所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列(5′→3′)usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu(SEQ ID NO:958)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。
41.如权利要求40所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列(5′→3′)gcguuuaGfGfCfauguuuaacausu(SEQ ID NO:1277)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)和/或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
42.如权利要求41所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04831的双链体结构(成对SEQ ID NO:958/1030)。
43.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列(5′→3′)UGUUAAACAUGCCUAAACGCG(SEQ ID NO:800)，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO:800位于所述反义链的位置1-21处(5′→3′)。
44.如权利要求43所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列(5′→3′)usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg(SEQ ID NO:959)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。
45.如权利要求44所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列(5′→3′)cgcguuuaGfGfCfauguuuaaca(SEQ ID NO:1278)，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)和/或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。
46.如权利要求45所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04836的双链体结构(成对SEQ ID NO:959/1024)。
47.一种组合物，其包含权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质和药学上可接受的赋形剂。
48.如权利要求47所述的组合物，还包含一种或多种其他治疗物或治疗剂。
49.如权利要求47-48中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。
50.如权利要求47-49中任一项所述的组合物，其中，所述组合物经配制用于通过皮下注射给予。
51.如权利要求47所述的组合物，其中，所述组合物包含具有选自下组的结构的一个或多个双链体：AD04824，AD04825，AD04826，AD04827，AD04828，AD04829，AD04830，AD04831，AD04832，AD04833，AD04834，AD04835，AD04836和AD04837。
52.一种用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质。
53.一种用于抑制对象中AAT基因表达的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。
54.一种用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。
55.一种用于治疗由α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)所导致的病症或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中，由AAT所导致的病症或疾病是肝脏疾病。
57.如权利要求56所述的方法，其中，所述肝脏疾病是慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，或暴发性肝衰竭。
58.一种用于使对象中不溶性AAT蛋白水平相较于基线处理前水平减少或降低的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。
59.如权利要求52-58中任一项所述的方法，其中，所述RNAi物质皮下给予所述对象。
60.如权利要求52-59中任一项所述的方法，其还包括测量所述对象中的血清AAT蛋白水平(可溶性和/或不溶性)或AAT mRNA水平。
61.如权利要求52-60中任一项所述的方法，其中，所述对象中的血清AAT蛋白水平(可溶性和/或不溶性)和/或AAT mRNA水平下降。
62.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于治疗对象的方法中。
63.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于治疗患有AATD的对象的方法中。
64.权利要求47-51中任一项所述的组合物，其用于治疗对象的方法中。
65.权利要求47-51中任一项所述的组合物，其用于患有AATD的对象中。
66.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于抑制细胞中AAT mRNA表达中的用途。
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