CN109640900A - 局部施用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以逐滴方式局部施用眼用组合物的方法，优选用于局部施用包含半氟化烷烃(SFA)的眼用组合物。此外，本发明涉及所述方法在预防或治疗眼部疾病或病症或与其相关的任何症状或病况中的用途。在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包括用于这种方法的至少部分地填充有液体组合物的滴式分配器和所述滴式分配器的使用说明书。

Description

局部施用方法
技术领域
本发明涉及以逐滴方式局部施用眼用组合物的方法，优选用于局部施用包含半氟化烷烃(SFA)的眼用组合物。此外，本发明涉及所述方法在预防或治疗眼部疾病或病症或与其相关的任何症状或病况中的用途。在另一方面，本发明涉及一种滴式分配器的特定设计和一种试剂盒，该试剂盒包括用于这种方法的至少部分地填充有液体组合物的滴式分配器和所述滴式分配器的使用说明书。
背景技术
半氟化烷烃(SFA)是包含至少一种非氟化烃链段和至少一种全氟化烃链段的直链或支链化合物。描述了半氟化烷烃，其用于各种应用，例如商业上用于展开和重新涂覆视网膜，作为玻璃体液替代物的长期填塞物(H.Meinert et al.,European Journal ofOphthalmology,Vol.10(3),pp.189-197,2000)，以及作为在玻璃体视网膜手术后的残余硅油的洗出液。
WO2011/073134公开了在式CF3(CF2)n(CH2)mCH3的半氟化烷烃中的环孢菌素溶液，任选存在例如乙醇之类的共溶剂，其中半氟化烷烃用作用于环孢菌素的液体药物递送载体，以用于局部治疗干燥性角膜结膜炎。
WO2014/041055描述了式CF3(CF2)n(CH2)mCH3的半氟化烷烃的混合物。这些混合物被描述为眼上可用作泪膜替代品或用于治疗患有干眼症和/或睑板腺功能障碍的患者。
众所周知，滴入眼内的药物量特别重要，因为它是药物反应变异的来源之一(German E.J.et.al,Eye 1999,93-100)。
常规滴眼剂通常是水基组合物。当将这样的水基滴眼剂施用于眼睛时，患者通常将保持眼用组合物的(眼)滴管瓶倒置并对柔性瓶施按压力以迫使一个或多个滴剂从该(眼)滴管瓶中释放出来。这通常通过简单地挤压已倒置的眼滴管瓶来完成，从而释放一个或多个滴剂(上述方法在本文中称为“压力法”)。
根据水基眼用组合物已知的所述常规施用方法(压力方法)不适合或不可靠地适用于施用包含SFA的眼用组合物，因为含有SFA的滴剂可以以相当不受控制的方式从滴管中释放。不受理论束缚，这归因于两亲性SFA的特殊表面性质的相互作用，即高扩散能力、高密度和/或低表面张力的相互作用。
此外，还有一种仅依赖于(眼)滴管瓶的倒置而不对瓶施按压力的施用方法(上述方法在本文中称为“倒置方法”)不适合或不可靠适用于施用包含SFA的眼用组合物，因为使用所述倒置方法也以高度不受控制的方式从滴管中释放含有SFA的滴剂。同样，这归因于两亲性SFA的特殊表面性质的相互作用，即高扩散能力、高密度和/或低表面张力的相互作用。
因此，本发明的一个目的是建立一种可靠的受控施用方法，其优选以逐滴方式用于将包含半氟化烷烃(SFA)的组合物受控地局部施用于眼睛。
发明内容
在第一方面，本发明涉及用于逐滴局部施用液体组合物(2)的方法，其包括以下步骤：
一种用于逐滴局部施用液体组合物(2)的方法，其包括以下步骤：
a)提供滴式分配器(1)，其包括
容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)，所述气相(3)在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的所述内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的所述内部体积连接到环境；
b)在将所述滴式分配器(1)保持在让所述流出通道(5)不与所述液体组合物(2)接触的直立位置的同时，向所述滴式分配器(1)的所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第一力，从而减小所述容器部件(1B)的所述内部体积，并迫使所述内部体积的所述气相(3)至少部分地从所述滴式分配器(1)中排出到环境中；
c)将所述滴式分配器(1)倒置至让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的倒置位置；
d)至少部分地从所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)释放所述第一力，从而将所述容器部件(1B)内的所述压力降低到环境压力以下；以及
e)在仍将所述滴式分配器保持在让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的所述倒置位置的同时，向所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第二力，从而使所述容器部件(1B)的所述内部体积内的所述压力升高到环境压力以上，并从所述滴式分配器(1)的所述滴管部件(1A)逐滴释放所述液体组合物(2)。
在第二方面，本发明涉及根据本发明第一方面的方法用于预防或治疗眼部疾病或病症或与其相关的任何症状或病况的用途。
在第三方面，本发明涉及治疗眼部疾病或病症或与其相关的任何症状或病况的方法，其包括根据本发明第一方面的方法逐滴施用液体眼用组合物。
在第四方面，本发明涉及一种滴式分配器(1)，其包括：
容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)，所述气相(3)在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的所述内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的所述内部体积连接到环境；其中所述流出通道(5)的至少一部分具有在0.09mm至0.19mm的范围内的内径。
在进一步的第五方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括
-至少部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)的滴式分配器(1)，其用于根据本发明第一方面所述的方法中，和
-关于所述滴式分配器(1)在根据本发明第一方面所述的方法中的使用的说明书。
令人惊奇的是，发现向眼睛施用包含半氟化烷烃的组合物的液滴或小液滴优选利用(眼-)滴管瓶中的负压进行。通过在滴管瓶的内部体积中产生负压，有效地防止了包含在滴管瓶中的包含半氟化烷烃的所述组合物的不受控制的释放，并且保证以逐滴方式可靠地施用所述组合物。这允许将包含SFA的组合物可重复投配至眼睛，所述组合物包括包含药物活性成分的组合物以及不包含药物活性成分的组合物。可靠的施用对于包含半氟化烷烃的治疗组合物的施用尤其重要，因为相应的液滴体积(大约在5至15μl的范围内，在许多情况下在8至15μl的范围内)要小得多(与水性眼用液滴相比)，因此更容易过量投配或剂量更容易变化。
此外，本发明人发现，采用滴管瓶中的负压的本发明方法不仅适用于包含SFA的组合物，而且适用于常规的水基眼用组合物。因此，本发明的发明人惊奇地发现了一种用于眼用组合物的通用施用方法，该眼用组合物包括无水(例如基于SFA)或水基组合物。通过使用本发明第一方面的方法(所述方法在本文件中也称为“负压方法”)，眼用组合物可以以高度受控的方式施用于眼睛，这保证了向眼睛可靠和可重复地施用限定剂量的所述眼用组合物。
更进一步地，本发明人发现，采用负压的根据本发明第一方面的方法在低于环境温度下也可靠地使用，即对于在低于环境温度下储存的眼用组合物(例如冷藏组合物)可靠地使用，在低于环境温度下使用按压方法以及倒置方法是有问题的，特别是在基于SFA的组合物的情况下是有问题的。采用本发明，所述组合物可以直接施用，无需在使用前将组合物平衡至环境温度。根据本发明第一方面的方法(负压方法)也可以使用，而与滴管瓶的顶部空间的体积(除了液体(眼用)组合物之外填充滴管瓶的内部体积的剩余部分的气体体积)无关。在持续使用组合物期间，随着液体眼用组合物的体积减小，顶部空间的体积不断增加。这种增加的顶部空间体积阻碍了利用压力方法或倒置方法可靠地施用眼用组合物，特别是当使用基于SFA的组合物时-这不是当采用根据本发明的负压方法时的情况。
附图说明
图1(A)：处于直立位置的滴式分配器(滴管瓶)(1)的示意图；
图1(B)：滴管部件(1A)的示意图；
图2(A)：处于直立位置的滴式分配器(1)的略微不同配置的示意图；
图2(B)：滴管部件(1A)的示意图；
图3(A)：处于倒置(向下走向)位置的滴式分配器(滴管瓶)(1)的示意图；
图3(B)：处于倒置(向下走向)位置的滴式分配器(滴管瓶)(1)的示意图；
图4：本发明的施用方法的示意图(负压方法)；
图5：本发明方法的一实施方案的示意图；
图6：滴式分配器(1)的替代倒置位置的示意图；
图7：滴式分配器(滴管瓶)(1)的示意图，所述滴式分配器(滴管瓶)(1)包括容器部件(瓶部件)(1B)和滴管部件(1A)；
图8：滴式分配器(滴管瓶)的滴管部件(1A)的示意图。
具体实施方式
这里使用的术语“由......组成”("consist of")、“由...组成”("consists of")和“由...组成”("consisting of")是所谓的封闭语言，意味着仅存在所提到的组件。这里使用的术语“包括”，“包含”和“含有”是所谓的开放语言，意味着也可以存在或不存在一个或多个其他组件。
术语“活性药物成分”(在本文中也称为“API”)是指任何类型的药学活性化合物或衍生物，其可用于预防、诊断、稳定、治疗或一般地说病况、病症或疾病管理。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指可用于产生所需的药理学作用的剂量、浓度或强度。
根据第一方面，本发明提供了一种逐滴局部施用液体组合物(2)的方法，其包括将在下面进一步详细描述的步骤a)至e)。
本文所用的术语“逐滴”是指液体(更具体地说是本发明的液体组合物)以一滴接一滴(drop-by-drop)的方式提供，这意味着一次提供或施用一个离散的液滴，而不论其尺寸或体积如何，和/或以连续方式一次一个地提供多个滴剂或小滴剂，优选液体组合物滴剂或小滴剂。
此外，根据本发明，液体组合物的逐滴施用是局部进行的，意味着在表面上进行，例如，施用到人体或动物体的皮肤或其他外边界或其任何部位。优选地，将液体组合物局部施用于眼睛表面或眼组织。
根据本发明的术语“液体组合物”是指任何含水或无水的液体、溶液、乳液或分散体，优选液体溶液，其可以施用于人体或动物体并且可以任选地含有如上定义的一种或多种活性药物成分(API)或其他化合物，如赋形剂，例如有机溶剂、脂质、，油、亲脂性维生素、润滑剂、粘度剂、酸、碱、抗氧化剂、稳定剂、增效剂、着色剂、增稠剂、(和在特定情况下需要的)防腐剂或表面活性剂以及其混合物。
潜在有用的有机溶剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、戊二醇、液体石蜡、甘油三酯油和氢氟烃。
潜在有用的脂质或油性赋形剂包括但不限于甘油三酯油(例如大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、矿物油(例如凡士林和液体石蜡)、培养基链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯、油性胆固醇酯、油性蜡酯、甘油磷脂、鞘脂、或生理上眼睛可耐受的任何油性物质。
潜在有用的抗氧化剂包括但不限于维生素E或维生素E衍生物、抗坏血酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、没食子酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)或乙酰半胱氨酸。
根据本发明第一方面的施用方法的步骤a)，提供了一种滴式分配器(1)。如本文所用的“滴式分配器”可以是用于手持使用的任何合适种类的容器、分配器、涂药器或瓶，其可以保持至少单剂量，优选多剂量的液体组合物并且可以设计为单件、或多件或多个部件，其通常可由对待施用的液体组合物基本上呈惰性的材料制成，并且可以是刚性的，例如玻璃(特别是当与柔性材料组合使用时)，或优选地是柔性的，诸如例如聚乙烯或聚丙烯。在本发明的一优选实施方案中，滴式分配器(1)的容器部件(1B)至少部分地由柔性聚合物制成，优选地由柔性热塑性聚合物制成。
本发明的步骤a)中提供的滴式分配器包括容器部件(1B)和滴管部件(1A)。“容器部件”是滴式分配器的一部分，其保持液体组合物，该液体组合物待以单剂量的量逐滴施用，而优选地是以多剂量或多个滴剂的量，通常以0.1至15ml的量施用，更通常以0.1至10ml，甚至更通常以0.1至5ml的量逐滴施用。容器部件保持内部空间或内部体积，该内部空间或内部体积至少部分地填充有待施用的液体组合物。容器部件(1B)还保持气相(3)，其填充内部体积的未被液体组合物(2)填充的剩余部分。气相通常由空气或保护气体或空气和保护气体的混合物或不同保护气体的混合物和液体组合物(2)的组分的蒸发部分或痕量组成。根据本方法的步骤a)，气相(3)以及液体组合物(2)保持在环境压力下，这意味着它在与周围大气压相同的压力下，至少在容器已经打开了之后如此。
根据步骤a)的滴式分配器的容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选的基本固定区段。这里使用的术语“可移动区段”可以是容器部件(1B)的任何部分或区域，其可以通过施加外力相对于滴式分配器的固定部分(例如，相对于滴式分配器的滴管部件)移出其原始位置，例如通过按压、推动、移动、倾斜或弯曲使其从原始位置离开到达移动位置而不影响容器部件(1B)的物理完整性。优选地，容器部件(1B)的可移动区段(1C)的位移引起容器部件的变形，优选引起可逆变形，其中容器部件的内部体积减小。任选地，容器部件(1B)还可包括固定或基本固定的区段，当施加外力时，该区段不与可移动区段一起移动或基本上不移动。该固定区段可以存在或不存在，并且可以是连接到可移动区段的单独部件，或者可以是可移动区段的不会相对于滴式分配器的固定部分移动的部分。
在本发明的步骤a)中提供的滴式分配器还具有滴管部件(1A)。“滴管部件”是滴式分配器的一部分，液体组合物(2)通过该部分从容器部件(1B)排出并随后施用。其与容器部件(1B)物理连接，并通过流出通道(5)将容器部件(1B)的内部体积连接到环境，通过该流出通道(5)排出待施用的液体组合物(2)。流出通道可以可选地包括滴剂约束通道(6)，其将流出通道进一步延伸到容器部件(1B)的内部体积中。
根据本发明的施用方法的步骤b)，在滴式分配器保持在直立位置的同时，第一力施加到滴式分配器(1)的容器部件(1B)的可移动区段(1C)。术语“直立位置”意味着滴式分配器定向成使得流出通道(5)或任选的滴剂约束通道(6)不与保持在容器部件中的液体组合物(2)接触。这通常是当包括流出通道的滴管部件向上定向，并且液体组合物通过重力保持在滴式分配器的最下部(即底端)时的情况。在该定向中，流出通道仅接触气相(3)而不接触液体组合物(2)。因此，术语“直立位置”还包括滴式分配器的不完全竖直的定向。它还包括分配器的倾斜定向，在滴式分配器(1)的法向轴线和竖直参考线之间的倾斜角度最大为90°，倾斜角度通常约为0°至45°，更常见的是，倾斜角度约为0°至30°，只要液体组合物不接触流出通道(5)或任选的滴剂约束通道(6)即可。
优选地，第一力是施加到容器部件(1B)的可移动区段的按压力，例如由滴式分配器的使用者的手指施加到容器部件(1B)的柔性壁上的按压力。由此，滴式分配器的容器部件的内部体积减小，并且气相至少部分地或整体地，优选部分地，被从滴式分配器(1)挤出到环境中。
根据本发明方法的步骤c)，然后将滴式分配器倒转到倒置位置，在该位置，液体组合物与流出通道(5)或(如果存在的)任选的液滴约束通道(6)接触。这里使用的术语“倒置位置”是指滴式分配器定向成使得流出通道(5)或任选的滴剂约束通道(6)与保持在容器部件中的液体组合物(2)接触。这通常是当包括流出通道的滴管部件向下定向并且液体组合物通过重力保持在滴式分配器的最下端时的情况。在该定向中，流出通道仅接触液体组合物(2)而不接触气相(3)。因此，术语“倒置位置”还包括滴式分配器(1)的不完全竖直的定向。它还包括分配器的倾斜定向，在滴式分配器(1)的法向轴线和竖直参考线之间的倾斜角度最大为90°，倾斜角度通常约为0°至45°，更常见的是，倾斜角度约为0°至30°，只要液体组合物接触流出通道(5)或任选的滴剂约束通道(6)即可。
根据本发明方法的步骤d)，在步骤b)中施加到容器部件(1B)的可移动区段(1C)的所述第一力至少部分地被释放，同时仍然将滴式分配器保持在倒置位置。由此，容器部件(1B)的内部体积被扩大或能够扩大，并且容器部件(1B)内的压力至少暂时地减小到低于环境压力(在本文中也称为“负压”)。这使得来自环境的空气进入滴管部件的流出通道(5)并防止任何液体组合物(2)从流出通道(5)无意地泄漏或不受控制地泄漏。
根据本发明方法的步骤e)，第二力施加到容器部件(1B)的可移动区段(1C)，同时仍将滴式分配器保持在让液体组合物(2)与流出通道(5)接触的倒置位置。在一优选的实施方案中，第二力是与根据步骤b)施加的力的类型相同的力，优选地也是由滴式分配器的使用者的手指施加到容器部件(1B)的柔性壁上的按压力。通过将第二力施加到滴式分配器(1)的可移动部件(1C)，容器部件(1B)的内部体积内的压力至少暂时升高到环境压力以上并且液体组合物(2)从滴式分配器(1)的滴管部件(1A)逐滴释放。
在另一个实施方案中，根据本发明的施用方法任选地包括另外的步骤：
f)将组合物逐滴施用于眼睛，优选施用至对其有需要的受试者的眼睑、眼囊或眼部组织。
在本发明的一个优选实施方案中，如上所述的滴式分配器(1)是带有滴管部件(1A)和容器部件(1B)的滴管瓶(1)，容器部件(1B)包括可移动区段(1C)。
与本发明的该优选实施方案结合使用的术语“滴管瓶”(1)是指用作/可以用作眼滴剂递送系统(眼用滴管)的医疗器件，但其也可以有助于将某些组合物以逐滴的方式局部施用到身体的可局部使用的其他部位，例如耳朵、皮肤、鼻子、头部、手指或其他肢体。滴管瓶可包括瓶部件(1B)和滴管部件(1A)(见图1-7)。瓶部件(1B)用于保持待根据本发明的以逐滴方式释放的液体眼用组合物。
如本文所使用的术语，滴管瓶的“瓶部件”(1B)是指滴管瓶(1)的将待施用的液体(眼用)组合物(2)保持在其内部体积中的部件。除了液体(眼用)组合物(2)之外，内部体积的剩余部分由气相(3)填充。如上所述，所述气相(3)可包括空气或另一种气体，例如惰性气体(例如氩气、氮气)。应当理解，随着液体组合物(2)的体积在重复使用/释放滴剂时减小，气相(3)的体积相应地增大。
如本文所用的“滴管部件”(1A)是指滴管瓶(1)的一部件，液体(眼用)组合物从该部件逐滴地，即以逐滴的方式物理地释放。滴管部件(1A)是或可以安装在瓶部件(1B)上，从而将瓶部件的内部体积连接到环境。内部体积与环境的这种连接(流体连通)通过任选的流出通道(5)的滴剂约束通道(6)(参见图1至7)到流出通道(5)按顺序(从远端到近端)来实现，其中管道开口(4)在流出通道(5)的远端，而滴管口(7)在流出通道(5)的近端。所述流体连通使得液体眼用组合物(2)以及气相(3)能从滴瓶(1)释放到环境中。
这里使用的与本发明该实施方案的滴管瓶有关的术语“可变形壁部件(1C)”是指滴管瓶(1)的瓶部件(1B)的壁部件，其制造成使得能通过施加在其上的按压力而变形。壁部件(1C)的变形实现内部体积被压缩，导致气相(3)和/或液体(眼用)组合物(2)从内部体积释放到环境中，以及气相(例如空气)进入内部体积。可变形壁部件优选地由至少部分可变形的材料制成，优选地由至少部分可变形的塑料材料制成，例如由聚丙烯或聚乙烯制成。更优选地，可变形壁部件优选地由至少部分可手动变形的塑料材料制成。优选地，可变形壁部件由至少部分可手动变形的塑料材料制成，其优选厚度范围为0.4至1.6mm，优选厚度范围为0.5至1.0mm，更优选厚度范围为0.6至0.8mm。
本文所用的根据本发明的该优选实施方案的滴管瓶的术语“滴管约束通道”(6)是指从流出通道(5)的管道开口(4)延伸到瓶部件的内部体积的任选的通道状器件。滴管约束通道(6)当存在时，就与瓶部件(1B)的内部体积以及与流出通道(5)流体连通。滴管约束通道可以用作在滴管瓶(1)倒置时限制或减少眼用组合物流动的器件。
如本文所用的术语滴管瓶的“管道开口(4)”是指流出通道(5)的最远端。管道开口(4)优选为圆形和/或优选直径范围为0.15至1.2mm，优选其直径范围为0.18至0.5mm，更优选其直径范围为0.2至0.3mm。
结合本发明的该实施方案使用的术语“流出通道(5)”指的是将滴管瓶(1)的内部体积连接到环境，从而保护内部体积和环境之间的流体(或气体)连通的通道状器件。在此，流出通道(5)在其远端由位于滴管瓶内部体积内的管道开口(4)界定并且在其非常近端由位于滴管瓶的内部体积外侧的滴管口(7)界定。在施用时，液体，优选液体眼用组合物，从内部体积通过流出通道(5)输送到滴管口(7)，其中组合物以逐滴方式释放。流出通道(5)优选为圆形通道。优选地，流出通道(5)在其远端(管道开口(4))和近端(滴管口(7))具有不同的直径。在一实施方案中，远端(管道开口(4))处的直径小于近端(滴管口(7))处的直径。在该实施方案中，流出通道从近端滴管口(7)到远端管道开口(4)逐渐变窄。在又一实施方案中，远端(管道开口(4))处的直径大于近端(滴管口(7))处的直径。
在该实施方案中使用的术语“滴管口”(7)指的是流出通道(5)的最近端，其中形成待释放的滴剂。滴管口(7)的横断面(diameter)优选为圆形和/或其直径优选在1至5mm的范围内，优选其直径在2至3mm的范围内，更优选其直径在2.0至2.6mm的范围内，甚至更优选其直径在约2.0至2.4mm的范围内。
在该优选实施方案中使用的术语“按压力”是指施加到可变形壁部件(1C)上以实现瓶部件(1B)的内部体积被压缩的力。优选地，所述力是通过手动按压可变形壁部件(1C)，例如通过手动挤压施加的。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的施用方法，根据步骤(c)将滴式分配器(1)倒置到倒置位置以及根据步骤(d)释放第一力至少部分地同时进行。这意味着在根据步骤c)的滴式分配器的倒置期间，第一力的释放，优选地施加到滴式分配器的可移动区段(1C)的第一按压力的释放，会或不会全部或部分地执行或不执行。然而，优选地，在液体组合物和流出通道(5)之间的接触建立之前，不开始释放第一力。本发明的施用方法中，无论步骤c)和d)是否全部或部分地同时进行，当在步骤d)中释放第一力时，空气至少部分被吸入流出通道(5)，从而形成屏障以防止液体组合物(2)从滴管分配器(1)不受控制地释放，这是有益的和优选的。因此，根据本发明的这个有益的实施方案，在容器部件(1B)的内部体积内产生的减小的压力防止了非预期的，在许多情况下非逐滴地，因此不可重复地从滴式分配器(1)释放液体组合物(2)。
在本发明第一方面的另一实施方案中，该方法任选地还包括以下步骤：
g)在仍然将滴式分配器或滴管瓶相应地保持在倒置位置的同时，从容器或瓶部件(1B)的可移动部件(1C)释放第二按压力，从而停止液体组合物(2)的释放，以及
h)在仍然将滴式分配器或滴管瓶保持在倒置位置的同时，任选地将一个或多个另外的按压力施加到容器或瓶部件(1B)的可移动或可变形的壁部件(1C)上，从而以逐滴方式进一步从滴管部件(1A)释放液体组合物(2)，随后从容器或瓶部件(1B)的可移动区段(1C)释放一种或多种另外的按压力。
用于本发明方法中的液体组合物可以是含水组合物或替代地是无水组合物。表2中列出了成功用于实施本发明方法中的组合物的示例。
在本发明的另一优选实施方案中，待以逐滴方式施用的液体组合物(2)是眼用组合物，而本文所用的术语“眼用”是指液体组合物可以局部施用到人或动物的眼睛、眼睛表面或眼组织。
液体组合物可包含水、溶解的盐、缓冲溶液和本领域技术人员已知的与上述眼用施用相容的溶剂。
因此，种类繁多的可商购的水基眼用组合物，诸如例如，Refresh(参见表2)等适合作为根据本发明方法施用的液体组合物(2)。
此外，液体组合物(2)可包含一种或多种赋形剂，例如有机助溶剂，例如选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡或矿物油的油，或者所述液体组合物可包含表现出高度生物相容性的有机溶剂，如甘油、丙二醇、聚乙二醇或乙醇。
待施用的液体组合物(2)可以以溶液或悬浮液或乳液的形式使用。此外，它通常可以在不同的温度下使用，例如不同的室温或环境温度下使用。此外，它可以在冷却状态下使用，例如在冷藏器或冷冻器中储存之后使用。通常，待施用的液体组合物(2)可以在约-15至40℃，更通常-10℃至37℃的(液体的，不一定是周围环境的)温度下使用。在本发明的一优选实施方案中，液体组合物的温度范围为-7℃至30℃，优选温度范围为20℃至30℃。
液体组合物(2)任选地包含一种或多种药物活性成分(API)，例如：前列腺素类似物(例如拉坦前列素(latanoprost)、乌诺前列素(unoprostone)、曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost))，β-阻断剂(Z-blockers)，(例如噻吗洛尔(timolol)、溴莫尼定(brimonidine))，碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺、多佐胺、甲醋唑胺(methazolamide)，布林佐胺(brinzolamide))，抗组胺药(如奥洛他定(olopatadine)，左卡巴斯汀(levocabastine))，皮质类固醇(如氯替泼诺(loteprednol)，泼尼松龙(prednisolone)，地塞米松(dexamethasone))，氟喹诺酮类抗生素(如莫西沙星(moxifloxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin))，氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(如妥布霉素(tobramycin))，大环内酯类(macrolide)抗生素(例如阿奇霉素(azithromycin))，VEGF抑制剂(例如雷珠单抗(ranibizumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，阿柏西普(aflibercept))，大环内酯类免疫抑制剂(例如环孢菌素(cyclosporine)，他克莫司(tacrolimus)，西罗莫司(sirolimus))，NSAID(例如溴芬酸(bromfenac)，奈帕芬胺(nepafenac)，双氯芬酸(diclofenac)，酮咯酸(ketorolac))。
在一优选的实施方案中，根据本发明局部施用的液体组合物(2)包含液体半氟化烷烃或两种或更多种不同的半氟化烷烃的混合物。
术语“半氟化烷烃”(在本文中也称为“SFA”)是指由至少一个全氟化链段(F-链段)和至少一个非氟化烃链段(H-链段)组成的直链或支链化合物。更优选地，半氟化烷烃是由一个全氟化链段(F-链段)和一个非氟化烃链段(H-链段)组成的直链或支链化合物。优选地，所述半氟化烷烃是在4℃至40℃的温度范围内至少在一个温度下以液态存在的化合物，其中所述SFA的全氟化链段和/或烃链段任选地包含环状烃链段或由环状烃链段组成，或所述SFA任选地在烃链段内包含不饱和部分。
优选地，直链或支链SFA的F-链段包含3至10个碳原子。还优选H-链段包含3至10个碳原子。特别优选F-和H-链段包含(但彼此独立地)3-10个碳原子。优选地，每个独立于另一个的链段具有数量在3至10个范围内的碳原子。
进一步优选的是，直链或支链SFA的F-链段包含介于4-10个之间的碳原子和/或H-链段包含介于4-10个之间的碳原子。特别进一步优选的是，F-链段和H-链段彼此独立地包含4-10个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有数量在4至10个范围内的碳原子。
任选地，直链或支链SFA可包含支化的非氟化烃链段，其包含一个或多个选自由-CH3、C2H5、C3H7和C4H9组成的组中的烷基，和/或直链或支链SFA可包含支化的氟化烃链段，该链段包含一个或多个选自由-CF3、C2F5、C3F7和C4F9组成的组中的全氟化烷基。
进一步优选的是，直链或支链SFA的F-链段和H-链段的碳原子的比例≥0.5(所述比例通过将F-链段中的碳原子数除以H-链段中的碳原子数得到；例如1-全氟己基辛烷(F6H8)的比例为0.75)，更优选所述比例≥0.6。进一步优选的是，F-链段和H-链段的碳原子的比例在介于0.6和3.0之间的范围内，更优选地，所述比例在0.6和1.0之间。
在本发明的一优选实施方案中，半氟化烷烃是指由至少一个全氟化链段(F-链段)和至少一个烃链段(H-链段)组成的线性化合物。更优选地，所述半氟化烷烃是由一个全氟化链段(F-链段)和一个烃链段(H-链段)组成的线性化合物。
根据另一种命名法，线性半氟化烷烃可称为FnHm，其中F表示全氟化烃链段，H表示非氟化烃链段，并且n、m表示各链段的碳原子数。例如，F4H5用于1-全氟丁基戊烷。
优选地，线性SFA的F-链段包含3至10个碳原子。还优选H-链段包含介于3至10个之间的碳原子。特别优选F-和H-链段彼此独立地包含3-10个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有数量在3至10之间的碳原子。
进一步优选的是，线性SFA的F-链段包含介于4-10个之间的碳原子，和/或H-链段包含介于4-10个之间的碳原子。特别进一步优选的是，F-链段和H-链段彼此独立地包含4-10个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有数量在4至10个之间的碳原子。
任选地，直链SFA可包含支化的非氟化烃链段，其包含一个或多个选自由-CH3、C2H5、C3H7和C4H9的组成的组中的烷基，和/或直链SFA可包含支化的氟化烃链段，该链段包含一个或多个选自由-CF3、C2F5、C3F7和C4F9组成的组中的的全氟化烷基。进一步优选的是，直链SFA的F-链段和H-链段的碳原子的比例≥0.5(所述比例通过将F-链段中的碳原子数除以H-链段中的碳原子数得到；例如1-全氟己基辛烷(F6H8)的比例为0.75)，更优选所述比例≥0.6。进一步优选的是，F-链段和H-链段的碳原子的比例在0.6和3.0之间的范围内，更优选地，所述比例在0.6至1.0的范围内。
优选地，半氟化烷烃是式F(CF2)n(CH2)mH的线性化合物，其中n和m是独立地选自3至10范围内的整数，更优选半氟化烷烃是式F(CF2)n(CH2)mH的线性化合物。其中n和m是独立地选自4至10范围内的整数。甚至更优选的半氟化烷烃是式F(CF2)n(CH2)mH的液体，其中n和m是独立地选自4至10范围内的整数。
优选地，线性SFA选自由F4H4、F4H5、F4H6、F4H7、F4H8、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F6H12、F8H8、F8H10、F8H12、F10H10组成的组，更优选地所述线性SFA选自由F4H4、F4H5、F4H6、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12、F10H10组成的组，甚至更优选地线性SFA选自由F4H4、F4H5、F4H6、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12、F10H10组成的组，最优选地线性SFA选自由F4H4、F4H5、F4H6、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12、F10H10组成的组。在进一步优选的一个实施方案中，线性SFA选自由F4H5、F4H6、F5H6、F5H7、F6H6、F6H7、F6H8组成的组。在甚至更优选的一个实施方案中，线性SFA选自F4H5和F6H8。
通过本发明的方法施用的液体组合物(2)可任选地包含水。然而，在一个优选的实施方案中，液体组合物不含水或至少基本上不含水。当包含水时，液体组合物可以是含水组合物，通常包含水至最终占组合物重量的约99％，或者替代地，液体组合物可以是乳液，通常包含占最终组合物重量的至多约90％，更通常为约0.01至80％，甚至更通常为约0.01至50％。
液体组合物(2)，优选地包含待施用的液体半氟化烷烃或两种或更多种不同的半氟化烷烃的混合物的基本上无水的溶液通常具有在25℃下测得的在0.7至1.9g/cm3的范围内的密度，优选在1.0至1.7g/cm3范围内，更优选1.2至1.4g/cm3范围内。在25℃下相对于空气测得的液体组合物(2)的粘度通常可以在0.3至5.2mPa·s的范围内，优选在0.9至4.0mPa·s的范围内，更优选在1.0至3.5mPa·s的范围内。
在25℃下测得的相对于空气的液体组合物(2)的表面张力通常在15至75mN/m的范围内，优选在15至30mN/m的范围内，更优选在15至23mN/m的范围内。
此外，在本发明的方法中使用的组合物可以包含一种或多种活性药物成分(API)，或者替代地可以不包含活性药物成分或不包含活性药物成分。液体眼用组合物的示例列于表2中。
根据本发明，当实施根据本发明所述的施用方法(负压方法)时，可以使用宽范围的滴管构造。这种滴管的示例列于表1中，其滴滴管瓶构造列于表2中。滴管瓶(1)可包括如上定义的滴管部件(1A)和瓶部件(1B)的构造。
在本发明第一方面的又一实施方案中，施用方法任选地还包括以下步骤：
i)将滴式分配器或滴管瓶(1)倒置至返回直立位置，从而通过流出通道(5)将空气从环境吸入内部体积，从而实现滴管瓶(1)中的负压释放；
j)关闭并存放滴式分配器或滴管瓶(1)；
k)任选地重复步骤a)至j)。
在第二方面，本发明涉及根据本发明第一方面的方法用于预防或治疗眼病或与其相关的任何症状或病症的用途。
本文所用的术语“眼部疾病”是指眼睛的疾病或病症，其包括眼睑、泪腺系统、眼眶、结膜、巩膜、角膜、虹膜、睫状体、晶状体、脉络膜或视网膜的病症或疾病，包括WHO根据ICD代码H00-H06、H10-H13、H15-H22、H25-H28、H30-H36、H40-H42、H43-H45、H46-H48、H49-H52、H53-H54、H55-H59分类的疾病。
通常，根据本发明的方法施用眼用组合物(2)可以定期进行，例如多达每周一次，或每天多达一次或每天多达8次、7次、6次、5次、4次、3次或多达2次。
在第三方面，本发明涉及治疗眼部疾病或与其相关的任何症状或病症的方法，包括根据本发明第一方面的方法逐滴施用液体眼用组合物。
在第四方面，本发明涉及一种滴式分配器(1)，其包括：
-容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分的气相(3)，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
－与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的内部体积连接到环境；其中流出通道(5)的至少一部分的内径在0.09至0.19mm的范围内。
根据本发明的该方面的滴式分配器(1)是特别合适的，并且可以优选地适用于根据本发明第一方面所述的施用方法。然而，应该理解，根据本发明该方面的滴式分配器也可以独立于根据本发明第一方面的施用方法使用。因此，作为在本发明的步骤a)中提供的滴式分配器，其包括容器部件(1B)和滴管部件(1A)，它们如结合本发明的第一方面所述。
容器部件(1B)优选地还具有可移动区段(1C)并且还保持气相(3)，气相(3)填充内部体积的未填充液体组合物(2)的剩余部分，而术语可移动区段(1C)、气相和液体组合物也如本发明的第一方面中提供的滴式分配器所定义。
此外，本发明的本方面的滴式分配器具有滴管部件(1A)，如本发明的施用方法的步骤a)中所提供的。“滴管部件”是滴式分配器的一部分，液体组合物(2)通过该部分从容器部件(1B)排出并随后施用。它与容器部件(1B)物理连接，并通过流出通道(5)将容器部件(1B)的内部体积连接到环境，通过该流出通道(5)排出待施用的液体组合物(2)。同样在该实施方案中，流出通道可以可选地包括滴剂约束通道(6)，该滴剂约束通道将流出通道进一步延伸到容器部件(1B)的内部体积中。
结合本发明的该实施方案使用的术语“流出通道(5)”指的是将滴管瓶(1)的内部体积连接到环境，从而保护内部体积和环境之间的流体(或气体)连通的通道状器件。在此，流出通道(5)在其远端由位于滴管瓶内部体积内的管道开口(4)界定以及在其非常近端由位于滴管瓶的内部体积外侧的滴管口(7)界定。在施用后，液体，优选液体眼用组合物，从内部体积通过流出通道(5)输送到滴管口(7)，其中组合物以逐滴方式释放。
根据本发明该方面的滴式分配器的特征在于，流出通道(5)的至少一部分的内径在0.09至0.19mm的范围内，优选地在约0.10至约0.18mm的范围内，更优选约0.11至约0.17mm的范围内，甚至更优选约0.12至约0.16mm，还更优选约0.13至约0.16mm，或甚至约0.14至约0.16mm，最优选约0.15mm。术语流出通道的“至少一部分”意指其整个长度上的整个通道具有在所述范围内的内径，或者仅流出通道的一部分、部件或局部具有在所限定的一个或多个范围内的内径。例如，流出通道(5)的总长度的约75％或更少，60％或更少，50％或更少或甚至40％、30％或甚至仅25％或更少可具有如上所定义的范围内的内径。在其他实施方案中，仅流出通道的总长度的一小部分，例如仅20％或更少，或甚至仅10％或更少，可具有在如上定义的范围内的内径。
在一优选实施方案中，流出通道的管道开口(4)的内径在0.09至0.19mm的范围内，优选地在约0.10至约0.18mm的范围内，更优选地在约0.11至约0.17mm的范围内，甚至更优选约0.12至约0.16mm，更优选约0.13至约0.16mm，或甚至约0.14至约0.16mm，最优选约0.15mm。在更进一步的实施方案中，管道开口(4)和流出通道(5)的从管道开口开始的部分的内径在0.09至0.19mm的范围内。
在本发明的这个方面，流出通道(5)可以具有不同的横截面形状，例如圆形、椭圆形、矩形或方形等，但是它优选是圆形通道。在管道通道不具有圆形横截面形状的情况下，术语“内径”应理解为这种特定形状的最大直径。优选地，流出通道(5)在其远端(管道开口(4))和其近端(滴管口(7))具有不同的直径。在一个实施方案中，在远端(管道开口(4))处的直径小于在近端(滴管口(7))处的直径。在该实施方案中，流出通道从近端滴管口(7)到远端管道开口(4)逐渐变窄。在又一实施方案中，在远端(管道开口(4))处的直径大于在近端(滴管口(7))处的直径。
如本文所用的术语滴管瓶的“管道开口(4)”是指流出通道(5)的最远端。因此，管道开口(4)优选地是圆形的和/或具有优选的直径，其也可以在0.09至0.19mm的范围内，或者在流出通道(5)的具有0.09至0.19mm的内径的部分不包括管道开口(4)的情况下，优选管道开口(4)的内径在0.2至0.5mm的范围内，更优选其直径在0.2至0.3mm的范围内。
在该实施方案中使用的术语“滴管口”(7)指的是流出通道(5)的最近端，其中形成待释放的滴剂。滴管口(7)的横断面优选为圆形和/或其直径优选在1至5mm的范围内，优选其直径在2至3mm的范围内，更优选其直径在2.0至2.6mm的范围内，甚至更优选其直径在约2.0至2.4mm的范围内。
在一特别优选的实施方案中，流出通道的管道开口(4)具有约0.15mm的内径，并且滴管口(7)的直径为约2.0至2.4mm，优选约2.4mm。在另一特别优选的实施方案中，流出通道的管道开口(4)具有约0.15mm的内径，并且包括滴管口(7)的流出通道的其余部分的内径为约2.0至2.4mm，优选约2.4mm。在这两个实施方案中，管道开口(4)、流出通道(5)和/或滴管口(7)优选地具有圆形横截面形状。
根据本发明的这一方面，还应理解的是,任选的滴剂约束通道(6)(如果存在)并不构成流出通道(5)的从管道开口(4)延伸的一部分,因此不影响输出通道(5)的总长度。
根据本发明的当前方面的滴式分配器的流出通道的至少一部分的直径减少的一个优点是，液体组合物(优选眼用组合物)的不需要的自发流出或滴状物形成对于含水和非含水组合物会显著减少。这特别在非含水组合物的情况下，特别是对于含有SFA的组合物，被发现是特别有益的。
已发现，出于实际目的，流出通道的至少一部分的0.09至0.19mm的范围是优选的，因为它将大幅减少的自发流出与按压液体组合物使其通过流出通道(5)所需的可接受的力相结合。特别是考虑到在根据本发明的第一方面的施用方法中可能使用所公开的滴式分配器(1)，其特征是流出通道(5)的至少一部分具有在0.09至0.19mm之间的内径，这已证明对例如老年人或残疾使用者具有相当重要的意义。
此外，还发现，独立于滴式分配器的温度、液体组合物和/或环境以及滴式分配器的实际填充水平或滴式分配器内的液体组合物上的“液面上空间”(“headspace”)之外，根据本发明的当前方面的滴式分配器提供了更高的精度和可重复性的待分配的滴剂尺寸和体积。
根据本发明的这一方面，至少有一部分的内径在0.09至0.19mm范围内的流出通道(5)可以通过诸如激光钻孔或焊接等标准技术生产。
在第五个方面，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包括
-至少部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)的滴式分配器(1)，其用于根据本发明的第一方面的方法中；和
-滴式分配器(1)在根据本发明的第一方面的方法中使用的说明书。
根据本发明的这一方面，试剂盒所包含的使用说明书或指南可以采取适合于指导用户如何执行根据本发明的第一方面所述的局部施用方法(负压方法)的任何形式。其可以是任何可读或有形的形式，优选是印刷形式或任何机器或计算机可读的形式，优选是机器可读的光学标签，例如条形码或QR代码。在一特别优选的实施方案中，使用说明书以说明书活页、产品或包装插入件的形式或作为封闭标签提供。优选以印刷形式提供使用说明书或指南，例如以印刷标签的形式提供，其可与滴式分配器(1)或滴管瓶(1)一起提供，以便按照本发明第一方面的方法使用。例如，这样的标签可以与所述滴式分配器(1)或滴管瓶(1)一起包装。
综上所述，本发明包括以下带编号的条款：
1.一种滴状局部施用液体组合物(2)的方法，包括以下步骤：
a)提供滴式分配器(1)，其包括
容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)，所述气相(3)在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的所述内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的所述内部体积连接到环境；
b)在将所述滴式分配器(1)保持在让所述流出通道(5)不与所述液体组合物(2)接触的直立位置的同时，向所述滴式分配器(1)的所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第一力，从而减小所述容器部件(1B)的所述内部体积，并迫使所述内部体积的所述气相(3)至少部分地从所述滴式分配器(1)中排出到环境中；
c)将所述滴式分配器(1)倒置至让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的倒置位置；
d)至少部分地从所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)释放所述第一力，从而将所述容器部件(1B)内的所述压力降低到环境压力以下；以及
e)在仍将所述滴式分配器保持在让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的所述倒置位置的同时，向所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第二力，从而使所述容器部件(1B)的所述内部体积内的所述压力升高到环境压力以上，并从所述滴式分配器(1)的所述滴管部件(1A)逐滴释放所述液体组合物(2)。
2.根据条款1所述的方法，其中根据步骤(c)将滴式分配器(1)倒置到倒置位置以及根据步骤(d)释放第一力至少部分地同时执行。
3.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述液体组合物包含液体半氟化烷烃。
4.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述液体组合物是含水或无水组合物。
5.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述流出通道从所述近侧滴管口(7)到所述远侧管道开口(4)逐渐变窄。
6.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中待释放的滴剂形成在流出通道(5)的近端处的滴管口(7)处。
7.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中施加按压力是通过手动压缩(挤压)可移动部件或可变形壁部件(1C)进行的。
8.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中步骤(e)中的滴式分配器或滴管瓶在组合物的逐滴释放期间在倒置位置倾斜，优选地，滴式分配器或滴管瓶在倒置位置倾斜至90°，更优选地，滴式分配器或滴管瓶在倒置位置倾斜至45°，其中在滴式分配器或滴管瓶的法向轴线与竖直参考线之间测量该角度。
9.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中当释放所述第一按压力时，空气通过流出通道(5)从环境被吸入容器或瓶部件(1B)的内部体积中。
10.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述滴管瓶(1)的内部体积中的负压防止液体组合物(2)通过流出通道(5)从滴管口(7)无意和/或不受控制地释放。
11.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述滴管部件(1A)包括优选地具有圆形横截面的滴剂约束通道(6)，滴剂约束通道(6)使所述流出通道(5)从所述管道开口(4)延伸进入容器或瓶部件(1B)的内部体积。
12.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述管道开口(4)优选为圆形和/或优选具有在0.15至1.2mm的范围内的直径，更优选具有在0.18至0.5mm的范围内的直径，甚至更优选地，具有在0.2至0.3mm的范围内的直径。
13.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述滴管口(7)的直径介于1至5mm之间，优选其直径介于2至3mm之间，更优选其直径介于2.0至2.6mm之间，甚至更优选地，其直径为约2.0至2.4mm。
14.根据前述任一条款所述的方法，其中，所述滴管约束通道(6)的直径大于所述管道开口(4)的直径。
15.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述滴管部件(1A)和所述容器部件或瓶部件(1B)由塑料材料制成，优选地由聚丙烯或聚乙烯制成。
16.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述瓶部件(1B)用可手动变形的可变形壁部件(1C)制成，优选地，所述可变形壁部件(1C)具有介于0.4和1.6mm之间的壁厚，优选具有介于0.5-1.0mm之间的壁厚，更优选具有介于0.6和0.8mm之间的壁厚。
17.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中气相(3)包含空气和/或惰性气体，例如氮气或氩气。
18.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中液体组合物(2)的特征在于在25℃下测得的密度在0.7-1.9g/cm3的范围内，优选在1.0-1.7g/cm3的范围内，更优选在1.2至1.4g/cm3的范围内。
19.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述组合物的特征在于在25℃下相对于空气测得的粘度在0.3至5.2mPa·s的范围内，优选在0.9至4.0mPa·s的范围内，更优选在1.0至3.5mPas的范围内。
20.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述组合物的特征在于在25℃下相对于空气测得的表面张力的比例是在15至75mN/m的范围内，优选在15至30mN/m的范围内，更优选在15至23mN/m的范围内。
21.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中液体组合物(2)包含由一个全氟化链段和一个非氟化烃链段组成的液体直链或支链半氟化烷烃，优选每个链段独立地具有数量在4到10个范围内的碳原子。
22.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中半氟化烷烃是式F(CF2)n(CH2)mH的液体，其中n和m是独立地选自4-10范围内的整数。
23.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述半氟化烷烃是选自由F4H4、F4H5、F4H6、F4H7、F4H8、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F6H12、F8H8、F8H10、F8H12、F10H10组成的组中的液体，更优选所述直链SFA选自由F4H5、F4H6、F5H6、F5H7、F6H6、F6H7、F6H8组成的组，最优选半氟化烷烃选自F4H5和F6H8。
24.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述组合物为溶液或悬浮液形式或乳液形式。
25.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述液体组合物包含或不包含药物活性成分。
26.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种赋形剂。
27.根据前述条款中任一条款所述的方法，其还包括步骤：
f)将组合物逐滴施用于眼睛，优选施用于对其有需要的受试者的眼睑、眼囊或眼部组织。
28.根据条款27所述的方法，其中眼用组合物(2)的施用每周进行至多一次，或每天进行至多一次或每天至多8次、7次、6次、5次、4次、3次或2次。
29.根据前述条款中任一条款所述的方法，其还包括以下步骤：
g)在仍然将滴式分配器或滴管瓶相应地保持在倒置位置的同时，从容器或瓶部件(1B)的可移动部件(1C)释放第二按压力，从而停止液体组合物(2)的释放，以及
h)在仍然将滴式分配器或滴管瓶保持在倒置位置的同时，任选地将一个或多个另外的按压力施加到容器或瓶部件(1B)的可移动或可变形的壁部件(1C)上，从而以逐滴方式进一步从滴管部件(1A)释放液体组合物(2)，随后从容器或瓶部件(1B)的可移动区段(1C)释放一种或多种另外的按压力。
30.根据条款29所述的方法，其还包括以下步骤：
i)将滴式分配器或滴管瓶(1)倒置至返回直立位置，从而通过流出通道(5)将空气从环境吸入内部体积，从而实现滴管瓶(1)中的负压释放；
j)关闭并存放滴式分配器或滴管瓶(1)；
k)任选地重复步骤a)至j)。
31.根据前述条款中任一条款所述的方法，其中所述滴式分配器(1)包括：
-容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分的气相(3)，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
－与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的内部体积连接到环境；其中流出通道(5)的至少一部分的内径在0.09至0.19mm的范围内。
32.根据前述任一条款所述的预防或治疗眼部疾病或与其相关的任何症状或病况的方法的用途。
33.治疗眼部疾病或病症或与其相关的任何症状或病况的方法，其包括根据前述任一条款所述的方法逐滴施用液体眼用组合物。
34.一种滴式分配器(1)，其包括：
-容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分的气相(3)，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
－与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的内部体积连接到环境；其中流出通道(5)的至少一部分的内径在0.09至0.19mm的范围内。
35.一种试剂盒，其包括：
-至少部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)的滴式分配器(1)，其用于根据条款1至30所述的方法中的一个方法；
-用于根据条款1至30所述的方法中的一个方法中的滴式分配器(1)的使用说明书。
36.根据第34项的试剂盒，其中使用说明书以说明书活页、产品或包装插入件的形式或作为封闭标签提供。
附图说明
附图标记列表：
1 滴式分配器或滴管瓶
1A 滴式分配器或滴管瓶的滴管部件
1B 滴式分配器的容器部件或滴管瓶的瓶部件
1C 容器部件或滴管瓶的可移动区段
2 液体组合物
3 气相
4 流出通道的管道开口
5 流出通道
6 滴剂约束通道
7 流出通道的滴管口
图1(A)示出了处于直立位置的滴式分配器(1)或滴管瓶(1)的示意图，其中滴管口(7)面向上。滴式分配器或滴管瓶(1)包括容器或瓶部件(1B)和滴管部件(1A)。容器部件或瓶部件(1B)包括至少部分地填充有液体眼用组合物(2)的内部体积。容器或瓶部件(1B)的剩余内部体积用气相(3)填充。容器或瓶部件的壁具有可移动区段(1C)，以使得按压力能(例如通过手动挤压)压缩内部体积。滴管部件(1A)安装在容器或瓶部件(1B)上，从而通过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)将瓶部件(1B)的内部体积与环境连接。在此，容器或瓶部件(1B)的内部体积与环境的流体连通通过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)以连续的顺序(从远端到近端)实现。流出通道(5)由远端处的管道开口(4)和近端处的滴管口(7)界定。在该直立位置，液体组合物(2)既不接触流出通道(5)也不接触任选的滴剂约束通道(6)。
图1(B)是滴式分配器或滴管瓶(1)的滴管部件(1A)的示意图，其示出了任选的滴管约束通道(6)、管道开口(4)和滴管口(7)的直径位置。
图2(A)示出了处于直立位置(滴管口(7)朝上)的滴式分配器或滴管瓶(1)的略微不同构造的示意图，所述滴式分配器或滴管瓶(1)包括瓶或容器部件(1B)和滴管部件(1A)。瓶部件(1B)包括至少部分地填充有液体眼用组合物(2)的内部体积，并且瓶部件(1B)的内部体积的剩余部分用气相(3)填充。瓶部件(1C)的壁是可变形的，以使得按压力能(例如通过手动挤压)压缩内部体积。滴管部件(1A)安装在瓶部件(1B)上，从而通过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)将瓶部件(1B)的内部体积与环境连接。在此，瓶部件(1B)的内部体积与环境的流体连通通过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)以连续的顺序(从远端到近端)实现。流出通道(5)由远端处的管道开口(4)和近端处的滴管口(7)界定。与图1的示意图相比较，流出通道(5)的直径在从管道开口(4)到流出通道的滴管口(7)的方向上不连续增大。
图2(B)是根据图(2A)的经修改的滴管部件(1A)的放大示意图，其示出了任选的滴管约束通道(6)、管道开口(4)和滴管口(7)的直径位置。
图3(A)示出了当从施用水基眼用组合物已知的常规方法(例如按压方法或倒置方法)应用于施用包含SFA的眼用组合物时，处于倒置位置(滴管口(7)朝下)的滴式分配器或滴管瓶(1)的示意图：如从其可以看出的，流出通道(5)填充有含SFA的眼用组合物，并且液体组合物(2)无意地(不受控制地)以逐滴或非滴状方式从滴管口(7)释放。这通常是当采用已知的压力方法或已知的倒置方法而没有在滴管瓶(1)(仍)处于直立位置的同时对滴管瓶(1C)的可变形壁部件施加按压力时的情况。
图3(B)示出了当根据本发明第一方面的方法(负压方法)应用于施用包含SFA的眼用组合物时，处于倒置位置的滴管瓶(1)的示意图：由此，滴管瓶(1)的内部体积中的负压防止液体组合物(2)从滴管口(7)通过流出通道(5)不受控制地和无意地释放。仅当第二压力施加到滴管瓶的可变形壁部件(1C)时，包含SFA的液体组合物(2)的滴剂以受控方式从滴式分配器(1)释放。根据本发明，在内部体积(主要在瓶部件(1B)的气相(3))中产生的负压保证有效地防止了包含SFA的组合物滴剂的不受控制的(无意的)释放。
图4是本发明的施用方法(负压方法)的示意图，其包括如上所述的系列步骤a)至e)：
图4(A)示意性地示出了滴管瓶(1)处于直立位置的起始位置，其中瓶部件(1B)的内部体积中没有负压，滴管口(7)指向上方。
在图4(B)中，第一按压力施加到瓶(1C)的可变形壁部件(所述施加按压力表示为指向可变形壁部件的箭头)。通过这样做，瓶部件(1B)的内部体积被压缩，从而通过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)至少部分地迫使气相(3)离开滴瓶(1)。
在图4(C)中，第一按压力仍然施加在可变形壁部件(1C)上，滴管瓶(1)被倒置到倒置位置，滴管口(7)指向下方并且液体组合物接触流出通道(5)和任选的滴剂约束通道(6)，任选地用液体眼用组合物(2)部分地填充流出通道(5)。
在图4(D)中，滴管瓶(1)仍然处于倒置位置并且通过从可变形壁部件(1C)释放第一按压力(所述按压力的释放被描绘为指向远离可变形壁部件的箭头)，空气被从环境吸入滴管瓶的内部体积中。通过在瓶部件(1B)的内部体积中产生的负压的力，已经在流出通道(5)中的空气和任选的液体组合物(2)依次流过流出通道(5)和任选的滴剂约束通道(6)。
图4(E)示出了这样的情况，其中通过向瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)施加第二按压力(所述施加的按压力被描绘为指向可变形壁部件的箭头)，其中滴管瓶(1)仍然处于倒置(向下侧)位置，眼用组合物(2)以受控的逐滴方式从滴管瓶(1)中释放出来。在释放时，源自内部体积的液体眼用组合物(2)依次流过任选的滴管约束通道(6)和流出通道(5)，待释放的液体组合物的液滴在流出通道(5)的近端处形成，即在圆形滴管口(7)处形成。
图5是本发明的施用方法(负压方法)的一个实施方案的示意图，其中将滴管瓶(1)倒置到倒置位置(图3C)和释放压力(图3D)同时进行。因此，本发明的该实施方案包括系列的步骤a)至e)，其中步骤c)和d)同时进行：
图5(A)显示了根据本发明方法的步骤a)的起始位置：滴管瓶(1)处于直立位置，瓶部件(1B)的内部体积中没有负压，滴管口(7)朝上。
图5(B)示出了第一按压力施加到瓶(1C)的可变形壁部件的情况(所述施加按压力表示为指向可变形壁部件的箭头)。通过这样做，瓶部件(1B)的内部体积减小，从而迫使气相(3)至少部分地从滴管瓶(1)进入环境，从而顺序地流过任选的滴剂约束通道(6)和流出通道(5)。
在图5(D)中，滴管瓶(1)在倒置并且同时释放所述第一按压力(所述释放按压力被描绘为指向远离可变形壁部件的箭头)之后处于倒置位置，其中滴管口(7)指向下方并且液体组合物接触流动通道(5)和任选的滴剂约束通道(6)。通过在瓶部件(1B)的内部体积中产生的负压的力，使空气(以及任选地已经在流出通道(5)中的液体组合物(2))通过顺序地流过流出通道(5)和任选的滴剂约束通道(6)从环境吸入到滴管瓶(1)的内部体积中。
图5(E)示出了这样的情况，其中在滴管瓶(1)仍然处于倒置位置时，通过向瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)施加第二按压力(所述施加按压力表示为指向可变形壁部件的箭头)，眼用组合物(2)以受控的逐滴方式从滴管瓶(1)中释放出来。在释放时，源自内部体积的液体眼用组合物(2)顺序地流过任选的滴管约束通道(6)和流出通道(5)，其中液滴在流出通道(5)的近端处形成，即在(圆形)滴管口(7)处形成。
图6是备选实施方案的示意图，其中滴式分配器或滴管瓶(1)处于倒置位置，使得根据本发明的施用方法能够受控地逐滴释放眼用组合物。
在图6(A)中示出了一种情况，其中在滴管瓶(1)处于完全倒置位置时，通过向瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)施加第二按压力(所述施加按压力被描绘为指向可变形壁部件的箭头))，眼用组合物以受控的逐滴方式从滴管瓶(1)中释放出来(滴管口(7)指向下方并且滴管瓶的中心轴线(如虚线所示)处于大致竖直的位置并且液体组合物(2)接触流出通道(5))。
图6(b)示出了这样一种情况，其中，当滴管瓶(1)处于倾斜的倒置位置时，通过向瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)施加第二按压力(所述施加按压力表示为指向可变形壁部件的箭头)，眼用组合物以受控的逐滴方式从滴管瓶中释放(滴管口(7)指向下方并且滴管瓶的中心轴线(如虚线所示)相对于竖直位置成约45°至90°的角度)。
应当理解，根据本发明，以逐滴方式释放液体眼用组合物不仅可以在图6(A)或6(B)所示的所述两个示例性位置进行，而且可以在所有中间位置进行，即相对于竖直轴线以介于0°和90°之间的角度进行。
图7显示了滴管瓶(1)的示意图，该滴管瓶(1)包括瓶部件(1B)和滴管部件(1A)。
在图7(A)中，示出了示例性瓶部件(1B)，其包括内部体积，该内部体积至少部分地填充有液体眼用组合物(2)和气相(3)，该气相(3)填充瓶部件(1B)的内部体积的剩余部分。瓶部件的壁是可变形的(1C)，以使得按压力(例如手动挤压)能压缩内部体积。
图7(B)示出了示例性的滴管部件(1A)，滴管部件(1A)从其远端到其近端顺序地包括滴剂约束通道(6)和流出通道(5)，滴剂约束通道(6)和流出通道(5)彼此流体连通，流出通道(5)在其远端由管道开口(4)界定，并且在其近端由滴管口(7)界定。
图7(C)示出了示例性的滴管瓶(1)，其包括安装在瓶部件(1B)上的所述滴管部件(1A)。
图8示出了另一示例性滴管部件(1A)，滴管部件(1A)从其远端到其近端顺序地包括滴剂约束通道(6)和流出通道(5)，滴剂约束通道(6)和流出通道(5)彼此流体连通，流出通道(5)在其远端由管道开口(4)界定，并且在其近端由滴管口(7)界定。在该特定实施方案中，管道开口(4)具有例如0.15mm的小的内径，且流出通道具有较大的内径，该内径朝向滴管口(7)(即流出通道(5)的近端)递增至例如在2.0至2.4毫米的范围内的直径。
以下实施方案用于说明本发明，但是不在任何方面限制本发明：
实施例
实施例1：眼用组合物
用于治疗干眼病的液体Novaliq GmbH，德国)眼用组合物包含1-全氟己基辛烷(F6H8)并且在滴管瓶(1)中提供，滴管瓶(1)具有聚乙烯滴管部件(1A)，聚乙烯滴管部件(1A)安装到保持3毫升的聚丙烯瓶部件(1B)上。滴管部件(1A)包括流出通道(5)，流出通道(5)在其近端具有滴管口(7)(直径2.4mm)，在其远端具有管道开口(4)(直径0.3mm)。滴管部件(1A)还包括滴管约束通道(6)，其将流出通道(5)从管道开口(4)延伸到瓶部件(1B)的内部体积中。流出通道(5)和滴管约束通道(6)与瓶部件(1B)的内部体积流体连通，从而使得在滴管瓶(1)倒置时，液体眼用组合物从内部体积流到流出通道(5)的近端。在此，液体首先填充任选的滴剂约束通道(6)，然后其在管道开口(4)处进入流出通道(5)，并且继续到达滴管口(7)，在滴管口(7)，其作为液滴释放。
实施例2：采用倒置方法施用含SFA的眼用组合物
在打开滴管瓶(1)后，受试者头稍微向后倾斜，同时向上看。轻轻地向下拉下眼睑，然后，定位滴管瓶(1)，使滴管部件(1A)在下眼睑上方。然后将滴管瓶倒置，使滴管口(7)面向受试者的眼睛。通过这样做，液滴立即以不受控制的方式从滴管口(7)释放。滴加开始无意地进行，其中滴剂以中等频率释放。只能通过将瓶恢复到起始位置来停止瓶的滴加。
实施例3：采用按压法施用含SFA的眼用组合物
在打开滴管瓶(1)后，受试者头稍微向后倾斜，同时向上看。轻轻地向下拉下眼睑，然后，定位滴管瓶(1)，使滴管部件(1A)在下眼睑上方。然后将滴管瓶(1)倒置，使滴管口(7)面向受试者的眼睛，然后用手轻轻挤压瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)。通过这样做，液滴立即以不受控制的方式从滴管口(7)释放。滴加开始无意地进行，其中滴剂以高频率释放。只能通过将压力释放并且将瓶恢复到起始位置来停止瓶的滴加。
实施例4：使用本发明的方法(负压方法)施用含SFA的眼用组合物
打开滴管瓶(1)后，受试者头部略微向后倾斜，同时抬起其头并向上看。轻轻地向下拉下眼睑，然后定位滴管瓶(1)，使得滴管部件(1A)位于下眼睑上方。当滴管瓶(1)仍然处于直立位置时，轻轻挤压滴管瓶(1)的瓶部件(1B)的可变形壁部件(1C)，以迫使瓶部件(1B)的顶部空间中的一些体积的气体离开滴管瓶(1)。然后，将滴管瓶(1)倒置(滴管口(7)朝向眼睛)，并且同时从可变形壁部件(1C)释放压力，从而在滴管瓶(1)的内部体积内产生负压。同时，空气从环境通过流出通道(5)被吸入内部体积空间。所产生的负压可防止滴管瓶(1)无意或不受控制地从滴管瓶(1)释放液滴。只有当第二按压力施加到可变形壁部件(1C)时，才开始以逐滴方式受控地释放组合物。由此，通过第二按压力容易地控制要释放的液滴的数量。滴加通过释放所述第二按压力可以容易地停止，并通过将一个或多个另外的按压力重新施加到滴管瓶(1)的可变形壁部件(1B)上而重新开始。按照上述步骤，将眼用组合物可靠地施用到患有干眼症(干燥性角膜结膜炎)的患者。
实施例5：使用本发明的方法(负压方法)施用包含SFA和活性药物成分的眼用组合物
在滴管瓶(1)中提供用于治疗干眼症的液体眼用组合物，该液体眼用组合物包含1mg/ml的环孢素(Ciclosporine)A，该环孢素(Ciclosporine)A溶解在1重量％的在1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中的乙醇中，该滴管瓶(1)具有聚乙烯滴管部件(1A)，该聚乙烯滴管部件(1A)安装在聚丙烯瓶部件(1B)上。
如实施例4中所述施用所述含环孢菌素的基于眼用SFA的组合物(3)。在此，所产生的负压防止药物组合物液滴从滴管瓶(1)无意或不受控制地释放。只有当第二按压力施加到可变形壁部件(1C)时，才开始以逐滴方式受控释放组合物。由此，通过所述第二按压力容易地控制要释放的液滴的数量。药物组合物的滴加通过释放所述第二按压力可以容易地停止，并通过将一个或多个另外的按压力重新施加到滴管瓶(1)的可变形壁部件(1B)上而重新开始。按照上述步骤，将含环孢素的眼用组合物可靠地施用于患有干眼症(干燥性角膜结膜炎)的患者。
实施例6：不同液体眼用组合物和滴管瓶的平行测试
在下文中，将本发明的施用方法(负压方法)与倒置方法进行比较。在此，当使用负压方法或倒置方法时，测试不同的液体眼用组合物和不同的滴管瓶配置。
(根据本发明的)负压方法的实验程序：
如下表1中所列的滴管瓶(1)被提供并被填充如表2中所示的液体眼用组合物。然后将作为滴管瓶(1)的可变形壁部件(1C)的侧壁轻微挤压至迫使气相(3)部分地从滴管瓶(1)中排出。然后，将瓶手动倒置到倒置位置。在滴管瓶倒置期间或之后，停止挤压并释放压力，同时在滴管瓶(1)的内部体积中产生负压。最后，将倒置的滴管瓶安装在合适的瓶架上，其相对于竖直轴线处于固定的倾斜度。在30秒的时间内，观察到在不对瓶的可变形壁部件施加第二按压力的情况下是否以不受控制的方式无意地释放液滴并且记录释放的液滴数量。
倒置方法的实验程序(不是根据本发明的)：
如下表1中所列的滴管瓶(1)被提供并被填充如表2中所示的液体眼用组合物。然后将滴管瓶手动倒置至倒置位置。最后，将倒置的滴管瓶安装在合适的瓶架上，其相对于竖直轴线处于固定的倾斜度。在30秒的时间内，观察到在不对瓶的可变形壁部件施加第二按压力的情况下是否以不受控制的方式无意地释放液滴并且记录释放的液滴数量。
表1：实施例6中使用的滴管瓶配置：
*配有0.2μm滤膜的滴管部件**配有单向阀系统的滴管部件
表2:
在此，在没有任何压力施加到滴管瓶(1)的可变形壁部件(1C)的情况下，当在30秒内没有滴剂以不受控的方式从滴管瓶的滴管口(7)无意地释放时，倒置方法或负压方法被认为是成功的(“是”)。此外，括号中的“(是)”指在所述30秒观察期内仅无意释放一滴。
实施例7：用不同的体积和温度测试负压方法
分别根据上述实施例6中描述的用于倒置方法和负压方法的方案，进一步在21℃和5℃下进行测量，其中在滴管瓶(1)的内部体积中增加气相(3)(顶空体积)。结果列于表3中：
表3:
在此，在没有任何压力施加到滴管瓶(1)的可变形壁部件(1C)的情况下，当在30秒内没有滴剂以不受控的方式从滴管瓶(1)的滴管口(7)无意地释放时，倒置方法或负压方法被认为是成功的(“是”)。此外，括号中的“(是)”指在所述30秒观察期内仅无意释放一滴。
实施例8：具有不同的流出通道直径的聚丙烯滴式分配器的对比液滴尺寸分析，该聚丙烯滴式分配器填充有不同填充量的F6H8
将管道开口直径为0.3mm且口直径为2.4mm(“滴管14182”)的三个聚丙烯滴管填充1ml、3ml和5ml的F6H8。在测试之前，用滴管和盖封闭瓶。移除盖并逐滴分配样品流体F6H8。从每个样品的开始、中间和末端(分别为5ml；3ml；1ml)收集的5滴F6H8称重，并根据F6H8的密度(1.331gcm-3)计算相应的液滴尺寸。表4显示了得到的平均液滴重量和体积：
表4：
使用三个聚丙烯滴管重复实验，管道开口直径为0.15mm，口直径为2.4mm(“滴管14014”)。表5显示了得到的平均液滴重量和体积：
表5：
表6显示了对于三个滴管测得的液滴重量(mg)，每个滴管的管道开口直径为0.3mm，口直径为2.4mm(滴管14182)。
表6：
表7显示了用具有0.3mm或0.15mm的管道开口的滴管产生的液滴尺寸的比较。可以看出，管道开口的较小直径有助于将液滴体积调节至10μl的目标液滴体积。此外，较小的管道开口使得能实现更恒定的液滴体积，而与所使用的滴管瓶的填充量无关。
图7：
实施例9：使用F4H5和F6H8在5℃下的降低的温度下测试管道开口直径为0.15mm的聚丙烯滴式分配器
在5℃下用不同体积的F4H5和F6H8测试滴式分配器(PacksysGmbH)，该滴式分配器其体积为5ml，其管道开口的直径为0.15mm，并且其滴管口的直径为2.4mm。
将上述三个聚丙烯滴管瓶装入不同体积的F4H5和F6H8(5ml；3ml；1ml)。在测试之前，用滴管和盖封闭瓶；然后在5℃下储存过夜。用含有每种材料的三个瓶重复这一过程。
在没有按压的情况下，瓶自动翻转180°持续30秒。在蓝纸上观察到F4H5或F6H8的液滴形成和释放并计数。出于数据分析的目的，任何未能滴落但被观察到的小液滴都被计为液滴。表8显示了观察到的液滴数。
表8：
此外，从每个样品的开始、中间和末端(分别为5ml；3ml；1ml)，并且从3个平行滴式分配器中的每一个收集5滴每种SFA，称重并根据各自的密度(F4H5，1.29g/cm3；F6H8，1.331g/cm3)计算液滴尺寸。表9显示了对于平行测试的3个滴式分配器中的每一个观察到的液滴尺寸。
表9：
表10显示了观察到的液滴的平均重量和平均体积。
表10：
实施方案10：在不同填充量下测试填充有F6H8的管道开口直径为0.15mm的聚丙烯滴式分配器
在该实验中，在室温下，3个系列的5个聚丙烯滴管(管道开口直径为0.15mm，口直径为2.4mm(“滴管14014”)，总体积为5ml)用不同填充体积的F6H8填充：5个滴管(滴管1至5)每个填充0.2ml的F6H8(填充量“几乎为空”)；5个滴管每个用3ml的F6H8填充(填充量“半满”)；以及5个滴管每个填充5ml的F6H8(填充量“满的”)。将滴管瓶打开并翻转180°至竖直方向，滴管口朝下。在10秒的时间内观察是否发生了自发形成的液滴。如果形成，则对液滴计数。表11总结了实验结果，其中“好”表示在瓶倒置后10秒内没有形成液滴。
表11：

Claims (14)

1.一种用于逐滴局部施用液体组合物(2)的方法，其包括以下步骤：
a)提供滴式分配器(1)，其包括
容器部件(1B)，其内部体积部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)，所述气相(3)在环境压力下填充所述内部体积的剩余部分，所述容器部件(1B)具有可移动区段(1C)和任选地基本上固定的部件，和
与所述容器部件(1B)物理连接并与所述容器部件(1B)的所述内部体积流体连通的滴管部件(1A)，其包括流出通道(5)，所述流出通道(5)将所述容器部件(1B)的所述内部体积连接到环境；
b)在将所述滴式分配器(1)保持在让所述流出通道(5)不与所述液体组合物(2)接触的直立位置的同时，向所述滴式分配器(1)的所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第一力，从而减小所述容器部件(1B)的所述内部体积，并迫使所述内部体积的所述气相(3)至少部分地从所述滴式分配器(1)中排出到环境中；
c)将所述滴式分配器(1)倒置至让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的倒置位置；
d)至少部分地从所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)释放所述第一力，从而将所述容器部件(1B)内的所述压力降低到环境压力以下；以及
e)在仍将所述滴式分配器保持在让所述液体组合物(2)与所述流出通道(5)接触的所述倒置位置的同时，向所述容器部件(1B)的所述可移动区段(1C)施加第二力，从而使所述容器部件(1B)的所述内部体积内的所述压力升高到环境压力以上，并从所述滴式分配器(1)的所述滴管部件(1A)逐滴释放所述液体组合物(2)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述滴式分配器(1)是具有滴管部件(1A)和容器部件(1B)的滴管瓶，所述容器部件(1B)包括所述可移动区段(1C)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，根据步骤(c)将所述滴式分配器(1)倒置到所述倒置位置与根据步骤(d)释放所述第一力至少部分地同时执行。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)是眼用组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)包含液体半氟化烷烃。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)任选地包含水。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述容器部件(1B)的所述内部体积内产生的已减小的所述压力防止所述液体组合物(2)的无意释放。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)具有在25℃下测得的范围为1.0g/cm3-1.7g/cm3的密度。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)具有在25℃下针对空气测得的范围在0.9mPa·s至4.0mPa·s内的粘度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)具有在25℃下测得的相对于空气的范围在15mN/m至30mN/m内的表面张力。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)包含液体直链或支链半氟化烷烃，其具有一个全氟化链段和一个非氟化烃链段，优选每个链段独立地具有从3到10的范围内选定的碳原子数。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体组合物(2)任选地包含一种或多种药物活性成分。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：
f)将所述组合物逐滴施用于所述眼睛，优选施用至对其有需要的受试者的眼睑、眼囊或眼部组织。
14.一种试剂盒，其包括
-至少部分地填充有液体组合物(2)和气相(3)的滴式分配器(1)，其用于根据权利要求1-13中任一项所述的方法中，和
-关于所述滴式分配器(1)在根据权利要求1至13中任一项所述的方法中的使用说明书。
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