CN1089996C - 抗菌材料 - Google Patents

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Abstract

提供了抗菌涂层和粉末以及将其形成在医疗器件上的方法。该涂层优选是通过汽相淀积技术淀积一种抗菌的生物相容金属而形成，以便在涂层中产生原子无序状态，从而能持续地释放足以产生抗菌效果的金属离子。为了达到原子无序的优选淀积条件包括低于正常的基底温度，以及高于正常工作气体压力和低于正常的涂覆射流入射角中之一个或多个条件。同时提供了为了产生原子无序而通过汽相淀积或机械加工而形成的抗菌粉末。涂层或粉末的抗菌效果可以通过用一种低线性能量转移形式的射线，例如γ-射线照射的方法来进一步活化或提高。新的抗菌银材料的定义是以具有正的静止电位、Trec/Tm小于0.33和晶粒粒度小于200nm为特征。提供了抗菌细晶粒或超细晶粒材料及其制备方法，其中，如果将抗菌金属淀积在基体上则与一种不同的材料，例如其他生物相容的金属(例如Ta)的原子或分子、被捕集或被吸收的氧，或者抗菌金属或生物相容金属的化合物(例如AgO或TaO)一起淀积。本发明还涉及一种使用能够形成配位银离子而不是Ag+、Ag2+和Ag3+的银材料来产生抗菌效果的方法。

Description

抗菌材料
                            发明领域
本发明涉及形成抗菌的金属涂层、金属箔片和金属粉末的方法，当这些材料与醇类或电解液接触时能持续地释放出抗菌的金属物质。
                            发明背景
对于有效的抗菌涂层的需要在医学界已被很好地确立。内科医生和外科医生使用的医疗器件和工具，包括外科矫形针、矫形板和通过损伤皮肤插入的植入物以及尿道导管等都必须经常地预防感染。一种廉价的抗菌涂层已被应用于在消费者的保健方面使用的医疗器件和个人保健产品以及生物医学/生物技术的实验室设备中。在本文和权利要求中所用的术语“医疗器件”是指扩大到所有方面的这类产品。
金属离子，例如Ag、Au、Pt、Pd、Ir(即贵金属)、Cu、Sn、Sb、Bi和Zn等的抗菌作用是已知的(见Morton，H.E.，Pseudomonas in Disinfection，Sterilizationand Preservation，ed.S.S.Block，Lea and Febiger，1977和Grier，N.，Silver and ItsCompounds in Disinfection，Sterilization and Preservation，ed.S.S.Block，Lea andFebiger，1977)在这些具有抗菌性能的金属离子中，银由于它在低浓度下的非常好的生物活性而广为人知。这种现象被称之为微动力学作用。在现代的医学实践中，银的无机和有机可溶性盐二者都被用于预防和处理细菌感染。虽然这些化合物作为可溶性盐是有效的，但是它们不能提供长期的保护作用，这是因为游离银离子的除去或配位作用而使其损失的缘故。为了克服这一问题，必须在每隔一段时间后反复地供应银盐。反复地供应的操作常常是不切实际的，特别是在包含寓所内的或植入的医疗器件的情况下更是如此。
已经尝试过设法减缓在处理期间银离子的释放速率，其办法是形成一种溶解度较低的含银配合物。例如，美国专利US2,785,153公开了一种用于该目的的胶体蛋白银。这类化合物通常作为乳剂来生产。这些化合物由于其效果有限而没有在医疗领域获得广泛的应用。这些银离子的释放速率非常慢。另外，用这类化合物制成的涂层由于其粘结性、抗磨损性和其本身的寿命问题而受到限制。
已经有人提出将金属银涂层用于抗菌的目的。例如，见Deitch et al.，Anti-microbial Agents and Chemotherapy，Vol.23(3)，1983，pp.356-359 and Mackeen et al.，Anti-microbial Agents and Chemotherapy，Vol.31(1)，1987，pp.93-99。然而，一般认为，这类涂层不能单独提供所需程度的疗效，因为从金属表面扩散出来的银离子非常少。
有一种金属银涂层由美国的Spire Corporation以商品名SPI-ARGENT生产。这种涂层通过一种离子束淀积(IBAD)涂覆法形成。一般认为，这种抗感染涂层在水溶液中不能浸出，这可由抑制区域试验来证明，这就加强了一种信念，即金属银表面不能释放出达到抗菌量的银离子。
由于金属银涂层不能产生所需的抗菌效果，因此其他的研究人员试图采用新的活化方法。有一种技术被用来使金属银植入物进行电活化(见Marino et al.Journalof Biological Physics，Vol.12，1984，pp.93-98)。金属银的电激励作用常常是不切实际的，特别是对于能行动的患者更是如此。为了克服这一问题所作的尝试包括研究一种通过原电池作用而在原地产生电流的方法。将两种不同的金属带或金属层以薄膜涂层的形式淀积在一种装置上。当把两种相互接触的金属置于导电的流体中时，就形成了一种原电池。一种金属层起阳极的作用，它溶解入电解液中。第二种金属起阴极的作用，从而驱动电化学电池。例如，在相互交替叠积Cu层和Ag层的情况下，Cu是阳极，它将Cu+离子释放进电解液中。较为惰性的金属Ag起阴极的作用，它不产生电离作用并且不会以任何较大的程度进入溶液中。属于这类性质的一种典型装置在1989年12月12日授予Haynes等人的美国专利US4,886,505中有所叙述。该专利公开了一种由两种或更多种不同金属构成的溅射涂层，在其中的一种金属上附加了一个开关，当该开关闭合时，就导致了金属离子的释放。
过去的研究工作表明，一种由诸如银和铜等不同金属相互交替的薄层组成的薄膜，如果其表面首先发生了腐蚀，就会导致溶解。在这种情况下，腐蚀过程产生了一种高度织构状的表面(见M.Tanemura和F.Okuyama，J.Vac.Sci.Technal.，5，1986，pp.2369-2372)。然而，制造这类多层薄膜的方法是费时的和昂贵的。
金属涂层的电活化并没有提供一种用于解决该问题的合适方法。应予指出，只有在存在电解液时并且在形成原电池对的两种金属之间存在电接触时才会产生原电池作用。由于原电池腐蚀首先产生于两种金属的金属界面处，因此电接触不能维持。因此，要在一段较长的时间内持续地释放金属离子是不可能的。而且，靠原电池作用来释放象银之类的金属是难以达到的。如上面所指出的，显示出最大抗菌效果的金属离子是贵金属，例如Ag、Au、Pt和Pd。几乎没有什么金属能比这几种金属更惰性，以便将其用作阴极材料来驱使在阳极上释放象Ag等的贵金属。
用于活化金属银表面的第二种方法是利用热或化学作用。分别在1984年10月16日和1986年10月7日授予Scales等人的美国专利US4,476,590和US4,615,710公开了一种使涂覆在内用假体植入物表面上的银表面涂层活化的方法，该方法是通过加入至180℃以上或将其与过氧化氢接触而使其易于进行生物腐蚀。就这种可以涂覆和活化的基底器件而论，这类处理是受限制的。
现在仍然需要一种有效的，具有下列性能的廉价抗菌材料：
——以治疗活性量持续地释放一种抗菌剂；
——适用于广泛变化的器件和材料；
——有用的贮存寿命；及
——低的哺乳动物毒性。
金属涂层通常是通过汽相淀积技术例如溅射来制成薄膜形式。金属、合金、半导体和陶瓷的薄膜被广泛地应用于电子元件的生产。这些和其他的最终用途要求生产出的薄膜是致密的，具有尽可能少缺陷的晶体结构。该薄膜在淀积之后通常加以退火以提高其晶粒生长的程度和重结晶作用并产生稳定的性能。淀积金属薄膜的技术在下列文献中有所评述：R.F.Bunshah et al.，＂Deposition Technologies for Filmsand Coatings＂，Noyes Publications，N.J.，1982和J.A.Thornton，＂Influerce ofApparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography ofThick Sputtered Coatings＂，J.Vac.Sci.Technol.，11(4)，666-670，1974。
1982年4月20日授予Menzel的美国专利US4,325,776公开了一种用某些金属生产粗的或单晶的金属薄膜的方法，这种薄膜可用于积层电路中。这种金属薄膜是通过淀积在冷的基底(低于-90℃)上而形成，从而使得该金属层成为非晶相。然后通过将该基底加热至最高约为室温的温度下使该金属层退火。最终产品是稳定的，它具有大的晶粒直径和很好的均匀度，它允许较大的电流密度而不会由于电迁移而导致失效。
银盐，例如硝酸银、蛋白银、乙酸银、乳酸银和柠檬酸银等，已被建议用于医疗器件中的抗菌涂层。硝酸银在很多医院被用作烧伤敷料。已知这些盐的抗菌效果优于金属银。根据这种机理，这些化合物能有效地立即电离/离解而产生Ag+离子。当处于体液或组织内，或与它们相接触时，Ag+的生成量显著减少。由于这类流体中的氯含量较高，因此银会沉淀或凝聚成不溶性的氯化银(Ksp＝1.7×10-10M)。因此，在任何含有沉淀(主要为氯化物)的介质内，必须存在过量的银，才能获得与在水中所观察到的由银盐所产生的相同效果。
呈粉末状，薄膜状和鳞片状的超细结晶物质是一些单相或多相的多晶物质，其晶粒大小至少在其一个尺寸上约为几(通常＜20)毫微米。细晶粒粉末(粒径＜5μm)可以是超细结晶，或者更典型地具有＞20nm的粒径。超细结晶物质和细粉物质可以用很多种改进的气体冷凝法来制备，在该方法中，需要淀积的物质在汽相中生成，例如通过蒸发或溅射生成，然后将其转移入一个工作气氛和稳定都受控的较大体积的容器中。需要淀积的物质的原子与工作气氛的原子相碰撞，因此损失了能量并迅速地从汽相中冷凝在冷的基底例如液氮冷凝管上。在原理上，任何能够生产非常细粒径多晶物质的方法都可用来生产超细结晶物质。这些方法包括，例如，诸如电弧蒸发等蒸发法、电子束汽相淀积法、分子束外延法、离子束法、溅射法、磁控管溅射和反应溅射法等(例如参见Froes，F.H.等人，＂Nanocrystalline Metalsfor Structural Applications＂，JOM，41(1989)，No.6.，pp 12-17；Birringer，Rainer等人，＂Nanocrystalline Metals-A First Report，Proceedings of JIMIS-4；and Gleiter，H.＂Materials with Ultrafine Microstructures：Retrospectives and Perspectives，NanoStmctured Materials，Vol.1，pp1-19，1992)，此处将其列为参考。
                          本发明的概述
本发明人打算研制一种抗菌金属涂层。他们发现，与以往的看法相反，实际上有可能由一种抗菌金属材料来形成金属涂层，其方法是在限制扩散的条件下进行汽相淀积以便在该材料中造成原子无序状态，也就是将原子无序状态“凝固”下来。已经发现，这样生产出的抗菌涂层能够持续地将抗菌金属物质释放到溶液中，从而产生一种抗菌效果。
这种把“原子无序”与提高溶解度联系起来的基本发现具有广泛的用途。本发明人已经证明，能够提高溶解度的原子无序状态可以按其他的物质形式，例如金属粉末的形式来产生。本发明除了可用于抗菌金属，包括任何金属、金属合金或金属化合物以外，还可用于那些需要将金属物质持续地释放到溶液中的半导体或陶瓷材料。例如，能够提高或控制金属溶解的材料可用于传感器、开关、保险丝、电极和电池等。
本文所用的术语“原子无序”包含高浓度的相对于正常有序状态的晶格、空位中的点缺陷，和诸如位错、填隙原子、非晶区、晶界和亚晶界等的线缺陷。原子的无序导致了在表面特征的无规则性以及在结构中以毫微米规模的不均匀性。
本文所用的术语“正常有序晶体状态”是指在由铸造、锻造或电镀的金属制品中形成的大块金属材料、合金或化合物中发现的正常结晶性。这类材料仅含有很低浓度的例如空位、晶界和位错之类的原子缺陷。
本文所用的术语“扩散”是指在需要形成的材料的表面上或基质中的原子和/或分子的扩散。
本文所用的术语“金属”或“金属类”，其定义包括一种或多个金属，不管其形式为基本上纯的金属、合金或化合物，例如氧化物、氮化物、硼化物、硫化物、卤化物或氢化物。
本发明在广义方面涉及一种用于形成含有一种或多种金属的改进材料的方法。该方法包括在限制扩散的条件下造成在材料中的原子无序状态，以便在该材料中保持充分的原子无序状态，从而使该材料能向作为该材料的溶剂中释放，优选持续地释放这些金属中的至少一种金属的原子、离子、分子或群集体。所谓群集体被认为是由原子、离子等形成的小集团，这一点在下列文献中有所描述：R.P.Andres et al.，＂Research Opportunities on Clusters and Cluster-Assembled Materials＂，J.Mater.Res.Vol.4，No.3，1989，P.704。
本发明的具体较佳实施方案表明，原子无序状态可以通过冷加工而在金属粉末或金属箔中形成，也可以在低的基底温度下通过汽相淀积法进行淀积而在金属涂层中形成。
在另一个主要方面，本发明提供了一种含有以充分的原子无序为特征的状态存在的一种或多种金属的改进材料，这样可使得该材料在与作为该材料的溶剂接触时能够释放出，优选是持续地，以一种高于正常有序晶体状态的速率释放出包括至少一种金属的原子、离子、分子或群集体。
在本发明的优选实施方案中，所说的改进材料是一种在冷加工条件下经过机械加工或压缩的金属粉末，以便在其中产生和保持原子无序状态。
本文所用的术语“金属粉末”的定义包括从超细晶体粉末直至鳞片这样宽范围粒径的金属颗粒。
本文所用的术语“冷加工”是指该材料经过在低于该材料的重结晶温度的温度下进行例如研磨、碾碎、锤击、乳钵和杵捣碎或者压缩等机械加工。这样就能保证通过加工而获得的原子无序状态保留在该材料中。
在另一个优选实施方案中，改进的材料是一种通过汽相淀积技术，例如真空蒸发、溅射、磁控管溅射或离子镀等而在基底上形成的金属涂层。该材料是在一种淀积时能限制扩散，而在淀积之后能限制退火或重结晶的条件下形成的。优选用于在涂层中产生原子无序的淀积条件是处在用于生产无缺陷的、致密的、光滑的薄膜操作条件的正常范围之外。这些正常的操作是已知的(例如见上述的R.F.Bunshah等)。淀积操作优选是在低的基底温度下进行，以使得基底温度对需要淀积的金属或金属化合物的熔点的比值(T/Tm)维持在低于约0.5，更优选是低于约0.35，最优选是低于0.30。在该比例式中，所用的温度为绝对温度。该优选的比值随不同的金属而变化并随合金或杂质的含量的增加而增加。用于产生原子无序的其他优选淀积条件包括采用高于正常工作气体压力、低于涂覆射流正常入射角和高于正常涂覆射流量的各种条件中的一种或多种条件。
用于淀积或冷加工的温度并不如此低，以致于在该材料回复到室温或打算的使用温度(例如，对抗菌材料的人体温度)时发生明显的退火或重结晶。如果在淀积温度和使用温度之间的温差(ΔT)过大，则会发生退火，从而除去原子无序状态。该ΔT随所用不同的金属和淀积技术而变化。例如，对于银来说，在物理汽相淀积时的基底温度优选为-20至200℃。
用于沉积通常所要求的致密、光滑、无缺陷的金属薄膜时所用的正常或环境的工作气体压力根据所用的物理汽相淀积的方法而有所变化。一般说，用于溅射时，正常工作气体压力低于10Pa(帕斯卡)(75mT(毫托))，用于磁控管溅射时低于1.3Pa(10mT)以及用于离子镀时低于30Pa(200mT)。正常的环境气体压力随着真空蒸发方法的不同而变化，其变化情况如下：对于电子束或电弧蒸发，其压力从0.0001Pa(0.001mT)至0.001Pa(0.01mT)；对于气体散射蒸发(压力镀)和反应电弧蒸发，其压力最高可达30Pa(200mT)，但通常低于3Pa(20mT)。因此，根据本发明的方法，除了使用低的基底温度以达到原子无序之外，还可以使用高于正常值的工作(或环境)气体压力，以便提高涂层中原子无序的程度。
已发现可影响本发明涂层中原子无序程度的另一个条件是在淀积操作时涂覆射流的入射角。正常地在要达到致密、光滑的涂层时，该入射角维持在约90°+/-15°。根据本发明，除了在淀积时使用低的基底温度以达到原子无序之外，还可以使用低于约75℃的入射角以便提高涂层中原子无序的程度。
能够影响原子无序程度的其他工艺参数是喷射到待涂覆表面上的原子射流流量。高的淀积速率倾向于增加原子无序的程度，然而，高的淀积速率也倾向于提高涂覆温度。因此，存在一个最佳淀积速率，它取决于淀积技术、涂覆的物质和其他工艺参数。
为了提供一种抗菌材料，用于涂层或粉末中的金属是那些具有抗菌效果但是属于生物相容(对于打算的用途是无毒的)的金属。优选的金属包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir(即贵金属)、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn，这些金属的化合物或含有这些金属中的一种或多种的合金。下文将这些金属称之为“抗菌金属”。最优选的是Ag或其合金和化合物。本发明的抗菌材料优选是按充分的原子无序状态形成，以使得抗菌材料的原子、离子、分子或群集体能持续地释放入醇中或水基电解液中。本文中所用的术语“持续地”是为了与下述两种情况区分开，一方面是与由大块金属获得的释放不同，大块金属释放金属离子等的速率和浓度都太低，以致于不能达到抗菌效果，另一方面又与高度可溶的盐类，例如硝酸银，所获得的释放不同，当硝酸银于醇类或水基电解液接触时就会实际上立即释放银离子。与此相对照，本发明的抗菌材料能以足够的速率和浓度释放出抗菌金属的原子、离子、分子或群集体，从而能在足够长的时间内提供有用的抗菌效果。
本文所用的术语“抗菌效果”是指抗菌金属的原子、离子、分子或群集体能以一种足以抑制在该材料附近的细菌生长的浓度释放入与该材料接触的电解液中。测定抗菌效果的最常用的方法是将该材料放置于细菌培养坪中，然后测量由此产生的抑制区域(ZOI)。相当小的或者无ZOI(例如小于1mm)表明无适用的抗菌效果，而较大的ZOI(例如大于5mm)则表明具有高度适用的抗菌效果。用于ZOI试验的一个方法是列于下面实施例中的方法。
本发明还涉及诸如由掺合、载带或涂覆有抗菌粉末或涂层而构成的医疗器件之类的各种器件。抗菌涂层可以通过汽相淀积直接淀积在诸如导管、缝合线、植入物、烧伤敷料之类的医疗器件上。可以将一种粘结层，例如钛，插入在该器件与抗菌涂层之间。也可以用本领域的已知方法来提供粘结力，例如将基底腐蚀或者同时采用溅射和腐蚀的方法在基底和涂层之间形成一种混合界面。可以用本领域的公知技术将抗菌粉末掺合进霜剂、聚合物、陶瓷、涂料或其他基体中。
在本发明的另一个主要方面，改进的材料被制成一种含有原子无序状态的复合金属涂层。在此情况下，准备用于释放入溶液中的一种或多种金属或化合物的涂层构成了含有不同材料的原子或分子的基质。不同原子或分子的存在导致在金属基质中原子的无序状态，例如由于原子的不同大小而引起的原子无序状态。不同的原子或分子可以是与准备用于释放的第一种金属或金属类共淀积或顺序淀积的一种或多种第二金属、金属合金或金属化合物。可供选择地，在反应汽相淀积时，不同的原子或分子可从工作气氛中被吸收或被捕集。由于掺杂不同原子和分子所能达到的原子无序的程度以及因此导致的溶解度根据不同的材料而变化。为了保持并提高在复合材料中的原子无序的程度，可以将上述的汽相淀积条件，即低的基底温度、高的工作气体压力、低的入射角和高的涂覆流量中的一个或多个条件与掺杂不同的原子或分子结合使用。
用于抗菌目的的优选复合材料是通过在淀积该抗菌金属的同时掺杂工作气氛中含有的氧、氮、氢、硼、硫或卤素的原子或分子而形成的。这些原子或分子是由于被吸收或被捕集在薄膜中而被掺杂在涂层中，或者由于与需要淀积的金属反应而被掺杂在涂层中。在淀积时的这两种机理在下文中均称之为“反应淀积”。含有这些元素，例如氧、氢和水蒸气的气体可以连续地或脉冲地供给以用于连续的淀积。
抗菌的复合材料最好也是通过将一种抗菌金属与一种或多种选自Ta、Ti、Nb、Zn、V、Hf、Mo、Si和Al中的惰性生物相容的金属进行共淀积或顺序淀积的方法来制备。可供选择地，该复合材料也可通过将一种或多种抗菌金属作为这些金属的氧化物、碳化物、氮化物、硼化物、硫化物或卤化物的形式和/或作为惰性金属的氧化物、碳化物、氮化物、硼化物、硫化物或卤化物的形式进行共淀积、顺序淀积或反应淀积的方法来制备。特别优选的复合物含有银和/或金的氧化物，以及由它们单独地或共同地与Ta、Ti、Zn和Nb中的一种或多种的氧化物同时存在。
本发明还涉及一种用于使那些具有原子无序状态的抗菌材料活化或进一步提高其抗菌效果的方法。因此，根据本发明制备的抗菌材料可以通过照射来进一步地提高其抗菌效果。然而，也可以对最初形成时具有不足以产生抗菌效果的原子无序程度的材料进行照射，以使该被照射的材料具有能接受的抗菌效果。活化的方法包括使用具有低线性能量转移形式的射线来照射该材料，所说的射线例如有β-射线或X-射线，但最优选是γ-射线。所用的剂量优选是大于1Mrad。抗菌材料优选是基本上垂直于入射的射线。活化的程度可以通过照射与绝缘物质相接近的材料而获得进一步提高，所说的绝缘物质例如有Ta、Al和Ti的氧化物，但最优选为氧化硅。
本发明还涉及抗菌银材料的制备方法，这种银材料在与醇类或水基电解液接触时能形成配位银离子而不是Ag+、Ag2+和Ag3+。这些配位银离子具有比那些由先有技术的银盐释放的Ag+离子大得多的抗菌效果。典型的配位银离子包括：Ag(CN)2 -、AgCN(aq)(离子对)、Ag(NH3)2 +、AgCl2 -、Ag(OH)2 -、Ag2(OH)3 -、Ag3(OH)4 -和Ag(S2O3)2 +。根据本发明制备的具有原子无序状态的银涂层、粉末、鳞片和箔片是那些能够释放具有抗菌效果的配位银离子的典型银材料。可供选择地，所说银材料可以制成含有配位银离子的溶液、软膏、涂料或悬浮液。这些银材料具有广泛的用途，例如用于医疗器件的涂层，用于最佳抗菌组合物，用于防污涂料或涂层以及作为用于抗菌过滤器的涂层等。
因此，根据本发明的一个主要方面，提供了一种用于在醇或水基电解液中产生抗菌效果的方法，该方法包括，制备这样一种银材料，这种材料在与醇或水基电解液接触时能生成配位银离子而不是Ag+、Ag2+和Ag3+，它生成的配位银离子的数量所产生的抗菌效果大于等量作为Ag+的银所产生的效果；以及使该种银材料以其表面与需要处理的醇或电解液接触，从而引起配位银离子的释放。
本发明还涉及一种呈细粉、薄膜或鳞片形式的细粒抗菌材料，该材料含有一种或多种抗菌的金属或其合金或其化合物，该材料呈细粉、鳞片或薄膜形式的颗粒的粒径小于200nm，其特征是具有足够的原子无序程度，从而使得该材料在与醇或水基电解液接触时能向醇或水基电解液中持续地释放至少一种抗菌金属的原子、离子、分子或群集体，所释放的这些物质的浓度足以产生一种局部的抗菌效果。
抗菌材料可以按下述方法来制备，即在冷加工条件下对该材料进行机械加工，例如将该材料压缩，从而将原子无序状态引入一种或多种抗菌金属的预成形细颗粒或超细晶粒(＜20mm)的粉末、鳞片或薄膜中。可供选择地，原子无序状态也可以在以汽相淀积工艺合成细粒或超细晶粒物质(薄膜、鳞片或粉末)时产生，在该工艺中，在一种能使原子无序状态产生并保持于基质中的条件下将抗菌金属与一种不同材料的原子或分子共淀积、顺序淀积或反应淀积于基质中。所说的不同材料(或掺杂剂)从下列物质中选择，即：惰性生物相容金属、氧、氮、氢、硼、硫和卤素，以及一种抗菌金属和一种生物相容金属中之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物和卤化物。优选的生物相容金属包括金属包括Ta、Ti、Nb、B、Hf、Zn、Mo、Si或Al。这些不同的材料可以与抗菌金属一起被包含在同一个或分开的靶子中，例如在Ag和/或氧化银的靶子中，而这些靶子还可以含有例如Ta或氧化钽。可供选择地，不同的材料也可以在汽相淀积时从工作气氛中引入，例如在一种含有不同物质，例如氧的原子或分子的气氛中进行溅射或反应溅射来引入不同的物质。
按照本发明的方法制备的抗菌形式的银材料具有物理上的特征并已发现具有下列的新特征：
—当在1M氢氧化钾溶液中相对于一个饱和甘汞参考电极(SEC)进行测量时，具有正的静止电位，Erest；
—优选是重结晶温度对其熔点的比值，以绝对温度K计，(Trec/Tm)，小于约0.33，最优选是小于约0.30；
—优选是重结晶的温度低于约140℃；
—优选地，晶粒粒径小于约200nm，更优选小于140nm，而最优选小于90nm。
这些物理特征中的每一种特征，除了粒径以外，多半都被认为是由于在该材料中存在原子无序状态所造成的结果。这些特征有助于确认和区分本发明的银材料与现有技术的材料或者以正常有序结晶状态存在的材料。优选的新颖抗菌银材料具有下列特征，例如，通过XRD、XPS和SIMS分析表明，当在诸如氩等惰性气氛中进行淀积时，它含有基本上是纯的金属银。然而，当工作气氛含有氧时，该材料就含有基本上纯的金属银的基体以及银的氧化物和被捕集的或被吸收的氧的原子或分子这两种物质中的一种或两种。本发明的材料的另一种区别特征是在其晶体结构中存在生长孪晶，这一点可由TEM分析看出。
                      对附图的简单描述
图1是本发明的溅射淀积银涂层的一个TEM显微照片，它示出了晶粒大小和生长孪晶缺陷。
图2是图1的薄膜在退火后的一个TEM显微照片，它示出了较大的晶粒粒径和存在退火孪晶。
                      对优选实施方案的描述
如上所述，本发明具有除了抗菌材料以外的用途。然而，本发明在此处除了公开使用抗菌金属以外，还公开了应用其他金属、金属合金和金属化合物的例子。优选的金属包括Al和Si以及在周期表下列各族中的金属元素：在第4、5和6周期中的IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB、VIIIB、IB、IIB、IIIA、IVA和VA(As除外)(见Merck Index 10th Ed.，1983，Merck and Co.Inc.，Rahway，N.J.，MarthaWindholz中发表的周期表)。不同的金属将具有不同的溶解度。然而，根据本发明，原子无序状态的产生和保持可导致该金属作为离子、原子、分子或群集体进入一种适当溶剂，即一种对特定材料的溶剂，通常为极性溶剂中的溶解度(释放)高于该材料在其有序结晶状态下的溶解度。
由掺合、载带或涂覆有本发明的抗菌材料而形成的医疗器件要与醇或包括体液(例如血、尿或唾液)在内的水基电解液，或机体组织(例如皮肤、肌肉或骨骼)接触任何一段能使细菌有可能在器件的表面上生长所需的时间。术语“醇或水基电解液”也包括醇或水基凝胶。在大多数情况下，所说器件是指医疗器件，例如导管、植入物、气管、外科矫形针、胰岛素泵、伤口缝合线、排液管、敷料、脉管分流道、连接器、假体器件、起博器导线、针、外科器具、牙科修补物、通气管等。然而，应予理解，本发明不限于这些器件，它还涉及用于消费者保健的其他器件，例如无菌包裹、衣服和鞋袜，个人的保健物品，例如手巾和便池垫，在生物医学或生物技术实验室的设备，例如桌子、围墙和墙面涂料等。在本文和权利要求书中所用的“医疗器件”打算广泛地涉及所有这类器件。
所说器件可由任何合适的材料制成，例如金属，包括钢、铝及其合金，乳胶、尼龙、硅氧烷、聚酯、玻璃、陶瓷、纸、布及其他塑料和橡胶。对于在寓所内使用的医疗器件，该器件必须由生物惰性的材料制成。该器件可以是由其用途所决定的任何形状，其范围可从平板状至盘状、棒状和空心管状。该器件可以是刚性的或柔性的，关键是由其预定的用途决定。
抗菌涂层
本发明的抗菌涂层是用汽相淀积技术作为一种金属薄膜淀积在医疗器件的一个或多个表面上。物理汽相淀积技术是本领域的公知技术，所有这些技术都是从汽相中，通常是一个原子一个原子地将金属淀积到基底的表面上。该技术包括真空或电弧蒸发、溅射、磁控管溅射和离子镀。如上所述，淀积操作按照能使涂层内产生原子无序状态的方式进行。与产生原子无序状态相应的各种条件都可使用。这些条件通常是在薄膜淀积技术中应该避免的，因为常规技术的目的是要产生一种无缺陷的，光滑和致密的薄膜(例如参见上述的J.A.Thomton)。虽然这些条件在工艺上是研究过的，但它们至今为止还没有与提高这样产生的涂层的溶解度联系起来。
在淀积工艺中用于产生原子无序的状态的优选条件包括：
—低的基底温度，即把需要涂覆的表面维持在这样的温度，以使得基底温度对该金属的熔点(按绝对温度)的比值小于约0.5，更优选小于约0.35，最优选小于约0.3；以及任选下列条件之一或二者：
—高于正常的工作(或环境)气体压力，即，对于真空蒸发：电子束或电弧蒸发，高于0.001Pa(0.01mT)，气体溅射蒸发(压力镀)或反应电弧蒸发，大于3Pa(20mT)；对于溅射：大于10Pa(75mT)；对于磁控管溅射：大于约1.3Pa(10mT)；对于离子镀：大于约30Pa(200mT)；以及
—将涂料射流落在待涂覆表面的入射角维持在小于约75°，优选小于约30°。
用于涂覆的金属是那些已知具有抗菌效果的金属。对于大多数的医疗器件来说，所用的金属必须是生物相容的。优选的金属包括贵金属Ag、Au、Pt、Pd和Ir以及Sn、Cu、Sb、Bi和Zn或这些金属或其他金属的合金或化合物。最优选的是Ag或Au，或这些金属的一种或多种的合金或化合物。
该涂层是作为一种薄膜形成于医疗器件的至少一部分表面上。该涂层的厚度不大于为了在一段适合的时间内持续地释放金属离子所需的厚度。在这方面，厚度将随涂层(它能改变溶解度和抗擦伤性)中的特定金属而变化，并随涂层中原子无序的程度(因此也随涂层的溶解度)而变化。该厚度应足够薄，以便使该涂层不影响该器件在用于预定的用途时的尺寸配合公差或挠性。一般说，已发现小于1μm的厚度即可获得充分持续的抗菌活性。较大的厚度也可以使用，这取决于在一段时间内所要求的金属离子释放的程度。大于10μm的厚度在生产上是较昂贵的，因此通常不需要。
当器件与醇或者诸如体液之类的水基电解液或身体组织接触时，就会释放出金属离子、原子、分子或群集体，从而达到涂层的抗菌效果。为了产生抗菌效果所需要的金属浓度随不同的金属而变化。一般地说，在诸如血浆、血清或尿液等体液中，当浓度小于约0.5～1.5μg/ml时即可达到抗菌效果。
能够持续地从涂层中释放金属原子、离子、分子或群集体的能力取决于很多因素，包括涂层的性质，例如组成、结构、溶解度和厚度，以及使用该器件时所处环境的性质。随着原子无序程度的增加，每单位时间内释放的金属离子的数量也增加。例如，在T/Tm＜0.5和工作气体压力约为0.9Pa(7mTorr)的条件下通过磁控管溅射淀积的一种金属银薄膜，在10天内所释放的银离子只相当于在相似的条件下但在4Pa(30mTorr)的压力下淀积的薄膜所释放的银离子的1/3。由一种中间结构(例如较低压力、较低入射角等)产生的薄膜所具有的Ag释放值也处于由生物鉴定所决定的数值之间。然后据此提供一种生产本发明的可控释放金属涂层的方法。在制备缓慢释放的涂层时，无序的程度应较低，而在制备快速释放的涂层时，无序的程度应较高。
对于连续的均匀涂层，达到全部溶解所需的时间将取决于薄膜的厚度以及该薄膜所暴露的环境的性质。与厚度的关系大体上呈直线状，也就是如果薄膜的厚度增至2倍，则其寿命也约增至2倍。
也可以通过制备一种具有转变结构的薄膜涂层来控制金属从涂层中释放的速度。例如，一种用磁控管溅射法淀积的涂层，在50％淀积时间内的工作气体压力较低(例如2Pa(15mTorr))，而在其余的时间内工作气体压力较高(例如4Pa(30mTorr))，这种涂层在开始时释放金属离子的速度较快，然后在较长时间内释放的速率较慢。这种类型的涂层对于诸如尿道导管等器件特别有效，对于尿道导管来说，要求起初迅速地释放以便立即达到抗菌浓度，随后以较缓慢的速率释放以便在数周的期间内维持该金属离子的浓度。
在汽相淀积时所用的基体的温度不应低到如此程度，以致于在该涂层升温至室温或其使用状态的温度(例如体温)时发生退火或重结晶。这种可允许的温差ΔT，即在淀积时基底的温度和最终使用温度之间的温差，将随不同的金属而不同。对于最优选的金属Ag和Au来说，所用的优选基底温度为-20至200℃，更优选为-10℃至100℃。
根据本发明，原子的无序也可通过制备复合金属材料的方法来达到，所说的复合金属材料是指那些在一种含有不同于抗菌金属的原子或分子的金属基体中含有一种或多种抗菌金属的材料。
我们用于制备复合材料的方法是将抗菌金属与一种或多种其他惰性的生物相容的金属进行共淀积或顺序淀积，所说惰性金属选自Ta、Ti、Nb、Zn、V、Hf、Mo、Si、Al和这些金属的合金或其他金属元素，通常为其他过渡元素。这类惰性金属具有与抗菌金属不同的原子半径，它们导致淀积时的原子无序状态。这类金属的合金可以起一种抑制原子扩散的作用，从而稳定住这种无序结构。最好是使用一种具有多靶子的薄膜淀积设备，其中的各个靶子用于放置每一种抗菌金属和惰性金属。当涂层是一种顺序淀积层时，惰性金属的涂层应是不连续的，例如在抗菌金属基体中呈岛状存在。抗菌金属对惰性金属的最终比例应大于约0.2。最优选的金属为Ti、Ta、Zn和Nb。为了达到所希望的原子无序状态，也可以使用一种或多种抗菌金属和/或一种或多种惰性金属的氧化物、碳化物、氮化物、硫化物、硼化物、卤化物或氢化物来形成抗菌金属涂层。
属于本发明范围内的另一种复合材料是通过物理汽相技术，以反应共淀积或顺序淀积的方法将反应材料淀积入抗菌金属的薄膜中而形成的。所说反应材料是抗菌的和/或惰性的金属的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物、氢化物或卤化物，这些材料是通过将适当的反应剂或含有同样反应剂的气体(例如空气、氧、水、氮、氢、硼、硫、卤)就地喷射入淀积室中而形成的。这些气体的原子或分子也可以被吸收或捕集于金属薄膜中，从而产生原子无序状态。在进行淀积时，可以将反应剂连续地供入以便进行共淀积，或者，也可以脉冲地供入，以便进行顺序淀积。抗菌金属对反应产品的最终比例应大于约0.2。空气、氧、氮和氢是特别优选的反应剂。
上述用于制备复合涂层的淀积技术可以与，或者不与前面讨论过的，较低的基底温度、较高的工作气体压力和较低的入射角等条件结合使用。这些条件中的一种或多种条件优选是能保持或提高在涂层中产生的原子无序的程度。
优选是在淀积本发明的抗菌涂层之前，在用于涂覆的器件上先涂覆一层属于公知技术的粘结层。例如，对于乳胶器件，可以首先淀积一层Ti、Ta或Nb以提高它对后续淀积的抗菌涂层的粘结力。抗菌粉末
抗菌粉末，包括超细晶体粉末和通过迅速固化的鳞片或箔片而制成的粉末，可以制成具有原子无序状态以提高其溶解度。这些粉末，不管是纯金属、金属合金或者是诸如金属氧化物或金属盐等的化合物，都可以进行机械加工或压缩以赋予其原子无序状态。以机械方法赋予无序状态的操作是在低温(例如低于该材料重结晶温度的温度)下进行的，以保证不会发生重结晶和退火。该温度随不同的金属而变化并随合金或杂质的含量而升高。
根据本发明制备的抗菌粉末可以按不同的形式使用，例如以一种专用乳膏、涂料或粘结涂层的形式使用。另外，这种粉末也可以掺入准备作为医疗器件或其涂层使用的聚合物、陶瓷或金属基体中。抗菌金属的细晶粒或超细晶粒材料
由汽相淀积法形成的细晶粒或超细晶粒材料是众所周知的并在文献上有记载。例如，可用一种改进的标准惰性气体冷凝技术来形成超细晶粒材料。将这种用于淀积的材料从电热舟或坩埚中蒸发，使其进入一种压力约为5～7Torr的诸如氩或氦的惰性气氛中。该电热舟的温度应足够高，以便使感兴趣的材料达到足够大的蒸气压。对于金属来说，在该金属熔点以上约100℃的温度通常能提供合适的蒸气压。由于与工作气氛原子之间的原子碰撞，使从该材料蒸发出的原子丧失其动能并以一种疏松粉末或易碎鳞片或薄膜的形式冷凝到一个保持在约77K(液氮冷却)的冷凝管或基底上，冷凝产品的粒径小于约20nm。对于粉末或鳞片，恢复高真空(低于5×10-6Pa)并将粉末和鳞片从冷凝管上剥离并将其收集于一个冷阱中。
细晶粒材料可按照与公知技术类似的气体冷凝/汽相淀积的方法制备。通常可通过改变冷凝管或基底的温度和气体压力的方法来使粒子粗化至所需的粒径，该粒径优选是在5000nm以下。
经过试验后发现，按照公知的先有技术制备的抗菌金属的细粉/超细晶粒粉末不具有足够的抗菌效果。为了将原子无序状态引入该材料中并使无序程度足以产生抗菌效果，可在能够产生原子无序并将其保留在基体中的条件下将需要淀积的抗菌金属、合金或化合物与一种不同的材料(掺杂剂)的原子或分子一起共淀积、顺序淀积或反应淀积于基体上。所说不同的材料选自惰性生物相容的金属，例如Ta、Ti、Nb、B、Hf、Zn、Mo、Si和Al，最优选为Ta、Ti和Nb。另外，该不同材料也可以是一种抗菌金属或生物相容金属中之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物或卤化物。另一种可供选择的方案是通过反应淀积或从工作气体中吸收或捕集原子或分子的方法将不同的材料从工作气氛引入基体中。可以使用含氧、氮、氢、硼、硫和卤素的工作气氛。最优选的是含氧的工作气氛，以便使得抗菌金属基质包含被捕集的氧和抗菌金属氧化物中之一或二者。
另一种用于形成本发明抗菌粉末的方法是按照上述方法将一种包含原子无序状态的涂层形成在一种惰性的，优选是生物相容的颗粒材料上，其例子有滑石、膨润上、玉米淀粉或诸如氧化铝类陶瓷等。所说的颗粒可以在上述有关抗菌金属涂层的，能够产生原子无序状态的条件下，用物理汽相淀积技术进行涂覆。另外，所说的粉末可以采用如下所述的汽相淀积技术来涂覆，例如将一种抗菌材料的蒸气通过该粉末的一个固定多孔床，使粉末床在抗菌金属汽相中流化，或者让该粉末通过该抗菌材料的蒸气下落等方法。在所有情况下都可以将粉末冷却和/或将工作气氛改变成包含不同材料(例如氧)的气氛，以便产生所需程度的原子无序状态。抗菌材料的活化
对由上述方法的任一种方法形成的含有原子无序状态的抗菌材料(抗菌金属的粉末、超细晶粒粉末、箔片、涂层或复合涂层)进行照射将能进一步活化或提高其抗菌效果。因此，即使是具有较低程度的原子无序状态也能活化到抗菌的程度。
照射可以用任何低线性能量转移形式的射线来进行，包括β-、γ-和X-射线。优选是采用≥1Mrad剂量的γ-射线。因为γ-射线照射是一种允许用于医疗器件灭菌的方法，因此通过本发明的照射方法可以同时地达到活化和灭菌的两重作用。
在进行照射步骤时最好使被照射的抗菌材料大体上垂直于(而不是平行于)入射的射线。如果在照射步骤中使用一种接近于该抗菌材料的绝缘材料或者优选是用该绝缘材料包裹在抗菌材料的两面而形成夹心层，则可以进一步提高其抗菌效果。这些绝缘物质的例子包括Si、Ti、Ta和Al的氧化物。优选是氧化硅表面。可以相信，绝缘材料可以使电子向前分散进入抗菌涂层中。
不受同样的限制，可以相信，照射步骤可以在抗菌材料中引起下列变化中的一种或多种变化：
1)引起进一步的原子无序，例如点缺陷；
2)提高氧被吸收/化学吸收到抗菌材料表面上的数量；
3)把被捕集的掺杂剂的原子或分子，例如氧，活化成O+或O2 -；以及
4)在表面上引起开键或悬挂键。
关于第二或第三种机制，可能的情况是，氧的吸收/化学吸收和/或活化作用引起在抗菌金属内或在其表面上产生过饱和浓度的O2、O+或O2 -，这就使抗菌金属或其同类物质通过产生抗菌金属的各种化学物质，包括氧化物和氢氧化物，而更迅速地溶解并进入含水的环境中。形成配位银离子的银材料
根据本发明制备的银材料在与醇或水基电解液接触时形成配位银离子而不是Ag+、Ag2+和Ag3+。能显示抗菌效果的配位银离子的例子包括：Ag(CN)2 -、AgCN(aq)(离子对)、Ag(NH3)2 +、AgCl2 -、Ag(OH)2 -、Ag2(OH)3 -、Ag3(OH)4 -和Ag(S2O3)2 3-。这些能形成配位银离子的银材料具有广泛的用途，例如，作为医疗器件的抗菌涂层、作为医疗或药物用途的抗菌粉末、作为防污涂料、涂层或组合物、用于过滤器的抗菌涂层等。
应该理解，在本文中和权利要求中所用的词组“能形成配位银离子而不是Ag+、Ag2+和Ag3+的银材料”并不排除那些当其与醇或水基电解液接触时，除了产生配位银离子之外，还产生Ag+、Ag2+和Ag3+等离子中的一种或多种离子的银材料。符号Ag+、Ag2+和Ag3+是指在溶液中的这些离子并包括其溶剂化的形式。本文中和权利要求中所用的术语配位银离子不准备包括由诸如过硫酸盐和过碘酸盐等强氧化剂稳定的银离子，因为这些氧化剂能阻止银离子的还原。
如上所述，在生成时具有原子无序状态的本发明的抗菌涂层、粉末和箔片是一些能形成配位银离子而不形成Ag+的典型的银材料，因此能产生一种抗菌效果。可以相信，这些能在所说银材料与醇或水基电解液接触时形成的配位银离子是负离子Ag(OH)2 -、Ag2(OH)3 -和Ag3(OH)4 -中的一种或多种。
能形成配位银离子的银材料可用下述方法制备，即把一种银的金属、化合物或盐放入一种含有过剩量的准备用来与银配位的阳离子、阴离子或中性物质的环境中。例如，负的配位银离子AgCl2 -可以通过将一种诸如AgNO3之类的银盐放入一种具有较高浓度Cl-离子的含水介质中而生成。AgNO3/NaCl或AgCl/NaCl的混合物、溶液或悬浮液可以形成AgCl2 -离子。这种AgCl2 -离子也可由银粉与NaCl的混合物来生成。所说银粉最好是一种根据本发明制备的银粉，以便其中含有原子无序状态，但大块的银也可用这种方法来活化。大量的银粉、细晶粒(＜140nm)和超细晶粒(＜20nm)的粉末均可使用。类似地，Ag(NH3)2 +离子可以通过将银盐加入过量的氢氧化铵中而在水溶液中形成。Ag(S2O3)2 3-离子可以通过将银盐加入过量的硫代硫酸钠中而在水溶液中形成。Ag(CN)2 -可以通过将过量的氰化钾加入氰化银中而在水溶液中形成。
形成配位银离子的银材料可以根据用途形成很多种形式，例如：粉末、悬浮液、溶液、软膏或涂层。例如，一种用于产生AgCl2 -离子的药用组合物可以作为一种AgNO3/NaCl盐的混合物或作为NaCl与银粉的混合物来制备，优选是其中的一种成分含有原子无序状态。这些银材料的混合物可以用无菌的水溶液或盐水溶液和药物学上允许的载体、稀释剂、exipients等预制成一种溶液、悬浮液或软膏、另外，银材料也可制成银粉/NaCl盐或AgNO3/NaCl的混合物，以便根据最终用途用于以后的配方中。抗菌银材料的物理/化学特性
与那些呈正常有序结晶状态的材料相比，根据本发明形成的改进的金属材料，由于含有能够导致提高金属物质释放速度的原子无序状态，因而具有新的物理特性。根据本发明制备的银材料以具有下列新特性为其特征：
—例如，当在1M KOH溶液中相对于一种SCE参考电极进行测量时具有正的静止电位Erest；
—重结晶温度对熔点的比值优选小于0.33，最优选小于0.30；
—重结晶温度优选低于约140℃；以及
—晶粒的粒径优选小于约200nm，更优选小于140nm，而最优选小于90nm。
用XRD、XPS和SIMS技术对银材料的分析确定了薄膜中金属银的性质和含量，以及在此情况下，该材料是由银与工作气氛中的氧、氧化银和被捕集的氧中的一种或二者共同形成的。TEM的分析结果表明，在银材料中有生长孪晶，当该材料在高于重结晶温度的温度下退火时，所说孪晶就转变成退火孪晶。
现在通过以下非限定性的实施例来进一步解释本发明。
实施例1
通过对一个平面状的银和铜的磁控管阴极上20.3cm(8英寸)直径的面积进行磁控管溅射的方法来涂覆一种粗细为2/0的医用缝合线材料的聚酯织物，在其表面上形成一层厚度为0.45μm的Ag-Cu合金，涂覆操作时使用氩气作为工作气体，其压力为0.9Pa(7mTorr)或4Pa(30mTorr)，功率为0.5KW以及T/Tm比值小于0.5。气体的总质量流量为700sccm(标准立方厘米/每分钟)。
用抑制区域试验来测定涂层的抗菌效果。将一种具有Earle′s盐和L-谷氨酰胺的基础介质Eagle(BME)先用小牛/血浆(10％)和1.5％琼脂来调制，然后再将其分配(15ml)入培养皿中。把一些含有琼脂的培养板进行表面干燥，然后用一种金色葡萄球菌ATCC #25923的培养坪向其上面接种。用一种按制造者的指导复制的Bactrol Discs(Difco，M)来制备孕育剂。紧接在接种之后，立即把需要测试的材料或涂层放置在琼脂的表面上。将这些培养皿在37℃下保温24小时。在保温期间之后，测定抑制区域并计算出校正的抑制区域(校正的抑制区域＝抑制区域-试验材料与琼脂接触的直径)。
试验结果表明，在未涂覆的缝合线上没有抑制区域，在0.9Pa(7mTorr)条件下涂覆的缝合线周围的抑制区域小于0.5mm，而在4Pa(30mTorr)条件下涂覆的缝合线周围的抑制区域为13mm。很清楚，按照本发明涂覆的缝合线显示出明显得多和有效得多的抗菌效果。
实施例2
本实施例用于解释一种表面结构，该表面结构是用一种磁控管溅射设备和在不同的工作气体压力和不同入射角(即在溅射原子的途径与基底之间的夹角)的条件下将金属银淀积在硅片上而获得的。所有其他条件如下：靶子为一种20.3cm直径的平面银磁控管阴极；功率为0.1KW；淀积速率为200/min；基底(晶片)的温度对银熔点(1234°K)的比值T/Tm小于0.3。所用的氩气压力为0.9Pa(7mTorr)(对金属涂覆操作的正常工作压力)和4Pa(30mTorr)，总质量流量为700sccm。在每一种压力下的入射角为90°(正常的入射角)、50°和10°。涂层的厚度约为0.5μm。
用扫描电子显微镜来观察生成的表面。随着氩气压力由0.9Pa(7mTorr)增加至4Pa(30mTorr)，晶体粒径随之减小并且空隙率明显增加。当入射角减小时，晶体粒径减小而晶界变得更清晰。当氩气压力为0.9Pa(7mTorr)和入射角为10°时，在晶粒之间显出某些空隙。当气体压力增加至4Pa(30mTorr)时，入射角对表面形状有较大影响。在入射角为90°时，晶粒的粒径在60～150nm的范围内变化，许多晶粒被处于晶粒之间宽度为15～30nm的空隙分隔开。当入射角减小至50°时，晶粒的粒径减小至30～90nm而空隙率明显增加。当入射角为10°时，晶粒的粒径减小至约10～60nm而空隙率进一步增加。
所观察到的在表面结构和形状方面纳米规模的变化是金属银中原子无序状态的指示。虽然不受同样的限制，但是可以相信，这样的原子无序状态将导致化学活性的增加，这是由于增加的内应力和由于失调的原子导致了表面粗糙度增加的缘故。可以相信，提高的化学活性是造成所说涂层在与诸如体液之类的电解液接触时其溶解度增高的主要原因。
使用在实施例1中所述的抑制区域试验来评价涂层的抗菌效果。把每一块经过涂覆的硅片放在一个单独的试验板上。将所获结果与使用固体银(即纯度大于99％的银)薄板、银丝或银膜试验时所达到的抑制区域相比较。将所获结果汇总于表1中。可以看出，纯银器件和在0.9Pa(7mTorr)的条件下溅射涂覆的银不产生任何的生物效果。然而，在高于正常工作气体压力，即在4Pa(30mTorr)的条件淀积的涂层显示出一种抗菌效果，这一点可由圆片周围显著的抑制区域来证明。当与较高的气体压力结合时，减小入射角对抗菌活性具有最大的效果。
                            表1
     使用金色葡萄球菌测得的各种银样品和涂银样品的抗菌效果
样品       银的百分含量    淀积角度     工作气体压力   校正的抑制区域
                                           (mTorr)          (mm)轧制的银薄板        99+            -              -             ＜0.5银丝(0.0045″)      99+            -              -             ＜0.5浇注的银薄膜        99+            -              -             ＜0.5溅射的薄膜          99+         正常(90°)      0.9(7)          ＜0.5溅射的薄膜          99+            50°                    0.9(7)          ＜0.5溅射的薄膜          99+            10°                    0.9(7)          ＜0.5溅射的薄膜          99+         正常(90°)      4(30)           6.3溅射的薄膜          99+            50°                    4(30)           10溅射的薄膜          99+            10°                    4(30)           10
实施例3
使用20.3 cm直径的银和铜的磁控管阴极，在正常入射角和工作气体压力为0.9Pa(7mTorr)和4Pa(30mTorr)，所有其他条件均与实施例2中所列条件相同的情况下产生一种Ag和Cu(80∶20)的合金，以此条件通过磁控管溅射来涂覆硅片。如在实施例2中一样，当用SEM来观察涂层时发现，在较高工作气体压力下形成的涂层要比那些在较低工作气体压力下形成的涂层具有更小的晶粒粒径和更大的空隙率。
用相似方法形成一种50∶50 Ag/Cu合金的涂层，然后用实施例1所列的抑制区域试验来测定其抗菌活性。所获结果汇总于表2中。在低的工作气体压力(0.9Pa(7mTorr))下淀积的涂层显示出非常小的抑制区域，而在高的工作气体压力(4Pa(30mTorr))下淀积的涂层产生显示抗菌活性的较大的抑制区域。
                        表2
          使用金色葡萄球菌测得的各种溅射淀积
                的银-铜合金的抗菌效果
样品    银的百分含量    淀积角度    工作气体压力     校正的抑制区域
                                      (mTorr)             (mm)
 1           50         正常(90°)    1.0(7.5)            ＜0.5
 2           50         正常(90°)    4(30)               16
 3           50             10        4(30)               19实施例4
将本发明的一种涂层进行试验以测定在全部时间内释放入溶液中的银离子的浓度。按照实施例2在0.9Pa(7mTorr)和4Pa(30mTorr)和正常入射角的条件用银来涂覆一种1cm2的硅圆片，涂覆厚度为5000。按照Nickel等，Eur.J.ClinMicrobio1.，4(2)，213～218，1985的方法制备一种无菌的合成尿液并将其分配入一些试管(3.5ml)中。将经过涂覆的圆片放入每一个试管中并在37℃下保温不同的时间。经过不同的时间阶段后，将圆片取出并用中子活化分析法测定过滤后的合成尿液中的Ag含量。
所获结果列于表3中。该表示出了从0.9Pa(7mTorr)或4Pa(30mTorr)压力下淀积在圆片上的涂层在全部时间内释放的Ag的相对量。在高压下淀积的涂层要比低压下淀积的涂层更容易溶解。应予指出，该试验是一个静态试验。因此，在全部时间内积累的银含量并不代表处于经常循环的体液中的情况。
                             表3
               合成尿液中的银浓度与暴露时间的关系
                          银浓度μg/ml
暴露时间(天)           工作氩气压力            工作氩气压力
                       0.9Pa(7mTorr)           4Pa(30mTorr)
    0                      ND1                      ND
    1                      0.89                     1.94
    3                      1.89                     2.34
    10                     8.14                     23.06
注：薄膜在正常入射角(90°)下淀积
1-ND(检不出)＜0.46μg/ml
实施例5
该实施例用于解释用另一种贵金属Pd来制备的本发明的涂层。该涂层按照实施例2形成在硅片上，涂层厚度为5000，采用的工作气体压力为0.9Pa(7mTorr)或4Pa(30mTorr)，入射角为90°和10°。基本上按照实施例1的抑制区域试验来评价该涂覆圆片的抗菌活性。将涂覆的圆片按涂层侧朝上放置，以使得琼脂形成一层覆盖圆片的1mm表面涂层。使介质固化并让其表面干燥，然后将细菌培养坪展开在其表面上。将该圆片在37℃下保温24小时。然后用目测法测定细菌生长量。
所获结果列于表4中。在高的工作气体压力下，涂层的生物活性要比在低压力下淀积的涂层强得多。当气体压力低于较高气体压力的情况时，改变(减小)入射角可在较大程度上提高涂层的抗菌效果。
                            表4
            淀积金属钯的表面对金色葡萄球菌的控制样品   溅射压力      淀积角度                  抗菌控制
   Pa(mTorr)1      0.9(7)   90°(正常入射角)    超过90％的表面被生长的细菌覆盖2      0.9(7)   10°(很低的入射角)  20～40％的表面被生长的细菌覆盖3      4(30)    90°(正常入射角)    低于10％的表面被生长的细菌覆盖
实施例6
该实施例用于解释银的淀积温度对涂层抗菌活性的影响。用一种磁控管溅射设备在2.5cm的一段乳胶Foly导管上淀积金属银。操作条件如下：淀积速率为每分钟200；功率为0.1KW；靶子是一个20.3cm直径的平面银磁控管阴极；氩的工作气体压力为4Pa(30mTorr)；总质量流量为700sccm；基底温度对涂层金属银的熔点的比值T/Tm为0.30或0.38。在该实施例中，由于基底是圆的和粗糙的，因此入射角是变化的。也就是入射角围绕着并通过具有许多表面特征的侧面和顶面时，发生小规模的入射角变化。按照实施例1列出的抑制区域试验来测定抗菌效果。
结果表明，在T/Tm值分别为0.38和0.30时，围绕在涂覆管子周围的校正抑制区相应为0.5和16mm。在较低T/Tm值下涂覆的一段Foly导管的效果优于那些在较高T/Tm值下涂覆的导管。
实施例7
该实施例用于解释一种通过DC磁控管溅射在工业导管上而形成的抗菌涂层。使用表5中所列的条件，通过在表面上DC磁控管溅射99.99％纯银的方法来涂覆一种涂有聚四氟乙烯的乳胶Foly导管。所用的工作气体为工业氩气和99/1wt％的Ar/O2。
用抑制区域试验来测定涂层的抗菌效果。将一种Mueller Hinton琼脂分配入一些培养皿中。将琼脂板进行表面干燥，然后用一种金色葡萄球菌ATCC #25923的培养坪来接种。用一种按制造者的指导复制的Bactrol Discs(Difco，M)来制备孕育剂。紧接在接种之后立即把需要试验的涂覆材料放在琼脂的表面上。将这些圆片在37℃下保温24小时。在保温期间之后，测量抑制区域并计算出校正的抑制区域(校正的抑制区域＝抑制区域-试验材料与琼脂接触的直径)。
实验结果表明，对于未涂覆的样品没有抑制区域，对于在工作气体压力为0.7Pa(5mT)的工业氩气中溅射的导管，其校正的区域小于1mm。对于在工作气体压力为5.3Pa(40mT)的99/1wt％的Ar/O2气体中溅射的导管，其校正的抑制区域为11mm。XRD分析表明，在1％氧中溅射的涂层是一种晶态的Ag薄膜。对于涂覆的导管来说，这种结构明显地提高了其抗菌效果。
                            表5
              用于抗菌涂层的DC磁控管溅射的条件
在工业氩中溅射的样品           在99/1wt％Ar/O2中溅射的样品
功率0.1KW                      功率0.5KW
靶子，20.3cm直径的Ag         靶子，20.3cm直径的Ag
氩气压力：0.7Pa(5mTorr)        Ar/O2压力：5.3Pa(40mTorr)
总质量流量：700sccm            总质量流量：700sccm
初始基底温度：20℃             初始基底温度：20℃
阴极/阳极距离：40mm            阴极/阳极距离：100mm
薄膜厚度：2500_               薄膜厚度：3000_
实施例8
该实施例解释用电弧蒸发法、气体扩散蒸发法(压力镀)和反应电弧蒸发法形成的银涂层。在初始基底温度为约21℃的条件下将99.99％的银蒸发到硅片或铝片上，使用的参数如下：偏压：-100V电流：20安-小时入射角：90°工作气体压力：0.001Pa(0.01mTorr)(电弧)，3.5Pa(26mT)
          Ar/H2 96∶9(气体扩散蒸发)，以及
          3.5Pa(26mT)O2(反应电弧蒸发)
对于在真空(电弧)下涂覆的圆片，没有观察到校正的ZOI。使用含有Ar和4％氢的工作气氛进行压力镀时产生6mm的ZOI，而使用纯氧(反应电弧)的工作气氛时产生8mm的ZOI。生产出厚度约为4000_的薄膜。所获结果表明，在电弧蒸发气氛中存在诸如氢和/或氧等气体时，可使涂层具有提高的抗菌效果。
实施例9
该实施例用于解释能产生抗菌效果的复合材料。按如下方法通过RF磁控管溅射氧化锌在硅片上形成一组涂层。这些氧化锌涂层没有显出抑制区域。
按照下述条件，通过顺序溅射75/25wt％比例的Ag层和ZnO层的方法淀积一种总厚度为3300_的Ag和ZnO的涂层。当氧化锌层大约为100_厚时，该涂层显示出没有抑制区。然而，当该薄膜是由不连续的ZnO层(小于50_)在Ag的基体中(即一种复合薄膜)形成的十分薄的岛组成时，该薄膜就具有8mm的校正抑制区。
用于淀积ZnO的条件如下：
靶子为20.3cm直径的ZnO；工作气体＝氩；工作气体压力＝4Pa(30mT)；阴极-阳极距离：40mm；初始基底温度：21℃；功率：RF磁控管，0.5KW。
用于淀积Ag的条件如下：
靶子为20.3cm直径的Ag；工作气体＝氩；工作气体压力＝4Pa(30mT)；阴极-阳极距离：40mm；初始基底温度：21℃；功率：DC磁控管，0.1KW。
实施例10
该实施例解释冷加工和退火的银粉和金粉对于用标准抑制区域试验表示的抗菌效果的影响。这类粉末的冷加工导致包含原子无序状态的有缺陷的表面结构，这种结构有利于释放能产生抗菌活性的离子。这种有缺陷结构的抗菌效果可以由于退火而被除去。
超细晶粒银粉(晶态粒径约30nm)可以喷洒到粘结带上然后进行试验。使用实施例7中所列方法，获得了5mm的抑制区。将超细晶粒Ag粉在275,700KPa(千帕斯卡)(40,000psi)的压力下压制成一种0.3g的片粒。当试验其抗菌活性时，该片粒产生9mm的抑制区。将超细晶粒银粉在一台球磨机中机械加工30秒钟。对所获粉末进行抗菌活性试验，试验时包括把加工过的粉末喷洒到粘结带上然后敷贴到试验板上，以及将粉末在上述条件下压制成片粒然后将这些片粒放置在试验板上。所观察到的抑制区分别为7mm和11mm。把一种由加工过的粉末压制成的片粒在500℃的真空条件退火1小时。对于这些经过退火的片粒，观察到3mm的较小的抑制区域。
这些结果表明，超细晶粒的银粉虽然其自身只具有小的抗菌效果，但是通过在球磨机中对该粉末进行机械加工或者通过将其压制成片粒来引入原子无序状态，可以使其具有提高的抗菌效果。通过在500℃下退火可使抗菌效果明显地降低。因此，机械加工的条件不应包括或者随后在高温条件下进行的加工，因为高温允许发生扩散。冷的机械加工能限制扩散，因而是优选的，例如可在室温下进行加工或在液氮中进行碾碎或研磨。
将1μm粒径的银粉用一种类似于上述的方法进行试验。将银粉喷洒于粘结带上并进行抑制区域试验。没有观察到抑制区域。将该粉末在一台球磨机中加工30秒钟，然后将其喷洒在粘结带上。在带子上粉末的周围观察到6mm的抑制区。当用275,700KPa(40,000psi)的压力将Ag粉(在球磨机中进行机械加工或在加工之后)压制成一种0.3g的片粒，结果分别观察到5mm和6mm的抑制区。一种由球磨机研磨过的粉末制成并在500℃下退火1小时后的片粒具有低得多的抗菌活性。最初该片粒具有一定程度的活性(4.5mm的抑制区)，但在以该片粒进行第二次试验时，已观察不到抑制区域。一种没有经过退火处理的对比用片粒即使是在经过14次的重复试验后仍能继续给出大于4mm的抑制区域。这一结果表明，在机械加工之后进行退火步骤，能限制抗菌金属Ag物质从粉末中大量地向外释放。
通过将粉末喷洒到粘结带并采用抑制区域试验的方法来试验一种作为粉末供应的超细晶粒金粉(20nm晶粒)的抗菌效果。对于超细晶粒金粉没有记录到抑制区域。用275,700KPa(40,000psi)的压力将这种金粉压制成0.2g的片粒。结果观察到10mm的抑制区域。当将压制成的片粒接着在500℃下真空退火1小时，结果发现其抑制区域为0mm。
该结果表明，通过诸如将超细晶粒材料压制成片粒的机械加工方法，可以提高金粉的溶解度并因此提高其抗菌效果。该抗菌效果可以通过退火而被除去。优选是进行冷加工。
其他的金粉末，包括2～5μm和250μm粒径的粉末，在上述机械加工的条件下没有显出抗菌效果。可以相信，细颗粒的超细晶粒金粉是一个重要的因素，它通过机械加工可以产生所希望的抗菌效果。
实施例11
该实施例用于解释一种通过反应溅射形成的复合抗菌涂层(复合薄膜的另一个实施例)。实施例7表明，通过在氩和1％氧的气氛中溅射，可以获得一种银的抗菌涂层(0.5KW，5.3Pa(40mTorr)，100mm阳极/阴极距离和20℃-产生11mm的抑制区)。
当使用氩和20wt％氧的工作气体在下列条件下溅射抗菌材料时，抑制区域在6～12mm的范围内。这一结果表明，在进行汽相淀积时供应一种反应性气氛可以在很宽范围的淀积工艺参数内产生一种抗菌的薄膜。
                        表6溅射条件
靶子：                    20.3cm直径，99.99％Ag
工作气体：                80/20wt％Ar/O2
工作气体压力：            0.3～6.7Pa(2.5～50mTorr)
总质量气体流量：          700sccm
功率：                    0.1～2.5KW
基底温度：                -5～20℃
阳极/阴极距离：           40～100mm
底部压力：                小于5×10-4Pa(4×10-6Torr)
实施例12
该实施例表明，本发明的涂层具有一种对广谱细菌的抗菌效果。
由Provincial Laboratory of Public Health for Northem Alberta提供了总共171种不同的细菌，其中包括18个属和55个类。将样品在20％的脱脂奶中迅速冷冻并在-70℃下保存数个月至数年的一段时间。不使用那些在标准的Kirby-Bauer敏感性试验中所用的条件下不易生存的难料理的微生物。
用一种消毒棉球将每一个冷冻样品刮下以便将其接种到一块血液琼脂板(BAP)中。将该培养板在35℃下保温过夜。将次日早上分离出的菌落在新鲜的BAPs上进行次级培养并将其在35℃下保温过夜。第二天，将这些微生物进行如下所述的Kirby-Bauer敏感性试验。
从每一个BAP次级培养物中选取相同形态的4至5个菌落(如果菌落较小则用较多菌落)并将其接种入各种含有约5ml胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)的单独试管中。将此肉汤在35℃下保温约2～3小时。此时，大多数肉汤培养基的浊度都已等于或超过0.5McFarland标准。对较浊的样品用无菌盐水稀释以获得一种目视浊度与标准样品大致相同的样品。为了帮助对浊度的目视测定，试管皆根据与白色背景有明显对比的黑线来读数。
有少量的微生物(链球菌属和棒状杆菌属)不能在TSB中很好存活。在保温之后，这些肉汤的浊度皆小于0.5McFarland标准。把一些取自BAP次级培养物中的附加菌落接种到这些试管中以将其浊度提高到与标准样品相接近的程度。
在调整细菌悬浮液浊度的15分钟内，将一种无菌棉球浸渍入每个肉汤中。将棉球压住试管的边缘转动以除去多余的液体。通过将棉球在整个琼脂表面上平稳地朝三个方向形成条纹，从而将接种物涂敷到一块Mueller Hinton(MH)琼脂板上。将3块1cm×1cm的涂银二氧化硅方形片放到每一块MH板上，然后将这些板翻转并将其在35℃下保温过夜。在下列条件下溅射涂层，通过XRD分析表明，这些涂层是一种银/氧化银复合薄膜：
靶子：                 20.3cm直径，99.99％Ag
工作气体：             80/20wt％Ar/O2
工作气体压力：         5.3Pa(40mTorr)
总质量气体流量：       700sccm
功率：                 0.1KW
淀积温度：             20℃
底部压力：             2.7×10-4Pa(2×10-6Torr)
阴极/阳极距离：        40mm
对比用微生物的BAP培养基由Provincial Laboratory提供，它包括：用于检查MH琼脂质量的金色葡萄球菌ATCC 25923；绿浓杆菌ATCC 27853；大肠杆菌：ATCC 25922，以及粪便肠球菌ATCC 29212。将这些培养基按相似的方法进行处理以便试验微生物，所不同的只是将标准的抗菌圆片而不是将涂银圆片施加于MH琼脂的细菌培养坪上。这些微生物表明，MH琼脂适用于标准ZOI试验。
经过在35℃下保温16～18小时后，测得在银片或抗菌片周围的抑制区具有很接近的mm值。从总区域的面积中减去圆片(1cm)的面积即可计算出校正的区域。代表性的抑制区域的结果示于表7中。
                             表7
                 广谱微生物对涂银*硅片的敏感性
        微生物              来源               校正的抑制区域(mm)表皮葡萄球菌RC-455               血                        10地衣型芽孢杆菌R-2138            胫骨                       6棒状杆菌属sp R-594               腿                        10单核细胞增多性李司忒氏菌R-590    血                        5粪便肠球菌SR-113                 骨                        5牛链球菌SR-62                    血                        10大肠杆菌R-1878                   尿                        11臭鼻杆菌R-308/90                腹腔                       10泄殖腔肠杆菌R-1682              未知                       8普通变形杆菌3781                 尿                        4Providencia stuartii U-3179      尿                        8柠檬酸细菌freundii U-3122/90     尿                        7沙门氏菌属tvphimirium ER-1154    尿                        6Serraria marcescens R-850        痰                        6绿浓杆菌U-3027                   尿                        10黄单胞菌属maltophila 90-108     未知                       9气单胞菌属caviae R-1211         伤口                       5粘膜炎布兰汉氏球菌R-2681        未知                       12银淀积*
实施例13
该实施例解释使用钽作为本发明涂层的粘结层。钽是一种公知的材料，它以中间层的形式可以增强薄膜与基底之间的粘结力。在该实施例中，用作试样的包括不锈钢(316)(1×1cm)和硅(1.7×0.9cm)以及小段乳胶管(5cm)，将这些试样用乙醇清洗，然后将这些试样的一半涂覆(溅射)以Ta的薄层(约100_)，然后在其上面淀积抗菌银薄膜。将第二组试样仅仅涂覆抗菌银薄膜。涂覆条件列在下面。虽然所有试样都具有相似的抗菌活性，但涂Ta的试样要比未处理的试样具有好得多的粘结性。粘结性是用ASTM方法D3359-87来测量，这是一种用于测定粘结力的标准试验方法。
                        表6-溅射条件
靶子：                     20.3cm直径，99.99％Ta
工作气体：                 99/1wt％Ar/O2
工作气体压力：             1.3Pa(10mTorr)
总质量气体流量：        700sccm
功率：                  0.5KW
阴极/阳极距离：         100mm
基底温度：              20℃
靶子：                  20.3cm直径，99.99％Ag
工作气体：              99/1wt％Ar/O2
工作气体压力：          5.3Pa(40mTorr)
总质量气体流量：        700sccm
功率：                  0.5KW
阴极/阳极距离：         100mm
基底温度：              20℃
实施例14
使用DC磁控管溅射法将银从20.3cm直径，99.98％纯银阴极淀积到硅片和铝片上，淀积时使用以水加湿的工业氩作为工作气体，总质量气体流量为700sccm。氩气加湿的方法是将其通过两个装有3升温水的长颈瓶和一个装有玻璃毛的空瓶，以便吸收任何游离的液体，然后再让该气体进入溅射装置。
溅射条件和在溅射银薄膜上进行的标准抑制区域试验的结果列于下面。使用未经水处理过的氩进行淀积而生成的银薄膜通常不具有抗菌性能，但当用一种氩/水蒸气混合物作为工作气体进行溅射时，这种银薄膜能产生高达8mm的校正抑制区域。
                              表8
                   用于抗菌涂层的DC磁控管溅射工作气体    工作气体压力    功率    基底温度    阳极/阴极距离    校正ZOI
          Pa(mTorr)工业氩        1.3(10)       0.5KW     -10℃         100mm          0mm通过水的Ar    1.3(10)       0.5KW     -10℃         100mm          8mm
实施例15
该实施例用于解释，根据本发明的另一方面，通过照射来活化涂层的方法。
将一组1.9×0.7cm的硅片用DC磁控管溅射涂覆一层3000_的金属银涂层，溅射时使用下列条件：
靶子：              20.3cm直径，99.99％Ag
工作气体：          99/1wt％Ar/O2
工作气体压力：      5.3Pa(40mTorr)
总质量气体流量：     700sccm
功率：               0.5KW
基底温度：           20℃
阳极/阴极距离：      100mm
将涂覆的硅片分成4组，分别用不同剂量-0、1、2和4兆拉德的γ-射线照射，γ源为在Isomedix Inc.，Morton Grove，II.U.S.A.中的60Co源。通常将样品布置成垂直于入射的射线。在照射后，使用如前面实施例给出的标准的抑制区域来测定样品对带有金色葡萄球菌(ATCC #25923)的Mueller Hinton琼脂(Difco，Mi)的生物活性(抗菌活性)。所获结果汇总于表9中。
                          表9
             γ-射线对抗菌涂层生物活性的影响
  γ-射线剂量(兆拉德)                 校正的抑制区域(mm)
          0                                   11
          1                                   14
          2                                   17
          4                                   20
这些结果一般表明，在照射剂量与观察到的对该硅片的生物效应之间所存在的剂量对数关系。该结果说明，γ-射线能进一步活化本发明的涂层，从而提高其抗菌效果。
将抗菌薄膜按照平行于入射射线的取向进行重复的实验。这种取向显著地降低了抗菌涂层的活性，从而导致与那些未经照射的对照物相比，观察不到抑制区域的增加。
实施例16
该实施例用于解释用γ-射线来活化本发明的抗菌涂层，照射时使用一种接近于所说材料的绝缘材料。
将一组尺寸为2.5cm×2.5cm的高密度聚乙烯网片(例如用于烧伤创口的敷料)在于实施例15相似的条件下溅射涂覆金属银，不同的只是所用功率为0.1KW。然后将该涂覆的网片按实施例15的方法照射(垂直取向)4兆拉德的剂量。对比网片样品(涂银，但不照射)给出10mm的ZOI(经校正)，而经照射的样品给出14mm的ZO(经校正)。
对另一批涂覆网片的样品进行照射，照射时将样品夹在两块尺寸为2.5cm×2.5cm，表面具有1000_厚的热生长氧化物层的硅片之间，该硅片由AlbertaMicroelectronics Centre，Edmonton，Alberta供应。对这种网片样品进行生物活性试验，结果产生26mm的ZOI(经校正)。不受同样的限制，可以相信，这种硅片能提供一种能够向前分散入抗菌涂层中的电子源，从而进一步提高了抗菌效果。
用大块的金属银薄板进行试验，以便确定它是否能通过γ-射线照射来活化到能产生抗菌效果的程度。将该大块的金属银薄板样品在空气中于140℃退火90分钟，然后将其照射4兆拉德的剂量。对该样品进行了生物活性试验，但没有产生ZOI。该结果表明，这种呈正常有序晶态的大块银具有过分少的原子缺陷，以致于不能用本发明的方法加以活化。
实施例17
该实施例用于解释一种含有原子无序状态，其无序程度足以产生抗菌效果的抗菌涂层，根据本发明，可以通过γ-射线照射而将其进一步活化。
按照实施例15的方法将银薄膜溅射在硅片上，所不同的只是将气体压力从5.3Pa(40mTorr)降低至0.7Pa(5mTorr)，结果导致在涂层中较低程度的原子无序状态。然后将该银薄膜按实施例15的方法照射4Mrad剂量的γ-射线。将该照射薄膜和对比薄膜(未照射)进行生物活性试验。该对照薄膜只产生1mm的ZOI(经校正)，而照射涂层则产生10mm的ZOI(经校正)。这一结果表明，在这样一种使材料所含原子无序状态不足以产生抗菌效果的程度的条件下制备的抗菌材料，可以通过γ-射线源的照射来将其活化到具有抗菌效果。
实施例18
该实施例用于解释银配位离子的生成，所说银配位离子不同于Ag+离子，它能十分有效地产生抗菌效果。该实施例提供了各种不同银溶液的对比扩散数据和抑制区(ZOI)的数据。
制备一些能产生10,000ppm Ag，其形态为AgNO3、Ag(NH3)2 +、Ag(CN)2 -、Ag(S2O3)2 3-和Ag(蛋白)的溶液。
这些银溶液的制备方法如下：1)Ag(S2O3)2 3--将2.66gAgCl溶解于150ml去离子水中。向其中加入17.22g
          Na(S2O3)，然后用去离子水将其稀释至体积为200ml。2)Ag(CN)2 --将等体积的12.5g/L的AgCN和50g/L的KCN混合。3)Ag(蛋白)-用两种蛋白银样品试验。将一种蛋白银粉末(0.5g Sigma S-6767，
       lot #121H3437，20％Ag)加入10ml去离子水中。将另一种蛋
       白银粉末(1.25g Sigma S-9017，lot #33H3456，8％Ag)加入10ml
       去离子水中。4)Ag(NH3)2 +-将硝酸银加入氢氧化铵中以形成黑色沉淀。向该溶液中滴加额外
        的氢氧化铵直至沉淀重新溶解，结果在溶液中留下了配位银离子
        Ag(NH3)2 +。
另外还制备了一些含有与试验溶液中相同浓度的硝酸盐、氨水、氰化物和硫代硫酸盐的对比溶液。用抑制区域试验来测定这些试验溶液的抗菌效果。将一种含有25μl的每一种试验溶液的检测片(Sensi disc)(纤维素制，6mm直径)放在一块MHA(Difco介质)试验板的中心部位。将MHA试验板放在37℃的恒温箱中，使检测片上的银配合物或离子扩散4小时。4小时后，将检测片从试验板上取下并用中子活化分析法分析其中的银含量(NAA，Unirersity of Alberta SlowpokeReactor Facility)。用另一组试验板来测定每一个检测片中的银配合物或离子对金色葡萄球菌的抑制区域。从试验板上的两个部位，即抑制区域的边缘和检测片的下面，采集琼脂样品。用NAA法分析琼脂样品中的银含量。也测定了对比溶液的抗菌效果，结果发现，没有产生抑制区域。所获结果列于表10中。
                             表10
               Ag+离子与银配位离子的抗菌效果比较
试验溶液       ZOI            银含量(ppm)              ZOI的边缘
              (mm)       检测片中      检测片下AgNO3             6           9000          100              1.8Ag(NH3)2 +       18          7300          221              1.7Ag(CN)2 -         70          1400          420              4.3Ag(S2O3)2 3-    36          *             *                *Ag(蛋白)           6           *             *                *
*未测
上面的结果表明，已知能离解产生Ag+离子的银盐或化合物(例如硝酸银和蛋白银)只具有有限的抗菌效果(6mm ZOI)。而对于那些能释放出银配位离子而不是Ag+(例如Ag(NH3)2 +、Ag(CN)2 -和Ag(S2O3)2 3-)的银组合物，其抗菌效果要好得多。同时还表明，与Ag+离子相比，银配位离子能够在琼脂介质中进一步扩散，因此能从银源达到进一步的抗菌效果。
不受同样的限制，可以相信，银离子之所以在其抗菌效果方面具有较小的效果，这是因为它容易与已知存在于琼脂中的氯离子反应而很容易沉淀于琼脂介质中。另一方面，银配位离子显示出更高程度的抗菌效果和更快的扩散。也可以相信，银配位离子不会与氯离子沉淀到这样的程度，从而使它能适用于那些要与含氯离子的流体接触的工业系统或医疗器件。
实施例19
该实施例给出对某些银抗菌涂层的对比扩散数据和抑制区域数据。
按照表11的条件溅射制备三种银薄膜。
                            表11
  溅射条件          薄膜1           薄膜2           薄膜3靶子(20.3cm直径)      99.99％Ag        99.99％Ag       99.99％Ag工作气体              99/1wt％Ar/O2   99/1wt％Ar/O2  99/1wt％Ar/O2工作气体压力          0.7Pa            5.3Pa           5.3Pa总质量流量            700sccm          700sccm         700sccm功率                  0.5KW            0.5KW           0.5KW基底温度             21℃           21℃         21℃阳极/阴极距离        100mm          100mm        100mm
将这些涂层按照前面实施例中的ZOI试验法测定其抗菌活性。按照实施例18那样，在琼脂介质中扩散4小时之后，用NAA法测定其中的银含量。将比较结果列于表12中。
                           表12
                       银涂层的抗菌效果试验薄膜        Ag的种类      CZOI            银的含量(ppm)
                          (mm)      薄膜下面        ZOI边缘薄膜1           Ag+         2          35              0.8薄膜2           AgX1        12         8.5             0.7薄膜3           Ag++AgX1   12         654             0.41AgX是银配位离子或离子对
对于薄膜1来说，它主要是释放Ag+离子，同时由于银在薄膜下面沉淀成AgCl，故只产生一个小的ZOI。对于薄膜2来说，由于只有1/4的银在试验片下面沉淀，故可产生大得多的ZOI(6X)。这就表明，形成了一种不同于Ag+的银配位离子，它能更容易地扩散。可以相信，由于配位银离子的性质，导致了其扩散的加速。薄膜3能释放出比薄膜1和2多得多的银，但是银的大部分呈Ag+的形式，它在薄膜下面沉淀为AgCl。然而，ZOI的大小表明，除了Ag+之外，配位银离子能产生比Ag+大得多的迁移率。可以相信，产生了负的氢氧化银离子Ag(OH)2 -、Ag2(OH)3 -或Ag3(OH)4 -中的一种或多种离子。当琼脂中有氯化物存在时，可以生成负的氢氧化银-氯的配合物。
实施例20
该实施例用于解释氰化银配位离子的沉淀以及这种离子的抗菌效果。
把通常用于电镀的一种氰化银镀液用于测定抗菌效果，在一个标准ZOI试验中，将25μl镀液加在一个检测片上。该氰化银镀液含有37g/L氰化银、45g/L氰化钾和30g/L碳酸钾。产生的ZOI覆盖了整块试验板，这表明校正的ZOI大于94mm。在AgCN镀液中所能达到的最大银浓度为30,000ppm。根据以前的工作得知，这种浓度的AgNO3不能产生大于6mm的ZOI。对氰化物离子单独达到的效果进行了测定，其方法是将25μl的45g/L KCN加在检测片上并重复ZOI试验。结果产生了12.5mm的校正ZOI。用一种AgCN在蒸馏水中的溶液(37g/L)进行了同样的ZOI试验。结果观察到14mm的校正ZOI。
在镀液中银离子对氰化物离子的比例为0.37∶1。这有利于形成一种负的氰化银配合物Ag(CN)2 -或作为离子对的AgCN(aq)。上述结果表明，这些配位银离子具有抗菌效果并能提高在琼脂介质中的迁移率。
将一种滤纸的薄带用50μl的硝酸银溶液(10,000ppm Ag)或氰化钾溶液(6,400ppm CN-)处理，将这些纸带放在MHA试验板上进行标准ZOI试验。硝酸银对比纸带给出8mm的校正ZOI，而KCN对比纸带则没有给出ZOI。当将一条硝酸银纸带和一条氰化钾纸带相互呈直角交叉地放在MHA试验板上时，从硝酸银纸带给出30mm的校正ZOI，而从氰化钾纸带上给出22mm的校正ZOI。
这一结果表明，介质中的硝酸银与氰化钾结合而生成的配位银离子具有比上述任一种单独的溶液更大的抗菌效果。
实施例21
该实施例用于解释氯化银配位银离子的抗菌效果。
将氯化银在413,550KPa(60,000psi)压力下压制成0.2g的片粒，并将其放在MHA试验板上用标准的ZOI试验进行测定。结果产生了8mm的抑制区域。另外将0.15g AgCl和0.05g NaCl在60,000psi的压力下压制成片粒并进行相似的测定。结果观察到24mm的抑制区。
增加氯离子的浓度有利于形成配位银离子AgCl2 -，前面已说明，这种离子具有比AgCl更高的抗菌效果。
将一种硝酸银溶液(10,000ppm Ag)用检测片(25μl)按ZOI试验来测试。观察到6mm的抑制区。另外将相同浓度的AgNO3在一块补加有5％NaCl的琼脂板上测试。结果观察到20mm的抑制区，这表明它具有提高的抗菌效果。一块加有5％NaCl的对比用琼脂板不能抑制细菌(金色葡萄球菌)的生长。
可以相信，较高浓度的氯化物有利于配位银离子Ag(Cl)2 -的生成。这种离子显示出3倍于来自硝酸银的Ag+的抗菌效果。实施例22-动物试验-刺激性
主要的皮肤刺激研究是以一种新西兰白兔(NZW)作为对象，使用一种涂覆有本发明的抗菌金属的纱布进行的。使用实施例7中的工艺条件，以99/1wt％的Ar/O2为工作气体将所说涂层淀积在一种USP型VII纱布上。
将这些涂覆的纱布敷贴在一只新西兰白兔一侧被擦伤和未被擦伤的皮肤上。在经过24小时后将纱布除去并分别在除去纱布1、24和48小时后对该皮肤上的部位按产生的红斑和水肿进行评价分级。
所有的动物都存活到研究试验结束。在任何一个动物上都没有观察到红斑、水肿或感染。可以作出结论，当将纱布敷贴于雄性或雌性的NZW兔子的皮肤上时，不会引起局部的刺激作用。实施例23-动物试验-过敏性
研究了Hartley Guinea猪对用本发明的抗菌金属涂层涂覆的USP型VII纱布表现的过敏性。将这些纱布按实施例7的方法使用99/1wt％的Ar/O2进行涂覆。由于这些材料不适用于注射，因此采用开口辅药技术并用干冰敷贴于有感应的区域以最接近地模拟临床处理情况。
没有迹象表明敷贴的纱布能引起红斑和红肿，并且对任何一个动物都没有观察到感染。所有动物都存活到研究试验结束。
当用开口辅药技术试验时，将涂覆的纱布敷贴于雄性的Hartley Guinea猪的皮肤上不会引起局部过敏。
实施例24
该实施例用于解释银粉/NaCl混合物由于据信为AgCl2 -的配位银离子的作用而产生一种抗菌效果。
将银粉(1μm)和NaCl(25％)用下述条件压制成片粒。按抑制区域法用这些片粒来测定其抗菌效果。同时用一种压制银粉的对比物来进行抑制区域试验。所获结果示于表13中。
                              表13
                       银粉/NaCl的抗菌效果
  片粒                   压缩kg(lb)                     ZOIAg+25％NaCl                 454(1000)                      26mmAg+25％NaCl                 1361(3000)                     20mmAg+25％NaCl                 2268(5000)                     19mmAg粉                         454(1000)                      ＜1mm
实施例25
该实施例用于解释溅射淀积的银薄膜的结构和化学特征，这种薄膜在用前面实施例所述的抑制区域试验时，显示出优良的抗菌活性(校正的抑制区域，CZOI)。这种薄膜是在表14中列出的条件下，通过溅射一个固体的20.3cm直径的平面银磁控管靶子使其淀积在硅片基底(离开靶子100mm)上而形成的。总质量气体流量为700sccm。基底温度对银熔点(1234K)的比值T/Tm小于0.3，薄膜的厚度通常为3000_，在每一种情况下的入射角皆为90°(正常入射)。在该实施例中描述了淀积的银的特征以及那些随后进行了退火(在空气中140℃下90分钟)的银的特征。这些薄膜的特征在于其结构(晶粒大小、缺陷类型、重结晶作用)和化学性质(掺杂剂浓度(此处是指掺杂剂相对于氧或氧化物含量的原子％)以及电化学静止电位)。所获结果列于表15和表16中。
薄膜中的掺杂剂浓度用X-射线光电子能谱(XPS)和次级离子质谱(SIMS)法测定。在XPS技术中，使用一种单色AlKα X-射线来作为入射光束。在一个2mm×2mm的面积内用一种4KV的Ar离子束进行光栅扫描以便清除表面污染物和使其暴露出新鲜的表面以供XPS分析之用。使用一股12.5KV的正的铯离子束来进行SIMS分析。对于淀积的和退火的薄膜二者，由XPS和SIMS数据计算得的掺杂剂的浓度汇总于表15和表16中。可以看出，本发明的生物活性银薄膜的一个较佳特征是存在一种掺杂剂。XPS和SIMS的数据皆表明，在此情况下，掺杂剂是氧或者是氧化银和氧二者，在主体薄膜中，掺杂剂没有与银离子发生化学结合。而且，掺杂剂作为氧被掺杂到这样的数量，以致于超过了它在室温时在银中的固体溶解度。
作为淀积的和退火的薄膜的晶粒大小可根据透射电子显微镜(TEM)拍摄的图象来测量。列于表10和表11的这些数据表明，本发明的抗菌活性银薄膜的平均晶粒粒径小于200nm。淀积而成的活性薄膜的平均晶粒粒径小于约140nm。淀积而成的最活性的薄膜的平均晶粒粒径小于约90nm。另外，高分辨率的透射电子显微镜表明，重结晶(Trec)开始于约90℃。这些细晶粒的，生物活性的薄膜的晶粒生长发生于比0.33Tm低得多的温度，尤其是低于140℃，此处的Tm是指以绝对温度K表示的银的熔点。一般说，重结晶会降低抗菌活性。然而，具有高含量氧化银(涂层3和6)的涂层能在退火后保留其抗菌活性。可以相信，能栓住足够的原子缺陷，从而能在退火后保留抗菌活性。
TEM分析还表明，生物活性的银薄膜含有许多生长孪晶。当在空气中于140℃退火90分钟时，这些生长孪晶消失而退火孪晶出现。然而，后一种孪晶是由于恢复、重结晶和晶粒生长的结果，这几种作用将银薄膜转变为低能状态。很明显，这些淀积成的银薄膜，由于与正在进行这类晶粒生长的生长孪晶共存，因而处于较高的能态。因此，在淀积薄膜中存在上述的这些缺陷是本发明抗菌涂层的一个区别特征。图1和图2皆是TEM的照片，它们分别示出在淀积的和退火的银薄膜中观察到的晶粒大小和孪晶。
银薄膜的静止电位可在1摩尔(1M)氢氧化钾(KOH)溶液中，用一个饱和甘汞电极(SCE)作为参考电极而测得。表15和表16示出，只有在静止电位为正值时，所说银薄膜才能显示出抗菌行为。当静止电位为负值时，观察不到生物活性。
                            表14
               适于溅射淀积的银抗菌涂层的生长条件
ID编号                               生长条件
           气体组成                压力Pa(mTorr)           功率(KW)
   1     99％Ar，1％O              1.3(10)                   0.10
   2     99％Ar，1％O              1.3(10)                   0.50
   3     99％Ar，1％O              5.3(40)                   0.05
   4     99％Ar，1％O              5.3(40)                   0.10
   5     99％Ar，1％O              5.3(40)                   0.50
   6     80％Ar，20％O             5.3(40)                   0.10
                             表15
                 溅射淀积的银抗菌涂层的结构特征
生长条件                        淀积的
ID编号   晶粒大小  掺杂剂浓度  静止电位     缺陷     CZOI
           (nm)     原子％O       mV                 (mm)
                               (对SCE)1
  1         37        5.5        +125      生长孪晶    9
  2         148       0          -342      -           2
  3         21        20.0*     +150      生长孪晶    10
  4         19        8.0        +135      生长孪晶    7
  5         41        3.4        +131      生长孪晶    9
  6         22        58.0*     +146      -           8
大块银      ＞200     0          -170      -           ＜1
*作为AgO2
1这些数值存在偏差±20mV
  -未测
                           表16
                  退火银抗菌涂层的结构特征
生长条件             在140℃退火90分钟
ID编号    晶粒大小  掺杂剂浓度 静止电位     缺陷      CZOI
            (nm)      原子％O     mV                  (mm)
                               (对SCE)1
  1          91         -        -6        退火孪晶     1
  2          135        0        -224      退火孪晶     0
  3          130        16.0*   +121      退火孪晶     10
  4          73         0.8      +33       退火孪晶     8
  5          132        0.7      -29       退火孪晶     0
  6          -          31.0*   +127      -            8
大块银       ＞200      0        -170      -            ＜1
*作为Ag2O
1这些数值存在偏差±20mV
-未测
在本说明书中述及的所有出版物都适合于本领域技术人员的水平，这些出版物皆与本发明有关，本文将所有这些出版物引为参考，对每一份出版物都逐一地和单独地引为参考。
本说明书中的术语和词组皆是用作解释的术语而不是用于限制。在使用这些术语和词组时，并不排除所解释的和描述的特征的等同物，应予指出，本发明的范围仅受下面权利要求书的限定。

Claims (30)

1.一种细颗粒的抗菌材料，它含有颗粒粒径小于200nm的细颗粒结晶粉末形式的一种或多种抗菌金属，或其合金或化合物，其特征在于它具有足够的原子无序状态，从而使得该材料在与醇或水基电解液接触时，能以足够产生局部抗菌效果的浓度，持续地释放包括至少一种金属的原子、离子、分子或群集体，其中的抗菌金属是与一种不同材料的原子或分子形成于基体中，所说不同材料选自惰性生物相容金属、氧、氮、氢、硼、硫、卤素以及抗菌金属或惰性生物相容金属中之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物和卤化物。
2.如权利要求1所述的抗菌材料，其中所说的抗菌金属选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn或它们的合金或化合物，而其中的惰性生物相容金属选自Ta、Ti、Nb、B、Hf、Zn、Mo、Si和Al。
3.如权利要求2所述的抗菌材料，其中所说的抗菌金属选自Ag、Au或Pd，而其中的惰性生物相容金属选自Ta、Ti或Nb。
4.如权利要求1所述的抗菌材料，它主要包括纯的金属银、氧化银和被捕集或被吸收的氧原子。
5.如权利要求1、2、3或4所述的抗菌材料，其存在形式为一种晶粒粒度小于20nm的超细晶粒粉末，或者一种晶粒粒度小于140nm的细颗粒粉末。
6.权利要求1的抗菌材料，其中的抗菌材料是结晶形式的金属银或其合金或化合物，并且其中该材料的特征在于当在1M氢氧化钾溶液中，相对于饱和甘汞参考电极进行测量时，它具有正的静止电位，以及它的重结晶温度对它的熔点的比值，以绝对温度K计，(Trec/Tm)小于0.33，以及当它与醇或水基电解液接触时，能以足够产生局部抗菌效果的浓度持续地释放含银的原子、离子、分子或群集体。
7.如权利要求6所述的材料，该材料的特征还在于，其重结晶温度对其熔点的比值，以绝对温度K计，(Trec/Tm)小于0.3。
8.如权利要求6所述的材料，该材料的特征还在于，其重结晶温度低于140℃。
9.如权利要求8所述的材料，该材料的特征还在于，其颗粒粒径小于200nm。
10.如权利要求8所述的材料，该材料的特征还在于，其颗粒粒径小于140nm。
11.如权利要求8所述的材料，该材料的特征还在于，其颗粒粒径小于90nm。
12.如权利要求9-11之任一项所述的材料，其存在形式为超细晶粒粉末。
13.如权利要求12所述的材料，其形式为(a)基本上纯的金属银，(b)基本上纯的金属银和氧化银的混合物，或(c)基本上纯的金属银和被吸收、被捕集和被反应的氧的原子或分子，以及还可以含有的氧化银。
14.一种细颗粒抗菌材料的生产方法，该方法包括：
将在基体中的一种或多种抗菌金属与一种不同材料的原子或分子一起，以粉末形式，通过汽相淀积而淀积在一个冷基底上，以获得一种具有原子无序状态的结晶材料，从而使得所说粉末在与醇或水基电解液接触时，能够将至少一种抗菌金属的离子、原子、分子或群集体，以足够产生局部抗菌效果的浓度，持续地释放入醇或水基电解液中，其中所说的不同材料选自惰性生物相容金属、氧、氮、氢、硼、硫、卤素以及抗菌金属或惰性生物相容金属的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物和卤化物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的抗菌金属选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn或这些金属中的一种或多种的合金或化合物，并且其中惰性的生物相容金属选自Ta、Ti、Nb、B、Hf、Zn、Mo、Si和Al或这些金属中的一种或多种的合金或化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的抗菌金属选自Ag、Au或Pd，并且其中惰性的生物相容金属选自Ta、Ti或Nb。
17.如权利要求16所述的方法，其中在汽相淀积时，氧被包含在工作气氛中，从而使得氧的原子或分子被捕集或被吸收在基体中。
18.如权利要求17所述的方法，其中被淀积的抗菌金属是基本上纯的金属银或氧化银，而其中的氧被包含在工作气氛中，从而使得淀积的材料包含基本上纯的金属银，以及氧化银和被捕集或被吸收的氧的原子或分子中之一或二者。
19.如权利要求16、17或18所述的方法，其中的材料的颗粒粒径小于200nm。
20.如权利要求16、17或18所述的方法，其中的材料的颗粒粒径小于140nm。
21.如权利要求16、17或18所述的方法，其中的材料的颗粒粒径小于20nm。
22.权利要求14、15、16或17的方法，还包括
用一种低线性能量转移形式的射线照射所说的材料，从而使得该材料能以一种足以产生局部抗菌效果的浓度，释放出其中的至少一种抗菌金属。
23.如权利要求18所述的方法，其中所说的材料是一种超细晶粒粉末。
24.如权利要求22所述的方法，其中所说的材料是在淀积时能限制扩散并且在淀积之后能限制退火和重结晶的条件下，将一种涂层汽相淀积于基底上而形成的。
25.如权利要求24所述的方法，其中所说的涂层是在这样一种条件下通过磁控管溅射而形成的，所说条件是以K表示温度，需要涂覆的表面的温度对需要淀积的抗菌材料的熔点的比值小于0.5，以及工作气体的压力大于1.3Pa(10mT)。
26.如权利要求22的方法，其中所说射线的形式选自γ-、β-和X-射线。
27.如权利要求26的方法，其中所说射线源是γ射线，所用的剂量等于或大于1Mrad。
28.如权利要求27的方法，其中所说被照射的抗菌材料是按基本上垂直于入射射线的取向而被照射。
29.如权利要求28的方法，其中所说的材料在照射时被布置在靠近一种绝缘材料的位置上。
30.如权利要求29的方法，其中所说的材料在被照射时被夹在两个氧化硅表面之间。
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Owner name: SMITH + NEPHEW CO., LTD.

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TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100604

Address after: London, England

Patentee after: Smith and repair (Overseas) Co. Ltd.

Address before: Alberta, Canada

Patentee before: Newkryst Medical Co.

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CX01 Expiry of patent term

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Granted publication date: 20020904