JP7250728B2 - 局所投与方法 - Google Patents

Description

本発明は、眼科用組成物を滴状に局所投与する方法、好ましくは半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）を含有する眼科用組成物を局所投与する方法に関する。さらに、本発明は、眼の疾患もしくは障害またはそれらに関連する任意の症状もしくは状態の予防または治療における前記方法の使用に関する。さらなる態様では、本発明は、液滴ディスペンサの特定の設計、およびそのような方法の使用および前記液滴ディスペンサの使用のための指示のために液体組成物によって少なくとも部分的に充填された液滴ディスペンサを備えるキットに関する。

半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントと少なくとも１つの過フッ素化炭化水素セグメントとからなる直鎖または分岐化合物である。半フッ素化アルカンは、例えば、網膜を広げて再適用するために、硝子体体液代替物としての長期間のタンポナーデのために、（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第１０巻（３）、１８９－１９７ページ、２０００年）、および硝子体網膜手術後の残留シリコンオイルの洗浄液として、商業的に様々な用途について記載されている。

国際公開第２０１１／０７３１３４号パンフレットは、必要に応じてエタノールなどの共溶媒の存在下での式ＣＦ_３（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３の半フッ素化アルカン中のシクロスポリンの溶液を開示しており、半フッ素化アルカンは、乾性角結膜炎の局所治療用のシクロスポリンのための液体薬物送達媒体として機能する。

国際公開第２０１４／０４１０５５号パンフレットは、式ＣＦ_３（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３の半フッ素化アルカンの混合物を記載している。これらの混合物は、涙液膜代替物としてまたはドライアイ症候群および／またはマイボーム腺機能障害を有する患者を治療するために眼科的に適用可能であるように記載されている。

眼に注入される薬物の量は、薬物応答の変化の源の１つであるため、特に重要であることが知られている（Ｇｅｒｍａｎ Ｅ．Ｊ．ら、Ｅｙｅ １９９９、９３－１００）。

従来の点眼剤は、通常、水性組成物である。そのような水性点眼剤を眼に投与する場合、患者は、通常、眼科用組成物を保持している（点眼）器ボトルを反転させ、１つ以上の液滴を（点眼）器ボトルから押し出すために可撓性ボトルに圧力を加える。これは、通常、反転させた点眼器ボトルを単に絞って１つ以上の液滴を放出させることによって行われる（上記方法は、本明細書を通して「圧力法」と呼ばれる）。

水性眼科用組成物から知られている前記従来の投与方法（圧力法）は、ＳＦＡを含有する点眼液がむしろ制御されない方法で点眼器から放出されることがあるため、ＳＦＡを含有する眼科用組成物を投与するのに適していないかまたは確実には適していない。理論に縛られることなく、これは、両親媒性ＳＦＡの特別な表面特性の相互作用、すなわち、高拡散能力、高密度および／または低表面張力の相互作用に起因する。

さらにまた、ボトルに圧力をかけることなく（点眼）器ボトルの反転のみに依存する投与方法（上記方法は、本明細書を通して「反転法」と呼ばれる）もまた、ＳＦＡを含有する点眼剤がまた前記反転法を用いて非常に制御されない方法で点眼器から放出されるため、ＳＦＡを含有する眼科用組成物を投与するには適していないかまたは確実には適していない。ここでも、これは、両親媒性ＳＦＡの特別な表面特性の相互作用、すなわち、高拡散能力、高密度および／または低表面張力の相互作用に起因する。

したがって、本発明の目的は、制御された投与のための、好ましくは滴下方式による眼への半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）を含有する組成物の制御された局所投与のための信頼できる方法を確立することである。

国際公開第２０１１／０７３１３４号パンフレット 国際公開第２０１４／０４１０５５号パンフレット

第１の態様において、本発明は、液体組成物（２）の滴状局所投与のための方法であって、
ａ）液滴ディスペンサ（１）であって、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する前記液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された前記内部容積を有し、前記容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備える前記液滴ディスペンサを提供するステップと、
ｂ）前記流出チャネル（５）が前記液体組成物（２）と接触しない直立位置に前記液滴ディスペンサ（１）を保持しながら、前記液滴ディスペンサ（１）の前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第１の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を低減させ、前記内部容積の気相（３）を前記液滴ディスペンサ（１）から少なくとも部分的に前記環境へと押し出すステップと、
ｃ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）に接触する反転位置に前記液滴ディスペンサ（１）を反転させるステップと、
ｄ）前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）から少なくとも部分的に前記第１の力を解放し、それにより、前記容器部（１Ｂ）内の圧力を周囲圧力よりも低くするステップと、
ｅ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）と接触している前記反転位置に前記液滴ディスペンサをさらに保持しながら、前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第２の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積の内部圧力を周囲圧力よりも高くし、前記液体組成物（２）を前記液滴ディスペンサ（１）の前記滴下部（１Ａ）から滴下するステップと、を備える方法に関する。

第２の態様において、本発明は、眼の疾患もしくは障害またはそれらに関連する任意の症状もしくは状態を予防または治療するための本発明の第１の態様にかかる方法の使用に関する。

第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様にかかる方法にかかる液体眼科用組成物の滴下投与を備える、眼の疾患もしくは障害またはそれらに関連する任意の症状もしくは症状の治療方法に関する。

第４の態様において、本発明は、液滴ディスペンサ（１）であって、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された前記内部容積を有し、前記容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備え、前記流出チャネル（５）の少なくとも一部が０．０９から０．１９ｍｍの範囲の内径を有する、液滴ディスペンサに関する。

第５のさらなる態様において、本発明は、キットであって、
－本発明の第１の態様にかかる方法における使用のために液体組成物（２）および気相（３）によって少なくとも部分的に充填された液滴ディスペンサ（１）と、
－本発明の第１の態様にかかる方法における前記液滴ディスペンサ（１）の使用のための指示と、を備えるキットに関する。

驚くべきことに、半フッ素化アルカンを含有する組成物の液滴または小滴の眼への投与は、好ましくは、（点眼）器ボトル内の負圧を利用して行われることが見出された。滴下ボトルの内部容積に負圧を発生させることにより、滴下ボトルに含まれる半フッ素化アルカンを含有する前記組成物の制御されない放出が有効に防止され、前記組成物の滴下による確実な投与が保護される。これは、医薬品有効成分を含有する組成物および医薬品有効成分を含有しない組成物を含む、ＳＦＡを含有する組成物の眼への再現性のある投与を可能にする。対応する液滴容積（約５から１５μｌの範囲、多くの場合８から１５μｌの範囲）が（水性点眼液に比べて）非常に小さく、したがって過剰投与または用量変動が起こりやすいため、確実な投与は、半フッ素化アルカンを含有する治療用組成物の投与にとって特に重要である。

さらに、本発明者らは、滴下ボトル内の負圧を使用する本発明の方法が、ＳＦＡを含有する組成物に作用するだけでなく、従来の水性の眼科用組成物にも作用することを見出した。したがって、本発明の発明者らは、驚くべきことに、無水組成物（例えば、ＳＦＡベース）または水性組成物を含む眼科用組成物の普遍的な投与方法を見出した。本発明の第１の態様の方法（前記方法はまた、本明細書を通して「負圧法」とも呼ばれる）を使用することにより、眼科用組成物は、非常に制御された方法で眼に投与されることができ、眼への前記眼科用組成物の規定された用量の確実且つ再現性のある投与を保護する。

さらに、本発明者らは、負圧を使用する本発明の第１の態様にかかる方法が、特にＳＦＡベースの組成物の場合、加圧法および反転法を使用する場合に問題がある低周囲温度、すなわち、低周囲温度で保存された眼科用組成物（例えば、冷蔵された組成物）でも確実に作用することを見出した。本発明を用いると、前記組成物は、使用前に組成物を周囲温度に平衡させる必要なく直接投与されることができる。本発明の第１の態様にかかる方法（負圧法）はまた、滴下ボトルのヘッドスペース（液体（眼科用）組成物に加えて滴下ボトルの内部容積の残りの部分を充填する気体容積）の容積に関係なく作用する。組成物の継続している使用の間、ヘッドスペースの容積は、液体眼科用組成物の容積が減少するにつれて連続的に増加する。そのようなヘッドスペース容積の増加は、特にＳＦＡベースの組成物が使用される場合に、加圧法または反転法を利用する眼科用組成物の確実な投与を妨げるが－これは、本発明にかかる負圧法が使用される場合には当てはまらない。

図１（Ａ）は、直立位置における液滴ディスペンサ（滴下ボトル）（１）の概略図である。 図１（Ｂ）は、滴下部（１Ａ）の概略図である。 図２（Ａ）は、直立位置における液滴ディスペンサ（１）の僅かに異なる構成の概略図である。 図２（Ｂ）は、滴下部（１Ａ）の概略図である。 図３（Ａ）は、反転（下側）位置における液滴ディスペンサ（滴下ボトル）（１）の概略図である。 図３（Ｂ）は、反転（下側）位置における液滴ディスペンサ（滴下ボトル）（１）の概略図である。 図４は、本発明の投与方法（負圧法）の概略図である。 図５は、本発明の方法の実施形態の概略図である。 図６は、液滴ディスペンサ（１）の代替反転位置の概略図である。 図７は、容器部（ボトル部）（１Ｂ）と滴下部（１Ａ）とを備える液滴ディスペンサ（滴下ボトル）（１）の概略図である。 図８は、液滴ディスペンサ（滴下ボトル）の滴下部（１Ａ）の概略図である。

本明細書で使用される用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、言及された構成要素のみが存在することを意味する、いわゆる閉鎖語である。本明細書で使用される用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、１つ以上のさらなる構成要素が存在しても存在しなくてもよいことを意味する、いわゆる開放語である。

用語「医薬品有効成分」（本明細書を通して「ＡＰＩ」とも呼ばれる）は、状態、障害または疾病の予防、診断、安定化、処置、または一般的にいえば管理に有用な任意の種類の薬学的に活性な化合物または誘導体を指す。

本明細書で使用される用語「治療有効量」は、所望の薬理学的効果を生み出すために有用な用量、濃度または強度を指す。

第１の態様によれば、本発明は、以下にさらに詳細に記載されるステップａ）からｅ）を備える液体組成物（２）の滴状局所投与のための方法を提供する。

本明細書で使用される用語「滴状」は、液体、より具体的には本発明の液体組成物が滴下方式で提供されることを意味し、それは、そのサイズまたは容積に関係なく、別個の液滴が一度に提供または投与されることおよび／または複数の液滴または小滴、好ましくは液体組成物が一度に１つずつ連続して提供されることを意味する。

さらに、本発明によれば、液体組成物の滴状投与は、局所的に行われ、これは、例えばヒトまたは動物の身体またはその任意の部分の皮膚または他の外側境界などの表面を意味する。好ましくは、液体組成物は、眼表面または眼組織に局所投与される。

本発明にかかる用語「液体組成物」は、水を含有するまたは水を含有しない任意の液体、溶液、乳濁液または分散液、好ましくは、ヒトまたは動物の身体に塗布されることができ且つ必要に応じて上記定義されたような１つ以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、または有機溶媒、脂質、油、親油性ビタミン、潤滑剤、粘性剤、酸、塩基、酸化防止剤、安定剤、共力剤、着色剤、増粘剤、－および必要に応じて特定の場合には－防腐剤もしくは界面活性剤およびそれらの混合物などの賦形剤のようなさらなる化合物を含有することができる液体溶液を意味する。

潜在的に有用な有機溶媒は、これらに限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ペンチレングリコール、流動パラフィン、トリグリセリド油およびヒドロフルオロカーボンを含む。

潜在的に有用な脂質または油性賦形剤は、これらに限定されるものではないが、トリグリセリド油（例えば、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、スイートアーモンド油）、鉱油（例えば、ペトロラタムおよび流動パラフィン）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールおよび脂肪酸のエステル、油性ショ糖エステル、油性コレステロールエステル、油性ワックスエステル、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、または眼によって生理学的に許容される任意の油性物質を含む。

潜在的に有用な酸化防止剤は、これらに限定されるものではないが、ビタミンＥもしくはビタミンＥ誘導体、アスコルビン酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、没食子酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはアセチルシステインを含む。

本発明の第１の態様にかかる投与方法のステップａ）によれば、液滴ディスペンサ（１）が提供される。本明細書で使用される「液滴ディスペンサ」は、液体組成物の少なくとも１回の用量、好ましくは複数回の用量を保持することができ、且つ単一の部品もしくは複数の部品もしくは部分から設計されることができ、且つ典型的には投与されることになる液体組成物に対して本質的に不活性であり且つガラスなどの硬質とすることができる（特に可撓性材料と組み合わせて使用される場合）もしくは好ましくは例えばポリエチレンもしくはポリプロピレンなどの可撓性である材料から作ることができる、ハンドヘルド使用のための任意の適切な種類の容器、ディスペンサ、アプリケータまたはボトルとすることができる。本発明の好ましい実施形態では、液滴ディスペンサ（１）の容器部（１Ｂ）は、少なくとも部分的に可撓性ポリマー、好ましくは可撓性熱可塑性ポリマーから作られる。

本発明のステップａ）で提供される液滴ディスペンサは、容器部（１Ｂ）および滴下部（１Ａ）を備える。「容器部」は、１回の用量で、しかしながら好ましくは複数回の用量または液滴の量で、典型的には０．１から１５ｍｌの量で、より典型的には０．１から１０ｍｌの量で、さらにより典型的には０．１から５ｍｌの量で、滴状に投与されることになる液体組成物を保持する液滴ディスペンサの部分である。容器部は、投与されることになる液体組成物によって少なくとも部分的に充填された内部空間または容積を保持する。容器部（１Ｂ）はまた、液体組成物（２）によって充填されていない内部容積の残りの部分を充填する気相（３）を保持する。気相は、典型的には、空気または保護ガス、または空気と保護ガスとの混合物、または異なる保護ガスと液体組成物（２）の成分の蒸発部分もしくは微量との混合物からなる。本方法のステップａ）によれば、気相（３）および液体組成物（２）は、周囲圧力下に保持され、これは、少なくとも容器が開放された後に周囲大気圧と同じ圧力下にあることを意味する。

ステップａ）にかかる液滴ディスペンサの容器部（１Ｂ）は、変位可能部（１Ｃ）と、必要に応じて略固定部とを有する。本明細書で使用される用語「変位可能部」は、例えば、容器部（１Ｂ）の物理的完全性に影響を及ぼすことなくその元の位置から変位された位置まで押圧する、押し込む、シフトする、傾けるまたは曲げることによって印加される外力によって液滴ディスペンサの固定部に対する、例えば液滴ディスペンサの滴下部に対する元の位置から変位されることができる容器部（１Ｂ）の任意の部分または領域とすることができる。好ましくは、容器部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）の変位は、容器部の内部容積が縮小される変形、好ましくは容器部の可逆変形を誘発する。必要に応じて、容器部（１Ｂ）はまた、外力が印加されたときに変位可能部とともに変位しないかまたは略変位しない固定部または略固定部を備えてもよい。固定部は、存在しても存在しなくてもよく、変位可能部に接続された別個の部分であってもよく、または液滴ディスペンサの固定部に対して変位しない変位可能部の一部であってもよい。

本発明のステップａ）で提供される液滴ディスペンサはまた、滴下部（１Ａ）を有する。「滴下部」は、液体組成物（２）が容器部（１Ｂ）から排出された後に投与される液滴ディスペンサの一部である。それは、容器部（１Ｂ）に物理的に接続され、投与されることになる液体組成物（２）が排出される流出チャネル（５）を介して容器部（１Ｂ）の内部容積を環境に接続する。流出チャネルは、必要に応じて、流出チャネルを容器部（１Ｂ）の内部容積内にさらに伸ばす液滴制動チャネル（６）を備えることができる。

本発明の投与方法のステップｂ）によれば、液滴ディスペンサが直立位置に保持されている間に、液滴ディスペンサ（１）の容器部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）に第１の力が加えられる。用語「直立位置」は、流出チャネル（５）または任意選択の液滴制動チャネル（６）が容器部に保持された液体組成物（２）と接触しないように液滴ディスペンサが配向されていることを意味する。これは、通常、流出チャネルを備える滴下部が上方に向いており、液体組成物が重力によって最下部、すなわち液滴ディスペンサの底端に保持される場合である。この配向では、流出チャネルは、液体組成物（２）ではなく気相（３）にのみ接触する。したがって、用語「直立位置」はまた、完全に垂直でない液滴ディスペンサの向きも包含する。それはまた、液体組成物が流出チャネル（５）または任意選択の液滴制動チャネル（６）と接触しない限り、液滴ディスペンサ（１）の垂直軸と垂直基準ラインとの間に９０°までの傾斜角、大抵の場合に約０°から４５°の傾斜角、より頻繁には約０°から３０°の傾斜角を有するディスペンサの傾斜配向を包含する。

好ましくは、第１の力は、例えば容器部（１Ｂ）の可撓性壁に対して液滴ディスペンサのユーザの指によって加えられる加圧力など、容器部（１Ｂ）の変位可能部に及ぼされる加圧力である。それにより、液滴ディスペンサの容器部の内部容積が減少し、気相が少なくとも部分的にまたは全体的に、好ましくは部分的に、液滴ディスペンサ（１）から環境内に押し出される。

本発明の方法のステップｃ）によれば、液滴ディスペンサは、その後に、液体組成物が流出チャネル（５）または存在する場合には任意選択の液滴制動チャネル（６）と接触する反転位置に反転される。本明細書で使用される用語「反転位置」は、流出チャネル（５）または任意選択の液滴制動チャネル（６）が容器部に保持された液体組成物（２）と接触するように液滴ディスペンサが配向されることを意味する。これは、通常、流出チャネルを備える滴下部が下方に向けられ、液体組成物が重力によって液滴ディスペンサの最下端に保持される場合である。この向きでは、流出チャネルは、液体組成物（２）にのみ接触し、気相（３）には接触しない。したがって、用語「反転位置」はまた、完全に垂直ではない液滴ディスペンサ（１）の向きも包含する。それはまた、液体組成物が流出チャネル（５）または滴下部の任意選択の液滴制動チャネル（６）と接触している限り、液滴ディスペンサ（１）の垂直軸と垂直基準ラインとの間に９０°までの傾斜角、大抵の場合に約０°から４５°の傾斜角、より頻繁には約０°から３０°の傾斜角を有するディスペンサの傾斜配向を包含する。

本発明の方法のステップｄ）によれば、ステップｂ）において容器部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）に及ぼされた前記第１の力は、液滴ディスペンサを反転位置になおも保持したまま少なくとも部分的に解放される。それにより、容器部（１Ｂ）の内部容積は、拡大されるかまたは拡大することが可能にされ、容器部（１Ｂ）内の圧力は、周囲圧力よりも少なくとも一時的に低くなる（本明細書では、「負圧」とも呼ばれる）。これは、環境からの空気が滴下部の流出チャネル（５）に流入することを可能にし、いかなる液体組成物（２）も流出チャネル（５）から意図せずにまたは制御されずに漏出することを防止する。

本発明の方法のステップｅ）によれば、液体組成物（２）が流出チャネル（５）と接触している反転位置に液滴ディスペンサをなおも保持したまま、第２の力が容器部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）に加えられる。好ましい実施形態では、第２の力は、ステップｂ）にしたがって加えられるものと同じ種類の力であり、好ましくは、液滴ディスペンサのユーザの指によって容器部（１Ｂ）の可撓性壁に加えられる加圧力でもある。液滴ディスペンサ（１）の変位可能部（１Ｃ）に第２の力を加えることにより、容器部（１Ｂ）の内部容積の内部の圧力は、上記周囲圧力より少なくとも一時的に上昇し、液体組成物（２）は、液滴ディスペンサ（１）の滴下部（１Ａ）から滴状に放出される。

さらなる実施形態では、本発明にかかる投与方法は、必要に応じて、ｆ）眼、好ましくは眼瞼、眼嚢またはそれを必要とする被検体の眼科組織に組成物を滴状投与する追加のステップを備える。

本発明の好ましい実施形態では、上述した液滴ディスペンサ（１）は、滴下部（１Ａ）と変位可能部（１Ｃ）を備える容器部（１Ｂ）とを有する滴下ボトル（１）である。

本発明のこの好ましい実施形態に関連して使用される用語「滴下ボトル」（１）は、点眼送達システム（点眼器）として使用される／使用されることができるが、耳、皮膚、鼻、頭、指または他の肢などの局所投与のためにアクセス可能な身体の他の部分に滴下方式で特定の組成物を投与するのにも有用であり得る医療装置を指す。滴下ボトルは、ボトル部（１Ｂ）と滴下部（１Ａ）とを備えることができる（図１－図７を参照）。ボトル部（１Ｂ）は、本発明にしたがって滴下方式で放出されることになる液体眼科用組成物を保持するためのものである。

本明細書で使用される滴下ボトルの用語「ボトル部」（１Ｂ）は、その内部容積に投与されることになる液体（眼科用）組成物（２）を保持する滴下ボトル（１）の部分を指す。液体（眼科用）組成物（２）に加えて、内部容積の残りの部分は、気相（３）によって充填される。上述したように、前記気相（３）は、空気または不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素）などの別のガスを含むことができる。液体組成物（２）の容積が液滴の繰り返し使用／放出にともなって減少するにつれて、気相（３）の容積は相応して増加することが理解される。

本明細書で使用される「滴下部」（１Ａ）は、液体（眼科用）組成物が物理的に滴状に、すなわち滴下方式で放出される滴下ボトル（１）の部分を指す。滴下部（１Ａ）は、ボトル部の内部容積を環境に接続するボトル部（１Ｂ）上に取り付けられるかまたは取り付けられることができる。この内部容積と環境との接続（流体連通）は、その先端におけるダクト開口（４）およびその基端における滴下口（７）を有する流出チャネル（５）まで任意選択の液滴制動チャネル（６）（図１から図７を参照）によって順次に（先端から基端へ）達成される。前記流体連通は、眼科用液体組成物（２）および気相（３）の双方が滴下ボトル（１）から環境に放出されることを可能にする。

本発明のこの実施形態の滴下ボトルに関連して本明細書で使用される用語「変形可能な壁部（１Ｃ）」は、それに加えられる加圧力によって変形されることを可能にするように製造された滴下ボトル（１）のボトル部（１Ｂ）の壁部を指す。壁部（１Ｃ）の変形は、内部容積を圧縮し、気相（３）および／または液体（眼科用）組成物（２）の内部容積から環境への放出ならびに内部容積への気相（例えば、空気）の取り込みを行う。変形可能な壁部は、少なくとも部分的に変形可能な材料、好ましくはポリプロピレンまたはポリエチレンなどの少なくとも部分的に変形可能なプラスチック材料から製造されることが好ましい。より好ましくは、変形可能な壁部は、少なくとも部分的に手動で変形可能なプラスチック材料から製造されることが好ましい。好ましくは、変形可能な壁部は、０．４から１．６ｍｍの範囲内の好適な厚さ、好ましくは０．５から１．０ｍｍの範囲内の厚さ、より好ましくは０．６から０．８ｍｍの範囲内の厚さを有する少なくとも部分的に手動で変形可能なプラスチック材料から製造される。

本明細書で使用される本発明のこの好ましい実施形態にかかる滴下ボトルの用語「滴下制動チャネル」（６）は、流出チャネル（５）のダクト開口（４）からボトル部の内部容積内に延剤する任意選択のチャネル状装置を指す。存在する場合、滴下制動チャネル（６）は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積および流出チャネル（５）と流体連通している。滴下制動チャネルは、滴下ボトル（１）の反転時に眼科用組成物の流れを制限または低減させる手段として作用することができる。

本明細書で使用される用語、滴下ボトルの「ダクト開口（４）」は、流出チャネル（５）の最も先端を指す。ダクト開口（４）は、好ましくは円形であり、および／または０．１５から１．２ｍｍの範囲内の好ましい直径を有し、好ましくは、その直径は、０．１８から０．５ｍｍの範囲内であり、より好ましくは、その直径は、０．２から０．３ｍｍの範囲内である。

本発明のこの実施形態に関連して使用される用語「流出チャネル（５）」は、滴下ボトル（１）の内部容積を環境に接続して内部容積と環境との間の流体（または気体）の連通を保護するチャネル状装置を指す。ここで、流出チャネル（５）は、その先端において滴下ボトルの内部容積の内側に位置するダクト開口（４）によって、且つ、滴下ボトルの内部容積の外側に位置するそのまさに基端において滴下口（７）によって区切られている。投与に際して、液体、好ましくは液体眼科用組成物は、内部容積から流出チャネル（５）を通って滴下口（７）に送達され、そこで、組成物は、滴下方式で放出される。流出チャネル（５）は、好ましくは円形チャネルである。好ましくは、流出チャネル（５）は、その先端（ダクト開口（４））およびその基端（滴下口（７））において異なる直径を有する。一実施形態では、先端（ダクト開口（４））における直径は、基端（滴下口（７））における直径よりも小さい。この実施形態では、流出チャネルは、基端滴下口（７）から先端ダクト開口（４）まで狭くなっている。さらに別の実施形態では、先端（ダクト開口（４））における直径は、基端（滴下口（７））における直径よりも大きい。

この実施形態で使用される用語「滴下口」（７）は、放出されることになる液滴が形成される流出チャネル（５）の最基端を指す。滴下口（７）の直径は、円形であることが好ましく、その直径は、好ましくは１から５ｍｍの範囲内であり、好ましくは、その直径は、２から３ｍｍの範囲内であり、より好ましくは、その直径は、２．０から２．６ｍｍの範囲内であり、さらにより好ましくは、その直径は、約２．０から２．４ｍｍの範囲内である。

この好ましい実施形態で使用される用語「加圧力」は、変形可能な壁部（１Ｃ）に加えられてボトル部（１Ｂ）の内部容積が圧縮されるようにする力を指す。好ましくは、前記力は、例えば手動で絞るなど、変形可能な壁部（１Ｃ）を手動で押圧することによるものである。

本発明にかかる投与方法のさらに好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）にかかる反転位置への液滴ディスペンサ（１）の反転およびステップ（ｄ）にかかる第１の力の解放は、少なくとも部分的に同時に行われる。これは、第１の力、好ましくは、液滴ディスペンサの変位可能部（１Ｃ）に及ぼされる第１の圧力の解放は、ステップｃ）にかかる液滴ディスペンサの反転中に全体的にまたは部分的に行われても行われなくてもよいことを意味する。しかしながら、好ましくは、液体組成物と流出チャネル（５）との間の接触が確立される前に、第１の力の解放は開始されない。本発明にかかる投与方法のステップｃ）およびｄ）が全体的にまたは部分的に同時に行われるかどうかにかかわらず、ステップｄ）における第１の力の解放時に、滴下ディスペンサ（１）からの液体組成物（２）の制御されない放出を防止するための障壁を形成する流出チャネル（５）内に空気が少なくとも部分的に吸入されることが有利であって好ましい。したがって、本発明のこの有利な実施形態によれば、容器部（１Ｂ）の内部容積の内部に発生した減圧は、液滴ディスペンサ（１）からの液体組成物（２）の意図しない、多くの場合には非滴状であり、したがって再現性のない放出を防止する。

本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、本方法は、必要に応じて、さらに、
ｇ）液滴ディスペンサまたは滴下ボトルをそれぞれ反転位置になおも保持したまま、容器またはボトル部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）から第２の圧力を解放し、それにより、液体組成物（２）の放出を停止させるステップと、
ｈ）液滴ディスペンサまたは滴下ボトルを反転位置になおも保持しながら、容器またはボトル部（１Ｂ）の変位可能または変形可能な壁部（１Ｃ）に１つ以上のさらなる加圧力を必要に応じて加え、それにより、滴下部（１Ａ）から滴下方式で液体組成物（２）をさらに放出し、その後に容器またはボトル部（１Ｂ）の変位可能部（１Ｃ）から１つ以上のさらなる加圧力を解放するステップと、を備える。

本発明の方法で利用される液体組成物は、水を含有する組成物であってもよく、あるいは水を含有しない組成物であってもよい。本発明の方法の実施に成功裏に利用された組成物の例が表２に列挙される。

本発明のさらに好ましい実施形態において、滴下方式で投与されることになる液体組成物（２）は点眼剤であるのに対して、本明細書で使用される用語「眼科用」は、液体組成物がヒトまたは動物の眼、眼の表面または眼の組織に局所投与されることができることを意味する。

液体組成物は、水、溶解した塩、緩衝溶液および上述した眼科投与に適合することが当業者に知られている溶媒を含むことができる。

したがって、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）、Ａｒｔｅｌｅａｃ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（表２を参照）などの市販されている水性眼科用組成物の広範な多様性は、本発明の方法にしたがって投与されることになる液体組成物（２）として適している。

さらに、液体組成物（２）は、グリセリド油、液体ワックス、および流動パラフィンまたは鉱油から選択される油などの有機共溶媒などの１つ以上の賦形剤を含有することができ、または前記液体組成物は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはエタノールなどの高度の生体適合性を呈する有機溶媒を含有することができる。

投与されることになる液体組成物（２）は、溶液または懸濁液またはエマルジョンの形態で使用されることができる。さらに、異なる室内または周囲温度などの異なる温度で一般に使用されてもよい。さらにまた、例えば冷却器または冷凍庫に保存した後、冷却状態で使用されることができる。典型的には、投与されることになる液体組成物（２）は、約－１５から４０℃、より典型的には－１０℃から３７℃の（液体の、必ずしも周囲のものではない）温度で使用されることができる。本発明の好ましい実施形態において、液体組成物は、－７℃から３０℃の範囲内、好ましくは２０℃から３０℃の範囲内の温度を有する。

液体組成物（２）は、必要に応じて、例えば、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、非プロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト）、β－ブロッカー（例えば、チモロール、ブリモニジン）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド）、抗ヒスタミン薬（例えば、オロパタジン、レボカバスチン）、コルチコステロイド（例えば、ロテプレドノール、プレドニゾロン、デキサメタゾン）、フルオロキノロン抗生物質（例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、トブラマイシン）、マクロライド系抗生物質（例えば、アジスロマイシン）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリバーセプト）、マクロライド系免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナック、ネパフェナック、ジクロフェナック、ケトロラク）などの１つ以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する。

好ましい実施形態において、本発明にしたがって局所投与されることになる液体組成物（２）は、液体半フッ素化アルカンまたは２種以上の異なる半フッ素化アルカンの混合物を含有する。

用語「半フッ素化アルカン」（本明細書を通して「ＳＦＡ」とも呼ばれる）は、少なくとも１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）および少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）からなる直鎖または分枝化合物を指す。より好ましくは、半フッ素化アルカンは、１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）および１つの非フッ素化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）からなる直鎖または分枝化合物である。好ましくは、前記半フッ素化アルカンは、４から４０℃の温度範囲内の少なくとも１つの温度において液体状態で存在する化合物であり、前記ＳＦＡの過フッ素化セグメントおよび／または炭化水素セグメントは、必要に応じて、環式炭化水素セグメント、または必要に応じて不飽和部分を含む炭化水素セグメント内に前記ＳＦＡを含むかまたはそれらからなる。

好ましくは、直鎖または分枝ＳＦＡのＦセグメントは、３から１０個の炭素原子を含む。また、Ｈセグメントは、３から１０個の炭素原子を含むことが好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは、互いに独立して３から１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは、互いに独立して、３から１０個の範囲から選択される炭素原子を有している。

直鎖または分枝ＳＦＡのＦセグメントは、４から１０個の炭素原子を含みおよび／またはＨセグメントは、４から１０個の炭素原子を含むことがさらに好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは、互いに独立して４から１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは、互いに独立して、４から１０個の範囲から選択される炭素原子を有している。

必要に応じて、直鎖または分枝ＳＦＡは、－ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７およびＣ_４Ｈ_９からなる群から選択される１つ以上のアルキル基を含む分枝非フッ素化炭化水素セグメントを含むことができ、および／または、直鎖または分枝ＳＦＡは、－ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７およびＣ_４Ｆ_９からなる群から選択される１つ以上の過フッ素化アルキル基を含む分枝過フッ素化炭化水素セグメントを含むことができる。

直鎖または分枝ＳＦＡのＦセグメントおよびＨセグメントの炭素原子の比（前記比は、Ｆセグメントにおける炭素原子数をＨセグメントにおける炭素原子数で除して得られる；例えば、前記比は、１－過フッ素化ヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）について０．７５である）は、０．５以上であることがさらに好ましく、より好ましくは、前記比は、０．６以上である。ＦセグメントおよびＨセグメントの炭素原子の比は、０．６から３．０の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、前記比は、０．６から１．０である。

本発明の好ましい実施形態において、半フッ素化アルカンは、少なくとも１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）および少なくとも１つの炭化水素セグメント（Ｈセグメント）からなる直鎖化合物を指す。より好ましくは、前記半フッ素化アルカンは、１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）および１つの炭化水素セグメント（Ｈセグメント）からなる直鎖化合物である。

別の命名法によれば、直鎖半フッ素化アルカンは、ＦｎＨｍと呼ばれることができ、ここでＦは、過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは、非フッ素化炭化水素セグメントを意味し、ｎ、ｍは、各セグメントの炭素原子数である。例えば、１－過フッ素化ブチルペンタンにはＦ４Ｈ５が使用される。

好ましくは、直鎖ＳＦＡのＦセグメントは、３から１０個の炭素原子を含む。また、Ｈセグメントは、３から１０個の炭素原子を含むことが好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは、互いに独立して３から１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは、互いに独立して、３から１０個の範囲から選択される炭素原子を有している。

直鎖ＳＦＡのＦセグメントは、４から１０個の炭素原子を含みおよび／またはＨセグメントは、４から１０個の炭素原子を含むことがさらに好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは、互いに独立して４から１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは、互いに独立して、４から１０個の範囲から選択される炭素原子を有している。

必要に応じて、直鎖ＳＦＡは、－ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７およびＣ_４Ｈ_９からなる群から選択される１つ以上のアルキル基を含む分枝非フッ素化炭化水素セグメントを含むことができ、および／または、直鎖ＳＦＡは、－ＣＦ_３，Ｃ_２Ｆ_５，Ｃ_３Ｆ_７およびＣ_４Ｆ_９からなる群から選択される１つ以上の過フッ素化アルキル基を含む分枝過フッ素化炭化水素セグメントを含むことができる。直鎖ＳＦＡのＦセグメントおよびＨセグメントの炭素原子の比（前記比は、Ｆセグメントにおける炭素原子数をＨセグメントにおける炭素原子数で除して得られる；例えば、前記比は、１－過フッ素化ヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）について０．７５である）は、０．５以上であることがさらに好ましく、より好ましくは、前記比は、０．６以上である。ＦセグメントおよびＨセグメントの炭素原子の比は、０．６から３．０の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、前記比は、０．６から１．０の範囲内である。

好ましくは、半フッ素化アルカンは、式Ｆ（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＨの直鎖化合物であり、ｎおよびｍは、３から１０の範囲から独立して選択される整数であり、より好ましくは、半フッ素化アルカンは、式Ｆ（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＨの直鎖化合物であり、ｎおよびｍは、４から１０の範囲から独立して選択される整数である。さらにより好ましくは、半フッ素化アルカンは、式Ｆ（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＨの液体であり、ｎおよびｍは、４から１０の範囲から独立して選択される整数である。

好ましくは、直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ７、Ｆ４Ｈ８、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ６Ｈ１２、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２、Ｆ１０Ｈ１０からなる群から選択され、より好ましくは、前記直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２、Ｆ１０Ｈ１０からなる群から選択され、さらに好ましくは、直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２、Ｆ１０Ｈ１０からなる群から選択され、最も好ましくは、直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２、Ｆ１０Ｈ１０からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、直鎖ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８から選択される。

本発明の方法によって投与されることになる液体組成物（２）は、必要に応じて水を含有していてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、液体組成物は、水を含有しないかまたは少なくとも実質的に水を含有しない。水を含有する場合、液体組成物は、典型的には最終組成物の約９９重量％までの水を含有する水性組成物であってもよく、あるいは液体組成物は、典型的には最終組成物の約９０重量％まで、より典型的には約０．０１から８０％、さらにより典型的には約０．０１から５０％の水を含有するエマルジョンであってもよい。

好ましくは液体半フッ素化アルカンまたは２種以上の異なる半フッ素化アルカンの混合物を含む実質的に水を含有しない投与されることになる液体組成物（２）は、通常、０．７から１．９ｇ／ｃｍ^３の範囲内、好ましくは１．０から１．７ｇ／ｃｍ^３の範囲内、より好ましくは１．２から１．４ｇ／ｃｍ^３の範囲内の２５℃で測定した密度を有する。空気に対する２５℃で測定した液体組成物（２）の粘度は、通常、０．３から５．２ｍＰａ・ｓの範囲内、好ましくは０．９から４．０ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは１．０から３．５ｍＰａ・ｓの範囲内とすることができる。

空気に対する２５℃で測定した液体組成物（２）の表面張力は、通常、１５から７５ｍＮ／ｍの範囲内、好ましくは１５から３０ｍＮ／ｍの範囲内、より好ましくは１５から２３ｍＮ／ｍの範囲内である。

さらに、本発明の方法で利用される組成物は、１つ以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有することができ、あるいは、医薬品有効成分を含有しなくてもよいかまたは含有しない。液体眼科用組成物の例が表２に列挙される。

本発明によれば、本発明にかかる投与方法（負圧法）を実施する際に、広範囲の滴下器の構成が利用可能である。そのような滴下器の例が表１に列挙され、滴下ボトルの構成が表２に列挙される。滴下ボトル（１）は、上記定義された滴下部（１Ａ）およびボトル部（１Ｂ）の構成を備えることができる。

本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、投与方法は、必要に応じて、さらに、
ｉ）液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）を反転させて直立位置に戻し、それにより、滴下ボトル（１）内の負圧を緩和するように、環境から流出チャネル（５）を介して内部空間に空気を吸引するステップと、
ｊ）液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）を閉じて保管するステップと、
ｋ）ステップａ）からｊ）を必要に応じて繰り返すステップとを備える。

第２の態様では、本発明は、眼疾患またはそれに関連する任意の症状もしくは状態を予防または治療するための本発明の第１の態様にかかる方法の使用に関する。

本明細書で使用される用語「眼疾患」は、ＩＣＤコードＨ００－Ｈ０６、Ｈ１０－Ｈ１３、Ｈ１５－Ｈ２２、Ｈ２５－Ｈ２８、Ｈ３０－Ｈ３６、Ｈ４０－Ｈ４２、Ｈ４３－Ｈ４５、Ｈ４６－Ｈ４８、Ｈ４９－Ｈ５２、Ｈ５３－Ｈ５４、Ｈ５５－Ｈ５９にしたがってＷＨＯによって分類される障害を含む、眼瞼、涙腺系、眼窩、結膜、強膜、角膜、虹彩、毛様体、水晶体、脈絡膜または網膜の障害または疾患を含む眼の疾患または障害を指す。

一般に、本発明の方法にかかる眼科用組成物（２）の投与は、１週間に１回まで、または１日に１回まで、もしくは１日に８、７、６、５、４、３回もしくは２回までなど、規則的に行われることができる。

第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様の方法にかかる液体眼科用組成物の滴下投与を含む、眼疾患またはそれに関連する任意の症状もしくは状態の治療方法に関する。

第４の態様において、本発明は、液滴ディスペンサ（１）であって、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された内部容積を有し、容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－容器部（１Ｂ）の内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、容器部（１Ｂ）の内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備え、流出チャネル（５）の少なくとも一部が０．０９から０．１９ｍｍの範囲の内径を有する、液滴ディスペンサに関する。

本発明のこの態様にかかる液滴ディスペンサ（１）は、特に適しており、好ましくは、本発明の第１の態様にかかる投与方法において使用されるように適合されることができる。しかしながら、本発明のこの態様にかかる滴下ディスペンサはまた、本発明の第１の態様にかかる投与方法とは独立して使用されることもできることを理解すべきである。したがって、本発明のステップａ）において提供される液滴ディスペンサは、本発明の第１の態様に関連して説明したような容器部（１Ｂ）および滴下部（１Ａ）を備える。

容器部（１Ｂ）はまた、好ましくは、変位可能部（１Ｃ）を有し、また、液体組成物（２）によって充填されていない内部容積の残りの部分を充填する気相（３）を保持するが、変位可能部（１Ｃ）、気相および液体組成物という用語は、本発明の第１の態様において提供される液滴ディスペンサに関連して定義されるとおりである。

さらにまた、本発明の本態様の液滴ディスペンサは、本投与方法のステップａ）において提供される滴下部（１Ａ）を有する。「滴下部」は、液体組成物（２）が容器部（１Ｂ）から排出された後に投与される液滴ディスペンサの一部である。それは、容器部（１Ｂ）に物理的に接続され、投与されることになる液体組成物（２）が排出される流出チャネル（５）を介して容器部（１Ｂ）の内部容積を環境に接続する。この実施形態においても、流出チャネルは、必要に応じて、流出チャネルを容器部（１Ｂ）の内部容積内にさらに伸ばす液滴制動チャネル（６）を備えることができる。

本発明のこの実施形態に関連して使用される用語「流出チャネル（５）」は、滴下ボトル（１）の内部容積を環境に接続して内部容積と環境との間の流体（または気体）の連通を保護するチャネル状装置を指す。ここで、流出チャネル（５）は、その先端において滴下ボトルの内部容積の内側に位置するダクト開口（４）によって、且つ、滴下ボトルの内部容積の外側に位置するそのまさに基端において滴下口（７）によって区切られている。投与に際して、液体、好ましくは液体眼科用組成物は、内部容積から流出チャネル（５）を通って滴下口（７）に送達され、そこで、組成物は、滴下方式で放出される。

本発明のこの態様にかかる液滴ディスペンサは、流出チャネル（５）の少なくとも一部が、０．０９から０．１９ｍｍの範囲内、好ましくは約０．１０から約０．１８ｍｍの範囲内、より好ましくは約０．１１から約０．１７ｍｍ、さらにより好ましくは約０．１２から約０．１６ｍｍ、さらにより好ましくは約０．１３から約０．１６ｍｍ、さらには約０．１４から約０．１６ｍｍ、最も好ましくは約０．１５ｍｍの内径を有することを特徴とする。用語、流出チャネルの「少なくとも一部」は、その全長にわたる全チャネルが記載された範囲内の内径を有すること、または流出チャネルの一部、部分もしくはほんの一部のみが定義された範囲もしくは複数の範囲内の内径を有することの何れかを意味する。例えば、流出チャネル（５）の全長の約７５％以下、６０％以下、５０％以下、またはさらには４０％、３０％またはさらには２５％以下のみが、上記定義された範囲内の内径を有することができる。他の実施形態では、流出チャネルの全長の２０％以下のみまたはさらには１０％以下のみなどの小さな部分のみが、上記定義された範囲内の内径を有することができる。

好ましい実施形態では、流出チャネルのダクト開口（４）は、０．０９から０．１９ｍｍの範囲内、好ましくは約０．１０から約０．１８ｍｍの範囲内、より好ましくは約０．１１から約０．１７ｍｍ、さらにより好ましくは約０．１２から約０．１６ｍｍ、さらにより好ましくは約０．１３から約０．１６ｍｍ、さらには約０．１４から約０．１６ｍｍ、最も好ましくは約０．１５ｍｍの内径を有する。 さらに別の実施形態では、ダクト開口（４）およびダクト開口から始まる流出チャネル（５）の一部は、０．０９から０．１９ｍｍの範囲内の内径を有する。

本発明のこの態様においても、流出チャネル（５）は、円形、楕円形、長方形または二等辺三角形などの異なる断面形状を有することができるが、円形チャネルであることが好ましい。ダクトチャネルが円形の断面形状を有していない場合、用語「内径」は、そのような特定の形状の最大直径として理解されるべきである。好ましくは、流出チャネル（５）は、その先端（ダクト開口（４））およびその基端（滴下口（７））において異なる直径を有する。一実施形態では、先端（ダクト開口（４））における直径は、基端（滴下口（７））における直径よりも小さい。この実施形態では、流出チャネルは、基端滴下口（７）から先端ダクト開口（４）まで狭くなっている。さらに別の実施形態では、先端（ダクト開口（４））における直径は、基端（滴下口（７））における直径よりも大きい。

本明細書で使用される用語、滴下ボトルの「ダクト開口（４）」は、流出チャネル（５）の最も先端を指す。したがって、ダクト開口（４）は、好ましくは円形であり、および／または０．０９から０．１９ｍｍの範囲内とすることができる好ましい直径を有するか、または、０．０９から０．１９ｍｍの内径を有する流出チャネル（５）の一部がダクト開口（４）を備えない場合、ダクト開口（４）の内径は、０．２から０．５ｍｍの範囲内であることが好ましく、より好ましくは、その直径は、０．２から０．３ｍｍの範囲内である。

この実施形態で使用される用語「滴下口」（７）は、放出されることになる液滴が形成される流出チャネル（５）の最基端を指す。滴下口（７）の直径は、円形であることが好ましく、その直径は、好ましくは１から５ｍｍの範囲内であり、好ましくは、その直径は、２から３ｍｍの範囲内であり、より好ましくは、その直径は、２．０から２．６ｍｍの範囲内であり、さらにより好ましくは、その直径は、約２．０から２．４ｍｍの範囲内である。

特に好ましい実施形態では、流出チャネルのダクト開口（４）は、約０．１５ｍｍの内径を有し、滴下口（７）の直径は、約２．０から２．４ｍｍ、好ましくは約２．４ｍｍである。さらに特に好ましい実施形態では、流出チャネルのダクト開口（４）は、約０．１５ｍｍの内径を有し、滴下口（７）を含む流出チャネルの残りの内径は、約２．０から２．４ｍｍであり、好ましくは約２．４ｍｍである。双方の実施形態において、ダクト開口（４）、流出チャネル（５）および／または滴下口（７）は、好ましくは円形の断面形状を有する。

また、本発明のこの態様によれば、任意選択の液滴制動チャネル（６）は、存在する場合、ダクト開口（４）から延在する流出チャネル（５）の一部を形成せず、したがって、流出チャネル（５）の全長に寄与しない。

本発明の本態様にかかる液滴ディスペンサの流出チャネルの少なくとも一部の直径の減少の１つの利点は、液体組成物、好ましくは液体眼科用組成物の望ましくない自発的流出または液滴形成が水性組成物および非水性組成物について有意に低減されることができるということである。特に非水性組成物、特にＳＦＡ含有組成物の場合、これは、特に有益であることが見出された。

流出チャネル（５）を介して液体組成物を押圧するのに必要な許容可能な力によって著しく低減した自発的流出を組み合わせるので、特定の目的のために、流出チャネルの少なくとも一部の０．０９から０．１９ｍｍの範囲が好ましいことが見出された。特に、本発明の第１の態様にかかる投与方法において０．０９から０．１９ｍｍの範囲内の内径を有する流出チャネル（５）の少なくとも一部を特徴とする開示された液滴ディスペンサ（１）の可能な使用の観点から、これは、例えば高齢者または身体障害のあるユーザにとってかなり重要であると示された。

さらにまた、本発明の本態様にかかる液滴ディスペンサは、液滴ディスペンサの温度、液体組成物および／または環境ならびに液滴ディスペンサの実際の充填レベルまたは液滴ディスペンサ内の液体組成物の上方の「ヘッドスペース」とは無関係に、分配されることになる液滴サイズおよび容積のより高い精度および再現性を提供することが見出された。

本発明のこの態様にかかる０．０９から０．１９ｍｍの範囲内の内径を有する少なくとも一部を有する流出チャネル（５）は、レーザ穿孔または溶接などの標準的な技術によって製造されることができる。

第５の態様において、本発明は、キットであって、
－本発明の第１の態様にかかる方法における使用のために液体組成物（２）および気相（３）によって少なくとも部分的に充填された液滴ディスペンサ（１）と、
－本発明の第１の態様にかかる方法における液滴ディスペンサ（１）の使用のための指示と、を備えるキットに関する。

本発明のこの態様にかかるキットによって含まれる使用の指示または命令は、本発明の第１の態様にかかる局所投与方法（負圧法）を実施する方法をユーザに指示するのに適した任意の形態とすることができる。それは、任意の可読または有形の形態、好ましくは印刷された形態または好ましくは例えばバーコードもしくはＱＲコード（登録商標）などの機械可読光学ラベルの形態の任意の機械もしくはコンピュータ可読形態とすることができる。特に好ましい実施形態では、使用の指示は、指示リーフレット、製品またはパッケージインサートの形態でまたは封入ラベルとして提供される。好ましくは、使用の指示または命令は、例えば、本発明の第１の態様の方法にしたがって使用される液滴ディスペンサ（１）または滴下ボトル（１）とともに提供されることができる印刷されたラベルの形態などの印刷された形態で提供される。例えば、そのようなラベルは、前記液滴ディスペンサ（１）または滴下ボトル（１）とともにパッケージングされてもよい。

要約すると、本発明は、以下の付番項目を含む：

１．液体組成物（２）の滴状局所投与のための方法であって、
ａ）液滴ディスペンサ（１）であって、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する前記液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された前記内部容積を有し、前記容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備える前記液滴ディスペンサを提供するステップと、
ｂ）前記流出チャネル（５）が前記液体組成物（２）と接触しない直立位置に前記液滴ディスペンサ（１）を保持しながら、前記液滴ディスペンサ（１）の前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第１の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を低減させ、前記内部容積の気相（３）を前記液滴ディスペンサ（１）から少なくとも部分的に前記環境へと押し出すステップと、
ｃ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）に接触する反転位置に前記液滴ディスペンサ（１）を反転させるステップと、
ｄ）前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）から少なくとも部分的に前記第１の力を解放し、それにより、前記容器部（１Ｂ）内の圧力を周囲圧力よりも低くするステップと、
ｅ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）と接触している前記反転位置に前記液滴ディスペンサをさらに保持しながら、前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第２の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積の内部圧力を周囲圧力よりも高くし、前記液体組成物（２）を前記液滴ディスペンサ（１）の前記滴下部（１Ａ）から滴下するステップと、を備える方法。

２．ステップ（ｃ）にかかる前記反転位置への前記液滴ディスペンサ（１）の反転およびステップ（ｄ）にかかる前記第１の力の解放が、少なくとも部分的に同時に行われる、項目１に記載の方法。

３．前記液体組成物が液体半フッ素化アルカンを含有する、前記項目のいずれかに記載の方法。

４．前記液体組成物が、水を含有するまたは水を含有しない組成物である、前記項目のいずれかに記載の方法。

５．前記流出チャネルが、基端滴下口（７）から先端ダクト開口（４）まで狭くなっている、前記項目のいずれかに記載の方法。

６．放出されることになる液滴が、前記流出チャネル（５）の基端における滴下口（７）に形成される、前記項目のいずれかに記載の方法。

７．加圧力を加えることが、前記変位可能部または変形可能な壁部（１Ｃ）を手動で圧縮（絞る）することによるものである、前記項目のいずれかに記載の方法。

８．ステップ（ｅ）における前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルが、前記組成物の滴下放出中に前記反転位置に傾けられ、好ましくは、前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルが、前記反転位置において９０°まで傾けられ、より好ましくは、前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルが、前記反転位置において４５°まで傾けられ、ここで前記角度が、前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルの垂直軸と垂直基準ラインとの間で測定される、前記項目のいずれかに記載の方法。

９．前記第１の加圧力が解放されたときに、前記流出チャネル（５）を介して前記環境から前記容器またはボトル部（１Ｂ）の前記内部容積内に空気が吸入される、前記項目のいずれかに記載の方法。

１０．前記滴下ボトル（１）の前記内部容積の前記負圧が、前記流出チャネル（５）を介した前記滴下口（７）からの液体組成物（２）の意図しないおよび／または制御されない放出を防止する、前記項目のいずれかに記載の方法。

１１．前記滴下部（１Ａ）が、好ましくは前記流出チャネル（５）を前記ダクト開口（４）から前記容器またはボトル部（１Ｂ）の前記内部容積内に延在する円形断面を有する液滴制動チャネル（６）を備える、前記項目のいずれかに記載の方法。

１２．前記ダクト開口（４）が、好ましくは円形であり、および／または０．１５から１．２ｍｍの範囲内、より好ましくは０．１８から０．５ｍｍの範囲内、さらに好ましくは０．２から０．３ｍｍの範囲内の好ましい直径を有する、前記項目のいずれかに記載の方法。

１３．前記滴下口（７）の直径が、１から５ｍｍであり、好ましくは、その直径が２から３ｍｍであり、より好ましくは、その直径が２．０から２．６ｍｍであり、さらにより好ましくは、その直径が２．０から２．４ｍｍである、前記項目のいずれかに記載の方法。

１４．前記滴下制動チャネル（６）の直径が、前記ダクト開口（４）の直径よりも大きい、前記項目のいずれかに記載の方法。

１５．前記滴下部（１Ａ）および前記容器部またはボトル部（１Ｂ）が、プラスチック材料、好ましくはポリプロピレンもしくはポリエチレンから製造される、前記項目のいずれかに記載の方法。

１６．前記ボトル部（１Ｂ）が、手動で変形可能である変形可能な壁部（１Ｃ）、好ましくは０．４から１．６ｍｍの壁厚を有する、好ましくは０．５から１．０ｍｍの壁厚を有する、より好ましくは０．６から０．８ｍｍの壁厚を有する変形可能な壁部（１Ｃ）を有して製造される、前記項目のいずれかに記載の方法。

１７．前記気相（３）が、空気および／または窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスを含む、前記項目のいずれかに記載の方法。

１８．前記液体組成物（２）が、０．７から１．９ｇ／ｃｍ^３の範囲内、好ましくは１．０から１．７ｇ／ｃｍ^３の範囲内、より好ましくは１．２から１．４ｇ／ｃｍ^３の範囲内の２５℃で測定した密度によって特徴付けられる、前記項目のいずれかに記載の方法。

１９．前記組成物が、０．３から５．２ｍＰａ・ｓの範囲内、好ましくは０．９から４．０ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは１．０から３．５ｍＰａ・ｓの範囲内の空気に対する２５℃で測定した粘度によって特徴付けられる、前記項目のいずれかに記載の方法。

２０．前記組成物が、１５から７５ｍＮ／ｍの範囲内、好ましくは１５から３０ｍＮ／ｍの範囲内、より好ましくは１５から２３ｍＮ／ｍの範囲内の空気に対する２５℃で測定した表面張力によって特徴付けられる、前記項目のいずれかに記載の方法。

２１．前記液体組成物（２）が、好ましくは各セグメントが独立して４から１０個の範囲から選択される炭素原子を有する、１つの過フッ素化セグメントおよび１つの非フッ素化炭化水素セグメントからなる液体直鎖または分枝半フッ素化アルカンを含有する、前記項目のいずれかに記載の方法。

２２．前記半フッ素化アルカンが、式Ｆ（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＨの液体であり、ｎおよびｍが、４から１０の範囲から独立して選択される整数である、前記項目のいずれかに記載の方法。

２３．前記半フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ７、Ｆ４Ｈ８、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ６Ｈ１２、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２、Ｆ１０Ｈ１０からなる群から選択される液体であり、より好ましくは、前記直鎖ＳＦＡが、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８からなる群から選択され、最も好ましくは、前記半フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８から選択される、前記項目のいずれかに記載の方法。

２４．前記組成物が、溶液もしくは懸濁液の形態またはエマルジョンの形態である、前記項目のいずれかに記載の方法。

２５．前記液体組成物が、医薬品有効成分を含有するかまたは含有しない、前記項目のいずれかに記載の方法。

２６．前記組成物が１種以上の賦形剤をさらに含有する、前記項目のいずれかに記載の方法。

２７．
ｆ）眼、好ましくは眼瞼、眼嚢またはそれを必要とする被検体の眼科組織に前記組成物を滴下投与するステップをさらに備える、前記項目のいずれかに記載の方法。

２８． 前記眼科用組成物（２）の投与が、１週間に１回まで、または１日に１回まで、または１日に８、７、６、５、４、３または２回まで行われる、項目２７に記載の方法。

２９．
ｇ）前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルをそれぞれ前記反転位置になおも保持したまま、前記容器またはボトル部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）から前記第２の圧力を解放し、それにより、前記液体組成物（２）の放出を停止させるステップと、
ｈ）前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトルを前記反転位置になおも保持しながら、前記容器またはボトル部（１Ｂ）の前記変位可能または変形可能な壁部（１Ｃ）に１つ以上のさらなる加圧力を必要に応じて加え、それにより、前記滴下部（１Ａ）から滴下方式で前記液体組成物（２）をさらに放出し、その後に前記容器またはボトル部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）から１つ以上のさらなる加圧力を解放するステップと、をさらに備える。

３０．
ｉ）前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）を反転させて前記直立位置に戻し、それにより、前記滴下ボトル（１）内の負圧を緩和するように、環境から前記流出チャネル（５）を介して前記内部空間に空気を吸引するステップと、
ｊ）前記液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）を閉じて保管するステップと、
ｋ）ステップａ）からｊ）を必要に応じて繰り返すステップと、をさらに備える、項目２９に記載の方法。

３１． 前記液滴ディスペンサ（１）が、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された前記内部容積を有し、容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備え、前記流出チャネル（５）の少なくとも一部が０．０９から０．１９ｍｍの範囲の内径を有する、前記項目のいずれかに記載の方法。

３２． 眼疾患またはそれに関連する任意の症状もしくは状態を予防または治療するための前記項目のいずれかに記載の方法の使用。

３３． 眼の疾患もしくは障害またはそれに関連する任意の症状もしくは状態を治療する方法であって、前記項目のいずれかに記載の方法にかかる液体眼科用組成物の滴下投与を備える方法。

３４． 液滴ディスペンサ（１）であって、
－周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された内部容積を有し、容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
－前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備え、前記流出チャネル（５）の少なくとも一部が０．０９から０．１９ｍｍの範囲の内径を有する、液滴ディスペンサ。

３５． キットであって、
－項目１から３０のいずれかに記載の方法にしたがう方法における使用のための液体組成物（２）および気相（３）によって少なくとも部分的に充填された液滴ディスペンサ（１）と、
－項目１から３０のいずれかに記載の方法にしたがう方法における前記液滴ディスペンサ（１）の使用の指示とを備える、キット。

３６． 前記使用の指示が、指示リーフレット、製品またはパッケージインサートの形態でまたは封入ラベルとして提供される、項目３４に記載のキット。
図面の説明

参照符号のリスト：
１ 液滴ディスペンサまたは滴下ボトル
１Ａ 液滴ディスペンサまたは滴下ボトルの滴下部
１Ｂ 液滴ディスペンサの容器部または滴下ボトルのボトル部
１Ｃ 容器部または滴下ボトルの変位可能部
２ 液体組成物
３ 気相
４ 流出チャネルのダクト開口
５ 流出チャネル
６ 液滴制動チャネル
７ 流出チャネルの滴下口

図１（Ａ）は、滴下口（７）を上向きにした直立位置における滴下ディスペンサ（１）または滴下ボトル（１）の概略図を示している。液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）は、容器またはボトル部（１Ｂ）および滴下部（１Ａ）を備える。容器部またはボトル部分（１Ｂ）は、少なくとも部分的に液体眼科用組成物（２）によって充填された内部容積を備える。容器またはボトル部（１Ｂ）の内部容積の残りの部分は、気相（３）によって充填される。容器またはボトル部の壁は、（例えば、手動で絞ることによって）加圧力が内部容積を圧縮することを可能にするための変位可能部（１Ｃ）を有する。滴下部（１Ａ）は、容器またはボトル部（１Ｂ）上に取り付けられ、ボトル部（１Ｂ）の内部容積を任意選択の液滴制動チャネル（６）を介して且つ流出チャネル（５）を介して環境と接続する。ここで、環境への容器またはボトル部（１Ｂ）の内部容積の流体連通は、任意選択の液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）によって順次（先端から基端へ）行われる。流出チャネル（５）は、先端のダクト開口（４）および基端の滴下口（７）によって画定される。この直立位置では、液体組成物（２）は、流出チャネル（５）および任意選択の液滴制動チャネル（６）のいずれとも接触しない。

図１（Ｂ）は、任意選択の液滴制動チャネル（６）、ダクト開口（４）および滴下口（７）の直径位置を示す液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）の滴下部（１Ａ）の概略図である。

図２（Ａ）は、ボトルまたは容器部（１Ｂ）および滴下部（１Ａ）を備える（滴下口（７）を上向きにした）直立位置における液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）の僅かに異なる構成の概略図を示している。ボトル部（１Ｂ）は、少なくとも部分的に液体眼科用組成物（２）によって充填された内部容積を備え、ボトル部（１Ｂ）の内部容積の残りの部分は、気相（３）によって充填される。ボトル部（１Ｃ）の壁は、（例えば、手動で絞ることによって）加圧力が内部容積を圧縮することを可能にするように変形可能である。滴下部（１Ａ）は、ボトル部（１Ｂ）上に取り付けられ、ボトル部（１Ｂ）の内部容積を任意選択の液滴制動チャネル（６）を介して且つ流出チャネル（５）を介して環境と接続する。ここで、環境へのボトル部（１Ｂ）の内部容積の流体連通は、任意選択の液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）によって順次（先端から基端へ）行われる。流出チャネル（５）は、先端のダクト開口（４）および基端の滴下口（７）によって画定される。図１の概略図とは対照的に、流出チャネル（５）の直径は、ダクト開口（４）から流出チャネルの滴下口（７）への方向において連続的に増加していない。

図２（Ｂ）は、任意選択の滴下制動チャネル（６）、ダクト開口（４）および滴下口（７）の直径位置を示す図２（Ａ）にかかる変更された滴下部（１Ａ）の拡大概略図を示している。

図３（Ａ）は、水性眼科用組成物の投与から既知の従来の方法（例えば、加圧法または反転法）がＳＦＡを含有する眼科用組成物の投与に適用される場合に（滴下口（７）を下向きにした）反転位置における液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）の概略図を示している：わかるように、流出チャネル（５）は、ＳＦＡを含有する眼科用組成物によって充填され、液体組成物（２）は、滴状または非滴状に滴下口（７）から意図せずに（制御されずに）放出される。これは、通常、滴下ボトル（１）が（なおも）直立位置にある間に、滴下ボトル（１Ｃ）の変形可能な壁部に圧力を加えることなく既知の加圧法または既知の反転法を適用する場合である。

図３（Ｂ）は、本発明の第１の態様にかかる方法（負圧法）がＳＦＡを含有する眼科用組成物の投与に適用される場合の反転位置における滴下ボトル（１）の概略図を示している：それにより、滴下ボトル（１）の内部容積の負圧は、流出チャネル（５）を介した滴下口（７）からの液体組成物（２）の制御されない且つ意図しない放出を防止する。滴下ボトルの変形可能な壁部（１Ｃ）に第２の加圧力が加えられたときにのみ、ＳＦＡを含有する液体組成物（２）の液滴が液滴ディスペンサ（１）から制御された方法で放出される。本発明によれば、内部容積（主にボトル部（１Ｂ）の気相（３））に生じる負圧は、ＳＦＡを含有する組成物の制御されない（意図しない）放出が効果的に防止されることを保証する。

図４は、上述したステップａ）からｅ）を順次備える本発明の投与方法（負圧法）の概略図である。

図４（Ａ）は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積に負圧がなく、滴下口（７）が上を向いている直立位置における滴下ボトル（１）による開始位置を概略的に示している。

図４（Ｂ）において、第１の加圧力がボトル（１Ｃ）の変形可能な壁部に加えられる（変形可能な壁部に向かって指している矢印として示される前記加圧力の印加）。そうすることによって、ボトル部（１Ｂ）の内部容積が圧縮され、それにより、気相（３）を少なくとも部分的に滴下ボトル（１）から任意選択の液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を介して押し出す。

第１の加圧力が変形可能な壁部（１Ｃ）になおも加えられる図４（Ｃ）において、滴下ボトル（１）は、滴下口（７）を下方に向けて反転位置に反転され、液体組成物が流出チャネル（５）および任意選択の液滴制動チャネル（６）と接触し、必要に応じて液体眼科用組成物（２）によって流出チャネル（５）を部分的に充填する。

図４（Ｄ）において、滴下ボトル（１）は、なおも反転位置にあり、変形可能な壁部（１Ｃ）から第１の加圧力を解放することによって（変形可能な壁部から離れるように指している矢印として示される前記加圧力の解放）、空気は、環境から滴下ボトルの内部容積内に吸引される。空気および必要に応じて流出チャネル（５）に既に存在する液体組成物（２）は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積に生じる負圧の力によって流出チャネル（５）および任意選択の液滴制動チャネル（６）を介して順次流れる。

図４（Ｅ）は、ボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）に第２の加圧力を加えることによって（変形可能な壁部に向いている矢印として示されている前記加圧力の印加）、滴下ボトル（１）がなおも反転（下方）位置にあり、眼科用組成物（２）が滴下ボトル（１）から制御された滴状で放出される状況を示している。放出時、内部容積に由来する液体眼科用組成物（２）は、任意選択の滴下制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を順次流れ、放出されることになる液体組成物の液滴が流出チャネル（５）の基端、すなわち円形の滴下口（７）において形成される。

図５は、反転位置への滴下ボトル（１）の反転（図３Ｃ）および加圧力の解放（図３Ｄ）が同時に行われる本発明の投与方法（負圧法）の実施形態の概略図である。したがって、本発明のこの実施形態は、ステップａ）からｅ）を順次備え、ステップｃ）およびｄ）が同時に行われる。

図５（Ａ）は、本発明の方法のステップａ）にかかる開始位置を示している：直立位置における滴下ボトル（１）は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積に負圧が存在せず、滴下口（７）が上方を指している。

図５（Ｂ）は、第１の加圧力がボトル（１Ｃ）の変形可能な壁部に加えられる（変形可能な壁部に向いている矢印として示されている加圧力の前記印加）状況を示している。そうすることによって、ボトル部（１Ｂ）の内部容積が低減し、それにより、気相（３）を少なくとも部分的に滴下ボトル（１）から環境内に押し出し、それにより、任意選択の液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を介して順次流れる。

図５（Ｄ）において、滴下ボトル（１）は、反転および前記第１の加圧力の同時解放（変形可能な壁部から離れるように向いている矢印として示されている前記加圧力の解放）後の反転位置に示されており、滴下口（７）は下方を指し、液体組成物は、流出チャネル（５）および任意選択の液滴制動チャネル（６）と接触する。空気（および必要に応じて流出チャネル（５）に既に存在する液体組成物（２））は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積に発生する負圧の力によって流出チャネル（５）および任意選択の液滴制動チャネル（６）を介して順次流れることによって環境から滴下ボトル（１）の内部容積内に吸引される。

図５（Ｅ）は、ボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）に第２の加圧力を加えることにより（変形可能な壁部に向いている矢印として示されている前記加圧力の印加）、滴下ボトル（１）がなおも反転位置にあり、眼科用組成物（２）が制御された滴下方式で滴下ボトル（１）から放出される状況を示している。放出時、内部容積に由来する液体眼科用組成物（２）は、任意選択の滴下制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を介して順次流れており、液滴は、流出チャネル（５）の基端、すなわち（円形の）滴下口（７）において形成される。

図６は、本発明の投与方法にかかる液体眼科用組成物の制御された滴下放出を可能にする液滴ディスペンサまたは滴下ボトル（１）が反転位置にある代替実施形態の概略図である。

図６（Ａ）において、ボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）に第２の加圧力を加えることによって（変形可能な壁部に向かって指している矢印として示されている前記加圧力の印加）、滴下ボトル（１）が完全に反転位置にあり、眼科用組成物が滴下ボトル（１）から制御された滴下方式で放出される状況が示されており、滴下口（７）は下方を指しており、滴下ボトルの中心軸（破線で示す）は、ほぼ垂直位置にあり、液体組成物（２）は、流出チャネル（５）と接触している。

図６（ｂ）は、ボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）に第２の加圧力を加えることによって（変形可能な壁部に向かって指している矢印として示される前記加圧力の印加）、滴下ボトル（１）が傾斜した反転位置にあり、眼科用組成物が制御された滴下方式で滴下ボトルから放出される状況を示している（滴下口（７）は下方を指しており、滴下ボトルの中心軸（破線で示す）は、垂直位置に対して約４５°から９０°の角度である）。

本発明によれば、液体眼科用組成物の滴下方式での放出は、図６（Ａ）または図６（Ｂ）に示される２つの例示的な位置だけでなく、全ての中間位置、すなわち垂直軸と比較して０°から９０°までの角度で行われることが理解される。

図７は、ボトル部（１Ｂ）および滴下部（１Ａ）を備える滴下ボトル（１）の概略図を示している。

図７（Ａ）において、液体眼科用組成物（２）およびボトル部（１Ｂ）の内部空間の残りの部分を充填する気相（３）によって少なくとも部分的に充填された内部容積を備える例示的なボトル部（１Ｂ）が示されている。ボトル部の壁は、加圧力（例えば、手で絞る）が内部容積を圧縮することを可能にするように変形可能（１Ｃ）である。

図７（Ｂ）は、順次その先端からその基端まで、互いに流体連通している液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を備える例示的な滴下部（１Ａ）を示しており、流出チャネル（５）は、その先端においてダクト開口（４）によって且つその基端において滴下口（７）によって区切られている。

図７（Ｃ）は、ボトル部（１Ｂ）上に取り付けられた前記滴下部（１Ａ）を備える例示的な滴下ボトル（１）を示している。

図８は、順次その先端からその基端まで、互いに流体連通している液滴制動チャネル（６）および流出チャネル（５）を備える別の例示的な滴下部（１Ａ）を示しており、流出チャネル（５）は、その先端においてダクト開口（４）によって且つその基端において滴下口（７）によって区切られている。この特定の実施形態では、ダクト開口（４）は、例えば０．１５ｍｍの小さな内径を有し、流出チャネルは、滴下口（７）、すなわち流出チャネル（５）の基端に向かって例えば２．０から２．４ｍｍの範囲内の直径まで増大するより大きな内径を有する。

以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たすが、いかなる点においても本発明を限定するものではない：
（実施例）

ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標）眼科用組成物
ドライアイ疾患を治療するための液体ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標）（Ｎｏｖａｌｉｑ ＧｍｂＨ、ドイツ）眼科用組成物は、１－過フッ素化ヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）を含有し、３ｍｌのＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標）を保持するためにポリプロピレンボトル部（１Ｂ）に取り付けられたポリエチレン滴下部（１Ａ）を有する滴下ボトル（１）で提供される。滴下部（１Ａ）は、その基端に滴下口（７）（直径２．４ｍｍ）およびその先端にダクト開口（４）（直径０．３ｍｍ）を有する流出チャネル（５）を備える。滴下部（１Ａ）は、ダクト開口（４）からボトル部（１Ｂ）の内部容積内に流出チャネル（５）を延ばす滴下制動チャネル（６）をさらに備える。流出チャネル（５）および滴下制動チャネル（６）は、ボトル部（１Ｂ）の内部容積と流体連通しており、－滴下ボトル（１）を反転させると－液体眼科用組成物が内部容積から流出チャネル（５）の基端まで流れることを可能にする。ここで、液体は、ダクト開口（４）において流出チャネル（５）内に入り且つ液滴として放出される滴下口（７）に続く前に、任意選択の液滴制動チャネル（６）を最初に充填する。

反転法を用いたＳＦＡ含有眼科用組成物（ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標））の投与
滴下ボトル（１）を開けた後、被検体の頭部は、上方に向かって後に僅かに傾いている。滴下ボトル（１）が下瞼の上方の滴下部（１Ａ）に位置決めされる前に、下瞼は、下方にゆっくりと引っ張られる。次いで、滴下ボトルは、被検体の眼に向けて滴下口（７）によって反転される。そうすることによって、液滴は、滴下口（７）から制御されない方法で即座に放出される。意図せずに滴下が始まり、中程度の頻度で液滴が放出される。ボトルの滴下は、ボトルを開始位置に戻すことによってのみ停止されることができる。

加圧法を用いるＳＦＡ含有眼科用組成物（ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標））の投与
滴下ボトル（１）を開けた後、被検体の頭部は、上方に向かって後に僅かに傾いている。滴下ボトル（１）が下瞼の上方の滴下部（１Ａ）に位置決めされる前に、下瞼は、下方にゆっくりと引っ張られる。次いで、滴下ボトル（１）が被検体の眼に向けて滴下口（７）によって反転された後、ボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）が手で僅かに絞られる。そうすることによって、液滴は、滴下口（７）から制御されない方法で即座に放出される。意図せずに滴下が始まり、高頻度で液滴が放出される。ボトルの滴下は、圧力を解放してボトルを開始位置に戻すことによってのみ停止されることができる。

本発明の方法（負圧法）を用いるＳＦＡ含有眼科用組成物（ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標））の投与
滴下ボトル（１）を開けた後、被検体の頭部が後に僅かに傾けられ、頭を上に向けて上方を見る。滴下ボトル（１）が下瞼の上方の滴下部（１Ａ）に位置決めされる前に、下瞼は、下方にゆっくりと引っ張られる。なおも直立位置にある間に、滴下ボトル（１）のボトル部（１Ｂ）の変形可能な壁部（１Ｃ）が僅かに絞られて、ボトル部（１Ｂ）のヘッドスペース内の気体容積の一部を滴下ボトル（１）から押し出す。次いで、滴下ボトル（１）は、（滴下口（７）を眼に対して下方に向けて）反転され、同時に圧力が変形可能な壁部（１Ｃ）から解放され、それにより、滴下ボトル（１）の内部容積の内部に負圧を発生させる。同時に、環境からの空気は、流出チャネル（５）を介して内部空間内に吸引される。生成された負圧は、滴下ボトル（１）からの液滴の意図しないまたは制御されない放出を防止する。滴下方式での組成物の制御された放出は、第２の加圧力が変形可能な壁部（１Ｃ）に加えられたときにのみ開始される。これにより、放出される液滴の数は、第２の加圧力によって容易に制御される。滴下は、前記第２の加圧力の解放によって容易に停止され、滴下ボトル（１）の変形可能な壁部（１Ｂ）に１つ以上のさらなる加圧力を再度加えることによって再開される。上記ステップにしたがって、ＮｏｖａＴｅａｒｓ（登録商標）眼科用組成物は、ドライアイ疾患（乾性角結膜炎）に罹患している患者に確実に投与される。

本発明の方法（負圧法）を使用するＳＦＡおよび医薬品有効成分を含有する眼科用組成物の投与
１－過フッ素化ブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）中の１重量％エタノールに溶解された１ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡを含有するドライアイ疾患治療用液体眼科用組成物が、ポリプロピレンボトル部（１Ｂ）に取り付けられたポリエチレン滴下部（１Ａ）を有する滴下ボトル（１）に提供される。
前記シクロスポリン含有眼科用ＳＦＡ系組成物（３）は、実施例４に記載されたように投与される。ここで、生成された負圧は、滴下ボトル（１）からの医薬組成物の液滴の意図しないまたは制御されない放出を防止する。滴下方式での組成物の制御された放出は、第２の加圧力が変形可能な壁部（１Ｃ）に加えられたときにのみ開始される。これにより、放出される液滴の数は、前記第２の加圧力によって容易に制御される。薬学的組成物の滴下は、前記第２の加圧力の解放によって容易に停止され、滴下ボトル（１）の変形可能な壁部（１Ｂ）に１つ以上のさらなる加圧力を再度加えることによって再開される。上記ステップにしたがって、シクロスポリン含有眼科用組成物は、ドライアイ疾患（乾性角結膜炎）に罹患している患者に確実に投与される。

異なる液体眼科用組成物および滴下ボトルの並列試験
以下では、本発明の投与方法（負圧法）と反転法とが比較される。ここで、異なる液体眼科用組成物および異なる滴下ボトルの構成が、負圧法または反転法のいずれかを用いて試験された。

（本発明にかかる）負圧法の実験手順
以下の表１に列挙された滴下ボトル（１）が用意され、表２に示すような液体眼科用組成物によって充填された。次いで、滴下ボトル（１）の変形可能な壁部（１Ｃ）としての側壁が僅かに絞られ、気相（３）を滴下ボトル（１）から部分的に押し出した。その後、ボトルが反転位置まで手で反転された。滴下ボトルの反転中または反転後に、圧搾が停止され、圧力が解放され、同時に滴下ボトル（１）の内部容積に負圧が発生した。最後に、反転した液滴ボトルは、垂直軸に対して一定の傾きで適切なボトルホルダに取り付けられた。３０秒間、ボトルの変形可能な壁部に第２の加圧力を加えることなく、制御されない方式で液滴が意図せずに放出されたことが観察され、放出された液滴の数が記録された。
（本発明によらない）反転法の実験手順

以下の表１に列挙された滴下ボトル（１）が用意され、表２に示すような液体眼科用組成物によって充填された。次いで、滴下ボトルが反転位置まで手で反転された。最後に、反転した液滴ボトルは、垂直軸に対して一定の傾きで適切なボトルホルダに取り付けられた。３０秒間、ボトルの変形可能な壁部に第２の加圧力を加えることなく、制御されない方式で液滴が意図せずに放出されたことが観察され、放出された液滴の数が記録された。

ここで、３０秒以内の液滴が、滴下ボトル（１）の変形可能な壁部（１Ｃ）にいかなる圧力もかけることなく、制御されない方式で滴下ボトルの滴下口（７）から意図せずに放出されなかった場合には、反転法または負圧法が成功した（「はい」）とみなされた。さらに、括弧内の「（はい）」は、前記３０秒の観察期間内に意図せずに放出された１滴のみを指す。

異なる容積および温度での負圧法の試験
反転法および負圧法についてそれぞれ上記実施例６に記載されたプロトコルにしたがって、滴下ボトル（１）の内部容積内の気相（３）（ヘッドスペース容積）を増加させて２１℃および５℃でさらなる測定が行われた。結果が表３に列挙される。

ここで、３０秒以内の液滴が、滴下ボトル（１）の変形可能な壁部（１Ｃ）にいかなる圧力もかけることなく、制御されない方式で滴下ボトルの滴下口（７）から意図せずに放出されなかった場合には、反転法または負圧法が成功した（「はい」）とみなされた。さらに、括弧内の「（はい）」は、前記３０秒の観察期間内に意図せずに放出された１滴のみを指す。

異なる充填レベルでＦ６Ｈ８によって充填された異なる流出チャネル直径を有するポリプロピレン液滴ディスペンサの比較液滴サイズ分析
０．３ｍｍのダクト開口直径および２．４ｍｍの口径を有する３つのポリプロピレン滴下器（「滴下器１４１８２」）（Ｐａｃｋｓｙｓ（登録商標））が１ｍｌ、３ｍｌおよび５ｍｌのＦ６Ｈ８によって充填された。試験に先立ち、ボトルが滴下器およびキャップによって閉じられた。キャップが外され、サンプル流体Ｆ６Ｈ８が滴下分配された。各サンプル（それぞれ５ｍｌ；３ｍｌ；１ｍｌ）の開始、中間および終了から５滴のＦ６Ｈ８が採取され、Ｆ６Ｈ８（１．３３１ｇｃｍ^－３）の密度に基づいて重量および対応する液滴サイズが計算された。表４は、得られた平均液滴重量および容積を示している。

実験は、０．１５ｍｍのダクト開口直径および２．４ｍｍの口径を有する３つのポリプロピレン滴下器（Ｐａｃｋｓｙｓ（登録商標））を用いて繰り返された（「滴下器１４０１４」）。表５は、得られた平均液滴重量および容積を示している。

表６は、それぞれ０．３ｍｍのダクト開口直径および２．４ｍｍの口径を有する３つの滴下器について測定された液滴重量をｍｇで示している（滴下器１４１８２）。

表７は、０．３ｍｍまたは０．１５ｍｍのダクト開口を有する滴下器によって生成された液滴サイズの比較を示している。わかるように、ダクト開口の直径が小さいほど、液滴容積を１０μｌの目標液滴容積に調整するのに役立つ。さらにまた、ダクト開口が小さいほど、使用される滴下ボトルの充填レベルとは無関係に、より一定の液滴容積を実現することを可能にする。

Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８を用いた５℃の低温での０．１５ｍｍのダクト開口直径を有するポリプロピレン液滴ディスペンサの試験
５ｍｌの容積、直径０．１５ｍｍのダクト開口および直径２．４ｍｍの滴下口を有する液滴ディスペンサ（Ｐａｃｋｓｙｓ ＧｍｂＨ）が異なる容積のＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８を用いて５℃で試験された。

上述したポリプロピレン滴下ボトルのうちの３本が異なる容積のＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８（５ｍｌ；３ｍｌ；１ｍｌ）によって充填された。試験前に、ボトルが滴下器およびキャップによって閉じられた後、５℃で一晩保存された。これは、各材料を含む３本のボトルを用いて繰り返された。

ボトルを押すことなく、３０秒間１８０°だけ自動的に反転された。Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８の液滴形成および放出が青色紙上で観察されて計数された。データ分析目的のために、液滴にならなかったが観察された液滴は、液滴として計数された。表８は、観察された液滴数を示している。

さらにまた、各サンプルの開始、中間および終了（それぞれ５ｍｌ；３ｍｌ；１ｍｌ）から３つの並列液滴ディスペンサから５滴の各ＳＦＡが収集され、秤量され、液滴サイズが各密度に基づいて計算された（Ｆ４Ｈ５、１．２９ｇ／ｃｍ^３；Ｆ６Ｈ８、１．３３１ｇ／ｃｍ^３）。表９は、並行して試験された３つの液滴ディスペンサのそれぞれについて観察された液滴サイズを示している。

表１０は、観察された液滴の平均重量および平均容積を示している。

異なる充填レベルでＦ６Ｈ８によって充填された０．１５ｍｍのダクト開口直径を有するポリプロピレン液滴ディスペンサの試験
この実験では、ダクト開口直径０．１５ｍｍおよび口径２．４ｍｍおよび全容積５ｍｌの３つのシリーズの５個のポリプロピレン滴下器（「滴下器１４０１４」）が、異なる充填容量でＦ６Ｈ８によって充填された：５個の滴下器（滴下器１から５）がそれぞれ０．２ｍｌのＦ６Ｈ８によって充填された（充填レベル「ほぼ空」）；５個の滴下器がそれぞれ３ｍｌのＦ６Ｈ８によって充填され（充填レベル「半分充填」）、５個の滴下器がそれぞれ室温で５ｍｌのＦ６Ｈ８によって充填された（充填レベル「完全」）。滴下ボトルが開けられ、滴下口を下方に向けて１８０°だけ垂直方向に反転された。１０秒間、自発的な液滴の形成が起こったかどうかが観察された。形成された場合には、液滴が計数された。表１１は、ボトルの反転から１０秒以内に液滴が形成されなかったことを示す「ＯＫ」を用いて実験の結果をまとめたものである。

Claims (10)

1. 液滴ディスペンサ（１）の操作を制御する方法であって、
   前記液滴ディスペンサ（１）が、
   －容器部（１Ｂ）であって、周囲圧力で内部容積の残りの部分を充填する液体組成物（２）および気相（３）によって部分的に充填された前記内部容積を有し、前記液体組成物（２）がＦ４Ｈ５（１－過フッ素化ブチルペンタン）およびＦ６Ｈ８（１－過フッ素化ヘキシルオクタン）から選択される液体半フッ素化アルカンを含有し、前記容器部（１Ｂ）が変位可能部（１Ｃ）と必要に応じて略固定部とを有する、容器部（１Ｂ）と、
   －前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を環境に接続する流出チャネル（５）を備える、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積と物理的に接続され且つ流体連通している滴下部（１Ａ）と、を備え、
   前記方法が、
   ａ）前記流出チャネル（５）が前記液体組成物（２）と接触しない直立位置に前記液滴ディスペンサ（１）を保持しながら、前記液滴ディスペンサ（１）の前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第１の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積を低減させ、前記内部容積の気相（３）を少なくとも部分的に前記液滴ディスペンサ（１）から前記環境へと押し出すステップと、
   ｂ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）と接触する反転位置に前記液滴ディスペンサ（１）を反転させるステップと、
   ｃ）前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）から少なくとも部分的に前記第１の力を解放し、それにより、前記容器部（１Ｂ）内の圧力を周囲圧力よりも低くするステップと、
   ｄ）前記液体組成物（２）が前記流出チャネル（５）と接触している前記反転位置に前記液滴ディスペンサをさらに保持しながら、前記容器部（１Ｂ）の前記変位可能部（１Ｃ）に第２の力を及ぼし、それにより、前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積の内部圧力を周囲圧力よりも高くし、前記液体組成物（２）を前記液滴ディスペンサ（１）の前記滴下部（１Ａ）から滴下するステップと、を備え、
   前記方法が医師及び医師の指示を受けた者、以外の者により行われる、方法。
2. 前記液滴ディスペンサ（１）が、滴下部（１Ａ）と変位可能部（１Ｃ）を備える容器部（１Ｂ）とを有する滴下ボトルである、請求項１に記載の方法。
3. ステップ（ｃ）にかかる前記反転位置への前記液滴ディスペンサ（１）の反転およびステップ（ｄ）にかかる前記第１の力の解放が、少なくとも部分的に同時に行われる、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記液体組成物（２）が眼科用組成物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記液体組成物（２）がＦ６Ｈ８（１－過フッ素化ヘキシルオクタン）から選択される液体半フッ素化アルカンからなる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記容器部（１Ｂ）の前記内部容積の内部に発生した減圧が、前記液体組成物（２）の意図しない放出を防止する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記液体組成物（２）が、１．０から１．７ｇ／ｃｍ^３の範囲内の２５℃で測定した密度を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記液体組成物（２）が、０．９から４．０ｍＰａ・ｓの範囲内の空気に対する２５℃で測定した粘度を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記液体組成物（２）が、１５から３０ｍＮ／ｍの範囲内の空気に対する２５℃で測定した表面張力を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記液体組成物（２）が１種以上の医薬品有効成分を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
    

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