CN110234326A - 用于抑制因子xii基因表达的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于抑制因子XII(FXII)基因的表达的RNA干扰物质。还描述了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种FXII RNAi物质以及能够体内递送所述RNAi物质至肝细胞的一种或多种赋形剂。体内递送所述FXII RNAi物质至肝细胞提供了对FXII基因表达的抑制和对血管性水肿的抑制，所述血管性水肿包括遗传性血管性水肿(HAE)，静脉血栓栓塞(VTE)，和与血管性水肿相关的疾病。

Description

用于抑制因子XII基因表达的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月30日提交的美国临时专利申请序列号62/451,868的权益，通过引用将该申请的内容全文纳入本文。
发明领域
本公开是用于抑制因子XII基因表达的RNA干扰(RNAi)物质，包含FXII RNAi物质的组合物，和其使用方法。
背景技术
因子XII(也称为FXII，F12或哈格曼因子)，一种主要在肝脏中表达并在血液中发现的丝氨酸蛋白酶，在内源性凝血途径和激肽-激肽释放酶系统中有双重功能。激肽-激肽释放酶系统在炎症，血压控制，凝血和疼痛中起作用。因子XII的活性形式结合并裂解凝血级联中的因子XI和激肽-激肽释放酶系统中的前激肽释放酶，分别产生活性形式FXI和激肽释放酶。
完全失去FXII的患者没有出血紊乱。此外，已经显示通过基因敲除缺乏FXII的小鼠免于血栓形成(Renne等，JEM 2005，202：271-281)。也在FXII-抑制性抗体处理的小鼠、兔和灵长类中观察到FXII消耗的血栓保护效果(Larsson等，Science TransMed，20146：22ra17)。目前针对血栓栓塞事件的治疗靶向凝血途径中下游的酶，其对于通过纤维蛋白形成控制与损伤相关的失血是至关重要的，因此，用这些药剂治疗具有潜在危及生命的出血的缺点。特别是在禁忌因子Xa抑制剂的情况下，目前抗凝治疗的给药会增加大出血事件的风险。
遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的疾病，其特征是严重肿胀的重复发作。身体最常见的肿胀区域是四肢，面部，肠道和气道。发作可能是自发的，也可能是由身体创伤或压力引起的。喉(气道)水肿可能危及生命，因为它可能导致窒息死亡。大部分的HAE治疗选项是用于在发作时给予，聚焦于C1INH替代、抑制激肽释放酶、或通过缓激肽2受体信号传导。目前，唯一的长期预防性治疗是C1INH替代疗法。
先前发现的靶向FXII的RNAi物质描述于国际专利申请公开号WO 2016/149331 A2中，其全部内容并入本文，如同在本文中完全阐述一样。另外，FXII iRNA组合物公开于国际专利申请公开号WO 2016/179342和WO 2017/120397中。然而，本文公开的FXII RNAi物质的序列和修饰不同于先前公开或本领域已知的那些。本文公开的FXII RNAi物质提供对FXII基因表达的有效和高效抑制。
发明内容
存在对于能够选择性地并高效地抑制FXII表达的新型FXII RNA干扰(RNAi)物质(在本文中还称之为RNAi物质，RNAi引发剂或引发剂)的需求。此外，需要新型FXII特异性RNAi物质的组合物。由于血栓形成(包括静脉血栓栓塞，VTE)和血管神经性水肿都被认为是通过其各自途径的过度活跃信号传导发生的，因此抑制FXII基因表达可用于(尤其)用作预防性治疗以预防血栓形成和/或血管性水肿。
通常，本公开的特征在于FXII RNA干扰(RNAi)物质，含有FXII RNAi物质的组合物，以及使用FXII RNAi物质和包含FXII RNAi物质的组合物在体外和/或体内抑制FXII基因表达的方法。本文所述的FXII RNAi物质可用于治疗由激肽-激肽释放酶和固有凝血途径的过度活化导致的疾病或病症，如血栓形成和/或HAE。
本文所述的FXII基因特异性RNAi物质能够选择性地和高效地降低FXII的表达。所描述的FXII RNAi物质可用于治疗性治疗(包括预防性治疗)与血管性水肿相关的疾病和病症的方法，所述血管性水肿相关的疾病和病症包括但不限于：遗传性血管性水肿(HAE)，获得性血管性水肿(AAE)，ACE抑制剂相关血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿(INAE)，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞(VTE)，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病预防。所述的FXII RNAi物质的使用还提供了治疗和预防静脉闭塞性疾病如深静脉血栓形成或肺栓塞，以及治疗或预防动脉血栓栓塞疾病的方法。此类方法包括通过本领域已知的任何合适的手段如皮下注射或静脉内给药，将本文所示FXII RNAi物质给予对象，例如，人或动物对象。
在一个方面中，本公开的特征在于用于抑制人FXII基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链。本文还描述了包含能够抑制FXII基因表达的RNAi物质的组合物，其中该RNAi物质包含正义链和反义链，并且该组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文所述的各FXII RNAi物质包含正义链和反义链。正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。本文所述RNAi物质正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17-26个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义和/或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。本文所述RNAi物质在递送至表达FXII的细胞后抑制一个或多个FXII基因的体内或体外表达。
FXII RNAi物质包含正义链(也称之为随从链)和反义链(也称之为引导链)。本文所述FXII RNAi物质的正义链含有具有与FXII mRNA中序列至少16个连续核苷酸的核心段(core stretch)至少85％相同性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与FXII mRNA中序列至少85％相同性的正义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，与FXII mRNA中的序列具有至少85％相同性的正义链核心段长度为19个核苷酸。FXII RNAi物质的反义链含有与FXII mRNA中序列和对应正义链的至少16个连续核苷酸的核心段具有至少85％互补性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与FXII mRNA中序列或对应正义链至少85％互补性的反义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质靶向具有表1中所公开序列中任一者的序列的FXII基因的部分。
可以用于FXII RNAi物质的FXII RNAi物质正义链和反义链的示例在表2、3、4和6中提供。包含FXII RNAi物质的双链体的示例在表5和表6中提供。可能组成或包含在本文所公开的某些FXII RNAi物质的正义链和反义链中的RNAi物质19个核苷酸的核心段序列的示例在表2中提供。
在另一方面，本公开的特征在于用于体内递送FXII RNAi物质至对象(如哺乳动物)肝脏细胞的方法。在一些实施方式中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术来将一种或多种FXII RNAi物质递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括，但不限于，通过脂质体中包封，通过离子透入法，或通过纳入其他载剂，如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊、和生物粘附微球、蛋白性载剂或Dynamic PolyconjugatesTM(DPC)(参见，例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169、和WO 2012/083185，其各自通过引用纳入本文)。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质可以与递送载剂联用，如聚合物，两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，如蜂毒肽或蜂毒肽样肽，可逆修饰的多聚物或肽，或脂质。
在一些实施方式中，通过将RNAi物质与靶向基团如脱唾液酸糖蛋白受体配体共价连接或偶联，FXII RNAi物质被递送至靶细胞或组织。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括、由以下组成或基本上由以下述组成：半乳糖或半乳糖衍生物簇(galactosederivative cluster)。在一些实施方式中，FXII RNAi物质与包含半乳糖衍生的N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体连接。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方式中，半乳糖衍生的簇是N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。例如，能够用于递送所公开的RNAi物质的示例靶向基团述于美国专利申请号15/452,324和国际专利申请公开号WO 2017/156012，通过引用将其全部内容纳入本文。
靶向基团可以连接至FXII RNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的3′或5′末端连接。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的5′端连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质正义链和/或反义链上的核苷酸内部连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质经由接头连接。
具有或不具有接头的靶向基团可以连接于表2、3、4和6中公开的任一所示正义和/或反义链的5′或3′端。具有或不具有靶向基团的接头可以接合于表2、3、4和6中公开的任一所示正义和/或反义链的5′或3′端。
在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种FXII RNAi物质的组合物，所述FXII RNAi物质具有表5中所公开的双链体结构。
在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种FXII RNAi物质的组合物，所述FXII RNAi物质具有表6中所公开的双链体结构。
在一些实施方式中，本文所述的是这样的组合物，所述组合物包含具有不同核苷酸序列的至少两种FXII RNAi物质的组合或混合物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXII RNAi物质各自分开且独立地连接于靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXII RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含靶向脱唾液酸糖蛋白受体的一个或多个部分。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXII RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个半乳糖衍生物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXII RNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接相同的靶向基团。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多个RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接不同的靶向基团，如具有不同化学结构的靶向基团。
在一些实施方式中，靶向基团在不使用附加接头的情况下与FXII RNAi物质连接。在一些实施方式中，设计靶向基团以具有这样的接头，该接头的存在易于促进与FXII RNAi物质连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质可以使用相同的接头与其相应的靶向基团连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质使用不同的接头与其相应的靶向基团连接。
在另一方面，本公开的特征在于用于抑制对象中FXII基因表达的方法，该方法包括向对象给予能够抑制FXII基因表达的一定量的FXII RNAi物质，其中该FXII RNAi物质包含正义链和反义链。
在一些实施方式中，描述了用于向体内肝细胞递送FXII RNAi物质的组合物，其包含：与靶向基团偶联的FXII RNAi物质。在一些实施方式中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白配体。
在一些实施方式中，描述了包含一种或多种FXII RNAi物质的药物组合物。在一些实施方式中，FXII RNAi物质任选地与一种或多种其他(即，第二，第三等)治疗剂组合。其他治疗剂可以是另一种FXII RNAi物质(例如，靶向FXII靶标内的不同序列的FXII RNAi物质)。其他治疗剂还可以是小分子药物，抗体，抗体片段，适体和/或疫苗。具有或不具有一种或多种其他治疗剂的FXII RNAi物质可以与一种或多种赋形剂组合以形成药物组合物。
还描述了治疗具有病理状态(例如病症或疾病)或具有发展病理状态风险的人对象的方法，所述病理状态至少部分地由FXII表达介导，所述方法包括给予对象治疗有效量的FXII RNAi物质和/或含FXII RNAi物质的组合物的步骤。用FXII RNAi物质和/或含FXIIRNAi物质的组合物治疗对象的方法可任选地与一个或多个给予一种或多种其他(即第二)治疗剂或治疗的步骤组合。FXII RNAi物质和其他治疗剂可以以单一组合物给予，或者它们可以分开给予。
在一些实施方式中，本文公开了用于治疗(包括预防性治疗)至少部分由FXII表达介导的病理状态的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含反义链的RNAi物质，所述反义链包含表2或表3中任何序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含反义链，所述反义链含有表2或表3中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文公开了用于治疗(包括预防性治疗)至少部分由FXII表达介导的病理状态(例如疾病或病症)的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含正义链的RNAi物质，所述正义链包含表2或表4中任何序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2或表4中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文公开了用于治疗(包括预防性治疗)至少部分由FXII表达介导的病理状态的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含正义链和反义链的RNAi物质，所述正义链包含表4中任何序列的序列并且所述反义链包含表3中任何序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表4中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表3中任一所示序列的序列。
在一些实施方式中，本文所公开的是抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予FXII RNAi物质，所述FXII RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表4中任一所示序列的核碱基序列组成，而所述反义链由表3中任一所示序列的核碱基序列组成。在其他实施方式中，本文所公开的是抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予FXII RNAi物质，所述FXII RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表4中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成，而所述反义链由表3中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中FXII基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表5中所示双链体结构的一种或多种FXII RNAi物质。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中FXII基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表6中所示双链体结构的一种或多种FXII RNAi物质。
本文所公开的FXII RNAi物质被设计成靶向FXII基因(SEQ ID NO：1)上的特定位置。如本文所定义，反义链序列经设计以在FXII基因上的给定位置处靶向该基因，在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基将与该基因上所述位置下游19个核苷酸(朝向3′端)的位置对齐。例如，如本文表1和2所示，设计成在位置127处靶向FXII基因的反义链序列要求在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基与FXII基因的位置145对齐。如本文所示，FXII RNAi物质不需要反义链位置1处的核碱基(5′→3′)与该基因互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在至少85％的互补性(例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。例如，对于本文所公开的旨在靶向FXII基因位置127处的FXII RNAi物质，该FXII RNAi物质反义链的5′末端核碱基必需与该基因的位置145处对齐；然而，反义链的5′末端核碱基可以，但并不是必需与FXII基因的位置145互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段上存在至少85％的互补性(例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。其中，如本文所公开的各种示例所示，FXII RNAi物质反义链于该基因结合的特定位点(例如，无论将FXIIRNAi物质设计成在位置127、位置91、位置321还是其他位置处靶向FXII基因)对于FXIIRNAi物质所实现的抑制的水平非常重要。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ IDNO：804)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ IDNO：751)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ IDNO：673)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)组成，全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ IDNO：767)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ IDNO：805)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ IDNO：787)组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD05333的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04131的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04157的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04254的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04623的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04625的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由AD04627的双链体结构组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUG(SEQ ID NO：23)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：23位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUG(SEQ ID NO：23)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：23位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGG(SEQ ID NO：51)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：51位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGG(SEQ ID NO：51)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：51位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUC(SEQ ID NO：87)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：87位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUC(SEQ ID NO：87)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：87位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAG(SEQ ID NO：90)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：90位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAG(SEQ ID NO：90)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：90位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGA(SEQ ID NO：93)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：93位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGA(SEQ ID NO：93)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：93位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGG(SEQ ID NO：37)组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：37位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGG(SEQ ID NO：37)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：37位于反义链的位置1-19(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：804位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：804位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：751位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：751位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：673位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：673位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：793位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：793位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：767位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：767位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：805位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：805位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：787位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：787位于反义链的位置1-21(5′→3′)处。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGC(SEQ ID NO：804)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：804位于反义链的5′末端，并且其中FXII RNAi物质的正义链包含或由GCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：896)的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UGGUCUUUCACUUUCUUGGUU(SEQ ID NO：751)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：751位于反义链的5′末端，并且其中FXII RNAi物质的正义链包含或由AACCAAGAAAGUGAAAGACCA(SEQ ID NO：827)的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UAAGCACUUUAUUGAGUUCCU(SEQ ID NO：673)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：673位于反义链的5′末端，并且其中FXII RNAi物质的正义链包含或由AGGAACUCAAUAAAGUGCUUA(SEQ ID NO：855)的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUCAAAGCACUUUAUUGAGU(SEQ ID NO：793)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：793位于反义链的5′末端，并且其中FXII RNAi物质的正义链包含或由ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAA(SEQ ID NO：846)的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUCAAAGCACUUUAUUGAGUU(SEQ ID NO：767)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：767位于反义链的5′末端，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与AACUCAAUAAAGUGCUUUGAA(SEQ ID NO：829)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGG(SEQ ID NO：805)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：805位于反义链的5′末端，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与CCCAAGGAGCAUAAGUACAAA(SEQ ID NO：868)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由与UUGUACUUAUGCUCCUUGGUU(SEQ ID NO：787)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO：787位于反义链的5′末端，并且FXII RNAi物质的正义链包含或由与CCAAGGAGCAUAAGUACAAUU(SEQ ID NO：866)具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。
本文所述FXII RNAi物质可以包含一个或多个修饰的核苷酸。本文所述FXII RNAi物质可以还包含一个或多个硫代磷酸酯核苷间连接。
本文所述FXII RNAi物质可以还包含一个或多个靶向基团或连接基团。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质包含一个或多个靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包含半乳糖或半乳糖衍生物簇。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向配体包括N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向基团与本文所公开的FXII RNAi物质的正义链偶联。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsc(SEQ ID NO：404)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsgucuuUfcAfcUfuUfcuuggsusu(SEQ ID NO：289)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usAfsasGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfuUfcCfsu(SEQ ID NO：300)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusCfaAfaGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfsu(SEQ ID NO：319)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfscsAfaAfgCfaCfuUfuAfuUfgAfgUfsu(SEQ ID NO：304)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsg(SEQ ID NO：375)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsgsUfaCfuUfaUfgCfuCfcUfuGfgusu(SEQ ID NO：377)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsc(SEQ ID NO：404)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)gsccaaggaGfCfAfuaaguacaaas(invAb)(SEQ ID NO：643)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usGfsgucuuUfcAfcUfuUfcuuggsusu(SEQ ID NO：289)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG25)sasaccaagaAfAfGfugaaagacc(invdA)(SEQ ID NO：1277)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invdA)是反向脱碱基脱氧核糖(invdA)；并且(NAG25)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usAfsasGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfuUfcCfsu(SEQ ID NO：300)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG25)sasggaacucAfAfUfaaagugcuuas(invAb)(SEQ ID NO：519)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG25)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusCfaAfaGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfsu(SEQ ID NO：319)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG25)sascucaauaAfAfGfugcuuugaaas(invAb)(SEQ ID NO：526)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG25)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfscsAfaAfgCfaCfuUfuAfuUfgAfgUfsu(SEQ ID NO：304)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由(5′→3′)(NAG37)sasacucaauAfAfAfgugcuuugaas(invAb)(SEQ ID NO：610)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsg(SEQ ID NO：375)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)scsccaaggaGfCfAfuaaguacaaas(invAb)(SEQ ID NO：611)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链包含或由序列(5′→3′)usUfsgsUfaCfuUfaUfgCfuCfcUfuGfgusu(SEQ ID NO：377)组成，而FXII RNAi物质的正义链包含或由序列(5′→3′)(NAG37)s(invAb)sccaaggAfGfCfauaaguacaauus(invAb)(SEQ ID NO：613)组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；(invAb)是反向脱碱基脱氧核糖(invAb)；并且(NAG37)是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。
在一些实施方式中，本文所述的FXII RNAi物质可以包含一个或多个靶向基团，所述靶向基团具有结构：(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s，如本文中表7中所定义。
在一些实施方式中，本文所述的FXII RNAi物质在正义链的5′端包含一个靶向基团，所述靶向基团具有结构：(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s，如本文中表7中所定义。
本文所公开的FXII RNAi物质可以纳入包含一种或多种公开的FXII RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物内。在一些实施方式中，本文所公开的包含一种或多种公开的FXII RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物是药物组合物。
包含一种或多种FXII RNAi物质的药物组合物可以许多方式给予，取决于所需要的是局部或全身处理。可以通过本领域公知的任何方式进行给药，例如但不限于，静脉内，动脉内，皮下，腹膜内，真皮下(例如，通过植入的装置)和实质内给药。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。
在一些实施方式中，包含一种或多种公开的FXII RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物可以还包含一种或多种其他治疗物(therapeutic)或治疗剂(treatment)。
在一些实施方式中，本文所述包含一种或多种FXII RNAi物质的组合物被包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。在一些实施方案中，将本文所述的组合物胃肠外给予。
可以将FXII RNAi物质和包含其的本发明公开的组合物给予于对象，用于治疗(包括预防性治疗)至少部分由FXII表达介导的病理状态(例如病症或疾病)。通过给予本文公开的FXII RNAi物质和包含其的组合物可以治疗，预防和/或控制的病症或疾病包括HAE，AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，VTE，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病的预防。
本文所用术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”指连接的核苷的聚合物，各连接的核苷可以被独立地修饰或不被修饰。
本文所用“RNAi物质”(也称为“RNAi引发剂”)指含有能够以序列特异性方式降解或抑制靶mRNA的信使RNA(mRNA)转录本翻译的RNA或RNA样(例如，化学修饰的RNA)寡核苷酸分子的组合物。本文所用RNAi物质可以通过RNA干扰机制(即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路组成部分(RNA诱导的沉默复合物或RISC)相互作用诱导RNA干扰)操纵，或通过任何其它机制或途径起作用。尽管认为如本文所用术语RNAi物质主要通过RNA干扰机制操纵，但是公开的RNAi物质并不受限于或受约束于任何特定作用途径或机制。本文所公开的RNAi物质包含正义链和反义链，并且包括但不限于：短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)和Dicer酶底物。本文所公开的RNAi物质的反义链与靶向的mRNA(例如，FXII mRNA)至少部分互补。RNAi物质可以包括一个或多个修饰的核苷酸和/或一个或多个非磷酸二酯连接。
本文所用术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲减”，当指代表达给定基因时，表示与还没有经这样处理的第二细胞、细胞群或组织相比，当用与本文所述RNAi物质处理该细胞、细胞群、或组织时基因表达降低，如由从基因转录的RNA的水平或从转录基因的细胞、细胞群、组织或对象中mRNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平测量。
本文所用术语“序列”和“核苷酸序列”表示使用标准命名法的一序列字母描述的核碱基或核苷酸的次序或顺序物。
本文所用“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的标准组分，并且包括形成腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、胸苷(T)和尿嘧啶(U)的碱基。核碱基可以进一步经修饰以包括但不限于，通用碱基，疏水性碱基，杂乱碱基(promiscuousbase)，尺寸扩大的碱基(size-expanded base)和氟代碱基。本文所用术语“核苷酸”可包括修饰的核苷酸(例如，核苷酸模拟物、脱碱基残基(Ab)或替代取代部分。
本文所用并且除非另外说明，术语“互补”在用于相对于第二核碱基或核苷酸序列(例如，RNAi物质反义链或单链反义寡核苷酸)描述第一核碱基或核苷酸序列(例如，RNAi物质正义链或靶向mRNA)时，表示包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在特定条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交(在哺乳动物生理条件(或相似的体外环境)下形成碱基对氢键)并形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包括沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且包括天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物，至少达到满足上述杂交要求的程度。序列相同性或互补性与修饰无关。例如，出于鉴定相同性或互补性的目的，本文所定义的a和Af与U(或T)互补并且与A相同。
如本文所用，“完美互补”或“完全互补”表示第一多核苷酸的连续序列中的全部(100％)核碱基或核苷酸将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的核碱基或核苷酸杂交。连续序列可包括第一或第二多核苷酸序列的全部或部分。
如本文所用，“部分互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少70％(但不是所有)的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。
如本文所用，“基本互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少85％(但不是所有)的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。本文所述术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”相对于RNAi物质的正义链和反义链之间或RNAi物质的反义链和FXII mRNA的序列之间匹配的核碱基或核苷酸使用。
本文所用术语“基本上相同的”或“基本上相同”用于核酸序列表示包含相较于参照序列具有至少约85％序列相同性或更多(例如，至少90％、至少95％或至少99％)的核酸序列。序列相同性的百分比通过比较对比窗中两种最优比对序列来测定。该百分比如下计算：通过测定两种序列中出现相同核酸碱基的位置数产生匹配位置数，将该匹配位置数除以比较窗口中位置的总数，得到的结果乘以100产生序列相同性百分比。本文所公开的发明涵盖与本文所公开的那些基本上相同的核苷酸序列。
本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病的症状数量、严重程度和/或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。本文所用“治疗”和“处理”可以包括预防、控制、预防性处理，和/或抑制对象中一种或多种疾病症状的数量、严重程度和/或频率。
如本文所用，当述及RNAi物质时，短语“导入细胞”表示功能性递送RNAi物质到细胞中。短语“功能性递送”表示以这样的方式将RNAi物质递送至细胞，所述方式能够使得RNAi物质具有所期待的生物活性，例如，对于基因表达的序列特异性抑制。
除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。
本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。
如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。
本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。
取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如，N、O或S原子)。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如OH、SH或NH质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境(如pH)的质子化状态无关。
除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
藉由下文详述、下述附图以及由权利要求能够很容易地了解本发明的其他目标、特征、方面和优点。
附图说明
图1.显示与用盐水处理的小鼠相比，在第1天用3mg/kg FXII RNAi物质AD03632的单次皮下剂量处理的小鼠中的敲减。平均值的标准误差显示为平均值上绘制的误差线。
图2.显示用(i)0.6mg/kg FXII RNAi物质AD03632的单次皮下剂量(带三角形的虚线)；(ii)2mg/kg FXII RNAi物质AD03632的单次皮下剂量(带三角形的实线)；和(iii)盐水(带圆圈的实线)处理的小鼠中的敲减的图。标准偏差显示为平均值上的误差线。
图3.显示用(i)从第1天开始每周一次皮下给予0.6mg/kg FXII RNAi物质AD03632，连续6周(带有正方形的虚线)；(ii)从第1天开始每周一次皮下给予2mg/kg FXIIRNAi物质AD03632，连续6周(带正方形的实线)；和(iii)盐水(带圆圈的实线)处理的小鼠中的敲减的图。平均值的标准误差显示为平均值上绘制的误差线。
图4.显示在第1天用单次皮下剂量的(i)盐水；(ii)肝素(1000U/kg，在插管时给药)；(iii)1mg/kg FXII RNAi物质AD03224；或(iv)3mg/kg FXII RNAi物质AD03224处理的大鼠中FXII血清水平的图。
图5.显示在第1天给予单次皮下剂量的(i)盐水；(ii)肝素；(iii)1mg/kg FXIIRNAi物质AD03224；或(iv)3mg/kg FXII RNAi物质AD03224后，在第14天来自大鼠的动静脉分流模型的凝块重量(以mg计)。
具体实施方式
RNAi物质
本文描述了用于抑制因子FXII基因表达的RNAi物质(本文称为FXII RNAi物质或FXII RNAi引发剂)。各FXII RNAi物质包含正义链和反义链。正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链各自的长度可以为17-26个核苷酸。正义和反义链的长度可以相同或它们可以不同。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自独立地是17-21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度是约19个核苷酸，而反义链的长度是约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度是约21个核苷酸，而反义链的长度是约23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为23个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自是21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为22个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为19个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质正义和反义链的长度各自独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方式中，双链RNAi物质具有长度为约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体。
在一些实施方式中，正义链和反义链之间完美互补或基本上互补的区域的长度通常是16-26(例如，16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)个核苷酸，并且出现在反义链的5′端处或附近(例如，该区域可以与反义链的5′端相隔并不完美互补或不基本上互补的0、1、2、3或4个核苷酸)。
正义链和反义链各自包含长度为16-23个核碱基的核心段序列。反义链核心段序列与存在于FXII mRNA靶标中的核苷酸序列(有时候称之为例如靶序列)100％(完美)互补或至少约85％(基本上)互补。正义链核心段序列与反义链中的核心段序列100％(完美)互补或具有至少约85％(基本上)的互补性，因此正义链核心段序列与FXII mRNA靶标中存在的核苷酸序列(靶序列)完美相同或至少约85％相同。正义链核心段序列可以是与相应反义核心段序列相等的长度或者其可以是不同的长度。在一些实施方式中，反义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
表2、3、4和6中提供了用于形成FXII RNAi物质的核苷酸序列的示例。表5示出了FXII RNAi物质双链体的示例，其包含表2、3、4和5中的正义链和反义链序列。
FXII RNAi物质正义和反义链通常退火以形成双链体。FXII RNAi物质的正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。在互补的双链体区域内，正义链核心段序列与反义链核心段序列具有至少85％的互补性或100％的互补性。在一些实施方式中，正义链核心段序列包含与反义链核心序列相应的16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸序列具有至少85％或100％互补性的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的序列(即，FXII RNAi物质的正义和反义核心序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的区域)。
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的反义链与表2或表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的正义与表2或表4中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的反义链与表6中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的正义链与表6中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
正义链和/或反义链可任选地并独立地在核心段序列的3′末端、5′末端、或者3′和5′末端处同时含有另外1、2、3、4、5或6个核苷酸(延伸)。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与FXII mRNA中相应的序列互补。正义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与FXII mRNA中相应的序列相同。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与相应正义链的其他核苷酸(如果存在)互补。
如本文所用，延伸包括在正义链核心段序列和/或反义链核心段序列的5′和/或3′末端处的1、2、3、4、5或6个核苷酸。正义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应反义链中的核苷酸(无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸)互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应正义链中的核苷酸(无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸)互补。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链和反义链包含3′和5′延伸。在一些实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸与另一个链的一个更多个5′延伸核苷酸碱基配对。在其他实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸不与另一个链的一个或多个5′延伸核苷酸碱基配对。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的反义链具有3′延伸并且其正义链具有5′延伸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3′延伸的反义链。在其他实施方式中，FXII RNAi物质包含具有长度为1、2或3个核苷酸的3′延伸的反义链。在一些实施方式中，一个或多个反义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与相应FXII mRNA序列互补的核苷酸。在一些实施方式中，3′反义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：AUA，UGCUU，CUG，UG，UGCC，CUGCC，CGU，CUU，UGCCUA，CUGCCU，UGCCU，UGAUU，GCCUAU，T，TT，U，UU(各自以5′→3′示出)。
在一些实施方式中，反义链的3′端可以包含其他脱碱基残基(Ab)。“脱碱基残基”或“脱碱基位点”是在糖的1′位置缺少核碱基的核苷酸或核苷。在一些实施方式中，Ab或AbAb可以添加至反义链的3′端。在一些实施方式中，可以反向脱碱基脱氧核糖残基(invAb)添加一个或多个脱碱基残基(参见表7)，(参见例如，F.Czauderna，Nucleic Acids Res.，2003，31(11)，2705-16)。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸，AT双核苷酸，或对应FXII mRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，3′正义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：T，UT，TT，UU，UUT，TTT或TTTT(各自以5′-3′示出)。
在一些实施方式中，正义链的3′端可以包含其他脱碱基残基(Ab)。在一些实施方式中，添加UUAb、UAb或Ab至正义链的3′端。在一些实施方式中，添加到正义链3′端的一个或多个脱碱基残基是反向的(invAb)。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或与对应FXII mRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，正义链5′延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：CA，AUAGGC，AUAGG，AUAG，AUA，A，AA，AC，GCA，GGCA，GGC，UAUCA，UAUC，UCA，UAU，U，UU(各自以5′-3′示出)。正义链可以具有3′延伸和/或5′延伸。
在一些实施方式中，正义链的5′端可以包含一个或多个其他脱碱基残基(例如，(Ab)或(AbAb))。在一些实施方式中，添加到正义链5′端的一个或多个脱碱基残基可以是反向的(例如，invAb)。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，可以用核糖醇(脱碱基核糖)残基取代脱碱基(脱氧核糖)残基。
在一些实施方式中，反义链核心段序列的3′端或反义链序列的3′端可以包含反向脱碱基残基(invAb(参见表7))。
表2、3、4和6中提供了用于形成FXII RNAi物质的序列的示例。在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、3或6中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-15，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24，2-24，1-25，2-25，1-26，或2-26所示的序列。在某些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、4或6中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24，3-25，3-26，4-21，4-22，4-23，4-24，4-25，4-26，5-22，5-23，5-24，5-25，5-26，6-23，6-24，6-25，2-26，7-24，7-25，或7-26所示的序列。在某些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是钝端。本文所用钝端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸是互补的(形成互补碱基对)。
在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成散损末端(frayedend)。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成散损末端(frayedend)。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是散损末端。本文所用散损末端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸形成对(即，不形成突出端)但不是互补的(即，形成非互补对)。如本文所用，突出端是位于双链RNAi物质一条链的末端的一个或多个未配对核苷酸的延伸未配对的核苷酸可以位于正义链或反义链，产生3′或5′突出端。在一些实施方式中，RNAi物质包含：钝端和散损末端，钝端和5′突出端，钝端和3′突出端，散损末端和5′突出端，散损末端和3′突出端，两个5′突出端，两个3′突出端，5′突出端和3′突出端，两个散损末端，或两个钝端。
当修饰的核苷酸用于各种多核苷酸或寡核苷酸构建体时可以保持细胞中化合物的活性，并在同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可以在给予多核苷酸或寡核苷酸构建体后使激活人体中干扰素活性的可能性最小化。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。在一些实施方式中，FXII RNAi物质制备为钠盐。这类形式在本公开的发明的范围内。
修饰的核苷酸
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸。如本文中所用，“修饰的核苷酸”是不同于核糖核苷酸(2′-羟基核苷酸)的核苷酸。在一些实施方式中，至少50％(例如，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％或100％)的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，修饰的核苷酸包括但不限于，脱氧核糖核苷酸，核苷酸模拟物，脱碱基核苷酸(本文以Ab表示)，2′-修饰的核苷酸，3′至3′连接(反向)核苷酸(本文以invdN、invN、invn表示)，含有修饰的核碱基的核苷酸，桥连核苷酸，肽核酸(PNA)，2′，3′-开环核苷酸模拟物(2′，3′-seco nucleotide mimic)(开锁核碱基类似物，本文以NUNA或NUNA表示)，锁核苷酸(本文以NLNA或NLNA表示)，3′-O-甲氧基(2′核苷间连接的)核苷酸(本文以3′-OMen表示)，2′-F-阿拉伯糖核苷酸(本文以NfANA或NfANA表示)，5′-Me，2′-氟核苷酸(本文以5Me-Nf表示)，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸(本文以vpdN表示)，含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸(cPrpN)。2′-修饰的核苷酸(即，在五元糖环2′位置具有除羟基以外基团的核苷酸)包括但不限于，2′-O-甲基核苷酸(本文以核苷酸序列中的小写字母“n”表示)，2′-脱氧-2′-氟核苷酸(本文以Nf表示，本文也以2′-氟代核苷酸表示)，2′-脱氧核苷酸(本文以dN表示)，2′-甲氧基乙基(2′-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文以NM或2′-MOE表示)，2′-氨基核苷酸和2′-烷基核苷酸。不需要对给定化合物中的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个修饰纳入单个FXIIRNAi物质或者甚至是其单个核苷酸中。FXII RNAi物质正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和/或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸的修饰相独立。
修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，如：5-取代的嘧啶，6-氮杂嘧啶，N-2、N-6和O-6取代的嘌呤(例如，2-氨基丙基腺嘌呤，5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)，5-羟甲基胞嘧啶，肌苷，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基(例如，6-甲基，6-乙基，6-异丙基，或6-正丁基)的衍生物，腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基(例如，2-甲基，2-乙基，2-异丙基，或2-正丁基)和其他烷基衍生物，2-硫脲嘧啶，2-硫胸腺嘧啶，2-硫胞嘧啶，5-卤代尿嘧啶，胞嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮基尿嘧啶，6-偶氮基胞嘧啶，6-偶氮基胸腺嘧啶，5-尿嘧啶(假尿嘧啶)，4-硫脲嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤代(例如，5-溴)，5-三氟甲基，和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤(7-deazaguanine)，7-去氮腺嘌呤(7-deazaadenine)，3-去氮鸟嘌呤，和3-去氮腺嘌呤。
在一些实施方式中，所有或基本上所有RNAi物质的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的RNAi物质是在作为核糖核苷酸的(即未修饰的)正义链和反义链中具有4个或更少的(即，0、1、2、3或4)核苷酸的RNAi物质。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的正义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个(即，0、1或2)核苷酸的正义链。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的反义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个(即，0、1或2)核苷酸的反义链。在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸是核糖核苷酸。
修饰的核苷间连接
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的一个或多个核苷酸通过非标准连接或主链(即，修饰的核苷间连接或修饰的主链)连接。修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，5′-硫代磷酸酯基团(本文以小写字母“s”表示)、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如，甲基磷酸酯或3′-烯基膦酸酯)、手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(例如，3′-氨基氨基磷酸酯，氨基烷基氨基磷酸酯，硫代氨基磷酸酯)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉基连接、具有正常3′-5′连接的硼代磷酸酯、硼代磷酸酯2′-5′连接的类似物、或具有反向极性(inverted polarity)的硼代磷酸酯，其中核苷单元的临近对以3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间连接或主链缺少磷原子。缺少磷原子的修饰的核苷间连接或主链包括但不限于：短链烷基或环烷基糖间连接、混合的杂原子和烷基或环烷基糖间连接、或者一种或多种短链杂原子或杂环糖间连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间主链包括但不限于：硅氧烷主链，硫化物主链，亚砜主链，砜主链，甲酰乙酰基(formacetyl)和硫代甲酰基主链，亚甲基甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基主链，含烯主链，氨基磺酸酯主链，亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链，磺酸酯和磺酰胺主链，酰胺主链和具有混合的N、O、S和CH2组分的其他主链。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，FXII RNAi物质的反义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，FXII RNAi物质的正义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，FXII RNAi物质的反义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链3′端位置1-3之间的核苷酸。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链5′端位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8之间的核苷酸。在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链含有4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，4个硫代磷酸酯核苷间连接位于反义链5′端位置1-3的核苷酸之间和5′端位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之间。在一些实施方式中，FXII RNAi物质在正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接并且在反义链含有3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸和一个或多个修饰的硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，2′修饰的核苷酸与修饰的核苷间连接组合。
FXII RNAi物质
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质靶向在表1所示FXII序列位置处或其附近靶向FXII基因。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的反义链包含核心段序列，所述核心段序列与表1所公开的靶标FXII 19聚体序列完全、基本上或至少部分互补。
表1.FXII 19聚体mRNA靶序列(取自人类凝血因子XII(F12)cDNA，GenBank NM_000505.3(SEQ ID NO：1))
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置19(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置1形成碱基对。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置1(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置19形成碱基对。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2(5′→3′)能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置18形成碱基对。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2至18(5′→3′)能够与位于表1中所公开的19聚体靶序列的位置18至2的各相应的互补碱基形成碱基对。
对于本文所公开的RNAi物质，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)可以与FXII基因完美互补，或者可以与FXII基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)是U、A或dT。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)与正义链形成A：U或U：A碱基对。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17、1-18或2-18的序列。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含：(i)反义链，该反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列，和(ii)正义链，该正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含下表2中所示的核心19聚体核苷酸序列。
表2.示例F12 RNAi物质反义链和正义链核心段碱基序列(N＝任何核碱基)
包含或由表2中核苷酸序列组成的FXII RNAi物质正义链和反义链可以是修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。在一些实施方式中，具有包含或由表2中核苷酸序列组成的正义和反义链的FXII RNAi物质全部或基本上全部是修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的反义链与表2中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的正义链与表2中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
如本文所用，列于表2中所公开序列中的各个N可以独立地选择。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基不与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸相同。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸不同。
表3和表4提供了某些修饰的FXII RNAi物质正义链和反义链。表3中提供了修饰的FXII RNAi物质反义链以及其潜在的未修饰的核碱基序列。表4中提供了修饰的FXII RNAi物质正义链以及其潜在的未修饰的序列。在形成FXII RNAi物质中，列于表3和4以及上述表2中的各潜在的碱基序列中的各核苷酸可以是修饰的核苷酸。
通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的FXII RNAi物质。含有表2、表3或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表4或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列所示的核苷酸序列。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含或由双链体组成，所述双链体具有表2，表3，表4或表6中任一序列的正义链和反义链的核碱基序列。
表3中提供了含有修饰的核苷酸的反义链的示例。表4中提供了含有修饰的核苷酸的正义链的示例。
如表3和4中所用，下述注释用于指示修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团。本领域普通技术人员容易理解的是，除非通过序列另外说明，当存在于寡核苷酸时，单体通过5’-3’-磷酸二酯键互相连接。
A＝腺苷-3’-磷酸；
C＝胞苷-3’-磷酸；
G＝鸟苷-3’-磷酸；
U＝尿苷-3’-磷酸
n＝任何2′-OMe修饰的核苷酸
a＝2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸
as＝2’-O-甲基腺苷-3’-硫代磷酸酯
c＝2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸
cs＝2’-O-甲基胞苷-3’-硫代磷酸酯
g＝2’-O-甲基鸟苷-3’-磷酸
gs＝2’-O-甲基鸟苷-3’-硫代磷酸酯
t＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸
ts＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
u＝2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸
us＝2’-O-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Nf＝任何2′-氟修饰的核苷酸
Af＝2’-氟胞苷-3’-磷酸
Afs＝2’-氟腺苷-3’-硫代磷酸酯
Cf＝2’-氟胞苷-3’-磷酸
Cfs＝2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯
Gf＝2’-氟鸟苷-3’-磷酸
Gfs＝2’-氟鸟苷-3’-硫代磷酸酯
Tf＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-磷酸
Tfs＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Uf＝2’-氟胞苷-3’-磷酸
Ufs＝2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯
dN＝任何2’-脱氧核糖核苷酸
dT＝2’-脱氧胸苷-3’-磷酸
NUNA＝2′，3′-开环核苷酸模拟物(未锁定核碱基类似物)-3’-磷酸
NUNAs＝2′，3′-开环核苷酸模拟物(未锁定核碱基类似物)-3’-硫代磷酸酯
UUNA＝2’，3’-开环-尿苷-3’-磷酸
UUNAs＝2’，3’-开环-尿苷-3’-硫代磷酸酯
a_2N＝参见表7
a_2Ns＝参见表7
pu_2N＝参见表7
pu_2Ns＝参见表7
Npu＝参见表7
Nus＝参见表7
NLNA＝锁定的核苷酸
NfANA＝2′-F-阿拉伯糖基核苷酸
NM＝2′-甲氧基乙基核苷酸
AM＝2’-甲氧基乙基腺苷-3’-磷酸
AMs＝2’-甲氧基乙基腺苷-3’-硫代磷酸酯
TM＝2’-甲氧基乙基胸苷-3’-磷酸
TMs＝2’-甲氧基乙基胸苷-3’-硫代磷酸酯
R＝核糖醇
(invdN)＝任何反向脱氧核糖核苷酸(3′-3′连接的核苷酸)
(invAb)＝反向(3′-3′连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸，参见表7
(invAb)s＝反向(3′-3′连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸-5’-硫代磷酸酯，参见表7
(invn)＝任何反向2’-OMe核苷酸(3′-3′连接的核苷酸)
s＝硫代磷酸酯连接
vpdN＝乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸
(5Me-Nf)＝5′-Me，2′-氟核苷酸
cPrp＝环丙基膦酸盐/酯，参见表7
epTcPr＝参见表7
epTM＝参见表7
(Chol-TEG)＝参见表7
(Chol-生物素)＝参见表7
(PEG-C3-SS)＝参见表7
(Alk-SS-C6)＝参见表7
(C6-SS-Alk)＝参见表7
(C6-SS-Alk-Me)＝参见表7
本领域普通技术人员容易理解的是，给定寡核苷酸序列3′端的末端核苷酸通常将在给定单体(而非离体磷酸酯部分)的相应3′位置具有羟基(-OH)基团。除非本文另有明确说明，否则当描述本文所公开的FXII RNAi物质和FXII RNAi物质的组合物时，使用本领域普通技术人员的这种理解。
靶向基团和连接基团包括下述，其化学结构在下表7中提供：(PAz)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s。各正义链和/或反义链可以具有以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及与序列5′和/或3′端偶联的其他靶向或连接基团。
表3.FXII RNAi物质反义链序列。
表4.FXII RNAi物质正义链序列。
通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的FXII RNAi物质。含有表2、表4或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的反义链与表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXII RNAi物质的正义链与表4中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24，或2-24，1-25，2-25，1-16，或2-16所示的序列。在某些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含或由表3中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在某些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含或由表6中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一序列的核苷酸(从5′端→3′端)1-17，2-17，3-17，4-17，1-18，2-18，3-18，4-18，1-19，2-19，3-19，4-19，1-20，2-20，3-20，4-20，1-21，2-21，3-21，4-21，1-22，2-22，3-22，4-22，1-23，2-23，3-23，4-23，1-24，2-24，3-24，4-24，1-25，2-25，3-25，4-25，1-26，2-26，3-26，或4-26所示的序列。在某些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在某些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含或由表6中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。
对于本文所公开的FXII RNAi物质，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)可以与FXII基因完美互补，或者可以与FXII基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)是U、A或dT(或U、A或dT的修饰型)。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸(从5′端→3′端)与正义链形成A：U或U：A碱基对。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含：(i)反义链，该反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸(从5′端→3′端)2-18或2-19的序列，和(ii)正义链，该正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸(从5′端→3′端)1-17或1-18的序列。
含有表2、表4或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，FXII RNAi物质具有正义链和反义链，该正义链由表4中任一修饰的序列的修饰的序列组成，而该反义链由表3中任一修饰的序列的修饰的序列组成。某些代表性的序列配对由表5或表6中所示的双链体ID编号来举例说明。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体。在一些实施方式中，FXII RNAi物质由本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体组成。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列和靶向基团和/或连接基团，其中靶向基团和/或连接基团共价连接(即，偶联)至正义链或反义链。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列和靶向基团和/或连接基团，其中靶向基团和/或连接基团共价连接至正义链或反义链。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含具有表2、表5或表6所示任一反义链/正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含具有表2、表5或表6所示任一反义链/正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且还包含下述靶向基团：(PAZ)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)，(NAG39)s。在一些实施方式中，靶向基团是表7所定义的(NAG25)或(NAG25)s。在其他实施方式中，靶向基团是表7所定义的(NAG37)或(NAG37)s。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表中5任一双链体的任一反义链和/或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表5中任一双链体的任一反义链和/或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含，由或基本上由表5中任何双链体的双链结构组成。
表5.通过具有相应的正义和反义链的双链体ID编号鉴定的FXII RNAi物质。
表6.其他修饰的FXII RNAi物质双链体(具有对应的反义链和正义链序列)。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。本文所述RNAi物质在递送至表达FXII基因的细胞后抑制或敲减一个或多个FXII基因的体内表达。
靶向基团、连接基团和递送载剂
在一些实施方式中，FXII RNAi物质与一个或多个非核苷酸基团偶联，包括但不限于，靶向基团、连接基团、递送聚合物或递送载剂。非核苷酸基团可以增强RNAi物质的靶向、递送和连接。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。非核苷酸基团可以共价连接于正义链和/或反义链的3′和/或5′端。在一些实施方式中，FXII RNAi物质包含与正义链3′和/或5′端连接的非核苷酸基团。在一些实施方式中，非核苷酸基团与FXII RNAi物质正义链5′端连接。非核苷酸基团可以直接或间接地经由接头/连接基团与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团经由不稳定键、可切割键或可逆键或接头与RNAi物质连接。
在一些实施方式中，非核苷酸基团可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良RNAi物质或偶联物的细胞或组织特异分布和细胞特异摄取。在一些实施方式中，非核苷酸基团增强RNAi物质的内吞作用。
靶向基团或靶向部分可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良偶联物或RNAi物质的细胞特异分布和细胞特异摄取。靶向基团可以是单价、二价、三价、四价或具有对其定向的靶标更高的价态。代表性靶向基团包括但不限于，对细胞表面分子具有有亲和性的化合物，细胞受体配体，半抗体，抗体，单克隆抗体，抗体片段，和对细胞表面分子具有亲和性的抗体模拟物。在一些实施方式中，靶向基团使用接头连接RNAi物质，如PEG接头或1、2或4个脱碱基和/或核糖醇(脱碱基核糖)残基，其在一些情况中可以作为接头。在一些实施方式中，靶向基团包括半乳糖衍生物簇。
可以合成本文所述FXII RNAi物质，其在5′末端具有反应性基团，如胺基团。使用本领域常规方法，可利用反应性基团来后续接合靶向基团。
在一些实施方式中，靶向基团包括脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括或由一个或多个半乳糖衍生物组成。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和性等于或大于半乳糖对其亲和性的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于，半乳糖，半乳糖胺，N-甲酰基半乳糖胺，N-乙酰基-半乳糖胺，N-丙酰基-半乳糖胺，N-正丁酰基-半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖-胺(参见例如：S.T.Iobst和K.Drickamer，J.B.C.，1996，271，6686)。可用于体内靶向寡核苷酸和其他分子至肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物的簇为本领域所知(参见，例如，Baenziger和Fiete，1980，Cell，22，611-620；Connolly等，1982，J.Biol.Chem.，257，939-945)。
半乳糖衍生物已经用于通过其与肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体的接头靶向体内肝细胞的分子。脱唾液酸糖蛋白受体配体与一个或多个脱唾液酸糖蛋白受体的接合促进对肝细胞的细胞特异性靶向以及内吞分子进入肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体可以是单体(例如，具有单个半乳糖衍生物)或多聚体(例如，具有多个半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可以使用本领域已知的方法接合RNAi物质正义或反义链的3′或5′端。靶向基团如半乳糖衍生物簇的制备述于例如美国专利申请序列号15/452,324和美国专利公开号US 2017/0253875中，两者的内容通过引用其全部内容纳入本文。
本文中所用的半乳糖衍生物簇包含具有2-4个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其C-1碳接合分子。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物三聚体(也称为三触角型半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物)。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含3个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物四聚体(也称为四触角型半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物)。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含4个N-乙酰基-半乳糖胺。
如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有3个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚体含有4个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。半乳糖衍生物可以通过糖类的C-1碳接合中央分支点。在一些实施方式中，半乳糖衍生物通过接头或间隔子连接至分支点。在一些实施方式中，接头或间隔子是柔性亲水性间隔子，如PEG基团(参见，例如，美国专利号5,885,968；Biessen等，J.Med.Chem.1995卷39第1538-1546页)。在一些实施方式中，PEG间隔子是PEG3间隔子。分支点可以是任何小分子，其允许所述三种半乳糖衍生物结合，还允许所述分支点结合RNAi物质。分支点基团的示例是二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与RNAi物质的接合可通过接头或间隔子发生。在一些实施方式中，接头或间隔子包含柔性亲水性间隔子，诸如但不限于PEG间隔子。在一些实施方式中，接头包含刚性接头，如环状基团。在一些实施方式中，半乳糖衍生物包含或由N-乙酰基-半乳糖胺组成。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
本公开的实施方式包括用于体内递送FXII RNAi物质至肝脏细胞的药物组合物。这类药物组合物包括例如与半乳糖衍生物簇偶联的FXII RNAi物质。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚体或四聚体，所述半乳糖衍生物三聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺三聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
靶向基团包括但不限于，(PAZ)，(NAG13)，(NAG13)s，(NAG18)，(NAG18)s，(NAG24)，(NAG24)s，(NAG25)，(NAG25)s，(NAG26)，(NAG26)s，(NAG27)，(NAG27)s，(NAG28)，(NAG28)s，(NAG29)，(NAG29)s，(NAG30)，(NAG30)s，(NAG31)，(NAG31)s，(NAG32)，(NAG32)s，(NAG33)，(NAG33)s，(NAG34)，(NAG34)s，(NAG35)，(NAG35)s，(NAG36)，(NAG36)s，(NAG37)，(NAG37)s，(NAG38)，(NAG38)s，(NAG39)和(NAG39)s，如表7所定义。本领域已知其他靶向基团，包括玻璃熔体簇靶向配体。
在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质偶联。连接基团促进物质与靶向基团或递送聚合物或递送载剂的共价连接。连接基团可以连接RNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链连接。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′或3′端偶联。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′端偶联。连接基团的示例包括但不限于：反应性基团如伯胺和炔烃，烷基基团，脱碱基核苷酸，核糖醇(脱碱基核糖)和/或PEG基团。
接头或连接基团是2个原子之间的连接，其通过一个或多个共价键连接一个化学基团(如RNAi物质)或感兴趣区段至另一个化学基团(如靶向基团或递送聚合物)或感兴趣区段。不稳定连接包含不稳定键。连接可任选地包括增加两种相连原子之间距离的间隔子。间隔子还可增加连接的灵活性和/或长度。间隔子可以包括但不限于，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳烯基和芳炔基；其各自可以包含一个或多个杂原子，杂环，氨基酸，核苷酸和糖。间隔子基团为本领域所熟知，并且前述列表并不旨在限制本说明的范围。
表2、3、4或6中所列的任一FXII RNAi物质核苷酸序列，无论经修饰或未经修饰，均可以包含3′或5′靶向基团或连接基团。表3或4中所列含有3′或5′靶向基团或连接基团的任一FXII RNAi物质序列可替代地不含3′或5′靶向基团或连接基团，或者可含有不同的3′或5′靶向基团或连接基团，其包括但不限于，表7中所示的那些。表2、表5或表6中所列的任一FXII RNAi物质双链体，无论经修饰或未经修饰，可以进一步包含靶向基团或连接基团，包括但不限于表7中所示的那些，比功能器靶向基团或连接基团可以与FXII RNAi物质双链体正义链或反义链的3′或5′末端接合。
表7提供了靶向基团和连接基团的实例。表4提供了具有与5′或3′端连接的靶向基团或连接基团的FXII RNAi物质正义链的多个实施方式。
表7.代表各种修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构
表7所示的上述各结构中，NAG包含N-乙酰基-半乳糖胺或另一脱唾液酸糖蛋白受体配体，基于本文所提供的上述结构和描述，待接合的结构在本领域普通技术人员理解范围内。例如，在一些实施方式中，处于表7中提供的结构的NAG由下述结构表示：
(N-乙酰基-半乳糖胺)
各(NAGx)可以经由磷酸酯基团(如在(NAG25)、(NAG30)和(NAG31)中)、或硫代磷酸酯基团(如在(NAG25)s、(NAG29)s、(NAG30)s、(NAG31)s或(NAG37)s中)或其他连接基团与FXII RNAi物质接合。
可以使用本领域已知的其他连接基团。
在一些实施方式中，可使用递送载剂来向细胞或组织递送RNAi物质。递送载剂是改善RNAi物质向细胞或组织递送的化合物。递送载剂可以包括但不限于或由但不限于下述组成：聚合物，如两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，蜂毒肽，蜂毒肽样肽(MLP)，脂质，可逆修饰的聚合物或肽，或可逆修饰的膜活性多胺。在一些实施方式中，RNAi物质可以与脂质、纳米颗粒、聚合物、脂质体、胶粒、DPC或本领域可及的其他递送系统合并。RNAi物质也可化学偶联至靶向基团，脂质(包括但不限于，胆甾醇和胆甾醇基衍生物)，纳米颗粒，聚合物，脂质体，胶粒，DPC(参见，例如，2000/053722，WO 2008/0022309，WO 2011/104169和WO 2012/083185，WO 2013/032829，WO 2013/158141，其各自通过引用纳入本文)，或本领域可用的其他递送系统。
药物组合物和制剂
本文所公开的FXII RNAi物质可以制备为药物组合物或药物制剂。在一些实施方式中，药物组合物包含指示一种FXII RNAi物质。这些药物组合物可特别用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中靶mRNA的表达。该药物组合物可以用于治疗患有将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的对象。该药物组合物可以用于治疗这样的对象，所述处于发展出将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病、病症或状况的风险中。在一实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予与本文所述靶向配体连接的FXII RNAi物质。在一些实施方式中，向包含FXII RNAi物质的药物组合物添加一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载剂、运载体、稀释剂和/或递送聚合物)，从而形成适合用于体内递送至对象(包括人)的药学制剂。
包含FXII RNAi物质的药物组合物和本文所公开的方法降低细胞、细胞组、细胞群体、组织或对象中靶mRNA的水平，包括：向对象给予治疗有效量的本文所述的FXII RNAi物质，从而抑制对象中FXII mRNA的表达。
在一些实施方式中，所述包含FXII RNAi物质的药物组合物用于治疗或控制受益于FXII基因表达抑制的对象的临床表现，例如包括HAE，AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，VTE，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病的预防。在一些实施方式中，向需要这种治疗的对象给予治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物。在一些实施方式中，给予所公开的FXII RNAi物质可以用于降低对象中疾病症状的数量、严重程度和/或频率。
包含FXII RNAi物质的所述药学组合物可以用于治疗患有将会受益于FXII mRNA表达之减少或抑制的疾病或病症的对象中至少一种症状。在一些实施方式中，给予对象治疗有效量的一种或多种包含FXII RNAi物质的药物组合物，从而对症状进行治疗。在其他实施方式中，给予对象预防有效量的一种或多种FXII RNAi物质，从而预防所述至少一种症状。
给药途径是FXII RNAi物质与身体接触的途径。通常，用于治疗哺乳动物的药物和寡核苷酸和核酸给予方法为本领域熟知，且可用于给予本文所述的组合物。本文所公开的FXII RNAi物质可以经由任意合适的途径在根据特定途径适当调整的制备物中给予。因此，本文所述药物组合物可以通过注射给予，例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。
包含本文所述FXII RNAi物质的药物组合物可使用本领域抑制的寡核苷酸递送技术递送至细胞、细胞群、组织或对象。一般而言，本领域公认的递送核酸分子(体外或体内)的任何合适方法可适用于本文所述的组合物。例如，递送可以是通过局部给药(例如，直接注射、植入、或局部给予)，全身给药，或皮下，静脉内，腹膜内，或胃肠外途径，包括颅内(例如，心室内，实质内和鞘内)，肌肉内，透皮，气道(气溶胶)，鼻，口服，直肠，或局部(包括口颊和舌下)给药。在某些实施方式中，通过皮下或静脉内输注或注射给予组合物。
因此，在一些实施方式中，本文所述药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以配制本文所述药物组合物用于向患者给药。
如本文所述，药物组合物或药剂包括药学有效量的至少一种所述FXII RNAi物质和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(赋形剂)是除活性药物组分(API，治疗产品，例如FXII RNAi物质)以外有意地包含于药物递送系统的物质。赋形剂以预期的剂量不促进或不意图促进治疗效果。赋形剂可起到以下作用：a)在制造中在药物递送系统的加工中起辅助作用；b)保护、支持或提高API的稳定性、生物利用率或患者接受度；c)在产品的鉴定中起协助作用；和/或d)在储藏或使用中提高API的递送的整体安全性、有效性中的任何其他特性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、防粘剂、防泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、色素、递送促进剂、递送聚合物、葡糖聚糖、葡萄糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、香味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载剂、防水剂、和润湿剂。
适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、ELTM(巴斯夫(BASF)，新泽西州帕西潘尼)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，组合物中可优选地包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)以延长可注射组合物的吸收。
可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将活性活化物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
适合关节内给药的制剂可以是药物的无菌水性制备物形式，所述药物可以是微晶形式，例如，以水性微晶悬浮液的形式脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递关节内和眼科给药的药物。
所述活性化合物可联合载体制备，所述药学上可接受的载体保护所述化合物不被身体快速清除，例如控释配方，包括植入和微囊化递送系统。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。脂质体悬浮液也能被用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
FXII RNAi物质可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀性。单位剂量形式指作为单一剂量用于待治疗对象的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性化合物与所需药物运载体，该预定量经计算能够产生所需治疗效果。本公开中剂量单位形式的规格取决于或直接依赖于活性化合物的独特特性和待实现的治疗效果，以及合成这种活性化合物用于治疗个体的领域中的固有限制。
药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。其它这类组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂(例如抗组胺药、苯海拉明等)。也考虑到表达或包括本文定义的RNAi物质的细胞、组织或分离的器官可以被用作“药物组合物”。如本文所述，“药学上有效量”、“治疗上有效量”或简单的“有效量”是指有效产生预期的药学、治疗性或预防性结果的RNAi物质的量。
在一些实施方式中，除了给予本文公开的RNAi物质以外，本文公开的方法还包括给予第二治疗剂或治疗的步骤。在一些实施方式中，第二治疗剂是另一种FXII RNAi物质(例如，靶向FXII靶标内的不同序列的FXII RNAi物质)。在其他实施方式中，第二治疗剂可以是小分子药物，抗体，抗体片段，适体和/或疫苗。
通常，活性化合物的有效量将在约0.1-约100mg/kg体重/天，例如，约1.0-约50mg/kg体重/天的范围内。在一些实施方式中，活性化合物的有效量将在各剂量约0.25-约5mg/kg体重的范围内。在一些实施方式中，活性成分的有效量将在各剂量约0.5-约4mg/kg体重的范围内。给药的量也可能取决于这样的变量，如患者的整体健康状态，递送化合物的相对生物活性，药物的制剂，制剂中赋形剂的存在和类型，以及给药的途径。此外，能够理解的是，在一些示例中，初始剂量可以超过上述较高的水平以快速实现所需血液水平或组织水平，或者在一些示例中，初始剂量可以小于最佳值。
对于疾病的治疗或对于治疗疾病药物或组合物的制剂，本文所述包含FXII RNAi物质的药物组合物可与赋形剂或与包括但不限于下述的第二治疗剂或处理合并：第二或其它RNAi物质，小分子药物，抗体，抗体片段，肽和/或适体。
当将其添加于药学上可接受的赋形剂或佐剂时，所述FXII RNAi物质可以被包装在试剂盒、容器、包袋或分配器中。本文所述药学组合物被包装于预填充注射器或瓶。
治疗和抑制表达的方法
本文所公开的FXII RNAi物质可以用于治疗患有将会受益于该化合物之给予的疾病或病症的对象(例如，人或其他哺乳动物)。在一些实施方式中，本文公开的RNAi物质可用于治疗将受益于FXII基因表达的减少和/或抑制的对象(例如，人)，例如，已被诊断具有或处于发生与如下疾病或病症相关的症状的风险的对象：遗传性血管性水肿(HAE)，获得性血管性水肿(AAE)，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿(INAE)，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞(VTE)，血栓性闭塞性疾病和/或相关症状的风险围手术期静脉闭塞性疾病预防。对象的治疗可包括治疗和/或预防性治疗。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种FXII RNAi物质。对象可以是人、患者或人患者。对象可以是成年、青少年、幼童或婴儿。本文描述的药物组合物的给予可以针对人或动物。
在一些实施方式中，本文所述的FXII RNAi物质用于治疗将受益于FXII基因表达的减少和/或抑制的对象。在一些实施方式中，所述FXII RNAi物质用于治疗(包括预防性地治疗)至少部分由FXII表达介导的至少一种症状或病理。给予对象治疗有效量的任意一种或多种所述RNAi物质。在一些实施方式中，给予对象预防有效量的任意一种或多种所述RNAi物质，从而预防所述至少一种症状。
在某些实施方式中，本发明提供了在有需要的患者中治疗至少部分由FXII表达介导的疾病，病症，状态或病理状态的方法，其中所述方法包括向患者给予任何本文所述的FXII RNAi物质。
在一些实施方式中，FXII RNAi物质用于治疗或控制对象的病理状态(例如病症或疾病)，其病理状态至少部分由FXII表达介导。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种FXII RNAi物质或包含FXII RNAi物质的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予包含本文所述FXII RNAi物质的组合物。
在一些实施方式中，给予所述FXII RNAi物质的对象中FXII基因的基因表达水平和/或mRNA水平相对于给予FXII RNAi物质之前的对象或未接受FXII RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的基因表达水平和/或mRNA水平在对象的细胞、细胞群和/或组织中降低。
在一些实施方式中，给予所述FXII RNAi物质的对象中FXII的蛋白质水平相对于给予FXII RNAi物质之前的对象或未接受FXII RNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的蛋白质水平在对象的细胞、细胞群、组织、血液、和/或其他流体中降低。
可通过本领域已知的通用方法来评价并对FXII基因表达、FXII mRNA或FXII蛋白质水平的降低进行定量。本文所公开的实施例通常已知用于评价FXII基因表达抑制和FXII蛋白水平降低的方法。FXII mRNA水平和/或蛋白质水平的降低或减少在本文中统称为FXII的降低或减少或者抑制或降低靶FXII的表达。
细胞、组织和非人生物体
考虑了包括至少一种本文所述的FXII RNAi物质的细胞、组织、和非人生物体。通过递送RNAi物质至细胞、组织或非人生物体来制造该细胞、组织或非人生物体。
上述提供的实施方式和项目藉由下述非限制性实施例说明。
实施例
实施例1 FXII RNAi物质序列的鉴定和FXII RNAi物质的合成
鉴定靶向FXII的引导序列的选择过程起始于计算机模拟方法以鉴定FXII基因(SEQ ID NO：1)变体间的保守序列。最初使用生物信息学筛选具有与人和非人灵长类AAT有交叉反应性的互补序列的19个核苷酸的序列来筛选出FXII序列。排除已知具有制造困难以及基于已知参数预测具有差RNAi活性的序列。还对序列的特异性进行评估以避免针对人和食蟹猕猴基因组的脱靶作用。最初选择十七(17)个19聚体的序列家族作为潜在候选者。其他序列通过改变反义链位置1(5′→3′)处的核苷酸和正义链上的相应碱基对以形成U：A碱基对来鉴定。选择修饰模式，并使用本领域已知的寡核苷酸合成方法，根据亚磷酰胺技术在固相上合成修饰的RNAi物质正义链和反义链。例如，本文表5和表6中的双链体根据以下合成：
合成
在用于寡核苷酸合成的固相上按照亚磷酰胺技术来合成FXII RNAi物质的正义和反义链。根据规模，使用(生物自动化公司(Bioautomation))或(生物自动化公司)，或相当的市售合成器。在可控多孔玻璃(CPG，或来自美国宾夕法尼亚州阿斯顿的引物合成公司(Prime Synthesis))制成的固体支持物上进行合成。所有RNA和2′-修饰的RNA亚磷酰胺购自赛默飞世尔科学公司(Thermo FisherScientific)(美国威斯康辛州密尔沃基)。具体地，使用下面的2′-O-甲基亚磷酰胺：(5′-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲酰基)-2′-O-甲基-腺苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基三苯甲基-N4-(乙酰基)-2′-O-甲基-胞苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、(5′-O-二甲氧基-三苯甲基-N2-(异丁酰基)-2′-O-甲基-鸟苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺和5′-O-二甲氧基-三苯甲基-2′-O-甲基-尿苷-3′-O-(2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基)亚磷酰胺。2′-脱氧-2′-氟亚磷酰胺携带与2′-O-甲基RNA酰胺相同的保护基团。使用下述UNA亚磷酰胺：5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-苯甲酰基-2′，3′-开环腺苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-乙酰基-2′，3′-开环胞嘧啶，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，5′-(4，4′-甲氧基三苯甲基)-N-异丁酰基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺，和5′-(4，4′-二甲氧基-三苯甲基)-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)]-亚磷酰胺。
含有亚磷酰胺的靶向配体溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈(50mM)，而所有其它亚酰胺溶于无水乙腈(50mM)并添加分子筛5-苄硫基-1H-四唑(BTT，在乙腈中250mM)或5-乙硫-1H-四唑(ETT，在乙腈中250mM)被用作活化剂溶液。偶联时间为10分钟(RNA)、15分钟(靶向配体)、90秒(2′OMe)和60秒(2′F)。为了引入硫代磷酸酯连接，采用无水乙腈中100mM的3苯基1，2，4-二噻唑啉-5-酮(POS，获自美国马萨诸塞州莱姆斯特的PolyOrg公司(PolyOrg，Inc.))溶液。
支持物上结合的寡聚物的切割和去保护。
在固相合成结束后，在30℃下用1∶1体积的水中40重量％甲基胺溶液和28％-31％氢氧化铵溶液(奥德里奇公司(Aldrich))处理干燥的固体支持物1.5小时。蒸发溶液并在水中重建固体残留物(见下文)。
纯化
通过使用TKSgel SuperQ-5PW 13u柱和Shimadzu LC-8系统的阴离子交换HPLC来纯化粗寡聚物。缓冲液A是20mM Tris，5mM EDTA，pH 9.0并含有20％乙腈并且缓冲液B与缓冲液A相同，且添加1.5M氯化钠。记录260nm处的UV踪迹。汇集合适的分级分离部分，然后在使用填充有Sephadex G-25介质的GE Healthcare XK 16/40柱的尺寸排阻HPLC上运行，运行缓冲液是100mM碳酸氢铵，pH 6.7和20％乙腈或过滤水。
退火
通过在1×PBS(磷酸盐缓冲盐水，1×，康宁公司(Corning)，Cellgro)中混合等摩尔的溶液(正义和反义)来混合互补链以形成RNAi物质。一些RNAi物质被冻干并储存在-15至-25℃。通过测量1×PBS中UV-Vis光谱仪上的溶液吸收来确定双链体浓度。然后将在260nm处的溶液吸收乘以转换因子和稀释因子来确定双链体浓度。除非另外说明，所有转化因子是0.037mg/(mL·cm)。对于一些实验，从实验确定的消光系数来计算转化因子。
实施例2.RNAi物质候选物的体外测试
为了在体外测试修饰的FXII RNAi物质构建体，合成人FXII cDNA序列(登录号#NM_000505.3(SEQ ID NO：1))并克隆到市售的基于报告物的筛选质粒psiCHECK2(威斯康星州麦迪逊的普罗麦格公司(Promega，Madison，WI))，其产生海肾荧光素酶/FXII融合mRNA。对于人类背景中的siRNA功效，将Huh7细胞(人肝细胞衍生的癌细胞系)以每孔约7,500个细胞接种96孔板。选择用于体外研究的每种FXII siRNA以三种浓度，10nM，1nM和0.1nM共转染，每孔含25ng FXII-psiCHECK2质粒DNA，每孔含0.2μL LipoFectamine 2000。通过测量标准化至组成型表达的萤火虫荧光素酶(也存在于psiCHECK2质粒上，使用双荧光素酶报告物试验(威斯康星州麦迪逊的普洛麦格公司))水平的海肾荧光素酶水平来确定基因敲减。在体外测试表6中列出的候选序列双链体。数据报告在下表8中。
表8：通过双荧光素酶报告分子测定法测定的人背景中FXII RNAi物质的结果。
实施例3.FXII RNAi物质递送后野生型小鼠中的FXII敲减
制备NAG-偶联的FXII RNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下(SQ)注射。在第1天，每组中的三只小鼠(n＝3)注射盐水或3mg/kg AD03632(对于修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7)。抽取血样并在第8、15、22、29和36天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量，其利用商业获得的抗体(分子创新公司(MolecularInnovations))，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12 ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平(本例中在第1天)以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图1中报道。
实施例4.在FXII RNAi物质递送后的野生型小鼠中的因子12(FXII)
制备NAG-偶联的FXII RNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下(SQ)注射。在第1天，每组中的4只小鼠注射(i)0.6mg/kg AD03632；(ii)2mg/kgAD03632；或(iii)盐水(对于修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7)。抽取血样并在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量，其利用商业获得的抗体(分子创新公司(Molecular Innovations))，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平(本例中在第1天)以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图2中报道。
实施例5.FXII RNAi物质递送后小鼠中的因子12(FXII)剂量反应
制备NAG-偶联的FXII RNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下(SQ)注射。在第1天，每组中的6只小鼠注射(i)0.6mg/kg AD03632；(ii)2mg/kgAD03632；或(iii)盐水(对于修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7)。在接下来的六周期间，用与在第1天给予的相同剂量的AD03632或盐水每周再次注射小鼠一次。抽取血样并在下一次注射(即，在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天抽取的血样)前一天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12(帕金埃尔默公司(PerkinElmer))测量，其利用商业获得的抗体(分子创新公司(Molecular Innovations))，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12 ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平(本例中在第1天)以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图3中报道。
实施例6.在FXII RNAi物质递送后大鼠动静脉分流模型中的凝块重量和因子12(FXII)血清蛋白水平
制备NAG-偶联的FXII RNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下(SQ)注射。在第1天，每组中的5只大鼠注射(i)盐水；(ii)第1天给予盐水，然后在第7天，第8天或第9天进行插管时使用1000U/kg肝素；(iii)1mg/kg FXII RNAi物质AD03224；或(iv)3mg/kg FXII RNAi物质AD03224。(修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构见表3-5和7)。在手术当天(即第7，8或9天)抽取血样。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前血清水平(本例中在第1天)以确定“标准化”至第1天的表达比率。XII血清蛋白水平在图4中报道。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量，其利用商业获得的抗体(分子创新公司(MolecularInnovations))，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12 ELISA试剂盒。
另外，对这些小鼠进行动静脉分流模型测量。在分流实验的当天(即第7，8或9天)，植入聚氨酯管(具有丝线)以将颈动脉连接到颈静脉(插管)。15分钟后，取出分流器并测量净血栓重量。图5中报道了凝块重量(mg)。
实施例7.在食蟹猴(Cynomolgus Monkeys)中给予NAG-偶联的FXII RNAi物质
制造NAG偶联的FXII RNAi物质并与本领域已知用于皮下(SC)注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mg/kg的AD03635、AD04131、AD04157、AD04162、AD04254或AD04443皮下注射食蟹猕猴(Macaca fascicularis)灵长类(本文称之为“猕猴”或“猴子”)(参见表3-5和7中修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构)。对于AD03635，AD04131，AD04157，AD04162，AD04254组，测试每组中的三只猴子(n＝3)。对于AD04443组，仅测试了两只猴子(n＝2)。在第29天，向每组中的两(2)只猴子给予1.5mg/kg的随后剂量的与第1天给予的相同的相应FXII RNAi物质。
在第-29天，第-7天和第1天(治疗前)以及第8、15、22、29、36、43、50、57、64和78天收集来自处理的食蟹猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12(分子创新公司(Molecular Innovations))ELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮(BUN)，丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酸酐。还使用STACompact(Stago)测定活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)。也可通过与处理前相比活化的部分血栓栓塞时间(aPTT)的延长来观察F12敲减的功能读数。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法(本领域已知的标准技术)和因子缺陷底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物(通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆)和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果(100％)进行比较，并计算百分比活性。
将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平(第-29天、第-7天和第1天的平均值(处理前))以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点(即，收集血清当天的平均最低表达水平)的平均敲减水平。
表9.实施例7中来自ELISA(标准化至处理前)的标准化FXII蛋白。
表10.来自实施例7的最低点处的平均FXII蛋白敲减百分比。
表11.来自实施例7的平均FXII活性百分比(标准化至处理前)
表12.来自实施例7的标准化aPTT(秒)(标准化至处理前)。
实施例7中测试的每种FXII RNAi物质在猕猴中显示出大量的FXII敲减。另外，给予第二剂量的FXII RNAi物质显示FXII蛋白和FXII活性的敲减以及猕猴中aPTT延长的进一步改善。例如，AD04162，其包含具有与FXII基因的第127-145位至少部分互补的序列的反义链(SEQ ID NO：1)，在第二剂量后在最低点显示出93.5％的FXII蛋白表达抑制。
实施例8.在食蟹猴(Cynomolgus Monkeys)中给予NAG-偶联的FXII RNAi物质
制造NAG偶联的FXII RNAi物质并与本领域已知用于皮下(SC)注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mg/kg的AD04623、AD04624、AD04625、AD04626、AD04627或AD04628皮下注射食蟹猕猴(Macaca fascicularis)灵长类(本文称之为“猕猴”或“猴子”)(参见表3-5和7中修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构)。测试每组中的两只猴子(n＝2)，每组一只雄性和一只雌性。在第24天，向每个猕猴给予单次3mg/kg SC注射与在第1天给予于相应动物的相同的相应FXII RNAi物质(即第二剂)。
在第-6天和第1天(处理前)以及在第8、15、24、29、36和43天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12(分子创新公司)ELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮(BUN)，丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酸酐。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法(本领域已知的标准技术)和因子缺陷型底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物(通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆)和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果(100％)进行比较，并计算百分比活性。
将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平(第-6天和第1天的平均值(处理前))以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点(即，收集血清当天的平均最低表达水平)的平均敲减水平。
表13.实施例8中来自ELISA(标准化至处理前)的标准化FXII蛋白。
表14.来自实施例8的平均标准化FXII蛋白质(标准化至处理前)。
表15.来自实施例8的标准化FXII活性(标准化至处理前)。
实施例8中给予的每种FXII RNAi物质在猕猴中显示出显著抑制FXII表达。例如，AD04625，其包含设计用于靶向FXII基因的127-145位的反义链(SEQ ID NO：1)，显示在第29天平均标准化敲减91.2％的FXII蛋白(0.090+/-0.007)(见表14，组3)。
实施例9.在食蟹猴(Cynomolgus Monkeys)中给予NAG-偶联的FXII RNAi物质
制造NAG偶联的FXII RNAi物质并与本领域已知用于皮下(SC)注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用4.0mg/kg的AD04623、AD04625、AD04753或AD04757皮下注射食蟹猕猴(Macaca fascicularis)灵长类(本文称之为“猕猴”或“猴子”)(参见表3-5和7中修饰的FXII RNAi物质和NAG配体结构)。在第29天给予第二次皮下注射4.0mg/kg相同的FXIIRNAi物质。各组中测试2只雌性猴子(n＝2)。
在第-14天、第-7天和第1天(处理前)以及在第8、15、22、29、30、36和43天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12(分子创新公司)ELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮(BUN)，丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酸酐。还使用-PTT Automate 5(Stago)测定活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)。也可通过与处理前相比活化的部分血栓栓塞时间(aPTT)的延长来观察F12敲减的功能读数。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法(本领域已知的标准技术)和因子缺陷型底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物(通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆)和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果(100％)进行比较，并计算百分比活性。
将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平(第-6天和第1天的平均值(处理前))以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点(即，收集血清当天的平均最低表达水平)的平均敲减水平。
表16.实施例9中来自ELISA(标准化至处理前)的标准化FXII蛋白。
表17.来自实施例9的平均标准化FXII蛋白质(标准化至处理前)。
表18.在最低点来自实施例9的平均标准化FXII活性。
表19.来自实施例7的标准化aPTT(秒)(标准化至处理前)。
在实施例9中，每种FXII RNAi物质显示出FXII基因的显著敲减。例如，AD04625显示在FXII蛋白中第一剂量和第二剂量后给予的RNAi物质的最大敲低(第一剂量后91％敲减；第二剂量后94.5％敲减)。AD04625也显示出FXII活性的最大敲减，并且显示aPTT相对于基线的最大延伸(在第一剂量后比基线高2.02；在第二剂量后在最高点处比基线高2.435)。
实施例10.因子12(FXII)-SEAP小鼠模型
通过流体动力学尾静脉注射对六至八周龄雌性C57BL/6白化小鼠体内瞬时转染质粒，在给予FXII RNAi物质或对照之前至少15天给予。该质粒含有插入SEAP(分泌型人胎盘碱性磷酸酶)报告基因的3′UTR的人FXII cDNA序列(GenBank GenBank NM_000505.3(SEQID NO：1))。通过尾静脉将在总体积为动物体重10％的林格氏溶液中50μg含有FXII cDNA序列的质粒注射到小鼠中以产生FXII-SEAP模型小鼠。如前所述，通过27号针头在5-7秒内注射溶液(Zhang G等，“尾静脉注射裸质粒DNA后肝细胞中的高水平外源基因表达(Highlevels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection ofnaked plasmid DNA)”.Human Gene Therapy 1999，卷10，第1735-1737页)。FXII RNAi物质对FXII表达的抑制导致SEAP表达的伴随抑制，其通过Phospha-LightTM SEAP报告基因测定系统(英杰公司(Invitrogen))测量。在处理前，测量血清中的SEAP表达水平，并根据平均SEAP水平对小鼠进行分组。
分析：可以在给予FXII RNAi物质之前和之后的不同时间测量SEAP水平。
i)血清收集：用2-3％异氟烷麻醉小鼠，并从下颌下区域收集血样到血清分离管(德国宁布雷希特的萨斯特德股份有限公司(Sarstedt AG&Co.，Nümbrecht))。使血液在环境温度下凝结20分钟。将管以8,000×g离心3分钟以分离血清并在4℃下储存。
ii)血清SEAP水平：收集血清并根据制造商的说明书通过Phospha-LightTM SEAP报告基因测定系统(英杰公司)测量。将每只动物的血清SEAP水平标准化为注射盐水的小鼠的对照组，以考虑用该模型的FXII表达的非治疗相关的下降。首先，将各动物在相应时间点处的SEAP水平除以该动物中的处理前表达水平(“处理前”)以确定“标准化至处理前”的表达的比率。在特定时间点处的表达然后通过将单个动物的“标准化至处理前”的比率除以盐水对照组中全部小鼠的平均“标准化至处理前”的比率来标准化至盐水对照组。
实施例11.FXII-SEAP小鼠模型中的FXII RNAi物质
使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表20，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXII RNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有FXII RNAi物质的量。
表20.实施例11的FXII-SEAP小鼠的给药组。
每种FXII RNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和5所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射(即皮下注射)到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三(3)只小鼠(n＝3)。在第-3天，第8天，第15天，第22天和第29天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表21中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化平均值：
表21.来自实施例11的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前和盐水对照的平均SEAP。
与对照相比，实施例11中测试的每种FXII RNAi物质在SEAP小鼠模型中显示出显著抑制FXII表达。
实施例12.FXII-SEAP小鼠模型中的FXII RNAi物质
使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表22，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXII RNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有1.0mg/kg FXIIRNAi物质的量。
表22.实施例12的FXII-SEAP小鼠的给药组。
组 RNAi物质和剂量 给药方案
1 盐水 在第1天单次注射
2 1mpk AD04625 在第1天单次注射
3 1mpk AD05330 在第1天单次注射
4 1mpk AD05331 在第1天单次注射
5 1mpk AD05332 在第1天单次注射
6 1mpk AD05333 在第1天单次注射
7 1mpk AD05334 在第1天单次注射
8 1mpk AD05335 在第1天单次注射
9 1mpk AD05336 在第1天单次注射
10 1mpk AD05337 在第1天单次注射
11 1mpk AD05338 在第1天单次注射
12 1mpk AD05339 在第1天单次注射
13 1mpk AD05340 在第1天单次注射
每种FXII RNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和5所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射(即皮下注射)到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三(3)只小鼠(n＝3)。在第-2天，第8天，第15天，第22天、第29天和第36天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表23中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化(仅至处理前)的平均值：
表23.来自实施例12的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前的平均SEAP。
如表23所示，与对照相比，几乎所有测试的FXII RNAi物质在SEAP小鼠模型中显示出对FXII表达的显著抑制。例如，在第15天，AD04625，AD05330和AD05331各自显示与处理前表达水平相比约95％的敲减。
实施例13.FXII-SEAP小鼠模型中的FXII RNAi物质
使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表24，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXII RNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有一定量的FXIIRNAi物质的量。
表24.实施例13的FXII-SEAP小鼠的给药组。
组 RNAi物质和剂量 给药方案
1 盐水(无RNAi物质) 在第1天单次注射
2 0.25mg/kg AD04625 在第1天单次注射
3 0.5mg/kg AD04625 在第1天单次注射
4 1.0mg/kg AD04625 在第1天单次注射
5 0.5mg/kg AD05331 在第1天单次注射
6 1.0mg/kg AD05331 在第1天单次注射
7 0.25mg/kg AD05333 在第1天单次注射
8 0.5mg/kg AD05333 在第1天单次注射
9 1.0mg/kg AD05333 在第1天单次注射
10 1.0mg/kg AD05336 在第1天单次注射
11 0.5mg/kg AD05339 在第1天单次注射
12 1.0mg/kg AD05339 在第1天单次注射
每种FXII RNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表3和4所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射(即皮下注射)到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三(3)只小鼠(n＝3)。在第-3天，第8天，第15天，第22天和第29天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表25中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化(仅至处理前)的平均值：
表25.来自实施例13的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前的平均SEAP。
其他实施方式
应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 箭头药业股份有限公司（ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC.）
<120> 用于抑制因子XII基因表达的组合物和方法
<130> 30648-WO1
<150> 62/415,890
<151> 2016-11-01
<150> 62/451,868
<151> 2017-01-30
<160> 1027
<210> 1
<211> 2060
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 凝血因子XII (12), 完整基因(NM_000505.3)
<400> 1
ctattgatct ggactcctgg ataggcagct ggaccaacgg acggatgcca tgagggctct 60
gctgctcctg gggttcctgc tggtgagctt ggagtcaaca ctttcgattc caccttggga 120
agcccccaag gagcataagt acaaagctga agagcacaca gtcgttctca ctgtcaccgg 180
ggagccctgc cacttcccct tccagtacca ccggcagctg taccacaaat gtacccacaa 240
gggccggcca ggccctcagc cctggtgtgc taccaccccc aactttgatc aggaccagcg 300
atggggatac tgtttggagc ccaagaaagt gaaagaccac tgcagcaaac acagcccctg 360
ccagaaagga gggacctgtg tgaacatgcc aagcggcccc cactgtctct gtccacaaca 420
cctcactgga aaccactgcc agaaagagaa gtgctttgag cctcagcttc tccggttttt 480
ccacaagaat gagatatggt atagaactga gcaagcagct gtggccagat gccagtgcaa 540
gggtcctgat gcccactgcc agcggctggc cagccaggcc tgccgcacca acccgtgcct 600
ccatgggggt cgctgcctag aggtggaggg ccaccgcctg tgccactgcc cggtgggcta 660
caccggagcc ttctgcgacg tggacaccaa ggcaagctgc tatgatggcc gcgggctcag 720
ctaccgcggc ctggccagga ccacgctctc gggtgcgccc tgtcagccgt gggcctcgga 780
ggccacctac cggaacgtga ctgccgagca agcgcggaac tggggactgg gcggccacgc 840
cttctgccgg aacccggaca acgacatccg cccgtggtgc ttcgtgctga accgcgaccg 900
gctgagctgg gagtactgcg acctggcaca gtgccagacc ccaacccagg cggcgcctcc 960
gaccccggtg tcccctaggc ttcatgtccc actcatgccc gcgcagccgg caccgccgaa 1020
gcctcagccc acgacccgga ccccgcctca gtcccagacc ccgggagcct tgccggcgaa 1080
gcgggagcag ccgccttccc tgaccaggaa cggcccactg agctgcgggc agcggctccg 1140
caagagtctg tcttcgatga cccgcgtcgt tggcgggctg gtggcgctac gcggggcgca 1200
cccctacatc gccgcgctgt actggggcca cagtttctgc gccggcagcc tcatcgcccc 1260
ctgctgggtg ctgacggccg ctcactgcct gcaggaccgg cccgcacccg aggatctgac 1320
ggtggtgctc ggccaggaac gccgtaacca cagctgtgag ccgtgccaga cgttggccgt 1380
gcgctcctac cgcttgcacg aggccttctc gcccgtcagc taccagcacg acctggctct 1440
gttgcgcctt caggaggatg cggacggcag ctgcgcgctc ctgtcgcctt acgttcagcc 1500
ggtgtgcctg ccaagcggcg ccgcgcgacc ctccgagacc acgctctgcc aggtggccgg 1560
ctggggccac cagttcgagg gggcggagga atatgccagc ttcctgcagg aggcgcaggt 1620
accgttcctc tccctggagc gctgctcagc cccggacgtg cacggatcct ccatcctccc 1680
cggcatgctc tgcgcagggt tcctcgaggg cggcaccgat gcgtgccagg gtgattccgg 1740
aggcccgctg gtgtgtgagg accaagctgc agagcgccgg ctcaccctgc aaggcatcat 1800
cagctgggga tcgggctgtg gtgaccgcaa caagccaggc gtctacaccg atgtggccta 1860
ctacctggcc tggatccggg agcacaccgt ttcctgattg ctcagggact catctttccc 1920
tccttggtga ttccgcagtg agagagtggc tggggcatgg aaggcaagat tgtgtcccat 1980
tcccccagtg cggccagctc cgcgccagga tggcgcagga actcaataaa gtgctttgaa 2040
aatgctgaga aaaaaaaaaa 2060
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 2
caaggagcau aaguacaaa 19
<210> 3
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 3
uggagucaac acuuucgau 19
<210> 4
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 4
ggagucaaca cuuucgauu 19
<210> 5
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 5
cccaaggagc auaaguaca 19
<210> 6
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 6
ccaaggagca uaaguacaa 19
<210> 7
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 7
aaggagcaua aguacaaag 19
<210> 8
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 8
agcauaagua caaagcuga 19
<210> 9
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 9
ccacaaaugu acccacaag 19
<210> 10
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 10
ccaagaaagu gaaagacca 19
<210> 11
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 11
ggggucgcug ccuagaggu 19
<210> 12
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 12
gccggaaccc ggacaacga 19
<210> 13
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 13
cggaacccgg acaacgaca 19
<210> 14
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 14
ggaacccgga caacgacau 19
<210> 15
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 15
gcuccgcaag agucugucu 19
<210> 16
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 16
cgcaagaguc ugucuucga 19
<210> 17
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 17
cgcuccuguc gccuuacgu 19
<210> 18
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 18
gcuccugucg ccuuacguu 19
<210> 19
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 19
gcaacaagcc aggcgucua 19
<210> 20
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 20
gaacucaaua aagugcuuu 19
<210> 21
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 21
cucaauaaag ugcuuugaa 19
<210> 22
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 mRNA靶序列
<400> 22
ucaauaaagu gcuuugaaa 19
<210> 23
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 23
uuuguacuua ugcuccuug 19
<210> 24
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 24
nuuguacuua ugcuccuug 19
<210> 25
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 25
nuuguacuua ugcuccuun 19
<210> 26
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 26
aucgaaagug uugacucca 19
<210> 27
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 27
uucgaaagug uugacucca 19
<210> 28
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 28
nucgaaagug uugacucca 19
<210> 29
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 29
nucgaaagug uugacuccn 19
<210> 30
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 30
aaucgaaagu guugacucc 19
<210> 31
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 31
uaucgaaagu guugacucc 19
<210> 32
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 32
naucgaaagu guugacucc 19
<210> 33
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 33
naucgaaagu guugacucn 19
<210> 34
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 34
uguacuuaug cuccuuggg 19
<210> 35
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 35
nguacuuaug cuccuuggg 19
<210> 36
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 36
nguacuuaug cuccuuggn 19
<210> 37
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 37
uuguacuuau gcuccuugg 19
<210> 38
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 38
nuguacuuau gcuccuugg 19
<210> 39
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 39
nuguacuuau gcuccuugn 19
<210> 40
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 40
cuuuguacuu augcuccuu 19
<210> 41
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 41
uuuuguacuu augcuccuu 19
<210> 42
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 42
nuuuguacuu augcuccuu 19
<210> 43
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 43
nuuuguacuu augcuccun 19
<210> 44
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 44
ucagcuuugu acuuaugcu 19
<210> 45
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 45
ncagcuuugu acuuaugcu 19
<210> 46
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 46
ncagcuuugu acuuaugcn 19
<210> 47
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 47
cuugugggua cauuugugg 19
<210> 48
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 48
uuugugggua cauuugugg 19
<210> 49
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 49
nuugugggua cauuugugg 19
<210> 50
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 50
nuugugggua cauuugugn 19
<210> 51
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 51
uggucuuuca cuuucuugg 19
<210> 52
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 52
nggucuuuca cuuucuugg 19
<210> 53
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 53
nggucuuuca cuuucuugn 19
<210> 54
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 54
accucuaggc agcgacccc 19
<210> 55
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 55
uccucuaggc agcgacccc 19
<210> 56
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 56
nccucuaggc agcgacccc 19
<210> 57
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 57
nccucuaggc agcgacccn 19
<210> 58
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 58
ucguuguccg gguuccggc 19
<210> 59
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 59
ncguuguccg gguuccggc 19
<210> 60
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 60
ncguuguccg gguuccggn 19
<210> 61
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 61
ugucguuguc cggguuccg 19
<210> 62
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 62
ngucguuguc cggguuccg 19
<210> 63
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 63
ngucguuguc cggguuccn 19
<210> 64
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 64
augucguugu ccggguucc 19
<210> 65
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 65
uugucguugu ccggguucc 19
<210> 66
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 66
nugucguugu ccggguucc 19
<210> 67
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 67
nugucguugu ccggguucn 19
<210> 68
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 68
agacagacuc uugcggagc 19
<210> 69
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 69
ugacagacuc uugcggagc 19
<210> 70
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 70
ngacagacuc uugcggagc 19
<210> 71
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 71
ngacagacuc uugcggagn 19
<210> 72
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 72
ucgaagacag acucuugcg 19
<210> 73
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 73
ncgaagacag acucuugcg 19
<210> 74
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 74
ncgaagacag acucuugcn 19
<210> 75
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 75
acguaaggcg acaggagcg 19
<210> 76
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 76
ucguaaggcg acaggagcg 19
<210> 77
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 77
ncguaaggcg acaggagcg 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 78
ncguaaggcg acaggagcn 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 79
aacguaaggc gacaggagc 19
<210> 80
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 80
uacguaaggc gacaggagc 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 81
nacguaaggc gacaggagc 19
<210> 82
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 82
nacguaaggc gacaggagn 19
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 83
uagacgccug gcuuguugc 19
<210> 84
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 84
nagacgccug gcuuguugc 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 85
nagacgccug gcuuguugn 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 86
aaagcacuuu auugaguuc 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 87
uaagcacuuu auugaguuc 19
<210> 88
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 88
naagcacuuu auugaguuc 19
<210> 89
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 89
naagcacuuu auugaguun 19
<210> 90
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 90
uucaaagcac uuuauugag 19
<210> 91
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 91
nucaaagcac uuuauugag 19
<210> 92
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 92
nucaaagcac uuuauugan 19
<210> 93
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<400> 93
uuucaaagca cuuuauuga 19
<210> 94
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核苷酸
<400> 94
nuucaaagca cuuuauuga 19
<210> 95
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 95
nuucaaagca cuuuauugn 19
<210> 96
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 96
caaggagcau aaguacaaa 19
<210> 97
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 97
caaggagcau aaguacaan 19
<210> 98
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 98
naaggagcau aaguacaan 19
<210> 99
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 99
uggagucaac acuuucgau 19
<210> 100
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 100
uggagucaac acuuucgaa 19
<210> 101
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 101
uggagucaac acuuucgan 19
<210> 102
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 102
nggagucaac acuuucgan 19
<210> 103
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 103
ggagucaaca cuuucgauu 19
<210> 104
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 104
ggagucaaca cuuucgaua 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 105
ggagucaaca cuuucgaun 19
<210> 106
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 106
ngagucaaca cuuucgaun 19
<210> 107
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 107
cccaaggagc auaaguaca 19
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 108
cccaaggagc auaaguacn 19
<210> 109
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 109
nccaaggagc auaaguacn 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 110
ccaaggagca uaaguacaa 19
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 111
ccaaggagca uaaguacan 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 112
ncaaggagca uaaguacan 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 113
aaggagcaua aguacaaag 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 114
aaggagcaua aguacaaaa 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 115
aaggagcaua aguacaaan 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 116
naggagcaua aguacaaan 19
<210> 117
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 117
agcauaagua caaagcuga 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 118
agcauaagua caaagcugn 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 119
ngcauaagua caaagcugn 19
<210> 120
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 120
ccacaaaugu acccacaag 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 121
ccacaaaugu acccacaaa 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 122
ccacaaaugu acccacaan 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 123
ncacaaaugu acccacaan 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 124
ccaagaaagu gaaagacca 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 125
ccaagaaagu gaaagaccn 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 126
ncaagaaagu gaaagaccn 19
<210> 127
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 127
ggggucgcug ccuagaggu 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 128
ggggucgcug ccuagagga 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 129
ggggucgcug ccuagaggn 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 130
ngggucgcug ccuagaggn 19
<210> 131
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 131
gccggaaccc ggacaacga 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 132
gccggaaccc ggacaacgn 19
<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 133
nccggaaccc ggacaacgn 19
<210> 134
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 134
cggaacccgg acaacgaca 19
<210> 135
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 135
cggaacccgg acaacgacn 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 136
nggaacccgg acaacgacn 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 137
ggaacccgga caacgacau 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 138
ggaacccgga caacgacaa 19
<210> 139
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 139
ggaacccgga caacgacan 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 140
ngaacccgga caacgacan 19
<210> 141
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 141
gcuccgcaag agucugucu 19
<210> 142
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 142
gcuccgcaag agucuguca 19
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 143
gcuccgcaag agucugucn 19
<210> 144
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 144
ncuccgcaag agucugucn 19
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 145
cgcaagaguc ugucuucga 19
<210> 146
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 146
cgcaagaguc ugucuucgn 19
<210> 147
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 147
ngcaagaguc ugucuucgn 19
<210> 148
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 148
cgcuccuguc gccuuacgu 19
<210> 149
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 149
cgcuccuguc gccuuacga 19
<210> 150
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 150
cgcuccuguc gccuuacgn 19
<210> 151
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 151
ngcuccuguc gccuuacgn 19
<210> 152
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 152
gcuccugucg ccuuacguu 19
<210> 153
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 153
gcuccugucg ccuuacgua 19
<210> 154
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 154
gcuccugucg ccuuacgun 19
<210> 155
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 155
ncuccugucg ccuuacgun 19
<210> 156
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 156
gcaacaagcc aggcgucua 19
<210> 157
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 157
gcaacaagcc aggcgucun 19
<210> 158
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 158
ncaacaagcc aggcgucun 19
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 159
gaacucaaua aagugcuuu 19
<210> 160
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 160
gaacucaaua aagugcuua 19
<210> 161
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 161
gaacucaaua aagugcuun 19
<210> 162
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 162
naacucaaua aagugcuun 19
<210> 163
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 163
cucaauaaag ugcuuugaa 19
<210> 164
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 164
cucaauaaag ugcuuugan 19
<210> 165
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 165
nucaauaaag ugcuuugan 19
<210> 166
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<400> 166
ucaauaaagu gcuuugaaa 19
<210> 167
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 167
ucaauaaagu gcuuugaan 19
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链核心段碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核苷酸
<400> 168
ncaauaaagu gcuuugaan 19
<210> 169
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 169
uggucuuuca cuuucuuggg cucuau 26
<210> 170
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 170
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 171
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 171
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 172
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 172
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 173
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 173
uggucuuuca cuuucuuggg cauuca 26
<210> 174
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 174
uggucuuuca cuuucuuggg caucgc 26
<210> 175
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 175
uggucuuuca cuuucuuggg cucuau 26
<210> 176
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 176
uggucuuuca cuuucuuggg cucgc 25
<210> 177
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 177
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 178
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 178
uggucuuuca cuuucuuggg cucgc 25
<210> 179
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 179
uggucuuuca cuuucuuggg cuuau 25
<210> 180
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 180
ucaccuucuu gggcuccaaa cacgc 25
<210> 181
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 181
ucaccuucuu gggcuccaaa cac 23
<210> 182
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 182
ucaccuucuu gggcuccaaa c 21
<210> 183
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 183
uggucuuuca cuuucuuggg cuu 23
<210> 184
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 184
uggucuuuca cuuucuuggg cguu 24
<210> 185
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 185
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 186
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 186
uggucuuuca cuuucuuggg u 21
<210> 187
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 187
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 188
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 188
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 189
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 189
uuggucuuuc acuuucuugg gcucgc 26
<210> 190
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 190
uuggucuuuc acuuucuugg gcucgc 26
<210> 191
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 191
uggucuuuca cuuucuuggg caucgc 26
<210> 192
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 192
uggucuuuca cuuucuuggg caucgc 26
<210> 193
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 193
uggucuuuca cuuucuuggg caucgc 26
<210> 194
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 194
uggucuuuca cuuucuuggg cau 23
<210> 195
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 195
ucuuucacuu ucuugggcuc caauca 26
<210> 196
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 196
ucuuucacuu ucuugggcuu u 21
<210> 197
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 197
ucuuucacuu ucuugggcuc cuu 23
<210> 198
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 198
ugucuuucac uuucuugggc uccuca 26
<210> 199
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 199
ugucuuucac uuucuugggu u 21
<210> 200
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 200
ugucuuucac uuucuugggc uuu 23
<210> 201
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 201
uuggucuuuc acuuucuugg gcuuca 26
<210> 202
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 202
uuggucuuuc acuuucuugu u 21
<210> 203
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 203
uuggucuuuc acuuucuugg guu 23
<210> 204
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 204
ugaagcugag gcucaaagca cuuuca 26
<210> 205
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 205
ugaagcugag gcucaaagcu u 21
<210> 206
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 206
ugaagcugag gcucaaagca cuu 23
<210> 207
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 207
ugagaagcug aggcucaaag cacuca 26
<210> 208
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 208
ugagaagcug aggcucaaau u 21
<210> 209
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 209
ugagaagcug aggcucaaag cuu 23
<210> 210
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 210
uuuuucaaag cacuuuauug aguuca 26
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 211
uuuuucaaag cacuuuauuu u 21
<210> 212
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 212
uuuuucaaag cacuuuauug auu 23
<210> 213
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 213
uggucuuuca cuuucuuggg cucuca 26
<210> 214
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 214
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 215
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 215
uggucuuuca cuuucuuggg cuu 23
<210> 216
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 216
uggucuuuca cuuucuuggg cucuca 26
<210> 217
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 217
uggucuuuca cuuucuuggg cucuca 26
<210> 218
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 218
uggucuuuca cuuucuuggg cacuau 26
<210> 219
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 219
uggucuuuca cuuucuuggg cacuca 26
<210> 220
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 220
uggucuuuca cuuucuuggg caccgc 26
<210> 221
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 221
uggucuuuca cuuucuuggg cacuca 26
<210> 222
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 222
uggucuuuca cuuucuuggg caccgc 26
<210> 223
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 223
uggucuuuca cuuucuuggg cacuau 26
<210> 224
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 224
uggucuuuca cuuucuuggg caccaa 26
<210> 225
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 225
uggucuuuca cuuucuuggg caccuu 26
<210> 226
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 226
uggucuuuca cuuucuuggg caccac 26
<210> 227
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 227
uggucuuuca cuuucuuggg caccuc 26
<210> 228
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 228
uggucuuuca cuuucuuggg cuu 23
<210> 229
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 229
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 230
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 230
uggucuuuca cuuucuuggg cauc 24
<210> 231
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 231
uggucuuuca cuuucuuggg cauc 24
<210> 232
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 232
uggucuuuca cuuucuuggg uuu 23
<210> 233
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 233
uggucuuuca cuuucuuggg a 21
<210> 234
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 234
uggucuuuca cuuucauggg u 21
<210> 235
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 235
uggucuuuca cuuucauggg u 21
<210> 236
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 236
aggucuuuca cuuucauggg u 21
<210> 237
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 237
uggucuuuca cuuucauggg uuu 23
<210> 238
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 238
uggucuuuca cuuucuuggg u 21
<210> 239
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 239
ucuuucacuu ucuugggcuc caaa 24
<210> 240
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 240
ucuuucacuu ucuugggcuc caa 23
<210> 241
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 241
ucuuucacuu ucuugggcuc ca 22
<210> 242
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 242
ucuuucacuu ucuugggcuc c 21
<210> 243
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 243
ucuuucacuu ucuugggcuc 20
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 244
ucuuucacuu ucuugggcu 19
<210> 245
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 245
ugucuuucac uuucuugggc ucca 24
<210> 246
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 246
ugucuuucac uuucuugggc ucc 23
<210> 247
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 247
ugucuuucac uuucuugggc uc 22
<210> 248
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 248
ugucuuucac uuucuugggc u 21
<210> 249
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 249
ugucuuucac uuucuugggc 20
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 250
ugucuuucac uuucuuggg 19
<210> 251
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 251
uggucuuuca cuuucuuggg cuccaa 26
<210> 252
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 252
uggucuuuca cuuucuuggg cucc 24
<210> 253
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 253
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 254
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 254
uggucuuuca cuuucuuggg cu 22
<210> 255
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 255
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 256
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 256
uggucuuuca cuuucuuggg 20
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 257
uggucuuuca cuuucuugg 19
<210> 258
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 258
uuggucuuuc acuuucuugg gcuc 24
<210> 259
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 259
uuggucuuuc acuuucuugg gcu 23
<210> 260
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 260
uuggucuuuc acuuucuugg gc 22
<210> 261
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 261
uuggucuuuc acuuucuugg g 21
<210> 262
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 262
uuggucuuuc acuuucuugg 20
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 263
uuggucuuuc acuuucuug 19
<210> 264
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 264
ugaagcugag gcucaaagca cuuc 24
<210> 265
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 265
ugaagcugag gcucaaagca cuu 23
<210> 266
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 266
ugaagcugag gcucaaagca cu 22
<210> 267
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 267
ugaagcugag gcucaaagca c 21
<210> 268
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 268
ugaagcugag gcucaaagca 20
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 269
ugaagcugag gcucaaagc 19
<210> 270
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 270
ugagaagcug aggcucaaag cacu 24
<210> 271
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 271
ugagaagcug aggcucaaag cac 23
<210> 272
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 272
ugagaagcug aggcucaaag ca 22
<210> 273
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 273
ugagaagcug aggcucaaag c 21
<210> 274
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 274
ugagaagcug aggcucaaag 20
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 275
ugagaagcug aggcucaaa 19
<210> 276
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 276
uuuuucaaag cacuuuauug aguu 24
<210> 277
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 277
uuuuucaaag cacuuuauug agu 23
<210> 278
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 278
uuuuucaaag cacuuuauug ag 22
<210> 279
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 279
uuuuucaaag cacuuuauug a 21
<210> 280
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 280
uuuuucaaag cacuuuauug 20
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 281
uuuuucaaag cacuuuauu 19
<210> 282
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 282
uggucuuuca cuuucuuggg cauc 24
<210> 283
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 283
uggucuuuca cuuucauggg u 21
<210> 284
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 284
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 285
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 285
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 286
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 286
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 287
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 287
uggucuuuca cuuucuuggg cuccgc 26
<210> 288
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 288
uggucuuuca cuuucuuggg cuu 23
<210> 289
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 289
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 290
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 290
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 291
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 291
uuuuucaaag cacuuuauug aguuca 26
<210> 292
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 292
uuuuucaaag cacuuuauug aguuca 26
<210> 293
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 293
auuuucaaag cacuuuauug aguuca 26
<210> 294
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 294
uuuuucaaag cacuuuauug agu 23
<210> 295
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 295
uuuuucaaag cacuuuauug a 21
<210> 296
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 296
uuuuucaaag cacuuuauug c 21
<210> 297
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 297
uuuuucaaag cacuuuaucg a 21
<210> 298
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 298
ugaagcugag gcucaaagcu u 21
<210> 299
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 299
ugaagcugag gcucaaagca c 21
<210> 300
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 300
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 301
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 301
uaagcacuuu auugaguucc uu 22
<210> 302
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 302
ucaaagcacu uuauugaguu c 21
<210> 303
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 303
ucaaagcacu uuauugaguu cu 22
<210> 304
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 304
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 305
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 305
uucaaagcac uuuauugagu uc 22
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 306
uucaaagcac uuuauugagu ucu 23
<210> 307
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 307
uuucaaagca cuauauugag u 21
<210> 308
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 308
auucaaagca cuauauugag u 21
<210> 309
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 309
uuucaaagca cuauauugag uuc 23
<210> 310
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 310
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<210> 311
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 311
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 312
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 312
uggucuuuca cuuucuuggg ca 22
<210> 313
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 313
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<210> 314
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 314
ucaaagcacu uuauugaguu c 21
<210> 315
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 315
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 316
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 316
uuucaaagca cuauauugag u 21
<210> 317
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 317
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<210> 318
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 318
uuuuucaaag cacuuuauug u 21
<210> 319
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 319
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 320
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 320
auucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 321
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 321
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<210> 322
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 322
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 323
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 323
uggucuuuca cuuucuuggg cu 22
<210> 324
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 324
uggucuuuca cuuucuuggg cuu 23
<210> 325
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 325
uggucuuuca cuuucuuggu c 21
<210> 326
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 326
uggucuuuca cuuucuuggu u 21
<210> 327
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 327
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 328
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 328
uuucaaagca cuuuauugag c 21
<210> 329
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 329
uucaaagcac uuuauugagu c 21
<210> 330
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 330
uucaaagcac uuuauugagc u 21
<210> 331
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 331
uucaaagcac uuuauugagc c 21
<210> 332
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 332
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 333
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 333
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 334
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 334
uucaaagcac uuuauugagu cc 22
<210> 335
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 335
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 336
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 336
uucaaagcac uuuauugagc c 21
<210> 337
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 337
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 338
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 338
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 339
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 339
uuucaaagca cuuuauugag uu 22
<210> 340
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 340
uuucaaagca cuuuauugag cu 22
<210> 341
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 341
uuucaaagca cuuuauugag uc 22
<210> 342
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 342
uuucaaagca cuuuauugag ucc 23
<210> 343
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 343
uuucaaagca cuuuauugag uuc 23
<210> 344
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 344
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 345
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 345
uuucaaagca cuuuauugau u 21
<210> 346
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 346
uuucaaagca cuuuauugag cc 22
<210> 347
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 347
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 348
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 348
uuucaaagca cuuuauugau u 21
<210> 349
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 349
uuucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 350
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 350
uuucaaagca cuuuauugag uuc 23
<210> 351
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 351
uaagcacuuu auugaguucc c 21
<210> 352
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 352
aaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 353
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 353
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 354
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 354
uaagcacuuu auugaguucc ug 22
<210> 355
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 355
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 356
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 356
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 357
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 357
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 358
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 358
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 359
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 359
uucaaagcac uuuauugagu uc 22
<210> 360
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 360
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 361
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 361
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 362
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 362
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 363
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 363
uucaaagcac uuuauugagu ucc 23
<210> 364
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 364
uucaaagcac uuuauugagu ucc 23
<210> 365
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 365
uucaaagcac uuuauugagu ucc 23
<210> 366
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 366
uucaaagcac uuuauugagu ucc 23
<210> 367
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 367
uuucacuuuc uugggcucca aac 23
<210> 368
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 368
uuucacuuuc uugggcucca aac 23
<210> 369
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 369
uuucacuuuc uugggcucca aac 23
<210> 370
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 370
uuucacuuuc uugggcucca aac 23
<210> 371
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 371
uuucacuuuc uugggcucca a 21
<210> 372
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 372
uuucacuuuc uugggcucca a 21
<210> 373
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 373
uuucacuuuc uugggcuccu u 21
<210> 374
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 374
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 375
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 375
uuuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 376
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 376
uaucgaaagu guugacucca a 21
<210> 377
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 377
uuguacuuau gcuccuuggu u 21
<210> 378
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 378
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 379
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 379
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 380
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 380
uucaaagcac uuuauugagu ucu 23
<210> 381
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 381
uucaaagcac uuuauugagu ucuu 24
<210> 382
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 382
uucaaagcac uuuauugagu u 21
<210> 383
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 383
uaucgaaagu guugacuccu u 21
<210> 384
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 384
uaucgaaagu guugacuccu u 21
<210> 385
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 385
uaucgaaagu guugacucca ag 22
<210> 386
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 386
uuguacuuau gcuccuuggg g 21
<210> 387
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 387
uuuguacuua ugcuccuugg guu 23
<210> 388
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 388
uuuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 389
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 389
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
<210> 390
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 390
uuuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 391
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 391
uuuguacuua ugcuccuugg gg 22
<210> 392
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 392
uuuguacuua ugcuccuugg ggu 23
<210> 393
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 393
uuguacuuau gcuccuuggg g 21
<210> 394
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 394
uuguacuuau gcuccuuggg uu 22
<210> 395
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 395
uaucgaaagu guugacucca agc 23
<210> 396
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 396
uuuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 397
uuuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 398
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 398
uuuguacuua ugcuccuugg u 21
<210> 399
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 399
uuuguacuua ugcuccuugg 20
<210> 400
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 400
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
<210> 401
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 401
uuuguacuua ugcuccuugu 20
<210> 402
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 402
uuuguacuua ugcuccuug 19
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 403
auuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 404
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 404
uuuguacuua ugcuccuugg c 21
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 405
uuuguacuua ugcuccuugg c 21
<210> 406
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 406
uuguacuuau gcuccuuggg c 21
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 407
uguacuuaug cuccuugggg c 21
<210> 408
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 408
uuuuguacuu augcuccuug c 21
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 409
ucuuuguacu uaugcuccuc g 21
<210> 410
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 410
ucuuuguacu uaugcuccuc c 21
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 411
ucagcuuugu acuuaugcuc c 21
<210> 412
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 412
ugguacauuu gugguacagc u 21
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 413
uuuguacuua ugcuccuugg u 21
<210> 414
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 414
aucgaaagug uugacuccaa g 21
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 415
aucgaaagug uugacuccag c 21
<210> 416
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 416
aaucgaaagu guugacucca c 21
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 417
uggaaucgaa aguguugacu c 21
<210> 418
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 418
uguacauuug ugguacagcu g 21
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 419
ucagcuuugu acuuaugcuc g 21
<210> 420
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 420
ucagcuuugu acuuaugcuc u 21
<210> 421
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 421
uuguacuuau gcuccuuggg u 21
<210> 422
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 422
uauaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 423
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 423
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 424
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 424
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 425
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 425
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 426
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 426
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaaa 27
<210> 427
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 427
gcguguuugg agcccaagaa agugaa 26
<210> 428
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 428
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 429
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 429
gcgagcccaa gaaagugaaa gacca 25
<210> 430
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 430
gcguguuugg agcccaagaa aguga 25
<210> 431
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 431
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 432
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 432
gcgaugccca agaaagugaa agacct 26
<210> 433
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 433
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 434
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 434
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 435
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 435
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 436
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 436
gcgaugccca agaaagugaa agacc 25
<210> 437
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 437
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 438
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 438
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 439
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 439
ugauuggagc ccaagaaagu gaaaga 26
<210> 440
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 440
agcccaagaa agugaaagau u 21
<210> 441
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 441
aaggagccca agaaagugaa agauu 25
<210> 442
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 442
ugaggagccc aagaaaguga aagaca 26
<210> 443
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 443
cccaagaaag ugaaagacau u 21
<210> 444
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 444
aaagcccaag aaagugaaag acauu 25
<210> 445
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 445
ugaagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 446
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 446
caagaaagug aaagaccaau u 21
<210> 447
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 447
aacccaagaa agugaaagac caauu 25
<210> 448
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 448
ugaaagugcu uugagccuca gcuuca 26
<210> 449
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 449
gcuuugagcc ucagcuucau u 21
<210> 450
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 450
aagugcuuug agccucagcu ucauu 25
<210> 451
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 451
ugagugcuuu gagccucagc uucuca 26
<210> 452
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 452
uuugagccuc agcuucucau u 21
<210> 453
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 453
aagcuuugag ccucagcuuc ucauu 25
<210> 454
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 454
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaaa 26
<210> 455
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 455
aauaaagug cuuugaaaaa uu 21
<210> 456
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 456
aaucaauaaa gugcuuugaa aaauu 25
<210> 457
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 457
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 458
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 458
ccaagaaagu gaaagaccau u 21
<210> 459
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 459
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 460
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 460
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 461
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 461
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 462
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 462
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 463
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 463
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 464
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 464
uauaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 465
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 465
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 466
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 466
ugagugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 467
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 467
gcggagccca agaaagugaa agacca 26
<210> 468
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 468
ugagugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 469
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 469
gcggagccca agaaagugaa agacca 26
<210> 470
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 470
uauaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 471
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 471
uuggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 472
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 472
aaggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 473
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 473
guggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 474
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 474
gaggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 475
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 475
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 476
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 476
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 477
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 477
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 478
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 479
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 479
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 480
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 480
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 481
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 481
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 482
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 482
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 483
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 483
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 484
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 484
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 485
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 485
ccaagaaagu gaaagaccau u 21
<210> 486
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 486
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 487
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 487
ugauuggagc ccaagaaagu gaaaga 26
<210> 488
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 488
ugaggagccc aagaaaguga aagaca 26
<210> 489
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 489
ugaagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 490
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 490
ugaaagugcu uugagccuca gcuuca 26
<210> 491
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 491
ugagugcuuu gagccucagc uucuca 26
<210> 492
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 492
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaaa 26
<210> 493
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 493
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 494
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 494
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 495
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 495
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 496
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 496
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 497
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 497
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 498
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 498
acacaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 499
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 499
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 500
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 500
gcggagccca agaaagugaa agacca 26
<210> 501
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 501
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 502
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 502
gagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 503
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 503
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 504
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 504
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 505
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 505
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 506
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 506
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaat 26
<210> 507
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 507
cucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 508
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 508
cucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 509
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 509
aucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 510
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 510
ucaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 511
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 511
gcaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 512
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 512
ucgauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 513
gcuuugagcc ucagcuuca 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 514
gcuuugagcc ucagcuuca 19
<210> 515
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 515
aagcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 516
aagcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 517
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 517
aagcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 518
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 518
gugcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 519
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 519
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 520
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 520
ggaacucaau aaagugcuua 20
<210> 521
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 521
gaacucaaua aagugcuuug a 21
<210> 522
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 522
agaacucaau aaagugcuuu ga 22
<210> 523
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 523
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 524
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 524
gaacucaaua aagugcuuug aa 22
<210> 525
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 525
agaacucaau aaagugcuuu gaa 23
<210> 526
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 526
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 527
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 527
acucaauaaa gugcuuugaa u 21
<210> 528
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 528
gaacucaaua aagugcuuug aaa 23
<210> 529
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 529
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 530
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 530
gaacucaaua aagugcuuug a 21
<210> 531
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 531
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 532
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 532
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 533
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 533
acaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 534
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 534
acaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 535
<211> 28
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 535
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaaauu 28
<210> 536
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 536
acaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 537
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 537
acaauaaagu gcuuugaaaa auu 23
<210> 538
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 538
aggaacucaa uaaagugcuu auu 23
<210> 539
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 539
aacucaauaa agugcuuuga auu 23
<210> 540
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 540
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 541
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 541
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 542
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 542
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 543
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 543
cucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 544
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 544
cucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 545
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 545
aucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 546
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 546
ucaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 547
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 547
gcaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 548
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 548
ucgauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 549
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 549
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 550
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 550
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 551
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 551
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 552
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 552
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 553
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 553
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 554
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 554
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 555
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 555
gaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 556
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 556
gcucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 557
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 557
gacucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 558
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 558
agcucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 559
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 559
ggcucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 560
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 560
ggacucaaua aagugcuuug aa 22
<210> 561
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 561
cucaauaaag ugcuuugaa 19
<210> 562
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 562
cucaauaaag ugcuuugaau u 21
<210> 563
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 563
cucaauaaag ugcuuugaau u 21
<210> 564
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 564
aacucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 565
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 565
agcucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 566
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 566
gacucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 567
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 567
ggacucaaua aagugcuuug aaa 23
<210> 568
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 568
ucaauaaagu gcuuugaaa 19
<210> 569
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 569
ucaauaaagu gcuuugaaau u 21
<210> 570
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 570
ggcucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 571
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 571
ucaauaaagu gcuuugaaau u 21
<210> 572
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 572
ucaauaaagu gcuuugaaau u 21
<210> 573
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 573
ucaauaaagu gcuuugaaau u 21
<210> 574
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 574
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 575
gaacucaaua aagugcuuug aaa 23
<210> 576
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 576
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 577
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 578
gggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 579
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 579
aggaacucaa uaaagugcuu u 21
<210> 580
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 580
caggaacuca auaaagugcu ua 22
<210> 581
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 581
gaacucaaua aagugcuuau u 21
<210> 582
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 582
gaacucaaua aagugcuuau u 21
<210> 583
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 583
gaacucaaua aagugcuuau u 21
<210> 584
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 584
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 585
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 585
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 586
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 586
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 587
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 587
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 588
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 588
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 589
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 589
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 590
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 590
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 591
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 591
gaacucaaua aagugcugug aa 22
<210> 592
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 592
gaacucaaua aagugcugug aa 22
<210> 593
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 593
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 594
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 594
gaacucaaua aagugcugug aa 22
<210> 595
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 595
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 596
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 596
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 597
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 597
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 598
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 598
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 599
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 599
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 600
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 600
uuggagccca agaaagugaa a 21
<210> 601
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 601
uuggagccca agaaagugaa a 21
<210> 602
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 602
uuggagccca agaaagugaa a 21
<210> 603
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 603
ggagcccaag aaagugaaa 19
<210> 604
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 604
ggagcccaag aaagugaaau u 21
<210> 605
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 605
ggagcccaag aaagugaaau u 21
<210> 606
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 606
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 607
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 607
uuggagucaa cacuuucgau a 21
<210> 608
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 608
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 609
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 609
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 610
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 610
aacucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 611
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 611
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 612
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 612
uuggagucaa cacuuucgau a 21
<210> 613
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 613
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 614
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 614
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 615
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 615
aacucaauaa agugcuguga a 21
<210> 616
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 616
aacucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 617
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 617
ggaacucaau aaagugcuuu gaa 23
<210> 618
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 618
gaacucaaua aagugcugug aa 22
<210> 619
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 619
gaacucaaua aagugcuuug aauu 24
<210> 620
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 620
cucaauaaag ugcuuugaau u 21
<210> 621
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 621
ggaacucaau aaagugcuuu ga 22
<210> 622
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 622
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 623
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 623
ggagucaaca cuuucgaua 19
<210> 624
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 624
cuuggaguca acacuuucga ua 22
<210> 625
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 625
ccccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 626
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 626
caaggagcau aaguacaaau u 21
<210> 627
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 627
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 628
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 628
ccccaaggag cauaaguaca aa 22
<210> 629
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 629
cccaaggagc auaaguacaa auu 23
<210> 630
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 630
ccccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 631
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 631
cccaaggagc auaaguacaa uu 22
<210> 632
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 632
cuuggaguca acacuuucga ua 22
<210> 633
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 633
gcuuggaguc aacacuuucg aua 23
<210> 634
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 634
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 635
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 635
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 636
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 636
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 637
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 637
ccaaggagca uaaguacaaa 20
<210> 638
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 638
caaggagcau aaguacaaa 19
<210> 639
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 639
cccaaggagc auaaguacaa u 21
<210> 640
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 640
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 641
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 641
gccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 642
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = i (inosine)
<400> 642
gccaaggagc auaanuacaa a 21
<210> 643
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 643
gccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 644
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 644
gcccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 645
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 645
gccccaagga gcauaaguac a 21
<210> 646
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 646
gcaaggagca uaaguacaaa a 21
<210> 647
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 647
cgaggagcau aaguacaaag a 21
<210> 648
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 648
ggaggagcau aaguacaaag a 21
<210> 649
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 649
ggagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 650
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 650
agcuguacca caaauguacc a 21
<210> 651
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 651
accaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 652
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 652
accaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 653
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 653
gccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 654
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 654
cuuggaguca acacuuucga u 21
<210> 655
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 655
gcuggaguca acacuuucga u 21
<210> 656
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 656
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<210> 657
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 657
gagucaacac uuucgauucc a 21
<210> 658
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 658
cagcuguacc acaaauguac a 21
<210> 659
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 659
cgagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 660
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 660
agagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 661
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 661
acccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 662
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 662
aaagcacuuu auugaguucc u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 663
aaucgaaagu guugacucca c 21
<210> 664
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 664
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<210> 665
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 665
aucgaaagug uugacuccaa g 21
<210> 666
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 666
aucgaaagug uugacuccag c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 667
auucaaagca cuauauugag u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 668
auucaaagca cuuuauugag u 21
<210> 669
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 669
auuguacuua ugcuccuugg g 21
<210> 670
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 670
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<210> 671
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 671
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 672
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 672
uaagcacuuu auugaguucc c 21
<210> 673
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 673
uaagcacuuu auugaguucc u 21
<210> 674
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 674
uaagcacuuu auugaguucc ug 22
<210> 675
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 675
uaagcacuuu auugaguucc uu 22
<210> 676
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 676
uaucgaaagu guugacucca a 21
<210> 677
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 677
uaucgaaagu guugacucca ag 22
<210> 678
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 678
uaucgaaagu guugacucca agc 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 679
uaucgaaagu guugacuccu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 681
ucaaagcacu uuauugaguu cu 22
<210> 682
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 682
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<210> 683
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 683
ucaccuucuu gggcuccaaa cac 23
<210> 684
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 684
ucaccuucuu gggcuccaaa cacgc 25
<210> 685
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 685
ucagcuuugu acuuaugcuc c 21
<210> 686
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 686
ucagcuuugu acuuaugcuc g 21
<210> 687
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 687
ucagcuuugu acuuaugcuc u 21
<210> 688
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 688
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 689
ucuuucacuu ucuugggcu 19
<210> 690
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 690
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 691
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 692
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<210> 693
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 693
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 694
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 695
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<210> 696
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 696
ucuuucacuu ucuugggcuc cuu 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 697
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 698
ucuuuguacu uaugcuccuc c 21
<210> 699
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 699
ucuuuguacu uaugcuccuc g 21
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 700
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 701
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 702
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 703
ugaagcugag gcucaaagca cu 22
<210> 704
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 704
ugaagcugag gcucaaagca cuu 23
<210> 705
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 705
ugaagcugag gcucaaagca cuuc 24
<210> 706
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 706
ugaagcugag gcucaaagca cuuuca 26
<210> 707
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 707
ugaagcugag gcucaaagcu u 21
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 708
ugagaagcug aggcucaaa 19
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 709
ugagaagcug aggcucaaag 20
<210> 710
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 710
ugagaagcug aggcucaaag c 21
<210> 711
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 711
ugagaagcug aggcucaaag ca 22
<210> 712
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 712
ugagaagcug aggcucaaag cac 23
<210> 713
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 713
ugagaagcug aggcucaaag cacu 24
<210> 714
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 714
ugagaagcug aggcucaaag cacuca 26
<210> 715
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 715
ugagaagcug aggcucaaag cuu 23
<210> 716
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 716
ugagaagcug aggcucaaau u 21
<210> 717
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 717
uggaaucgaa aguguugacu c 21
<210> 718
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 718
ugguacauuu gugguacagc u 21
<210> 719
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 719
uggucuuuca cuuucauggg u 21
<210> 720
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 720
uggucuuuca cuuucauggg uuu 23
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 721
uggucuuuca cuuucuugg 19
<210> 722
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 722
uggucuuuca cuuucuuggg 20
<210> 723
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 723
uggucuuuca cuuucuuggg a 21
<210> 724
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 724
uggucuuuca cuuucuuggg c 21
<210> 725
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 725
uggucuuuca cuuucuuggg ca 22
<210> 726
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 726
uggucuuuca cuuucuuggg caccaa 26
<210> 727
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 727
uggucuuuca cuuucuuggg caccac 26
<210> 728
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 728
uggucuuuca cuuucuuggg caccgc 26
<210> 729
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 729
uggucuuuca cuuucuuggg caccuc 26
<210> 730
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 730
uggucuuuca cuuucuuggg caccuu 26
<210> 731
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 731
uggucuuuca cuuucuuggg cacuau 26
<210> 732
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 732
uggucuuuca cuuucuuggg cacuca 26
<210> 733
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 733
uggucuuuca cuuucuuggg cau 23
<210> 734
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 734
uggucuuuca cuuucuuggg cauc 24
<210> 735
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 735
uggucuuuca cuuucuuggg caucgc 26
<210> 736
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 736
uggucuuuca cuuucuuggg cauuca 26
<210> 737
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 737
uggucuuuca cuuucuuggg cguu 24
<210> 738
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 738
uggucuuuca cuuucuuggg cu 22
<210> 739
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 739
uggucuuuca cuuucuuggg cuc 23
<210> 740
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 740
uggucuuuca cuuucuuggg cucc 24
<210> 741
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 741
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<210> 742
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 742
uggucuuuca cuuucuuggg cuccgc 26
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<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 743
uggucuuuca cuuucuuggg cucgc 25
<210> 744
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 744
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 745
uggucuuuca cuuucuuggg cucuca 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 747
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 759
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 760
ugucuuucac uuucuugggc uccuca 26
<210> 761
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 761
ugucuuucac uuucuugggc uuu 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<210> 763
<211> 21
<212> RNA
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<212> RNA
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<210> 765
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 775
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 776
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 777
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 780
uuggucuuuc acuuucuugg gcuuca 26
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 781
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 782
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 785
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 786
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 787
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 795
uuucaaagca cuuuauugag ucc 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 796
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 798
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 799
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 800
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 801
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
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<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
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<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 805
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 806
uuuguacuua ugcuccuugg gg 22
<210> 807
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 807
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 808
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 809
uuuguacuua ugcuccuugg u 21
<210> 810
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 810
uuuguacuua ugcuccuugu 20
<210> 811
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 811
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 812
uuuuguacuu augcuccuug c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 813
uuuuucaaag cacuuuaucg a 21
<210> 814
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 814
uuuuucaaag cacuuuauu 19
<210> 815
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 815
uuuuucaaag cacuuuauug 20
<210> 816
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 816
uuuuucaaag cacuuuauug a 21
<210> 817
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 817
uuuuucaaag cacuuuauug ag 22
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 818
uuuuucaaag cacuuuauug agu 23
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<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 819
uuuuucaaag cacuuuauug aguu 24
<210> 820
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 820
uuuuucaaag cacuuuauug aguuau 26
<210> 821
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 821
uuuuucaaag cacuuuauug aguuca 26
<210> 822
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 822
uuuuucaaag cacuuuauug auu 23
<210> 823
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 823
uuuuucaaag cacuuuauug c 21
<210> 824
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 824
uuuuucaaag cacuuuauug u 21
<210> 825
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链碱基序列
<400> 825
uuuuucaaag cacuuuauuu u 21
<210> 826
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 826
aaagcccaag aaagugaaag acauu 25
<210> 827
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 827
aaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 828
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 828
aacccaagaa agugaaagac caauu 25
<210> 829
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 829
aacucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 830
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 830
aacucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 831
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 831
aacucaauaa agugcuuuga auu 23
<210> 832
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 832
aagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 833
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 833
aagcccaaga aagugaaaga ccauu 25
<210> 834
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 834
aagcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 835
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 835
aagcuuugag ccucagcuuc ucauu 25
<210> 836
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 836
aaggagccca agaaagugaa agauu 25
<210> 837
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 837
aaggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 838
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 838
aagugcuuug agccucagcu ucauu 25
<210> 839
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 839
aauaaagug cuuugaaaaa uu 21
<210> 840
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 840
aaucaauaaa gugcuuugaa aaauu 25
<210> 841
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 841
acaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 842
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 842
acaauaaagu gcuuugaaaa auu 23
<210> 843
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 843
acacaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 844
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 844
accaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 845
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 845
acccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 846
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 846
acucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 847
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 847
acucaauaaa gugcuuugaa u 21
<210> 848
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 848
agaacucaau aaagugcuuu ga 22
<210> 849
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 849
agaacucaau aaagugcuuu gaa 23
<210> 850
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 850
agagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 851
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 851
agcccaagaa agugaaagau u 21
<210> 852
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 852
agcucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 853
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 853
agcucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 854
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 854
agcuguacca caaauguacc a 21
<210> 855
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 855
aggaacucaa uaaagugcuu a 21
<210> 856
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 856
aggaacucaa uaaagugcuu auu 23
<210> 857
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 857
aggaacucaa uaaagugcuu u 21
<210> 858
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 858
aucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 859
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 859
caagaaagug aaagaccaau u 21
<210> 860
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 860
caaggagcau aaguacaaa 19
<210> 861
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 861
caaggagcau aaguacaaau u 21
<210> 862
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 862
cagcuguacc acaaauguac a 21
<210> 863
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 863
caggaacuca auaaagugcu ua 22
<210> 864
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 864
ccaagaaagu gaaagaccau u 21
<210> 865
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 865
ccaaggagca uaaguacaaa 20
<210> 866
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 866
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 867
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 867
cccaagaaag ugaaagacau u 21
<210> 868
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 868
cccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 869
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 869
cccaaggagc auaaguacaa auu 23
<210> 870
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 870
cccaaggagc auaaguacaa u 21
<210> 871
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 871
cccaaggagc auaaguacaa uu 22
<210> 872
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 872
ccccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 873
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 873
ccccaaggag cauaaguaca aa 22
<210> 874
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 874
cgagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 875
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 875
cgaggagcau aaguacaaag a 21
<210> 876
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 876
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 877
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 877
cucaauaaag ugcuuugaa 19
<210> 878
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 878
cucaauaaag ugcuuugaaa aa 22
<210> 879
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 879
cucaauaaag ugcuuugaau u 21
<210> 880
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 880
cuuggaguca acacuuucga u 21
<210> 881
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 881
cuuggaguca acacuuucga ua 22
<210> 882
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 882
gaacucaaua aagugcugug aa 22
<210> 883
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 883
gaacucaaua aagugcuuau u 21
<210> 884
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 884
gaacucaaua aagugcuuug a 21
<210> 885
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 885
gaacucaaua aagugcuuug aa 22
<210> 886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 886
gaacucaaua aagugcuuug aaa 23
<210> 887
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 887
gaacucaaua aagugcuuug aauu 24
<210> 888
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 888
gaccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 889
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 889
gacucaauaa agugcuuuga a 21
<210> 890
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 890
gacucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 891
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 891
gagcccaaga aagugaaaga cca 23
<210> 892
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 892
gaggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 893
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 893
gagucaacac uuucgauucc a 21
<210> 894
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 894
gcaaggagca uaaguacaaa a 21
<210> 895
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 895
gcaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 896
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 896
gccaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 897
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = i (inosine)
<400> 897
gccaaggagc auaanuacaa a 21
<210> 898
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 898
gcccaagaaa gugaaagacc a 21
<210> 899
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 899
gcccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 900
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 900
gccccaagga gcauaaguac a 21
<210> 901
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 901
gcgagcccaa gaaagugaaa gacca 25
<210> 902
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 902
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 903
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 903
gcgagcccaa gaaagugaaa gaccaaa 27
<210> 904
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 904
gcgaugccca agaaagugaa agacc 25
<210> 905
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 905
gcgaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 906
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 906
gcgaugccca agaaagugaa agacct 26
<210> 907
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 907
gcggagccca agaaagugaa agacca 26
<210> 908
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 908
gcguguuugg agcccaagaa aguga 25
<210> 909
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 909
gcguguuugg agcccaagaa agugaa 26
<210> 910
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 910
gcucaauaaa gugcuuugaa a 21
<210> 911
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 911
gcuggaguca acacuuucga u 21
<210> 912
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 912
gcuuggaguc aacacuuucg aua 23
<210> 913
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 913
gcuuugagcc ucagcuuca 19
<210> 914
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 914
gcuuugagcc ucagcuucau u 21
<210> 915
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 915
ggaacucaau aaagugcuua 20
<210> 916
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 916
ggaacucaau aaagugcuuu ga 22
<210> 917
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 917
ggaacucaau aaagugcuuu gaa 23
<210> 918
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 918
ggacucaaua aagugcuuug aa 22
<210> 919
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 919
ggacucaaua aagugcuuug aaa 23
<210> 920
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 920
ggagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 921
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 921
ggagcccaag aaagugaaa 19
<210> 922
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 922
ggagcccaag aaagugaaau u 21
<210> 923
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 923
ggaggagcau aaguacaaag a 21
<210> 924
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 924
ggagucaaca cuuucgaua 19
<210> 925
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 925
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 926
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 926
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<210> 927
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 927
ggcucaauaa agugcuuuga aa 22
<210> 928
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 928
gggaacucaa uaaagugcuu a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 929
gugcuuugag ccucagcuuc a 21
<210> 930
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 930
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 931
guggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 932
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 932
uauaugccca agaaagugaa agacca 26
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 933
uauaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 934
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 934
ucaauaaagu gcuuugaaa 19
<210> 935
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 935
ucaauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 936
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 936
ucaauaaagu gcuuugaaau u 21
<210> 937
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 937
ucgauaaagu gcuuugaaaa a 21
<210> 938
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 938
ugaaagugcu uugagccuca gcuuca 26
<210> 939
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 939
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaaa 26
<210> 940
<211> 28
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 940
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaaauu 28
<210> 941
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 941
ugaacucaau aaagugcuuu gaaaat 26
<210> 942
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 942
ugaagcccaa gaaagugaaa gaccaa 26
<210> 943
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 943
ugaaugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 944
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 944
ugaggagccc aagaaaguga aagaca 26
<210> 945
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 945
ugagugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 946
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 946
ugagugcuuu gagccucagc uucuca 26
<210> 947
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 947
ugauuggagc ccaagaaagu gaaaga 26
<210> 948
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 948
uuggagccca agaaagugaa a 21
<210> 949
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 949
uuggagucaa cacuuucgau a 21
<210> 950
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 950
uuggugccca agaaagugaa agacca 26
<210> 951
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 951
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<210> 952
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 952
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 953
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<210> 954
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 954
uaucgaaagu guugacuccu u 21
<210> 955
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 955
uaucgaaagu guugacuccu u 21
<210> 956
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 956
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<210> 957
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 957
uaucgaaagu guugacuccu u 21
<210> 958
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 958
uaucgaaagu guugacucca a 21
<210> 959
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 959
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<210> 960
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 960
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<212> RNA
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<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 961
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 962
uguacuuaug cuccuugggu u 21
<210> 963
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 963
uguacuuaug cuccuugggu u 21
<210> 964
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 964
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 965
uuguacuuau gcuccuuggu u 21
<210> 966
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 966
uuguacuuau gcuccuuggu u 21
<210> 967
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 967
uuguacuuau gcuccuuggu u 21
<210> 968
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 968
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 969
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<210> 970
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 970
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
<210> 971
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 971
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
<210> 972
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 972
uuuguacuua ugcuccuugu u 21
<210> 973
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 973
uuuguacuua ugcuccuugc c 21
<210> 974
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 974
uuuguacuua ugcuccuugc c 21
<210> 975
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 975
ucagcuuugu acuuaugcuu u 21
<210> 976
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 976
ucagcuuugu acuuaugcuc c 21
<210> 977
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 977
uuugugggua cauuuguggu u 21
<210> 978
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 978
uugucguugu ccggguuccu u 21
<210> 979
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 979
augucguugu ccggguuccu u 21
<210> 980
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 980
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 981
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 981
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 982
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 982
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 983
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 983
ucgaagacag acucuugcgu u 21
<210> 984
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 984
acguaaggcg acaggagcgu u 21
<210> 985
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 985
ucguaaggcg acaggagcgu u 21
<210> 986
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 986
ucguaaggcg acaggagcgu u 21
<210> 987
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 987
ucguaaggcg acaggagcgu u 21
<210> 988
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质反义链修饰的序列
<400> 988
ucguaaggcg acaggagcgu u 21
<210> 989
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 989
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 990
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 990
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 991
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 991
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 992
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 992
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 993
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 993
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 994
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 994
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 995
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 995
ggagucaaca cuuucgauau u 21
<210> 996
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 996
uuggagucaa cacuuucgau a 21
<210> 997
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 997
uuggagucaa cacuuucgau a 21
<210> 998
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 998
cccaaggagc auaaguacau u 21
<210> 999
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 999
cccaaggagc auaaguacau u 21
<210> 1000
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1000
cccaaggagc auaaguacau u 21
<210> 1001
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1001
cccaaggagc auaaguacau u 21
<210> 1002
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1002
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 1003
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1003
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 1004
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1004
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 1005
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1005
ccaaggagca uaaguacaau u 21
<210> 1006
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1006
acccaaggag cauaaguaca a 21
<210> 1007
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1007
ccccaaggagc auaaguaca a 21
<210> 1008
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1008
caaggagcau aaguacaaau u 21
<210> 1009
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1009
caaggagcau aaguacaaau u 21
<210> 1010
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1010
caaggagcau aaguacaaau u 21
<210> 1011
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1011
ggcaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 1012
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1012
ggcaaggagc auaaguacaa a 21
<210> 1013
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1013
agcauaagua caaagcugau u 21
<210> 1014
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1014
ggagcauaag uacaaagcug a 21
<210> 1015
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1015
ccacaaaugu acccacaaau u 21
<210> 1016
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1016
ggaacccgga caacgacaau u 21
<210> 1017
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1017
ggaacccgga caacgacaau u 21
<210> 1018
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1018
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 1019
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1019
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 1020
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1020
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 1021
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1021
cgcaagaguc ugucuucgau u 21
<210> 1022
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1022
cgcuccuguc gccuuacguu u 21
<210> 1023
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1023
cgcuccuguc gccuuacgau u 21
<210> 1024
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1024
cgcuccuguc gccuuacgau u 21
<210> 1025
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1025
cgcuccuguc gccuuacgau u 21
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链修饰的序列
<400> 1026
cgcuccuguc gccuuacgau u 21
<210> 1027
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F12 RNAi物质正义链碱基序列
<400> 1027
aacucaauaa agugcuguga a 21

Claims (25)

1.一种用于抑制因子XII(FXII)基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述正义链与所述反义链至少部分互补。
2.一种用于抑制因子XII(FXII)基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述反义链与所述正义链至少部分互补。
3.如权利要求1所述的RNAi物质，其中所述反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列的核苷酸序列。
4.如权利要求2所述的RNAi物质，其中所述正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列的核苷酸序列。
5.如权利要求1所述的RNAi物质，其中所述正义链包含表4中任一正义链序列的核苷酸序列，而反义链包含表3中任一反义链序列的核苷酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸。
7.如权利要求6所述的RNAi物质，其中所述修饰的核苷酸选自：2′-O-甲基核苷酸，2′-氟代核苷酸，2′-脱氧核苷酸，2′，3′-开环核苷酸模拟物，锁核苷酸，2′-F-阿拉伯糖核苷酸，2′-甲氧乙基核苷酸，脱碱基核糖，核糖醇，反向核苷酸，反向脱碱基核苷酸，反向2′-OMe核苷酸，反向2′-脱氧核苷酸，2′-氨基修饰的核苷酸，2′-烷基修饰的核苷酸，吗啉代核苷酸，环丙基膦酸脱氧核糖核苷酸和3′-OMe核苷酸。
8.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。
9.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述正义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。
10.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述反义链包含1个、2个、3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。
11.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述正义链和所述反义链的基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。
12.如权利要求1-11中任一项所述的RNAi物质，还包含与所述正义链和/或所述反义链偶联的靶向基团。
13.如权利要求12所述的RNAi物质，其中靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。
14.如权利要求1-13中任一项所述的RNAi物质，其中靶向基团包含N-乙酰基-半乳糖胺。
15.如权利要求12-14中任一项所述的RNAi物质，其中所述靶向基团与所述正义链的5′末端偶联。
16.如权利要求12-15中任一项所述的RNAi物质，其中所述靶向基团具有选自下组的结构：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)和(NAG39)s。
17.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含形成具有表5或表6中任一双链体结构的双链体的正义链和反义链。
18.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质具有以下的双链体结构：AD05333、AD04131、AD04157、AD04254、AD04623、AD04625或AD04627。
19.一种组合物，其包含权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求19所述的组合物，还包含第二治疗物或治疗剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。
22.一种用于抑制细胞中因子XII基因表达的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。
23.一种用于抑制对象中因子XII基因表达的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。
24.一种用于处理至少部分由FXII表达介导的病理状态(包括疾病或病症)的方法，所述方法包括向有需要的对象给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述病理状态是遗传性血管性水肿(HAE)，获得性血管性水肿(AAE)，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿(INAE)，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞(VTE)，血栓性闭塞性疾病，或围手术期静脉闭塞性疾病预防。
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