KR100335039B1 - 항미생물 재료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1종 이상의 항미생물 금속을 포함하는 항미생물 물질의 형성방법에 관한 것으로서, 상기 재료에 원자의 무질서 상태가 보유될 수 있도록 확산을 제한하여, 원자, 이온, 분자 또는 상기 금속중 1종 이상의 집단을, 알코올이나 물을 기초로 하는 전해질내에, 상기 물질의 정상적인 결정상태일때에 비해 증가된 속도로 제공하는 조건하에서, 1종 이상의 항미생물 금속을 포함하는 물질내에 원자 무질서를 발생시키는 단계 ; 및 상기 물질에 선형의 저에너지 전달 형태의 방사 에너지를 조사하여, 국소적 항-미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 1종 이상의 항-미생물 금속을 방출시키는 단계로 이루어지는 항미생물 물질의 형성방법에 관한 것이다.

Description

항미생물 재료{ANTI-MICROBIAC MATERIALS}

본 발명은 알코올 또는 전해질과 접촉하는 경우에 항미생물 금속종을 지속적으로 방출시키는 항미생물 금속 피막, 박막 및 분말을 생성시키는 방법에 관한 것이다.

효과적인 항미생물 피막에 대한 필요성은 의료 분야에서 널리 확립되었다. 정형외과용 핀, 플레이트 및 이식체로부터 상처 붕대 및 요도 카테테르와 같은 의료 기기 및 기구를 사용하는 내과의 및 외과의는 항상 감염을 예방해야 한다. 또한, 저렴한 항미생물 피막이 소비자 건강보호 및 개인 위생 제품, 및 생물의학/생물공학 실험실용 설비에 사용되는 의료 기기에 응용된다. 본원 및 특허청구의 범위에서 사용되는 용어 "의료 기기"는 모든 이러한 제품을 포함하는 것을 의미한다.

Ag, Au, Pt, Pd, Ir (즉, 귀금속), Cu, Sn, Sb, Bi 및 Zn과 같은 금속이온의 항미생물 효과는 공지되어 있다 [참조: Morton, H.E., Pseudomonas in Disinfection, Sterilization and Preservation, ed. S.S. Block, Lea and Febiger, 1977 and Grier, N., Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilization and Preservation, ed. S.S. Block, Lea and Febiger, 1977]. 항미생물 특성을 가지는 금속 이온 중에서는, 은이 아마도 가장 널리 공지되어 있는데, 그 이유는 은이 저농도에서 현저히 우수한 생물활성을 갖기 때문이다. 이러한 현상은 미동작용으로서 언급된다. 현대의 의료 실무에 있어서, 미생물 감염의 예방 및치료를 위해, 은의 무기 및 유기 가용성 염 둘 모두가 사용된다. 이들 화합물은 가용성 염으로서는 효과적이지만, 유리 은이온의 제거 또는 착화를 통한 손실로 인해 보호를 연장시키지 못한다. 이들은 상기 문제점을 해결하기 위해서, 일정한 간격을 두고 재사용되어야 한다. 그러나, 특히 내재용 또는 이식용 의료 기기의 경우에는, 재사용이 항상 실용적이지는 않다.

저수준의 용해도를 갖는 은 함유 복합체를 생성시켜서 치료 동안 은이온의 방출을 지연시키려는 시도가 이루어져 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제2,785,153호에, 이를 위한 콜로이드성 은단백질이 기술되어 있다. 이들 화합물은 크림으로서 제형화되는 것이 일반적이다. 이들 화합물은 제한된 효능으로 인해, 의료 분야에서 널리 응용되는 것으로 밝혀지지는 않았다. 은이온 방출 속도는 매우 느리다. 또한, 이러한 화합물로부터의 피막은 접착성, 내마멸성 및 저장 수명의 문제점으로 인해 제한되어 왔다.

항미생물용 은 금속 피막의 사용이 제안되었다 [참조예 : Deitch et al., Anti-microbial Agents and Chemotherapy, Vol. 23(3), 1983, pp. 356-359 and Mackeen et al., Anti-microbial Agents and Chemotherapy, Vol. 31(1), 1987, pp. 93-99]. 그러나, 금속 표면으로부터의 은이온의 확산은 무시되어도 좋기 때문에, 이러한 피막만으로는 필요한 수준의 효능을 제공하지 못한다는 것이 수용되는 것이 일반적이다.

은 금속 피막은 미국의 스파이어 코포레이션(Spire Cprporation)에서 상표명 SPI-ARGENT로서 생산하고 있다. 이 피막은 이온-빔 보조 침착(IBAD) 피복 방법에의해 생성된다. 내감염성 피막은 억제 시험 부위에 의해 설명되는 바와 같이, 수용액 내에서 침출되지 않아서, 은 금속 표면이 항미생물적 양의 은이온을 방출시키지 않는다는 신뢰성을 강화시키는 것으로 규정된다.

필요한 항미생물 효능을 발생시키기 위한 금속 은은 제조되지 않았지만, 다른 연구자들은 신규한 활성화 방법을 시도하였다. 이러한 방법 중 한가지는 금속 은 이식체의 전기적 활성화를 이용하는 것이다 [참조: Marino et al., Journal of Biological Physics, Vol. 12, 1984, pp. 93-98]. 그러나, 특히 움직이는 환자의 경우에는 금속 은의 전기적 자극 방법이 항상 실용적이지는 않다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 시도는 전지 작용을 통해 현장에서 전류를 발생시키는 것을 포함한다. 상이한 금속의 금속띠 또는 층이 박막 피막으로서 기기 상에 침착된다. 갈바니 전지는 서로 접촉하고 있는 2개의 금속이 전기 전도성 유체 중에 위치하는 경우에 생성된다. 하나의 금속층은 전해질 중에 용해되는 애노드로서 작용한다. 제 2 금속은 캐쏘드로서 작용하여 전기화학 전지를 작동시킨다. 예를 들어, Cu와 Ag의 교호적 층의 경우에, Cu가 애노드이어서 Cu⁺이온을 전해질 내로 방출시킨다. 금속 중 더욱 희귀성인 Ag가 캐쏘드로서 작용하며, 더 큰 정도로 이온화되고 용액이 되지 않는다. 이러한 성질의 대표적 기기는 1989년 12월에 허여된 헤인스(Haynes) 등의 미국 특허 제4,886,505호에 기술되어 있다. 상기 특허에는, 2가지 이상의 상이한 금속의 스퍼터링된 피막이 기술되어 있는데, 금속 중 하나에 스위치가 부착되어, 스위치가 폐쇄되면, 금속 이온이 방출된다.

종래의 연구로, 은 및 구리와 같은 교호적인 상이한 금속의 얇은 적층물로 구성된 필름이 표면을 먼저 에칭하는 경우에 용해될 수 있음이 입증되었다. 이 경우에, 에칭 공정으로 인해 고도의 텍스처 표면이 생성된다 [참조: M. Tanemura and F. Okuyama, J. Vac. Sci. Technol., 5, 1986, pp 2369-2372]. 그러나, 이러한 다중 적층 필름의 제조 방법은 시간 소비적이며, 비용이 많이 든다.

금속 피막의 전기적 활성화는 상기 문제점에 대한 적합한 해결책을 제공하지 못하였다. 전해질이 존재하고, 갈바니 커플의 2가지 금속 사이의 전기적 연결이 존재하는 경우에만, 전지 작용이 일어날 것임을 유의해야 한다. 2가지 금속 사이의 금속 계면에서는 주로 갈바니 부식이 일어나지 때문에, 전기 접촉은 지속되지 않는다. 따라서, 연장된 기간에 걸쳐 금속 이온의 연속 방출은 가능하지 않다. 또한, 은과 같은 금속을 방출시키기 위한 전지 작용을 수행하는 것이 어렵다. 전술한 바와 같이, 최대의 항미생물 효과를 나타내는 금속 이온은 은, 금, 백금 및 납 같은 귀금속이다. 캐쏘드 물지로서 작용하여 애노드에서 은과 같은 귀금속을 방출시키기 위해 이들 금속보다 더 희귀한 금속은 거의 없다.

은 금속 표면을 활성화시키기 위한 제 2 방법은 열 또는 화학약품을 사용하는 것이다. 각각 1984년 10월 16일 및 1986년 10월 7일에 허여된 스케일스(Scales) 등의 미국 특허 제4,476,59호 및 제4,615,705호에는, 내부보철용 이식체 상에서 은 피막을 활성화시켜서, 이들 피막을 180℃보다 높은 온도로의 가열 또는 과산화수소와의 접촉에 의해 생체침식성이 되게 하는 방법이 기술되어 있다. 이러한 처리는 피복되고 활성화될 수 있는 기판/장치용으로 제한된다.

하기의 특성을 갖는 효율적이고 저렴한 항미생물 재료가 여전히 요구되고 있다 :

- 치료적 활성 수준으로의 항미생물제의 지속적인 방출;

- 광범위한 장치 및 재료에 대한 적용;

- 유용한 저장 수명; 및

- 포유류에 대한 저독성.

금속 피막은 스퍼터링과 같은 증착 기술에 의해 박막으로서 생성되는 것이 통상적이다. 금속, 합금, 반도체 및 세라믹의 박막이 전자 부품의 제조에 광범위하게 사용된다. 이들 및 다른 최종 용도는 박막이 최소한의 결함을 갖는 조밀한 결정 구조물로서 생성되는 것을 필요로 한다. 필름은 종종 침착 후에 어닐링되어, 입자 성장 및 재결정화를 향상시키고 안정한 특성을 발생시킨다. 금속 필름을 침착시키는 기술은 알.에프. 번샤흐(R.F. Bunshah)등의 문헌["Deposition Technologies for Films and Coatings", Noyes Publications, N.J., 1982] 및 제이.에이. 토른톤(J.A. Thornton)의 문헌["Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings", J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666-670, 1974]에 개시되어 있다.

1982년 4월 20일에 허여된 멘젤(Menzel) 등의 미국 특허 제4,325,776호에는, 집적 회로에 사용하기 위해 특정 금속으로부터 거친 결정 또는 단일 결정 금속 필름을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 금속 필름은 금속층이 비결정질상이 될 정도로 냉각 기판(90℃ 미만)상에 침착시킴으로써 생성된다. 그 다음, 금속층은 기판을실온까지 가열시킴으로써 어닐링된다. 최종 생성물은 큰 입자 직경 및 높은 동질성을 가져서, 전자 이동의 실패 없이 보다 높은 전류 밀도를 제공하는 것으로 규정된다.

니트레이트, 단백질, 아세트테이트, 락테이트 및 시트레이트와 같은 은염이 의료 기기용 항미생물 피막에 사용되는 것으로 제안되어 왔다. 많은 병원에서는, 질산은이 화상용 붕대에 사용되고 있다. 이들 염은 은 금속보다 항미생물 효능이 우수한 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물이 효과적이 되는 메카니즘은 Ag⁺이온을 생성시키기 위한 순간적 이온화/해리이다. 체액 또는 조직 내에서 또는 이들과 접촉하는 경우, Ag⁺이온의 이용성은 현저히 감소한다. 이러한 유체의 높은 염화물 함량으로 인해, 은은 불용성 염화은(Ksp=1.7x10^-10M)으로서 침전되거나 결합된다. 결과적으로, 물에서 관찰된 바와 동일한 은염으로부터의 효능을 발생시키기 위해, 과량의 은이 침전물(주로 염화물)을 함유하는 임의의 매질 내에 존재해야 한다.

분말, 필름 및 플레이크의 형태를 갖는 나노결정 재료는 단일상 또는 다상 폴리결정체인 재료가며, 이것의 입자 크기는 1차원 이상에서 수 나노미터(전형적으로 20 나노미터 미만) 정도이다. 미세한 입자 분말(5 미크론 미만의 입자 크기)은 나노결정일 수 있거나, 더욱 통상적으로는 20 nm보다 큰 입자 크기를 가질 수 있다. 나노결정 재료 및 미세 분말은 많은 개질된 기체 응축 방법에 제조될 수 있으며, 여기에서 침착시키려는 재료는 예를 들어 증발 및 스퍼터링에 의해 증기상으로 생성되고, 비교적 다량으로 운반되어, 작업 기체 분위기 및 온도가 조절된다. 침착시키려는 재료 중의 원자는 작업 기체 분위기 중의 원자와 충돌하고, 에너지를 상실하고, 증기상으로부터 액체 질소 냉각 핑거와 같은 냉각 기판 상에 신속하게 응축된다. 원리상, 매우 미세한 입자 크기의 폴리결정 재료를 생성시킬 수 있는 임의의 방법이 사용되어 나노결정 재료를 생성시킬 수 있다. 이러한 방법의 예로는, 아크 증발과 증발, 전자 비임 증착, 분자 비이 적층 성장, 이온 비임, 스퍼터링, 마그네트론 스퍼터링 및 반응성 스퍼터링이 있다 [참조예 : Froes, F.H. et al., "Nanocrystalline Metals for Structural Applications', JOM, 41 (1989), No. 6., pp 12-17; Birringer, Rainer et al., "Nanocrystalline Materials - A First Report, Proceedings of JIMIS-4; and Gleiter, H. "Materials with Ultrafine Microstructures: Retrospectives and Perspectives, NanoStructured Materials, Vol. 1, pp 1-19, 1992, and references cited therein].

본 발명자들은 항미생물 금속 피막의 개발에 착수하였다. 본 발명자들은, 종래의 인식과 대조적으로, 확산을 제한시키는 조건, 원자 무질서를 "고정(freeze-in)"시키는 조건하에서, 증착에 의해 재료 중에서 원자 무질서를 발생시킴으로써 항미생물 금속 재료로부터 금속 피막을 생성시키는 가능함을 발견하였다. 이렇게 해서 생성된 항미생물 피막은 용액 내로의 항미생물 금속종의 방출을 지속시켜서 항미생물 효과를 발생시키는 것으로 밝혀졌다.

"원자 무질서"가 향상된 용해도와 연관된다는 이러한 기본적인 발견은 광범위하게 응용된다. 본 발명자들은 용해도를 발생시키는 데에 있어서 원자 무질서가 금속 분말과 같은 다른 재료 형태에서 발생될 수 있음을 설명하였다. 본 발명은 또한, 용액 내로의 금속종의 지속적 방출이 바람직한 반도체 또는 세라믹 재료를 포함하는 모든 금속, 금속 합금 또는 금속 화합물을 포함하는 항미생물 금속 이상의 응용성이 있다. 예를 들어, 향상되거나 조절된 금속 해리를 갖는 재료는 센서, 스위치, 퓨즈, 전극 및 배터리에 응용되는 것으로 밝혀졌다.

본원에서 사용되는 용어 "원자 무질서"는 정상적으로 배열된 결정 상태에 대해, 고농도의 격자내 포인트 결함, 간극, 전위와 같은 라인 결함, 격자간 원자, 비결정질 영역, 입자 및 하위 입자 경계 등을 포함한다. 원자 무질서는 표면 토포그래피에서의 불규칙성 및 나노미터 규모의 구조내 비균질성을 유도한다.

본원에서 사용되는 용어 "정상적으로 배열된 결정질 상태"는 주조, 단련 또는 판금 금속 생성물로서 생성되는 벌크 금속 재료, 합금 또는 화합물에서 정상적으로 발견되는 결정도를 의미한다. 이러한 재료는 간극, 입자 경계 및 전위와 같은 원자 결함을 단지 저농도로 함유한다.

본원에서 사용되는 용어 "확산"은 표면 상에서 또는 형성되는 재료의 매트릭스에서의 원자 및/또는 분자의 확산을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "금속(들)"은 실질적으로 순금속, 합금 또는 산화물, 질화물, 황화물, 할로겐화물 또는 수소화물과 같은 화합물의 형태의 1개 이상의 금속을 포함하는 것을 의미한다.

광범위한 측면에서, 본 발명은 1개 이상의 금속을 함유하는 개질된 재료를 생성시키는 방법으로 확장된다. 본 발명의 방법은 확산을 제한하는 조건하에서 재료내 원자 무질서를 발생시켜서, 바람직하게는 지속적으로, 재료에 대한 용매 내로1개 이상의 금속의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 방출시키기에 충분한 원자 무질서를 재료 내에 유지시키는 것을 포함한다. 클러스터는 알.피. 안드레스(R.P. Andres) 등의 문헌["Research Opportunities on Clusters and Cluster-Assembled Materials", J. Mater. Res. Vol. 4, No. 3, 1989, P. 704]에 기술된 바와 같이, 원자, 이온 등의 소그룹인 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예는 냉각 작업에 의해 금속 분말 또는 박막 내에서, 또는 낮은 기판 온도에서 증착에 의한 침착에 의해 금속 피막에서 원자 무질서가 발생됨을 설명한다.

또 다른 광범위한 측면에서, 본 발명은 재료가 재료에 대한 용매와 접촉시에, 바람직하게는 지속적으로, 정상적으로 배열된 결정질 상태에 대해 향상된 속도로, 원자, 이온, 분자, 또는 1개 이상의 금속을 함유하는 클러스터를 방출할 정도로, 충분한 원자 무질서를 특징으로 하는 형태로 1개 이상의 금속을 포함하는 개질된 재료를 제공한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 개질된 재료는 냉각 작업 조건하에서 기계적으로 작업 또는 압축되어 원자 무질서를 발생시키고 유지시키는 금속 분말이다.

본원에서 사용되는 용어 "금속 분말"은 나노결정 분말 내지 플레이크로, 광범위한 입자 크기의 금속 입자를 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "냉각 작업"은 재료가 재료의 결정화 온도보다 낮은 온도에서, 밀링, 분쇄, 해머링, 모르타르 및 막자찧기 또는 압축에 의해서와 같이 기계적으로 작업되는 것을 의미한다. 이로 인해, 작업을 통해 부여되는 원자 무질서가 재료 내에 확실히 유지된다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 개질된 재료는 진공 증발, 스퍼터링, 마그네트론 스퍼터링 또는 이온 도금과 같은 증착 기술에 의해 기판 상에 형성되는 금속 피막이다. 상기 재료는 침착 동안 확산을 제한하고 침착 후의 어닐링 또는 재결정화를 제한하는 조건하에 형성된다. 피막에서 원자 무질서를 발생시키기 위해 바람직하게 사용되는 침착 조건은 결함이 없고, 조밀하며 매끄러운 필름을 생성시키기 위해 사용되는 작업 조건의 정상 범위 밖에 있다. 이러한 정상적 실시는 널리 공지되어 있다 [참조예: R.F. Bunshah et al., supra]. 바람직하게는, 침착은 낮은 기판 온도에서 수행되어, 침착되는 금속 또는 금속 화합물의 융점에 대한 기판 온도의 비(T/Tm)가 약 0.5 미만, 더욱 바람직하게는 0.35 미만, 가장 바람직하게는 0.30 미만으로 유지된다. 이러한 비에서, 온도는 켈빈 온도이다. 바람직한 비는 금속에 따라 변하고, 합금 또는 불순물 함량에 따라 증가할 것이다. 원자 무질서를 발생시키기 위한 다른 바람직한 침착 조건은 정상 작업 기체 압력보다 높은 압력, 정상 피막 플럭스 입사각보다 작은 입사각 및 정상 피막 플럭스보다 높은 플럭스 중 하나 이상을 포함한다.

침착 또는 냉각 작업의 온도는, 재료가 실온 또는 예정된 사용 온도(예를 들어, 항미생물 재료에 대한 체온)이 될 때에 실질적인 어닐링 또는 재결정화가 일어날 정도로 낮지 않다. 침착 온도와 사용 온도 사이의 온도차(△T)가 매우 크면, 어닐링으로 인해 원자 무질서가 제거된다. △T는 금속에 따라, 그리고 사용되는 침착 기술에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 은의 경우에, 물리적 증착 동안 기판 온도는-20 내지 200℃가 바람직하다.

일반적으로 필요한 조밀하고, 매끄럽고, 결함이 없는 금속 필름을 침착시키기 위한 정상 또는 주변 작업 기체 압력은 사용되는 물리적 증착 방법에 따라 변한다. 일반적으로, 정상 작업 압력은, 스퍼터링의 경우에 10Pa(파스칼)[75mT(밀리토르)] 미만이고, 마그네트론 스퍼터링의 경우에는 1.3Pa(10mT) 미만이며, 이온 도금의 경우에는 30 Pa(200mT)이다. 진공 증발 방법에 대한 정상적인 주변 기체 압력은 하기와 같이 변한다 : 전자 빔 또는 아크 증발의 경우에 0.0001 Pa(0.001mT) 내지 0.001 Pa(0.01mT); 기체 분산 증발(압력 플레이팅) 및 반응성 아크 증발의 경우에 30 Pa(200mT) 이하, 대표적으로 3 Pa(20mT) 미만. 본 발명의 방법에 따라, 원자 무질서를 활성화 시키기 위한 낮은 기판 온도 이외에, 정상 수치보다 높은 작업(또는 주변) 기체 압력이 사용되어 피막에서 원자 무질서의 수준을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 피막내 원자 무질서의 수준에 대한 효과를 갖는 것으로 발견된 또 다른 조건은 침착 동안에 피막 플럭스의 입사각이다. 정상적으로, 조밀하고 매끄러운 피막을 달성하기 위하여, 입사각은 90°+/- 15°로 유지된다. 본 발명에 따르면, 원자 무질서를 달성하기 위해 침착 동안 낮은 기판 온도를 사용하는 것 이외에, 약 75°보다 작은 입사각을 사용하여 피막내 원자 무질서의 수준을 증가시킬 수 있다.

원자 무질서의 수준에 대한 효과를 갖는 또 다른 공정 변수는 피복되는 표면에 대한 원자 플럭스이다. 고침착율은 원자 무질서를 증가시키려는 경향이 있지만, 고침착율은 또한 피복 온도를 증가시키려는 경향도 있다. 이와 같이, 최적 침착율은 침착 기술, 피복 재료 및 다른 공정 변수에 의존한다.

항미생물 재료를 제공하기 위하여, 피막 또는 분말 내에 사용되는 금속은 항미생물 효과를 갖지만, 생체적합성(예정된 이용성에 대해 비독성)인 금속이다. 바람직한 금속으로는 Ag, Au, Pt, Pd, Ir (예를 들어, 귀금속), Sn, Cu, Sb, Bi, Zn, 및 이들 금속 또는 이들 금속 중 하나 이상을 함유하는 합금의 화합물이 있다. 이러한 금속은 하기에서 "항미생물 금속"으로 언급된다. Ag 또는 이것의 합금 및 화합물이 가장 바람직하다. 본 발명에 따르는 항미생물 재료는 항미생물 재료의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 지속적으로 알코올 또는 수성 전극 내로 방출시키기에 충분한 원자 무질서를 갖도록 생성되는 것이 바람직다. 본원에서 사용되는 표현 "지속적으로"는, 한편으로는 항미생물 효과를 달성하기에는 너무 낮은 속도 및 농도로 금속 이온등을 방출시키는 벌크 금속으로부터 얻어지는 방출과 구별하고, 다른 한편으로는 알코올 또는 수성 전극과의 접촉시에 실제로 순간적으로 은이온을 방출하는 질산은과 같은 고가용성 염으로부터 얻어지는 방출과 구별하기 위한 것이다. 대조적으로, 본 발명의 항미생물 재료는 유용한 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 시간에 걸쳐, 충분한 속도 및 농도로 항미생물 금속의 원자, 이온, 분자, 또는 클러스터를 방출시킨다.

본원에서 사용되는 용어 "항미생물 효과"는 재료가 재료 부근에서의 박테리아의 성장을 억제하는 데에 충분한 농도로 접촉하는 전극 내로 항미생물 금속의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터가 방출되는 것을 의미한다. 항미생물 효과를 측정하는 가장 통상적인 방법은 재료가 박테리아 로운(lawn)상에 위치하는 경우에 생성되는 억제 영역(ZOI)을 측정하는 방법이다. ZOI가 비교적 작거나 존재하는 것(예를 들면, 1mm 미만)은 유용하지 않은 항미생물 효과를 나타내는 것이고, ZOI가 큰 것(예를 들면, 5mm 초과)은 고도로 유용한 항미생물 효과를 나타내는 것이다. ZOI 시험을 위한 한 가지 방법은 하기의 실시예에 예시되어 있다.

본 발명은 항미생물 분말 또는 피막을 혼입하거나, 운반하거나 이들로 피복되어 형성되는 의료 기기와 같은 기기로 확장된다. 항미생물 피막은 카테테르, 봉합선, 이식체, 화상용 붕대 등과 같은 의료 기기 상에 증착에 의해 직접 침착될 수 있다. 탄탈과 같은 접착층이 기기와 항미생물 피막 사이에 도포될 수 있다. 접착은 또한 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 기판을 에칭시키거나, 동시 스퍼터링 및 에칭에 의해 기판가 피막 사이에 혼합된 계면을 형성시킴으로써 향상될 수 있다. 항미생물 분말는 당분야에 공지된 기술에 의해 크림, 중합체, 세라믹, 페인트 또는 다른 매트릭스 내로 혼입될 수 있다.

본 발명의 추가의 광범위한 측면에서, 개질된 재료는 원자 무질서를 함유하는 복합 금속 피막으로서 제조된다. 이 경우에, 용액 내로 방출시키려는 하나 이상의 금속 또는 화합물의 피막은 상이한 재료의 원자 또는 분자를 함유하는 매트릭스를 구성한다. 상이한 원자 또는 분자의 존재는, 예를 들어 상이한 크기의 원자로 인해 금속 매트릭스 내에서 원자 무질서를 야기시킨다. 상이한 원자 또는 분자는 하나 이상의 제 2 금속, 금속 합금 또는 금속 화합물이 일 수 있으며, 이들은 방출시키려는 제 1 금속(들)과 동시에 또는 순차적으로 침착된다. 대안적으로, 상이한 원자 또는 분자는 반응성 증착 동안에 작업 기체 분위기로부터 흡수되거나 포착될수 있다. 상이한 원자 또는 분자의 포함에 의해 달성되는 원자 무질서도 및 그에 따른 용해도는 재료에 따라 변한다. 복합 재료 내의 원자 무질서를 유지시키고 향상시키기 위해, 상이한 원자 또는 분자의 포함과 함께, 상기 기술된 증착 조건, 즉 낮은 기판 온도, 높은 작업 기체 압력, 작은 입사각 및 높은 피막 플럭스 중 하나 이상이 사용될 수 있다.

항미생물용의 바람직한 복합 재료는 작업 기체 분위기에서 산소, 질소, 수소, 붕소, 황 또는 할로겐을 함유하는 원자 또는 분자를 포함시키면서, 항미생물 금속을 침착시킴으로써 생성된다. 이들 원자 또는 분자는 필름 내에서의 흡수 또는 포착에 의해, 또는 침착되는 금속과의 반응에 의해 피막내에 혼입된다. 침착 동안의 이들 메카니즘은 둘 모두, 하기에서 "반응성 침착"으로서 언급된다. 이들 원소를 함유하는 기체, 예를 들어 산소, 수소 및 수증기가 순차적 침착을 위해 연속적으로 제공되거나 펄스화될 수 있다.

항미생물 복합 재료는 또한, 항미생물 금속을 Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si 및 Al로부터 선택되는 하나 이상의 비활성 생체적합성 금속과 동시에 또는 순차적으로 침착시켜 제조하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 복합재료는 항미생물 금속 중 하나 이상을 이들 금속의 산화물, 탄화물, 질화물, 붕소화물, 황화물 또는 할로겐화물 및/또는 비활성 금속의 산화물, 탄화물, 질화물, 붕소화물, 황화물 또는 할로겐화물로서 동시에, 순차적으로 또는 반응적으로 침착시킴으로써 생성될 수 있다. 특히 바람직한 복합물은 은 및/또는 금의 산화물을 단독으로 함유하거나, Ta, Ti, Zn 및 Nb의 하나 이상의 산화물과 함께 함유한다.

본 발명은 또한, 원자 무질서를 갖도록 형성된 항미생물 재료의 항미생물 효과를 활성화시키거나, 더 향상시키는 방법으로 확장된다. 본 발명에 따라 제조된 항미생물 재료는 방사선 조사되어 항미생물 효과를 더 향상시킬 수 있다. 그러나, 항미생물 효과를 발생시키기에 불충분한 원자 무질서의 수준으로 초기에 형성된 재료를 방사선 조사하여, 방사선 조사된 재료가 허용될 수 있는 항미생물 효과를 갖게 되는 것이 또한 가능하다. 활성화 방법은 재료를 베타 또는 X-선, 가장 바람직하게는 감마선과 같은 방사선의 낮은 선형 에너지 전달 형태로 방사선 조사하는 것을 포함한다. 1 Mrad보다 큰 방사선량이 바람직하다. 항미생물 재료는 유입 방사선에 대해 실질적으로 수직으로 배열되는 것이 바람직하다. 활성화 수준은 Ta, Al 및 Ti의 산화물, 가장 바람직하게는 산화 실리콘과 같은 유전 재료에 인접한 재료를 방사선 조사시킴으로써 더 향상될 수 있다.

본 발명은 또한, 알코올 또는 수성 전극과 접촉하고 있는 Ag⁺, Ag²⁺및 Ag³⁺과는 상이한 복합체 은이온을 형성하는 항미생물 은 재료의 제조로 확장된다. 복합체 은이온은 종래의 은염으로부터 방출되는 Ag⁺이온에 비해 혀저히 더 높은 항미생물 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 대표적인 복합체 은이온으로는, Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(aq)(이온쌍), Ag(NH₃)₂ ⁺, AgCl₂ ^-, Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-, Ag₃(OH)₄ ^-및 Ag(S₂O₃)₂ ^3-가 있다. 본 발명에 따라 원자 무질서가 있도록 제조되는 은 피막, 은 분말, 은 플레이크 및 은박 등이 항미생물 효과를 갖는 복합체 은이온을 방출하는 대표적인 은 재료가다.대안적으로, 은 재료는 복합체 은이온을 함유하는 용액, 연고, 페인트 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 이러한 은 재료는 예를 들어 의료 기기용 피막으로서, 국소적 항미생물 조성물 중에, 오염방지 페인트 또는 피막 중에, 그리고 항미생물 필터용 피막으로서 광범위하게 응용된다.

본 발명의 광범위한 측면에 따라서, 알코올 또는 수성 전극 내에서의 항미생물 효과를 발생시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 알코올 또는 수성 전해질과 접촉시에, Ag⁺로서 등량의 은에 의해 제조되는 것보다 큰 항미생물 효과를 발생시키는 양으로 Ag⁺, Ag²⁺및 Ag³⁺과는 상이한 복합체 은이온을 형성하도록 은 재료를 제조하는 단계; 및 표면, 알코올 또는 전극과의 접촉시에 은 재료를 복합체 은이온을 방출시키도록 처리하는 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로, 재료가 알코올 또는 수성 전극과의 접촉시에 하나 이상의 항미생물 금속의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 국소적 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 알코올 또는 수성 전극 내로 지속적으로 방출시키도록 충분한 원자 무질서를 가짐을 특징으로 하는, 미세 분말, 플레이크 또는 필름 형태로 입자 크기가 200nm 미만인 하나 이상의 항미생물 금속 또는 이들의 합금 또는 화합물을 포함하는 미세 분말, 필름 또는 플레이크 형태의 미립 항미생물 재료로 확장된다.

항미생물 재료는, 냉각 작업 조건하에서 기계적 작업에 의해, 예를 들어 재료를 압축시킴으로써 항미생물 금속의 예비형성된 미세한 입자 또는나노결정(<20nm) 분말, 플레이크 또는 필름에 원자 무질서를 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 원자의 무질서는 항미생물 금속을 원자 무질서가 매트릭스 내에서 생성되고 유지되는 조건하에서, 매트릭스 내에서 상이한 재료의 원자 또는 분자와 동시에, 순차적으로 또는 반응적으로 침착시키는 증착 기술에 의해 미세한 입자 또는 나노결정 재료(필름, 플라스크 또는 분말)의 합성 동안에 발생될 수 있다. 상이한 재료 (또는 도판트)는 비활성 생체적합성 금속, 산소, 질소, 수소, 붕소, 황 및 할로겐, 및 항미생물 금속 또는 생체적합성 중 하나 또는 둘 모두의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 황화물 및 할로겐화물로부터 선택된다. 바람직한 생체적합성 금속으로는 Ta, Ti, Nb, B, Hf, Zn, Mo, Si 및 Al이 있다. 이들 상이한 재료는 예를들어 Ta 또는 탄탈 산화물을 추가로 함유할 수 있는 동일하거나 별도의 표적물, 예를 들어 Ag 및/또는 은 산화물의 표적물 내에 항미생물 금속과 함께 포함될 수 있다. 대안적으로, 상이한 재료는 작업 기체 분위기로부터 증착 동안, 예를 들어 산소와 같은 상이한 재료의 원자 또는 분자를 함유하는 분위기에서의 스퍼터링 또는 반응성 스퍼터링에 의해 도입될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 은 재료의 항미생물 형태는 물리적으로 특징이 있고, 하기의 신규한 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다 :

- 1M 수산화 칼륨 내에서, 포화된 칼로멜 기준 전극(SCE)에 대하여 측정되는 경우, 포지티브 휴지 전위, E_rest를 갖고;

- 바람직하게는, 융점에 대한 재결정화 온도의 비(절대 온도 K로, T_rec/T_m)가약 0.33 미만, 가장 바람직하게는 약 0.30 미만이고;

- 바람직하게는, 재결정화 온도가 약 140℃ 미만이며;

- 바람직하게는, 입자 크기가 200nm 미만, 바람직하게는 140nm 미만, 가장 바람직하게는 90nm 미만이다.

입자 크기를 제외한 이들 물리적 특성은 각각, 재료 내의 원자 무질서의 존재의 결과인 것으로 여겨진다. 상기 특성은, 본 발명의 은 재료를 정상적으로 배열된 상태에서 확인하거나, 종래의 재료(들)과 구별하는 것을 보조한다. 바람직한 신규한 항미생물 은 재료는, 예를 들어 XRD, XPS 및 SIMS 분석에 의해, 아르곤과 같은 비활성 분위기에서 침착되는 경우에 환경내에서 침전되는 경우에 실질적으로 순수한 은 재료를 포함하는 것을 특지응로 한다. 그러나, 작업 기체 분위기가 산소를 함유하는 경우, 재료는 실질적으로 순수한 은 금속, 및 포착되거나 흡수된 산소의 원자 또는 분자 또는 은 산화물 중 하나 또는 둘 모두의 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 재료의 추가의 현저한 특징은 TEM 분석으로부터 가시화되는 입자 구조 내의 성장 트윈의 존재이다.

제1도는 입자 크기 및 성장 트윈 결함을 예시하는, 본 발명에 따라서 스퍼터링 침착된 은 피막의 TEM 마이크로그래프이다.

제2도는 더 큰 입자 크기, 및 어닐링 트윈의 존재를 예시하는, 어닐링 후의 제1도의 필름의 TEM 마이크로그래프이다.

바람직한 구체예의 설명

전술한 바와 같이, 본 발명은 항미생물 재료 이상으로 응용된다. 그러나, 본 발명은 본원에서는 항미생물 금속으로 기술되어 있으며, 이것은 다른 금속, 금속 합금 및 금속 화합물에 대한 이용성을 예시하는 것이다. 바람직한 금속으로는, Al 및 Si, 및 주기율표상의 주기 4,5 및 6의 IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIIIB, IB, IIB, IIIA, IVA 및 VA족(As 제외)원소가 있다 [참조: Periodic Table as published in Merk Index 10th Ed., 1983, Merck and Co. Inc., Rahway, N.J., Martha Windholz]. 상이한 금속은 가변적 용해도를 가질 것이다. 그러나, 본 발명에 따르는 원자 무질서의 생성 및 유지는 적합한 용매, 즉 특성 재료에 대한 용매, 통상적으로 극성 용매 중의 이온, 원자, 분자 또는 클러스터로서의 금속의 용해도(방출)를 정상적으로 배열된 결정 상태의 금속의 용해도 이상으로 향상시킨다.

본 발명의 항미생물 재료를 혼입하거나, 운반하거나, 이로 피복되어 형성되는 의료 기기는 기기 표면 상의 미생물이 성장할 수 있는 기간 동안 체액(예를 들어, 혈액, 소변 또는 타액) 또는 신체 조직(예를 들어, 피부, 근육 또는 뼈)을 포함하는 알코올 또는 수성 전극과 접촉하게 되는 것이 일반적이다. 본원에서 사용되는 용어 "알코올 또는 수성 전극"은 또한 알코올 또는 수성 겔을 포함한다. 대부분의 경우에, 기기눈 카테테르, 이식체, 기관, 정형외과용 핀, 인슐린 펌프, 상처 봉합, 드레인, 붕대, 분류기, 컨넥터, 보철기기, 보조조정기 리드, 니들, 외과용 기구, 치과용 보철, 통풍기 튜브 등과 같은 의료 기기이다. 그러나, 본 발명이 이러한 기기로 제한되지 않고, 살균 포장, 의류 및 신발류와 같은 소비자 건강보호 제품, 및 기저귀 및 위생 패드와 같은 개인 위생 제품, 및 테이블, 엔클로저 및 벽커버링과 같은 생체 의료학적인 또는 생물공학 실험실용 장비 등으로 확장될 수 있다. 본원 및 특허청구의 범위에서 사용되는 용어 "의료 기기"는 모든 이러한 기기로 광범위하게 확장된다.

기기는 모든 적합한 재료, 예를 들어 강, 알루미늄 및 이것의 합금을 포함하는 금속, 라텍스, 나일론, 실리콘, 폴레에스테르, 유리, 세라믹, 종이, 천 및 다른 플라스틱 및 고무로 제조될 수 있다. 내재 의료용 기기로 사용되는 경우, 기기는 생체비활성 재료로 제조될 것이다. 기기는 이것의 유용성에 따라, 평평한 시트 내지 디스크, 막대 및 중공 튜브와 같은 모든 형태를 가질 수 있다. 기기는 경질 또는 가요성일 수 있으며, 예정된 용도에 의해 의존할 수 있다.

항미생물 피막

본 발명에 따르는 항미생물 피막은 증착 기술에 의해 의료 기기의 하나 이상의 표면 상에 얇은 금속성 필름으로서 침착된다. 당분야에 널리 공지된 물리적인 증착 기술은 모두, 증기로부터의 금속을 일반적으로 원자 단위로 기판 표면 상에 침착시킨다. 침착은 상기 규정된 바와 같이 피막에서 원자 무질서를 발생시키는 방식으로 수행된다. 원자 무질서를 발생시키는 다양한 조건이 유용하다. 이들 조건은 결함이 없는 매끄럽고 조밀한 필름을 생성시키기 위한 박막 침착 기술에서는 피하는 것이 일반적이다 [참조: J.A. Thornton, supra]. 이러한 조건이 당분야에서 연구되었지만, 이들 조건은 지금까지 생성되는 피막의 향상된 용해도와 연관되지 않았다.

침착 과정 동안 원자 무질서를 발생시키기 위해 사용되는 바람직한 조건은하기의 조건을 포함한다 :

- 금속의 융점에 대한 기판 온도의 비(켈빈 온도)가 약 0.5 미만, 보다 바람직하게는 0.35 미만, 가장 바람직하게는 0.3 미만이 되게 하는 온도에서 피복시키려는 표면을 유지시키는 낮은 기판 온도; 및 임의적으로,

- 정상 작업(또는 주변) 기체 압력보다 높은 압력, 즉, 진공 증발, 전자 비임 또는 아아크 증발의 경우에 0.001 Pa(0.01mT)보다 높은 압력, 기체 분산 증발(압력 플레이팅)의 경우에 3 Pa(20mT)보다 높은 압력, 스퍼터링의 경우에 10 Pa(75mT)보다 높은 압력, 마그네트론 스퍼터링의 경우에 약 1.3Pa(10mT)보다 높은 압력, 및 이온 플레이팅의 경우에 약 30 Pa(200mT)보다 높은 압력; 및

-피복시키려는 표면 상에서의 피막 플럭스의 입사각을 75°, 바람직하게는 30°미만으로 유지하는 것 중 하나 또는 둘 모두.

피막에 사용되는 금속은 항미생물 효과를 갖는 것으로 공지된 금속이다. 대부분의 의료 기기의 경우에, 금속은 또한 생체적합성이어야 한다. 바람직한 금속으로는 Ag, Au, Pt, Pd 및 Ir과 같은 귀금속, 및 Sn, Cu, Sb, Bi 및 Zn 또는 이들 금속 또는 다른 금속으 합금 또는 화합물이 있다. 가장 바람직한 금속은 Ag 또는 Au, 또는 이들 금속 중 하나 이상의 합금 또는 화합물이 있다.

피막은 의료 기기의 표면의 일부 상에 박막으로서 생성된다. 필름은 적당한 시간에 걸쳐 지속적으로 기판 상에 금속 이온을 방출시키는 데에 필요한 두께 이하의 두께를 갖는다. 이에 대해, 두께는 피막 내의 특정 금속(용해도 및 내마멸성이 변화됨), 및 피막 내의 원자 무질서도 (및 그에 따른 피막의 용해도)에 따라 변할것이다. 두께는 피막이 의도된 유용성에 대한 기기의 치수 안정성 또는 유동성을 간섭하지 않을 정도로 충분히 얇을 것이다. 통상적으로, 1 미크론 미만의 두께가 충분한 지속적인 항미생물 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일정 기간에 걸쳐 필요한 금속 이온 방출의 정도에 의존하여 증가된 두께가 사용될 수 있다. 10 미크론보다 두꺼운 두께는 비용이 더 많이 들고, 통상적으로는 필요시되지 않는다.

피막의 항미생물 효과는 기기가 체액 또는 신체 조직과 같은 알코올 또는 수성 전극과 접촉하여, 금속 이온, 원자, 분자 또는 클러스터를 방출시키는 경우에 달성된다. 항미생물 효과를 생성시키는데 필요한 금속의 농도는 금속에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 항미생물 효과는 0.5 내지 1.5μg/ml 미만의 농도로 혈장, 혈청 또는 소변과 같은 체액 내에서 달성된다.

피막으로부터 금속 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 지속적으로 방출시키는 능력은 조성, 구조, 용해도 및 두께와 같은 피막 특징, 및 기기가 사용되는 환경의 특성을 포함하는 많은 인자에 의해 규정된다. 원자 무질서 수준이 증가되면, 단위 시간당 방출되는 금속 이온의 양도 증가된다. 예를 들어, T/Tm < 0.5 및 0.9 Pa(7mTorr)의 작업 기체 압력에서 마그네트론 스퍼터링에 의해 침착되는 금속 은 필름은 은이온의 1/3을 방출시키고, 압력이 4 Pa(30mTorr)인 동일한 조건하에서 침착되는 필름은 은이온을 10일에 걸쳐 방출시킬 것이다. 중간 구조(예를 들어, 저압, 저입사각 등)로 생성되는 필름은 생물검정에 의해 결정되는 바와 같이 값의 중간 정도의 Ag 방출값을 갖는다. 이에 의해, 본 발명에 따라 조절된 방출 금속 피막을 생성시키는 방법이 제공된다. 느린 방출 피막은 무질서도가 낮을 정도로 제조되고, 신속 방출 피막은 무질서도가 높을 정도로 제조된다.

연속적인 균일 피막의 경우에, 전체 용해를 위해 요구되는 시간은 필름 두께 및 이들이 노출되는 환경의 특성의 함수일 것이다. 두께에 대한 관련성은 거의 비례적이며, 즉 필름 두께가 2배로 증가되면, 수명이 약 2배 증가한다.

또한, 조절된 구조를 갖는 박막 피막을 형성시킴으로써 피막으로부터의 금속 방출을 조절하는 것이 가능하다. 예를 들어, 작업 기체 압력이 침착 시간의 50% 동안은 낮고(예를 들어, 2 Pa (15 mTorr)), 나머지 시간 동안은 높을 정도로 마그네트론 스퍼터링에 의해 침착된 피막은 금속 이온을 초기에 신속하게 방출시킨 후, 더 긴 기간 동안 느리게 방출시킨다. 이러한 유형의 피막은 즉각적 항미생물 농도를 달성시키기 위해 초기에 신속하게 방출된 후, 일정 기간(주)에 걸쳐 금속 이온의 농도를 유지시키기 위해 느리게 방출되는 것이 요구되는 요도 카테테르와 같은 장치에 매우 효과적이다.

증착 동안 사용되는 기판 온도는 피막이 주변 온도 또는 사용하려는 온도(예를 들어, 체온)로 가온됨에 따라 피막의 어닐링 또는 재결정화가 일어날 정도로 낮지 않아야 한다. 침착 동안의 기판 온도와 궁극적 사용 온도 사이의 온도차인 이러한 허용될 수 있는 △T는 금속에 따라 변할 것이다. 가장 바람직한 금속인 Ag 및 Au의 경우에, -20 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 100℃의 바람직한 기판 온도가 사용된다.

또한, 본 발명에 따라, 복합 금속 재료, 즉 항미생물 금속과는 상이한 다른 원자 또는 분자를 포함하는 금속 매트릭스 내에 하나 이상의 항미생물 금속을 함유하는 재료를 제조함으로써 원자 무질서가 달성될 수 있다.

복합 재료를 제조하기 위한 본 발명자들의 방법은 항미생물 금속(들)을 Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al 및 이들 금속의 합금 또는 다른 금속요소, 통상적으로 다른 전이 금속으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 금속과 동시에 또는 순차적으로 침착시키는 것이다. 이러한 비활성 금속은 항미생물 금속의 원자 반경과 상이한 원자 반경을 가져서, 침착 동안 원자 무질서를 유발시킨다. 또한, 이러한 종류의 합금은 원자 확산을 감소시키고, 따라서 무질서한 구조를 안정화시키는 역할을 한다. 각각의 항미생물 및 비활성 금속의 배치를 위한 다중 표적을 갖는 필름 증착 장치가 바람직하게 사용된다. 층이 순차적으로 침착되는 경우, 비활성 금속의 층(들)은 예를 들어 항미생물 매트릭스 내의 섬으로서 불연속적이어야 한다. 비활성 금속(들)에 대한 항미생물 금속(들)의 최종 비는 약 0.2 이상이어야 한다. 가장 바람직한 비활성 금속은 Ti, Ta, Zn 및 Nb이다. 또한, 바람직한 원자 무질서도를 달성시키기 위해, 하나 이상의 항미생물 금속 및/또는 하나 이상의 비활성 금속의 산화물, 탄화물, 질화물, 황화물, 붕소화물, 할로겐화물 또는 수소화물로부터 항미생물 피막을 생성시키는 것이 가능하다.

본 발명의 범위 내의 또 다른 복합 금속은 물리적 증발 기술에 의해, 반응된 재료를 항미생물 금속(들)의 박막 내로 반응적으로 동시에 또는 순차적으로 침착시킴으로써 생성된다. 반응된 재료는 적절한 반응물, 또는 이를 함유하는 기체(예를 들어, 공기, 산소, 수분, 질소, 수소, 붕소, 황, 할로겐)을 침착 챔버 내로 주입시킴으로써 현장에서 형성되는 항미생물 및/또는 비활성 금속의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 황화물, 수소화물 또는 할로겐화물이다. 또한, 이들 기체의 원자 또는 분자는 금속 필름 내로 흡수되거나 포착되어 원자 무질서를 발생시킬 수 있다. 반응물은 동시 침전을 위해 침착동안 연속적으로 공급되거나, 펄스화되어 순차적 침착을 제공할 수 있다. 반응 생성물에 대한 항미생물 금속의 최종 비는 약 0.2보다 커야 한다. 공기, 산소, 질소 및 수소가 특히 바람직한 반응물이다.

복합 피막을 제조하기 위한 상기 침착 방법은 상기 기술된 낮은 기판 온도, 높은 작업 기체 압력 및 작은 입사각의 조건의 존재 또는 부재하에 사용될 수 있다. 피막 내에서 발생되는 원자 무질서의 양을 유지시키고 증강시키기 위해 이들 조건 중 하나 이상이 바람직하다.

당분야에 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 항미생물 피막을 침착시키기 전에, 피복시키려는 장치에 점착층을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 라텍스 장치의 경우에, 후속적으로 침착되는 항미생물 피막의 점착성을 향상시키기 위해, Ti, Ta 또는 Nb의 층이 먼저 침착될 수 있다.

항미생물 분말

나노결정 분말 및 신속하게 고형화된 플레이크 또는 호일로부터 제조된 분말을 포함하는 항미생물 분말이 원자 무질서를 갖도록 형성되어 용해도를 향상시킬 수 있다. 순수 금속, 금속 합금, 또는 금속 산화물 또는 금속염과 같은 화합물로서의 분말은 기계적으로 작용하거나, 압축되어 원자 무질서가 부여될 수 있다. 이러한 기계적으로 부여된 무질서는 어닐링 또는 재결정화가 확실히 일어나지 않도록 저온(즉, 재료의 재결정화 온도 미만의 온도) 조건하에서 유도된다. 상기 온도는재료에 따라 변할 수 있고, 합금 또는 불순물 함량에 따라 증가될 수 있다.

본 발명에 따라 생성되는 항미생물 분말은 다양한 형태, 예를 들어 국소용 크림, 페인트 또는 점착성 피막의 형태로 사용될 수 있다. 대안적으로, 분말은 의료 기기 또는 이에 대한 피막으로서 사용하려는 중합체, 세라믹 또는 금속 매트릭스 내로 혼입될 수 있다.

항미생물 금속의 미립 또는 나노결정 재료

기상으로부터 미립 또는 나노결정 재료를 생성시키는 방법은 널리 공지되어 있고, 관련 문헌에 제시되어 있다. 예를 들어, 나노결정 재료는 변형된 표준 비활성 기체 응축 기술에 의해 생성될 수 있다. 침착시키려는 재료는 전기적으로 가열된 보트 또는 도가니로부터 약 5 내지 7 Torr의 압력으로 아르곤 또는 헬륨과 같은 비활성 기체 분위기 내로 증발된다. 보트의 온도는 관심있는 재료의 실질적 증기 압력을 달성시키도록 충분히 높아야 한다. 금속의 경우에, 금속의 융점보다 약 100℃ 높은 온도가 통상적으로 적당한 증기 압력을 제공할 것이다. 작업 기체 분위기 원자와의 원자간 충돌로 인해, 재료의 증발된 원자는 이들의 운동 에너지를 상실하고, 입자 크기가 20 nm 미만인 손실 파우더 또는 부서지기 쉬운 플레이크 또는 필름의 형태로 약 77 K(냉각된 액체 질소)에서 유지되는 콜드 핑거(cold finger) 또는 기판 상으로 응축된다. 분말 또는 플레이크에 대해, 고진공(5 x 10^-6Pa)이 회복되고, 분말 또는 플레이크는 콜드 핑거로부터 떨어지고, 냉각 트랩 내로 수집된다.

당분야에 공지되어 있는 바와 같이, 미립 재료는 기체 응축/증착 과정에서유사하게 생성된다. 이것은 콜드 핑거 또는 기판 온도 및 기체 압력을 변화시켜서 입자를 바람직하게는 5000 nm 이하의 바람직한 크기가 되게 함으로써 달성되는 것이 통상적이다.

공지된 종래의 방법에 따라 제조된 항미생물 금속의 미세 분말/나노 결정 금속이 시험되어 왔으며, 충분한 항미생물 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 항미생물 효과를 발생시키기에 충분한 수준으로 재료 내에 원자 무질서를 도입시키기 위해, 침착시키려는 항미생물 금속, 합금 또는 화합물은 원자 무질서가 매트릭스 내에서 발생되고 유지되는 조건하에서 다른 재료(도판트)의 원자 또는 분자와 매트릭스 내에서 동시에, 순차적으로 또는 반응적으로 침착된다. 상이한 재료는 Ta, Ti, Nb, B, Hf, Zn, Mo, Si 및 Al, 가장 바람직하게는 Ta, Ti 및 Nb와 같은 비활성의 생체적합성 금속으로부터 선택된다. 대안적으로, 상이한 재료는 항미생물 금속 또는 생체적합성 금속 중 하나 또는 둘 모두의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 황화물 또는 할로겐화물이다. 추가의 대안은 작업 기체로부터 매트릭스 내로 원자 또는 분자를 흡수시키거나 또는 포착시킴으로써, 또는 반응성 침착에 의해, 작업 기체 분위기로부터 상이한 재료를 도입시키는 것이다. 산소, 질소, 수소, 붕소, 황소 및 할로겐을 함유하는 작업 기체 분위기가 사용될 수 있다. 항미생물 금속의 매트릭스가 항미생물 금속의 포착된 산소 및 산화물을 포함할 정도로, 산소를 포함하는 작업 기체 분위기가 가장 바람직하다.

본 발명의 항미생물 분말을 생성시키는 추가의 기술은 비활성이고 바람직하게는 생체적합성인 미립 재료, 예를 들어 달크, 벤토나이트, 콘스타치, 또는 알루미나와 같은 세라믹 상으로 상기 제시된 방법에 의해 원자 무질서를 함유하는 피막을 형성시키는 것이다. 입자는 항미생물 금속 피막에 대해 상기 기술된 바와 같이 원자 무질서를 발생시키는 조건하에서 물리적 증착 기술에 의해 피복될 수 있다. 대안적으로, 분말은 증착 과정을 변형시킴으로써, 예를 들어 분말의 고정된 다공성 층을 통하여 항미생물 재료의 증기를 통과시키거나, 항미생물 금속 증기상 내에서 분말층을 유동화시키거나, 항미생물 재료의 증기를 통해 분말을 떨어뜨림으로써 피복될 수 있다. 모든 경우에, 분말이 냉각되고/되거나, 작업 기체 분위기가 상이한 재료(예를 들어, 산소)를 포함하도록 변형되어, 바람직한 정도의 원자 무질서를 발생시킬 수 있다.

항미생물 재료의 활성화

상기 기술된 방법 중 어느 하나에 의해 발생된 원자 무질서를 함유하는 항미생물 재료(분말, 나노결정 분말, 박막, 피막 또는 항미생물 금속의 복합 피막)의 방사선 조사는 항미생물 효과를 더욱 활성화시키거나 강화시킬 것이다. 따라서, 원자 무질서도가 낮은 재료도 항미생물 수준으로 활성화될 수 있다.

방사선 조사는 베타, 감마 및 x-선을 포함하는 방사선의 낮은 선형 에너지 전달 형태로 수행된다. 1 Mard 이상의 선량의 감마 방사선이 바람직하다. 감마 방사선 조사는 의료 기기의 허용될 수 있는 살균 방법이기 때문에, 활성화 및 살균은 본 발명의 방사선 조사 방법을 통하여 동시에 달성될 수 있다.

방사선 조사 단계는 방사선 조사되는 항미생물 재료가 일반적으로 입사되는 방사선에 대해 수직(평행 보다는)으로 배향되도록 수행되는 것이 바람직하다.항미생물 효과의 추가적 강화는 항미생물 재료에 근접하거나, 재료 둘레에 삽입된 유전 재료를 사용하여 방사선 조사 단계를 수행함으로써 달성될 수 있다. 대표적인 유전 재료로는 Si, Ti, Ta 및 Al의 산화물이 있다. 규소 산화물이 바람직하다. 유전 재료는 항미생물 피막 내로의 전자의 전방 스캐터링을 제공하는 것으로 여겨진다.

하기 사항에 의해 제한되는 것은 아니지만, 방사선 조사 단계가 항미생물 재료에서 하기 변화 중 하나 이상을 야기하는 것으로 여져진다 :

1) 포인트 결함과 같은 추가의 원자 무질서를 생성시킨다 ;

2) 항미생물 재료의 표면으로의 산소 흡수/화학적 흡착을 강화시킨다 ;

3) 산소와 같은 포착된 도판트 원자 또는 분자를 0⁺또는 0₂ ^-로 활성화시킨다 ;

4) 표면에서 파괴되거나 결합되어 있지 않은 화학 결합 손을 생성시킨다.

두 번째 및 세 번째 제안된 메카니즘에 있어서, 산소 흡수/화학적 흡착 및/또는 활성화가 항미생물 금속 표면 내 또는 상에서 초포화 농도의 0₂, 0⁺또는 0₂ ^-종을 생성시켜서, 산화물 및 수산화물을 포함하는 항미생물 금속의 다양한 화학 종의 생성을 통하여 수성 환경 내로의 항미생물 금속 또는 이들의 종의 더욱 신속한 용해를 야기시키는 것이 가능하다.

은 착이온을 형성시키는 은 재료

본 발명에 따라, 은 재료가 알코올을 또는 수성 전해질과 접촉하는 경우에, Ag⁺, Ag²⁺및 Ag³⁺과는 상이한 은 착이온을 형성하시키는 은 재료가 제조된다. 항미생물 효과를 설명하는 것으로 입증된 대표적인 은 착이온으로는, Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(수성)(이온쌍), Ag(NH₃)₂ ⁺, AgC1₂ ^-, Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-, Ag₃(OH)₄ ^-및 Ag(S₂O₃)₂ ^3-가 있다. 은 착이온을 형성하는 이들 은 재료는, 예를 들어 의료 기기용 항미생물 피막, 의료용 또는 약제용 항미생물 분말, 오염방지 도료, 피막 또는 조성물, 필터용 항미생물 피막 등으로서 광범위하게 응용된다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에 사용되는 바와 같은 표현 "Ag⁺, Ag₂ ⁺및 Ag₃ ⁺과는 상이한 은 착이온을 형성하는 은 재료"는 재료가 알코올 또는 수성 전해질과 접촉하는 경우에 은 착이온과는 상이한 이온인 Ag⁺, Ag²⁺및 Ag³⁺중 하나 이상을 형성하는 은 재료가 제외된 것을 의미한다. Ag⁺, Ag²⁺및 Ag³⁺는 이들 이온이 용액 중에 존재함을 의미하고, 용매화된 형태를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에 사용되는 바와 같은 "은착이온"은, 은이온의 환원을 방지하기 위해 과황산염 및 과요오드산염과 같은 강한 산화제로 안정화된 은이온을 포함하는 것을 의미하지는 않는다.

상기 기술된 바와 같이 원자 무질서를 갖도록 생성되는 경우에, 본 발명의항미생물 피막, 분말 및 박막은 항미생물 효과를 유도하기 위해 Ag⁺과는 상이한 은 착이온을 형성시키는 대표적인 은 재료이다. 이러한 은 재료가 알코올 또는 수성 전해질에 접촉하는 경우에 형성될 수 있는 은 착이온은 음이온 Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-및 Ag₃(OH)₄ ^-중 하나 이상인 것으로 여겨진다.

또한, 은 착이온을 형성시키는 은 재료는, 은 금속, 화합물 또는 염을 은을 착화시키는 것이 바람직한 과량의 양이온성, 음이온성 또는 중성 종을 함유하는 환경이 되게 하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 음성 은 착이온 AgCl₂ ^-은, 증가된 농도의 Cl- 이온을 갖는 수성 매질내에 AgN03와 같은 은염을 도입시킴으로써 생성될 수 있다. AgNO/NaCl 또는 AgCl/NaCl 혼합물, 용액 또는 현탁액은 AgCl₂ ^-이온을 생성시킬 수 있다. 또한, 이러한 AgCl₂ ^-이온은 은 분말과 NaCl의 혼합물에 의해 생성될 수 있다. 바람직하게, 은 분말은 원자 무질서를 함유하도록 본 발명에 따라 제조되는 은 분말이지만, 대부분의 은이 또한 이러한 방식으로 활성화될 수 있다. 대부분의 은 분말, 미립(<140 nm) 및 나노결정(<20 nm) 분말이 사용될 수 있다. 유사하게는, 이온 Ag(NH₃)₂ ^-는 은염을 과량의 수산화 암모늄에 첨가함으로써 수용액 중에서 생성될 수 있다. 이온 Ag(S₂0₃)₂ ^3-는 은염을 과량의 티오황산 나트륨에 첨가함으로써수용액 중에서 생성될 수 있다. 이온 Ag(CN)₂ ^-은 과량을 칼륨 시안화물을 은 시안화물에 첨가함으로써 수용액 중에서 생성될 수 있다.

은 착이온을 생성시키는 은 재료는, 예를 들어 분말, 현탁액, 용액, 연고 또는 피막을 포함하는 많은 형태로의 사용되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, AgCl₂ ^-이온을 생성시키기 위한 약제 조성물은 염 AgN0₃/NaCl의 혼합물, 또는 NaCl과 은 분말의 혼합물, 바람직하게는 원자 무질서를 함유하는 혼합물로서 제형화될 수 있다. 은 재료의 이들 혼합물은 멸균된 수용액 또는 염수 용액 및 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제, 부형제 등에 의해 용액, 현탁액 또는 연고로서 사전제형화될 수 있다. 대안적으로, 은 재료는 최종 사용자에 의한 차후 제형화를 위해, 은 분말/NaCl 염 또는 AgN0₃/NaCl의 혼합물로서 제공될 수 있다.

항미생물 은 재료의 물리적/화학적 특성

금속 종의 강화된 방출을 유도하는 원자 무질서를 함유하도록 본 발명에 따라 생성된 개질된 금속 재료는 정상적으로 배열된 결정 상태의 재료와 비교할 때, 새로운 물성을 갖는다. 본 발명에 따라 생성된 은 재료는 하기의 새로운 특성을 갖는 것을 특징으로 한다 :

- 예를 들어, 1M KOH 용액 중의 SCE 기준 전극에 대해 측정하여 포지티브 휴지 전위, E_rest;

- 바람직하게는 0.33 미만, 가장 바람직하게는 0.30 미만의 융점에 대한 재결정화 온도의 비 ;

- 바람직하게는 약 140℃ 미만의 재결정화 온도 ;

- 바람직하게는 약 200 nm 미만, 더욱 바람직하게는 140 nm 미만, 가장 바람직하게는 90 nm 미만의 입자 크기.

XRD, XPS 및 SIMS 기술에 의한 은 재료의 분석으로, 은 금속으로서의 필름의 화학적 성질 및 함량을 확인하였으며, 재료가 작업 기체 분위기 중에 산소를 갖도록 형성되는 경우에, 은 산화물 및 포착된 산소 중 하나 또는 둘 모두를 확인하였다. TEM 분석으로, 재료가 재결정화 온도보다 높은 온도에서 어닐링될 경우에 어닐링된 트윈으로 전환되는 은 재료에서 성장 트윈이 나타났다.

본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.

실시예 1

의료용 봉합 재료 크기 2/0, 폴리에스테르 끈을 0.5 KW 전력에서의 0.9 Pa(7 mTorr) 또는 4 Pa(30 mTorr)의 아르곤 기체 작업 압력 및 0.5 미만의 T/Tm 비를 사용하여, 평평한 은 및 구리 마그네트론 캐쏘드로부터 20.3 cm 직경(8인치)으로 마그네트론 스퍼터링에 의해 피복시켜서, 0.45 미크론의 두께로 표면 상에 Ag-Cu 합금을 형성시켰다. 기체의 총 질량 흐름은 700 sccm (분당 표준 세제곱센티미터)이다.

피막의 항미생물 효과를 억제 구간 시험에 의해 시험하였다. 페트리디쉬에 분배(15 ml)시키기 전에, 어얼(Earle)의 염 및 L-글루타민을 갖는 기본 배지 이글(BME)을 우혈청(10%) 및 1.5% 세균배양기로 개질시켰다. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC# 25923의 로운으로 접종시기키 전에, 한천 함유 페트리 플레이트를 표면 건조시켰다. 제조업자의 지시에 따라 재구성된 박트로 디스크(Bactrol Disc)(Difco, M.)로부터 접종물을 제조하였다. 접종 직후에, 시험하려는 재료 또는 피막을 한천의 표면상에 위치시켰다. 접시를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 후에, 억제 구간을 측정하고, 보정 억제 구간을 계산하였다 (보정 억제 구간 = 억제 구간 - 한천과 접촉하고 있는 시험 재료의 직경).

결과는 비피복 봉합부 상에서 억제 구간을 나타내지 않고, 0.9 Pa(7 mTorr)에서 피복된 봉합선 주위에서 0.5 mm 미만의 구간, 및 4 Pa(30 mTorr)에서 피복된 봉합선 주위에서 13 mm 구간을 나타내었다. 본 발명에 따라 피복된 봉합선은 훨씬 더 현저하고 효과적인 항미생물 효과를 분명하게 나타내었다.

실시예 2

이 실시예는, 은 금속이 마그네트론 스퍼터링 장치 및 상이한 작업 기체 압력 및 입사각(즉, 스퍼터링된 원자의 경로와 표면 사이의 각도)를 사용하여 실리콘 웨이퍼 상에 침착되는 경우에 얻어지는 표면 구조를 예시하는 것이다. 모든 다른 조건은 하기와 같다 : 표적은 20.3 cm 직경의 평평한 은 마그네트론 캐쏘드이고; 분말은 0.1 kW이고; 침착율은 200Å/분이고; 은의 융점(1234°K)에 대한 기판(웨이퍼) 온도의 비(T/Tm)는 0.3 미만이다. 0.9Pa(7 mTorr)(금속 피막에 대한 정상 작업 압력) 및 4 Pa(30 mTorr)의 아르곤 기체 압력을 700 sccm의 총 질량 흐름으로 사용하였다. 이들 압력 각각에서의 입사각은 90°(정상 입사), 50° 및 10°이었다. 피막의 두께는 약 0.5미크론이었다.

생성된 표면을 스캐닝 전자 현미경에 의해 관찰하였다. 아르곤 기체 압력이 0.9 Pa(7 mTorr)로부터 4 Pa(30 mTorr)로 증가함에 따라, 입자 크기는 감소하고, 공극 부피는 현저하게 증가하였다. 입사각이 감소할 경우, 입자 크기는 감소하고, 입자 경계는 더욱 분명해졌다. 0.9 Pa(7 mTorr) 아르곤 압력 및 10°의 입사각에서, 입자들 사이에 약간의 공극이 나타났다. 입사각은 기체 압력이 4 Pa(30 mTorr)로 증가될 경우, 표면 토폴로지에 대한 영향이 더 컸다. 90°에서, 입자 크기는 60 내지 150 nm이고, 많은 입자가 15 내지 30 nm의 입자간 공극 공간에 의해 분리되었다. 입사각이 50°로 감소될 경우, 입자 크기는 30 내지 90 nm로 감소하고, 공극 부피는 현저히 증가하였다. 10°에서, 입자 크기는 10 내지 60 nm로 감소하고, 공극 부피는 다시 증가하였다.

표면 형태학 및 토폴로지에서 관찰된 나노미터 규모의 변화는 은 금속 내의 원자 무질서를 나타내었다. 제한하려는 것은 아니지만, 이러한 원자 무질서가 부적당한 짝의 원자에 의해 발생되는 내부 응력 및 표면 거칠기의 증가로 인해 화학적 활성을 증가시키는 것으로 여겨진다. 증가된 화학적 활성을 체액와 같은 전해질과 접촉학 있는 경우에 피막의 용해도의 증가의 원인이 되는 것으로 여겨진다.

피막의 항미생물 효과를 실시예 1에서 제시된 억제 구간 시험을 사용하여 평가하였다. 각각의 피복된 실리콘 웨이퍼를 개별적 플레이트 상에 위치시켰다. 결과를, 고체 은(즉, 은 함량이 99%보다 높음) 시이트, 와이어 및 막을 시험하였을 때에 달성되는 억제 구간과 비교하였다. 결과는 표 1에 요약하였다. 순수 은 기기 및0.9 Pa(7 mTorr)에서의 은 스퍼터링 피막은 생물학적 효과를 발생시키지 않았다. 그러나, 정상 작업 기체 압력보다 높은 압력인 4 Pa(30 mTorr)에서 침착된 피막은 디스크 주위의 실질적 억제 구간에 의해 나타난 바와 같이 항미생물 효과를 나타내었다. 입사각을 감소시켰을 때, 더 높은 기체 압력과 조합하여 항미생물 활성에 대한 효과가 가장 높았다.

표 1

스타필로코쿠스 아우레우스를 사용하여 측정한 다양한 은 및 은 피복 샘플의 항미생물 효과

실시예 3

실리콘 웨이퍼를 0.9 Pa(7 mTorr) 또는 4 Pa(30 mT)의 작업 기체 압력에서 정상적 입사로, 20.3 cm 직경의 평평한 은 및 구리 마그네트론 캐쏘드를 사용하여 마그네트론 스퍼터링에 의해 피복시켰더 Ag 및 Cu(80:20)의 합금을 생성시켰으며, 모든 다른 조건은 실시예 2에 기재된 것과 동일하다. 실시예 2에서와 같이, 피막을 SEM에 의해 관찰하였을 때, 높은 작업 기체 압력에서 생성된 피막은 더 낮은 작업기체 압력에서 생성된 피막보다 더 작은 입자 크기 및 더 큰 공극 부피를 가졌다.

50:50 Ag/Cu 합금으로서 유사하게 생성된 피막을 실시예 1에 기재도니 억제 구간 시험으로 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 결과를 표 2에 요약하였다. 낮은 작업 기체 압력(0.9 Pa (7 mTorr))에서 침착된 피막은 최소 억제 구간을 나타내었으며, 반면에, 높은 작업 기체 압력(4 Pa (30mTorr))에서 침착된 피막은 항미생물 활성을 나타내는 더 큰 억제 구간을 형성하였다.

표 2

스타필로코쿠스 아우레우스를 사용하여 측정한 다양한 스퍼터링 침착된 은-구리 합금의 항미생물 효과

실시예 4

본 발명에 따르는 피막을 시간에 따라 용액 내로 방출된 은이온의 농도를 측정하기 위해 시험하였다. 1 cm²실리콘 웨이퍼 디스크를 실시예 2에 기재된 바와 같이, 0.9 Pa(7 mTorr) 및 4 Pa(30 mTorr) 및 정상 입사로 5000Å의 두께로 은으로 피복시켰다. 니켈(Nickel) 등의 문헌[Eur. J. Clin. Microbiol., 4(2), 213-218, 1985]의 방법을 사용하여, 멸균 합성 요(urine)를 제조하고, 시험관(3.5 ml) 내로분배시켰다. 피복된 디스크를 각각의 시험관 내에 넣고, 37℃에서 여러 시간 동안 인큐베이션시켰다. 여러 시간 후에, 디스크를 빼내고, 여과된 합성 요의 Ag 함량을 중성자 활성화 분석을 사용하여 측정하였다.

결과는 하기의 표 3에 기재하였다. 표 3은 0.9 Pa(7 mTorr) 또는 4 Pa(30 mTorr)에서 디스크 상에 침착된 피막으로부터 시간에 따라 방출된 Ag의 상대량을 나타내는 것이다. 고압에서 침착된 피막은 저압에서 침착된 것보다 더 가용성이다. 이러한 시험은 정적 시험임을 유의해야 한다. 따라서, 은 수준은 시간에 따라 축적되며, 이것은 일정하게 턴오버되는 체액에서의 경우는 아니다.

표 3

노출 시간의 함수로서 합성 요 중의 은 농도

주석: 필름은 정상 입사각(90°)으로 침착되었다.

1 - ND (비검출) < 0.46 ㎍/㎖

실시예 5

이 실시예는 또다른 귀금속인 Pd로부터 형성된 본 발명에 따른 피막을 예시하기 포함하였다. 피막을 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이, 0.9 Pa(7 mTorr) 또는 4 Pa(30 mTorr) 작업 기체 압력 및 90° 및 10°의 입사각을 사용하여, 5000Å의 두께로 실리콘 웨이퍼 상에서 생성시켰다. 피복된 디스크를 실시예 1에서 기재된 바와 같이, 억제 구간 시험에 의해 항미생물 활성에 대해 평가하였다. 피복된 디스크를 세균배양기가 디스크 상에서 1 mm 표면 피막을 형성시키도록 피복 상측면에 위치시켰다. 배지를 고형화시키고 표면 건조시킨 후, 박테리아 로운을 표면 상에 분무하였다. 접시를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, 성장량을 육안으로 분석하였다.

결과를 표 4에 기재하였다. 높은 작업 기체 압력에서, 피막의 생물학적 활성은 낮은 압력에서 침착된 피막의 생물학적 활성보다 훨씬 더 높았다. 입사각을 변화(감소)시켰을 때, 피막의 항미생물 효과는 기체 압력이 높을 때 보다 낮을 때 더 큰 정도로 개선되었다.

표 4

스퍼터링 침착된 팔라듐 금속에 의한 스타필로코쿠스 아우레우스의 표면 조절

실시예 6

이 실시예는 피막의 항미생물 활성에 대한 은 침착 온도의 영향을 예시하기 위해 포함하였다. 은 금속을 마그네트론 스퍼터링 장치를 사용하여 라텍스 폴리(Foley) 카테테르의 2.5 cm 단면 상에 침착시켰다. 작업 조건은 다음과 같다 : 침착율은 200Å/분이고; 전력은 0.1 kW이고; 표적은 20.3 cm 직경의 평평한 은 마그네트론 캐쏘드이고: 아르곤 작업 기체 압력은 4 Pa(30 mTorr)이고; 총 질량 흐름은 700 sccm이고; 피막 금속 은의 융점에 대한 기판 온도의 비 T/Tm은 0.30 또는 0.38이다. 이 실시예에서는, 기판이 원형이고 거칠기 때문에, 입사각이 변할 수 있다. 즉, 입사각은 원주 둘레에서 변하고, 미세한 규모로, 많은 표면 특징의 측면 및 상부를 교차한다. 항미생물 효과를 실시예 1에 기재한 바와 같이 억제 구간 시험에 의해 시험하였다.

결과를 각각 0.38 및 0.30의 T/Tm에서 피복된 관 주위의 0.5 nm 및 16 mm의 보정 억제 구간을 나타낸다. 더 낮은 T/Tm 값에서 피복된 폴리카테테르의 단면은 더 높은 T/Tm 값에서 피복된 것 보다 더 효과적이다.

실시예 7

이 실시예는 시판용 카테테르 상의 DC 마그네트론 스퍼터링에 의해 생성된 항미생물 피막을 설명하기 위해 포함하였다. 테플론 피복된 라텍스 폴리 카테테르를 표 5에 기재된 조건을 사용하여 표면 상에 99.99% 순수 은을 DC 마그네트론 스퍼터링에 의해 피복시켰다. 사용되는 작업 기체는 시판용 아르곤 및 99/1 중량%Ar/0₂이다.

상기 피막의 항미생물 효과를 억제 구간 시험에 의해 시험하였다. 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) 한천을 페트리 접시에 분배시켰다. 세포배앙기판을 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC# 25923의 로운으로 접종시키기 전에 표면 건조시켰다. 접종물을 제조업자의 지시에 따라 재구성된 박트롤 디스크(Difco, M.)로부터 제조하였다. 접종 직후, 시험하려는 피복 재료를 한천의 표면 상에 위치시켰다. 접시를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 후, 억제 구간을 측정하고, 보정 억제 구간을 계산하였다 (보정 억제 구간 = 억제 구간 - 한천과 접촉하고 있는 시험 재료의 직경).

결과는, 비피복 샘플에 대해서는 억제 구간을 나타내지 않고, 0.7 Pa(5 mT)의 작업 기체 압력에서 시판용 아르곤 중에 스퍼터링된 카테테르에 대해서는 1 mm 미만의 보정 구간이 있음을 나타내었다. 11 mm의 보정 억제 구간이 5.3 Pa(40 mT)의 작업 기체 압력을 사용하여 99/1 중량% Ar/0₂중에 스퍼터링된 카테테르에 대해 보고되었다. XRD 분석은 1% 산소 중에 스피터링된 피막이 결정질 Ag 필름임을 나타내었다. 이러한 구조는 피복된 카테테르의 항미생물 효과를 명백하게 개선시켰다.

표 5

항미생물 피막을 위해 사용되는 DC 마그네트론 스퍼터링의 조건

실시예 8

이 실시예는 아아크 증발, 기체 스퍼터링 증발(압력 도금) 및 반응성 아아크 증발에 의해 생성된 은 피막을 설명하는 것이다. 99.99% 은의 증발을 하기 파라미터를 사용하여, 약 21℃의 초기 기판 온도에서 실리콘 또는 알루미나 웨이퍼 상에서 수행하였다 :

바이어스 : -100 V

전류 : 20 Amp-hrs

입사각 : 90℃

작업 기체 압력: 0.001 Pa(0.01 mT) (아아크), 3.5 Pa(26 mT) Ar/H₂96:4 (기체 스퍼터링 증발) 및 3.5 Pa(26 mT) 0₂(반응성 아아크 증발)

진공(아아크)에서 피복된 웨이퍼에서는 보정 ZOI가 관찰되지 않았다. Ar 및 4% 수소를 함유하는 작업 기체 분위기에 의한 압력 도금은 6 mm ZOI를 발생시켰으며, 반면에, 순수 산소의 작업 기체 분위기(반응성 아아크)는 8 mm ZOI를 발생시켰다. 약 4000Å의 필름 두께가 생성되었다. 결과는 아아크 증발 분위기 중의 수소 및/또는 산소와 같은 기체의 존재가 피막의 항미생물 효과를 개선시킴을 나타낸다.

실시예 9

이 실시예는 항미생물 효과를 발생시키기 위한 복합 재료를 설명하기 위해 포함하였다. 한세트의 피막을 하기에 기재되는 바와 같이 실리콘 웨이퍼 상에 아연 산화물을 RF 마그네트론 스퍼터링시킴으로써 생성시켰다. 아연 산화물 피막은 억제 구간을 나타내지 않았다.

Ag 및 ZnO의 피막을 75/25 중량% 비로, 하기 조건에 따라, Ag의 층과 ZnO의 층을 순착적으로 스퍼터링시킴으로써 3300Å의 전체 두께로 침착시켰다. 피막은 아연 산화물 층의 두께가 약 100Å일 때, 억제 구간을 갖지 않는 것으로 나타났다. 그러나, Ag 매트릭스 내의 ZnO의 매우 얇은 불연속층(50Å)의 섬으로 구성된 필름(즉, 복합 플름)이 8 mm의 보정 억제 구간을 갖는다.

ZnO를 침착시키는 데에 사용되는 조건은 하기와 같다 :

표적 20.3 cm dia, ZnO ; 작업 기체 = 아르곤 ; 작업 기체 압력 = 4 Pa(30 mT); 캐쏘드-애노드 거리 = 40 mm ; 초기 기판 온도 = 21℃ ; 전력 = DC 마그네트론, 0.1 kW.

실시예 10

이 실시예는 표준 억제 구간 시험에 의해 나타나는 항미생물 효과에 대한 은 및 금 분말의 냉각 작업 및 어닐링의 영향을 설명한다. 상기 분말의 냉각 작업으로 항미생물 활성을 유발시키는 이온 방출에 영향을 주는 원자 무질서를 함유하는 결함있는 불완전한 표면 구조가 생성되었다. 상기 결함있는 구조의 항미생물 효과는 어닐리에 의해 제거될 수 있다.

나노결정 은 분말(결정 크기 : 약 30nm)을 접착 테이프에 흩뿌리고 시험하였다. 상기 실시예 7에 기술된 방법을 사용하여, 5 mm의 억제 구간을 얻었다. 나노결정 Ag 분말의 펠릿 0.3 g을 275,700 kPa(킬로파스칼)(40,000 psi)로 압축시켰다. 펠릿은 항미생물 활성에 대해 시험하였을 때, 9 mm의 억제 구간을 발생시켰다. 나노결정 은 분말을 볼밀에서 30초 동안 기계적으로 작업하였다. 생성된 분말을, 작업 분말을 접착 테이프에 흩뿌리고 플레이트에 도포시키고, 분말을 상기 조건에서 펠릿으로 압축시키고 펠릿을 플레이트 상에 위치시킴으로써, 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 관찰된 억제 구간은 각각 7 mm 및 11 mm이었다. 작업 분말로부터 압축시킨 펠릿을 진공 조건하에서 1시간 동안 500℃에서 어닐링시켰다. 3 mm의 감소된 억제 구간이 어닐링된 펠릿에 대해 관찰되었다.

상기 결과는 나노결정 은 분말이 자체적으로 작은 항미생물 효과를 가지면서, 볼밀에서 분말을 기계적으로 작업하거나, 분말을 펠릿으로 압축시켜서 원자 무질서를 도입시킴으로써 항미생물 효과가 개선됨을 나타낸다. 항미생물 효과는 500℃에서의 어닐링에 의해 현저히 감소하였다. 이와 같이, 기계적 작업의 조건은 확산을 허용하는 고온과 같은 조건을 포함하거나 수반하지 않아야 한다. 냉각 기계적 작업 조건은 예를 들어 실온에서 작업 하거나, 액체 질소 중에서 건조 분쇄 또는 제분시킴으로써 확산을 제한하는 것이 바람직하다.

1 미크론 입자 크기의 은 분말을 상기와 유사한 방법으로 시험하였다. Ag 분말을 접착 테이프에 흩뿌리고 억제 구간에 대해 시험하였다. 억제 구간은 발견되지 않는다. 분말을 30초 동안 볼밀에서 작업하고, 접착 테이프 상에 흩뿌렸다. 6 mm의 억제 구간이 테이프 위의 분말 주위에서 관찰되었다. Ag 분말(볼밀에서 기계적으로 작업시 또는 작업후)을 275,700 kPa(40,000 psi)을 사용하여 0.3 g의 펠릿으로 압축시켰을 때, 각각 5mm 및 6 mm의 억제 구간이 관찰되었다. 볼밀 작업 분말로부터 형성되고 1시간 동안 500℃에서 어닐링시킨 펠릿은 항미생물 활성을 현저히 감소하였다. 초기에, 펠릿은 약간의 활성(4.5 mm의 억제 구간)을 갖지만, 펠릿을 1초 동안 시험한 후에는, 억제 구간이 관찰되지 않았다. 어닐링된 조절 펠릿은 14회 반복된 시험 후에 4 mm보다 큰 억제 구간을 계속해서 제공하였다. 이는 기계적 작업 후의 어닐링 단계가 분말로부터의 항미생물 은 종의 지속적 방출을 제한함을 나타내는 것이다.

분말로서 공급된 나노결정 금(20 nm 결정)을 접착 테이프에 분말을 흩뿌리고 억제 구간 시험을 사용함으로써 항미생물 효과에 대해 시험하였다. 나노결정 금 분말에서는 억제 구간이 기록되지 않았다. 금 분말을 275,700 kPa(40,000 psi)를 사용하여 0.2 g의 펠릿으로 압축시켰다. 10 mm의 억제 구간이 관찰되었다. 후속적으로, 압축된 펠릿을 1시간 동안 500℃에서 진공 어닐링시켰을 때, 억제 구간은 0 mm인 것으로 밝혀졌다.

결과는 용해도 및 금 분말의 항미생물 효과가 나노결정 재료를 펠릿으로 압축시키는 것과 같은 기계적 작업 방법에 의해 개선될 수 있음을 보여주었다. 항미생물 활성은 어닐링에 의해 제거할 수 있었다. 냉각 작업이 바람직하다.

2 내지 5 미크론 및 250 미크론 입자 크기 분말을 포함하는 다른 금분말은 상기 기계적 작업 조건하에서 항미생물 효과를 나타내지 않았다. 작은 입자 크기의 나노결정 금 분말은 기계적 작업으로 원하는 항미생물 효과를 제공하는 중요한 보조 인자인 것으로 여겨진다.

실시예 11

본 실시예는 반응성 스퍼터링에 의해 형성되는 복합 항미생물 피막(복합 필름의 또 다른 예)을 설명하기 위해 포함시켰다. 실시예 7은 은의 항미생물 피막이 아르곤 및 1% 산소 중에서 스퍼터링에 의해 얻어질 수 있음을 설명하였다 (0.5 kW, 5.3 Pa(40mTorr), 100mm의 애노드/캐쏘드 거리 및 20℃에서 11 mm의 억제 구간을 발생시킴).

아르곤 및 20 중량% 산소 기체의 작업이 하기에 기재된 조건하에서 항미생물 피팍을 스퍼터링하는 데에 사용되는 경우, 억제 구간은 6 내지 12nm이었다. 이는 증착되는 동안 반응성 분위기의 제공이 광범위한 침착 공정 변수에 걸쳐 항미생물 필름을 제공하는 결과를 가짐을 나타내는 것이다.

표 6 - 스퍼터링 조건

실시예 12

이 실시예는 본 발명의 피막이 광범위한 박테리아에 대한 항미생물 효과를 가짐을 설명하는 것이다.

18가지 속 및 55가지 종을 포함하는 전체 171개의 상이한 박테리아 샘플을 북앨버타의 공중 위생 지방 연구소(Provincial Laboratory of Public Health for Northern Alberta)로부터 입수하였다. 이들 샘플을 20% 탈지 우유 중에서 빠르게 냉동시키고, 수개월 내지 수년 동안 -70℃에서 저장하였다. 표준 키르바이-바우어(Kirby-Bauer) 감수성 시험에서 사용된 조건하에 성장시키기 어려운 까다로운 유기체는 사용하지 않았다.

각각의 냉동된 샘플을 살균 면봉으로 문질러서 혈액 한천 플레이트(BAP)를 접종시켰다. 플레이트를 35℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음날 아침에 분리시킨 콜로니를 신선한 BAP로 2차 배양시키고, 35℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음날, 유기체를 대상으로 하기에 설명되는 바와 같이 키르바이-바우어 감수성 시험을 하였다.

동일한 형태학적 유형의 4개 내지 5개의 콜로니(군체가 작은 경우에는 더 많음)를 각각의 BAP 2차 배양액으로부터 선택하고 약 5 ml의 트립신 대두액(TSB)을 함유하는 각각의 관 내에 넣었다. 상기 액을 약 2 내지 3시간 동안 35℃에서 인큐베이션시켰다. 이 때에, 액의 대부분의 혼탁도는 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준물질의 혼탁도 이상이었다. 더욱 혼탁된 샘플을 살균 식염으로 희석시켜서 표준물질의 혼탁도와 가시적으로 비교할 수 있는 혼탁도를 얻었다. 혼탁도의 가시적 평가를위해서, 관을 흰색 바탕에 대해에 흑색 라인으로 표시되었다.

소량의 유기체(스트렙토코쿠스(Streptococcus) 및 코리네박테리아 (Corynebacterium))은 TSB에서 잘 성장하지 않았다. 인큐베이션 후의 이들 액의 혼탁도는 0.5 맥파랜드 표준물질의 혼탁도보다 낮았다. BAP 2차 배양액으로부터의 추가의 콜로니를 상기 관에 넣어서 혼탁도를 대략적으로 표준 물질의 혼탁도로 증가시켰다.

박테리아 현탁액의 혼탁도를 조절한 지 15분 내에, 살균 면봉을 각각의 액에 침지시켰다. 과량의 유체를 관의 가장자리에 대해 면봉을 회전시킴으로써 제거하였다. 접종물을 전체 한천 표면 위로 3가지 방향으로 고르게 면봉을 스트리킹시킴으로서 뮐러 힌톤(H) 한천 플레이트에 뿌렸다. 3개의 1cmx1cm 은 피복 실리콘 웨이퍼 정사각체를 각각의 MH 플레이트에 적용시키고, 플레이트를 35℃에서 밤새 전화시키고 인큐베이션시켰다. 피막을 하기의 조건하에 스퍼터링시켰는데, XRD 분석을 통해 복제를 은/은 산화물 합성 필름인 것으로 입증되었다 :

대조군 유기체의 BAP 배양물을 지방 연구소(provincial Laboratory)에서 공급받았는데, 이는 MH 한천의 질을 체크하기 위해 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 25923; 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853; 에스케리치아 콜리(EschericHia coli) ATCC 25922; 및 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) ATCC 29212를 포함하였다. 상기의 배양물을 은 피복 웨이퍼보다는 표준 항생물질 디스크를 MH 한천의 박테리아 로운에 도포하는 것을 제외하고는, 시험 유기체와 유사한 방법으로 처리하였다. 이들 유기체는 MH 한천이 표준 ZOI 시험에 적합한 것임을 나타내었다.

35℃에서 16 내지 18시간 동안 인큐베이션시킨 후, 은 웨이퍼 또는 항생물질 디스크 주위의 억제 구간을 가장 근접한 mm로 측정하였다. 보정구간을 전체 구간의 크기로부터 웨이퍼의 크기(1 cm)를 공제함으로써 계산하였다. 대표적인 억제 구간을 하기의 표 7에 나타내었다.

표 7

은^*피복 실리콘 웨이퍼에 대한 광범위한 미세유기체의 감수성

은 침전물^*

실시예 13

이 실시예는 본 발명의 피막에 대한 접착층으로서 탄탈을 사용하는 것을 설명하는 것이다. 탄탈은 내층의 형태로, 기판에 대한 박막의 접착을 개선시키는 재료로서 널리 공지되어 있다. 이 실시예에서, 일군의 스테인레스강(316)(1xlcm) 및 규소(1.7xO.9cm) 쿠폰의 단면 및 라텍스 관(5cm)의 단면을 포함하는 시험 단면을 에탄올로 세척한 후, 시험 단면의 절반을 이들 상에 항미생물 은 필름을 침착시키기 전에 Ta의 얇은 층(약 100 Å)으로 피복(스퍼터링 피복)시켰다. 시험 단면의제2군을 항미생물 Ag 필름으로만 피복시켰다. 피복 조건을 하기에 기재하였다. 모든 시험 단면은 유사한 항미생물 활성을 갖지만, Ta 피복 시험 단면은 비처리 시험 단면보다 훨씬 더 우수한 접착성을 가졌다. 접착 성질을 접착성을 측정하는 표준 시험 방법인 ASTM법 D3359-87을 사용하여 결정하였다.

스퍼터링 조건

실시예 14

DC 마그네트론 스퍼터링을 사용하여 700 sccm의 전체 질량 기체 흐름으로 작업 기체로서 수분을 사용하여 가습시킨 시판용 아르곤을 사용하여 실리콘 및 알루미나 웨이퍼 상에 20.3cm의 직경, 99.98% 순수 캐쏘드로부터 은을 침착시켰다. 아르곤은 3리터의 실온수를 함유하는 2개의 플라스크를 통해 통과시켜 가습시키고, 하나의 빈 플라스크를 유리울로 채워서 기체가 스퍼터링 유닛에 들어가기 전에 모든 유리된 액체를 흡수시켰다.

스퍼터링 조건 및 스퍼터링된 은 필름 상에서 수행된 표준 억제 구간시험의 결과를 하기에 기재하였다. 물로 처리하지 않은 아르곤을 사용하여 침착되는 경우에 항미생물성이 전혀 없는 것이 통상적인 은 필름은 작업 기체로서 아르곤/수증기 혼합물을 사용하여 스퍼터링하는 경우에 8 mm 이하의 보정 억제 구간을 제공하였다.

표 8

항미생물 피막의 DC 마그네트론 스퍼터링에 사용되는 조건

실시예 15

이 실시예는 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 방사선에 의해 피막을 활성화시키는 방법을 예시하기 위해 포함하였다.

1.9xO.7cm 실리콘 웨이퍼를 하기의 조건하에서 DC 마그네트론 스퍼터링을 사용하여 은 금속의 3000Å 피막으로 피복시켰다 :

스펴터링 조건

피복된 웨이퍼를 4개의 그룹으로 나누고, 미국 일리노이 모튼 그로브에 있는 이소메딕스 인코포레이티드(Isomedix Inc.)의 제품인⁶⁰Co 공급원으로부터 0, 1, 2 및 4 메가래드 선량으로, 변동량의 감마 방사선으로 조사하였다. 샘플을 입사 복사선에 대해 일반적으로 수직이 되도록 위치시켰다. 방사선 조사 후에, 샘플을 상기 실시예에 기재된 바와 같이, S. 아우레우스(ATCC #25923)을 갖는 뮐러 힌톤 한천(Difco, Mi) 상에서 표준 억제 구간 시험을 사용하여 생물학적 활성(항미생물 효과)에 대해 시험하였다. 결과를 하기의 표 9에 요약하였다.

표 9

항미생물 피팍의 생물학적 활성에 대한 감마 방사선의 효과

일반적으로, 결과는 방사선량과 웨이퍼에 대한 관찰된 생물학적 반응사이의 로그량 반응 관계를 나타낸다. 이는 감마 방사선이 본 발명의 피막을 추가로 활성화시켜서 항미생물 효과를 향상시키는 것을 예시하는 것이다.

입사 방사선에 대해 일반적으로 평행하게 배향되는 항미생물 필름을 사용하여 실험을 반복하였다. 이러한 배향은 항미생물 피막의 활성화 수준을 현저히 감소시켜서, 방사선 조사되지 않은 대조군에 비해 억제 구간의 증가는 관찰되지 않게 하였다.

실시예 16

이 실시예는 방사선 조사 동안 재료에 인접한 유전 재료를 사용여, 감마 방사선에 의한 본 발명에 따른 항미생물 피막의 활성화를 예시하기 위해 포함하였다.

많은 2.5cmx2.5cm 조각의 고밀도 폴리스에틸렌 메시(화상용 붕대에 사용되는 것과 같음)를 전력이 0.1 kW인 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 것과 동일한 조건하에서 은 금속으로 스퍼터링 피복시켰다. 그 다음, 피복된 메시를 실시예 15에 기재된 바와 같이 4 메가래드로 방사선 조사하였다 (수직 배향). 그 다음, 생물학적 활성을 실시예 15에 기재된 바와 같이 시험하였다. 대조군 메시 샘플(은이 피복됨, 방사선 조사되지 않음)은 10mm의 ZOI(보정)을 제고하는 반면에, 방사선 조사된 샘플은 14 mm의 ZOI(보정)를 제공하였다.

피복된 메시의 추가의 샘플을 방사선 조사하면서, 앨버타 에드몬톤에 소재하는 앨버타 마이크로일렉트릭스 센터(Alberta Microelectrics Centre)에서 공급하는 것으로서, 1000Å의 열적 성장 산화물층을 갖는 2개의 2.5cmx2.5cm 실리콘 웨이퍼 사이에 삽입하였다. 상기 메시 샘플을 생물학적 활성에 대해 시험하였는데, 25 mm의 ZOI(보정)를 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 제한하려는 것은 아니지만, 실리콘 웨이퍼는 항미생물에 전방 스캐터링되는 전자의 공급원을 제공하여, 항미생물 효과를 추가로 향상시키는 것으로 여겨진다.

큰 은 시이트 금속을 감마 방사선 조사에 의해 항미생물 효과를 발생시키도록 활성될 수 있는 지를 결정하기 위해 시험하였다. 큰 은 시이트 금속 샘플을 공기 중에서 90분 동안 140℃에서 어닐링시킨 후, 4 메가래드 선량으로 방사선 조사하였다. 샘플을 생물학적 활성에 대해 시험하였지만, ZOI는 발생되지 않았다. 이 결과는 정상적으로 배열된 상태에 있는 큰 은이 본 발명의 방법에 따라 활성화시키기에는 너무 적은 원자 결함을 가짐을 보여주는 것이다.

실시예 17

이 실시예는 본 발명에 따라, 항미생물 효과를 발생시키기에 불충분한 수준으로 원자 무질서를 함유하는 항미생물 피막이 감마 방사사선에 의해 추가로 활성화될 수 있을을 예시하기 위해 포함하였다.

기체 압력을 5.3 Pa(40 mTorr)로부터 0.7 Pa(5 mTorr)로 감소시키는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이, 은 필름을 실리콘 웨이퍼상에 스퍼터링시켜서, 피막에서의 원자 무질서를 감소시켰다. 그 다음, 은 필름을 실시예 15에서와 같이, 4 Mrad 선량의 감마 방사선으로 방사선 조사하였다. 방사선 조사된 필름과 대조군 필름(방사선 조사되지 않음)을 생물학적 활성에 대해 시험하였다. 대조군 필름은 1 mm의 ZOI(보정)만을 발생시킨 반면에, 방사선 조사된 피막은 10 mm의 ZOI(보정)를 발생시켰다. 이 결과는 항미생물 효과를 발생시키는 데에 불충분한 수준으로 원자 무질서를 함유할 정도의 조건하에 제조된 항미생물 재료가 감마 방사선의 공급원에 의한 방사선 조사에 의해 항미생물성이 되도록 활성화될 수 있음을 나타내는 것이다.

실시예 18

이 실시예는 Ag⁺이온과는 구별되고, 항미생물 효과를 발생시키는 데에 매우효과적인 은 착이온의 생성을 설명하기 위해 포함하였다. 이 실시예는 다양한 은 용액에 대한 비교 확산 및 억제 구간(ZOI) 데이터를 제공한다.

AgNO₃, Ag(NH₃)₂ ⁺, Ag(CN)₂ ^-, Ag(S₂O₃)₂ ^3-및 Ag(단백질)로서 1O,000ppm의 Ag을 생성시키기 위한 용액을 제조하였다.

은 용액을 하기와 같이 제조하였다 :

1) Ag(S₂O₃)₂ ^3-- 2.66 g의 AgCl을 150 ml의 탈이온수 중에 용해시켰다. 17.22 g의 Na₂(S₂O₃)를 첨가하고, 부피를 탈이온수에 의해 200 ml까지 되게 하였다.

2) Ag(CN)₂ ^-- 동일한 부피의 12.5 g/L의 AgCN 및 50 g/L의 KCN을 혼합하였다.

3) Ag(단백질) - 2개의 은 단백질 샘플을 시험하였다. 은 단백질 분말(0.5 g의 Sigma S-6767, lot # 121H3437, 20% Ag)을 10 ml의 탈이온수에 첨가하였다. 은 단백질 분말(1.25 g의 Sigma S-9017, lot # 33H3456, 8% Ag)을 10 ml의 탈이온수에 첨가하였다.

4) Ag(NH₃)₂ ⁺- 은 질산염을 수산화암모늄에 첨가하여 흑색 침전물을 생성시켰다. 상기 용액에, 침전물이 재용해될 때까지 추가의 수산화암모늄을 한방울씩 첨가하여, 용액 중에 은 착이온 Ag(NH₃)₂ ⁺를 남겼다.

또한, 시험 용액 중에 존재하는 것과 동일한 농도의 질산염, 암모니아, 시안화물 및 티오황산염을 함유하는 대조군 용액을 제조하였다. 시험용액의 항미생물 효과를 억제 구간 시험에 의해 시험하였다. 25 마이크로리터의 각각의 시험 용액을 함유하는 센시(sensi) 디스크(셀룰로오스, 6 mm의 직경)를 MHA(Difco media) 플레이트의 중앙에 위치시켰다. 센시 디스크에서 은 착물 또는 이온을 37℃ 인큐베이터 내에 저장한 MHA 플레이트 상에서 4시간 동안 확산시켰다. 4시간 후에, 센시 디스크를 플레이트로부터 제거하고, 중성자 활성화 분석(NAA, University of Alberta Slowpoke Reactor Facility)을 사용하여 은 함량에 대해서 분석한다. 추가로 한 세트의 플레이트를 센시 디스크에서 각각의 은 착물 또는 이온에 대해 S. 아우레우스에 대한 억제 구간을 측정하는 데에 사용한다. 한천의 샘플을 2개의 위치로부터, 즉 억제 구간의 가장자리 및 디스크의 아래 위치로부터 판으로부터 취하였다. 한천 샘플을 NAA에 의해 은 함량에 대해 분석하였다. 대조군 용액을 항미생물 효과에 대해 시험하였으며, 억제 구간이 전혀 생성되지 않는 것으로 밝혀졌다. 결과를 하기의 표 10에 기재하였다.

표 10

은 착이온과 비교한 Ag⁺이온의 항미생물 효과

상기 결과는 해리되어 Ag⁺이온을 생성시키는 것으로 공지된 은 염 또는 화합물(예를 들어, 질산은 및 은 단백질)이 제한된 항미생물 효과를 제한함(6 mm ZOI)나타내는 것이다. 항미생물 효과는 Ag+과는 상이한 은 착이온(예를 들어, Ag(NH₃)₂ ⁺, Ag(CN)₂ ^-및 Ag(S₂O₃)₂ ^3-)을 방출하는 은 조성물의 경우에 더 크다. 또한, 은 착이온은 Ag⁺이온보다 한천 배지에서 더 확산되어, 추가로 은 공급원으로부터 항미생물 효과를 달성시킬 수 있음이 명백하다.

제한하려는 것은 아니지만, Ag⁺이온은 염화물 이온이 존재하는 것으로 공지도니 한천 배지 중에 용이하게 침전될 수 있기 때문에 항미생물 효과는 덜한 것으로 여겨진다. 반면에, 은 착이온은 더 고도의 항미생물 효과 및 더 빠른 확산을 나타낸다. 또한, 은 착이온은 이들을 염화물 이온을 함유하는 유체와 접촉하게 되는 산업 시스템 또는 의료 기기 등에 사용하기에 더욱 적합하게 되도록, 이러한 수준으로 염화물 이온을 침전시키지 않는 것으로 여겨진다.

실시예 19

이 실시예는 비교 확산 데이터와 수가지 은 항미생물 피막에 대한 억제 구간 데이터를 제공한다.

3개의 은 필름을 하기의 표 11에 기재된 조건하에서 스퍼터링시켰다.

표 11

상기 실시예에 기재된 바와 같이, 피막을 ZOI 시험에 의해 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 상기 실시예 18에 기재된 바와 같이, 은 함량을 한천 배지 중에서 4시간 확산 후에 NAA에 의해 측정하였다. 비교 결과를 하기의 표 12에 나타내었다.

표 12

은 피막의 항미생물 효과

¹AgX은 은 착이온 또는 이온쌍이다.

Ag⁺이온을 현저히 방출시키는 필름 1의 경우에, 작은 ZOI가 발생하였으며, 은은 필름 아래에 AgCl로서 침전되었다. 필름 2의 경우에는, 휠씬 큰 ZOI(6X)가 웨이퍼 아래에 침전되는 은의 양의 1/4로 발생되었다. 이는 보다 쉽게 확산되는 Ag⁺이온과는 상이한 은 착이온이 생성됨을 제시하는 것이다. 확산은 착물 은 종의 성질의 결과로서 촉진되는 것으로 여겨진다. 필름 3은 필름 1 또는 필름 2보다 훨씬 더 많은 은을 방출하지만, 대분분의 은은 필름 아래에 AgCl로서 침전되는 Ag⁺의 형태이다. 그러나, ZOI의 크기는 Ag⁺이외에도, Ag⁺보다 이동성이 훨씬 더 큰 은 착이온이 생성됨을 나타낸다. 네거티브 히드록실 이온, 즉 Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-또는 Ag₃(OH)₄ ^-중 하나 이상이 생성되는 것으로 여겨진다. 염소가 한천 배지 중에 있는 경우, 네거티브은 히드록실-클로로 착물이 생성될 수 있다.

실시예 20

이 실시예는 은 시안화물의 착이온의 제조, 및 이러한 이온의 항미생물 효과를 설명하기 위해 포함하였다.

전기 도금에 통상적으로 사용되는 은 시안화물 욕을 표준 ZOI 시험에서 센시 디스크 상에 25 마이크로리터의 욕을 사용하여 항미생물 효과에 대해 시험하였다. 은 시안화물 욕은 37g/L의 은 시안화물, 45g/L의 칼륨 시안화물 및 30g/L의 탄산칼륨을 함유하였다. 발생된 ZOI이 전체 플레이트를 덮었으며, 이는 보정 ZOI가 94 mm를 초과함을 나타내는 것이다. AgCN 욕에 이용할 수 있는 은의 최대량의 30,000 ppm이다. 상기 작업으로부터, AgN0₃로서의 농도가 6 mm를 초과하는 ZOI를 발생시키지 않는 것으로 알려졌다. 은 시안화물만의 효과를 센시 디스크 상에 25 마이크로리터의 유사하게 시험하였다. 14 mm의 보정 ZOI가 관찰되었다.

욕 중에서 은이온 대 시안화물 이온의 몰비는 0.37 대 1이다. 이는 이온쌍으로서 네거티브 은 시안화물 착물 Ag(CN)₂ ^-또는 AgCN(수성)의 생성을 용이하게 한다. 상기 결과는 이들 은 착이온이 한천 배지 내에서 항미생물 효과 및 증된 이동성을 가짐을 나타내는 것이다.

여과지의 얇은 스트립을 50 마이크로리터의 질산은 용액(10,000 ppm Ag) 또는 칼륨 시안화물 용액(6,400 ppm CN)으로 처리하였다. 스트립을 대상으로 MHA 플레이트 상에서 표준 ZOI 시험을 수행하였다. 질산은 대조군 스트립은 8 mm의 보정 ZOI를 발생시키는 반면, KCN 대조군 스트립은 ZOI를 전혀 발생시키지 않았다. 각각의 질산은 및 칼륨 시안화물 스트립 중 하나를 서로 직각이 되도록 MHA 플레이트 상에 위치시켰을 때, 보정 ZOI가 질산은 스트립으로부터 30 mm이었고, 칼륨 시안화물 스트립으로부터는 22 mm이었다.

상기 결과는 배지 중의 질산은 및 칼륨 시안화물의 배합물로부터 생성되는 은 착이온이 하나의 용액만을 사용했을 때보다 큰 항미생물 효과를 가짐을 나타내는 것이다.

실시예 21

이 실시예는 염화은의 은 착이온의 항미생물 효과를 설명하기 위해 포함하였다.

염화은을 413,550 kPa(60,000 psi)에서 0.2 g의 펠릿으로 압착시키고, MHA 플레이트 상에서 표준 ZOI 시험을 사용하여 시험하였다. 8 mm의 구간이 발생하였다. 0.15 g의 AgCl과 0.05 g의 NaCl의 혼합물을 60,000 psi에서 펠릿으로 압착시키고, 상기와 유사하게 시험하였다. 24 mm의 구간이 관찰되었다.

이용할 수 있는 염화물 이온의 증가된 농도는 AgCl 이상으로 항미생물 효과를 개선시키는 것으로 상기에서 입증된 은 착이온 AgCl₂ ^-의 생성을 용이하게 한다.

ZOI 시험으로 질산은 용액(10,000 ppm Ag)을 센시 디스크(25 마이크로리터)에 의해 시험하였다. 6 mm의 구간이 관찰되었다. 동일한 농도의 AgN0₃를 5% NaCl이 보충된 한천 플레이트 상에서 시험하였다. 20 mm의 구간이 관찰되었으며, 이는 개선된 항미생물 효과를 나타내는 것이다. 5% NaCl이 보충된 대조군 한천 플레이트는 박테리아 성장(S. aurous)을 억제하지 않았다.

고농도의 염화물 이온이 은 착이온 Ag(Cl)₂ ^-의 생성을 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 상기 종은 질산은으로부터의 Ag⁺의 항미생물 효과보다 3배의 효과를 보여주었다.

실시예 22 - 동물 시험 - 자극

주요 피부 자극 연구를 본 발명의 항미생물 금속으로 피복한 거즈를 사용하여 뉴질랜드 화이트(NZW) 토끼를 대상으로 수행하였다. 작업 기체가 99/1 중량% Ar/0₂인 실시예 7의 방법의 조건을 사용하여 USP형 VII 거즈 상이 피막을 침착시켰다.

피복된 거즈를 뉴질랜드 화이트 토끼의 측부상의 벗겨진 피부 및 벗겨지지 않은 피부에 위치시켰다. 24시간째에, 거즈를 제거하고, 제거후 1시간, 24시간 및 48시간째에 부위를 홍진 및 부종에 대해 검사하였다.

모든 동물은 연구의 종료시까지 생존하였다. 모든 동물에 있어서 홍진, 부종 또는 감염은 전혀 관찰되지 않았다. 거즈는 뉴질랜드 화이트 토끼 수컷 또는 암컷의 피부에 위치시켰을 때에 국부적 자극을 발생시키지 않는 것으로 결론지어졌다.

실시예 23 - 동물 시험 - 감도

본 발명의 항미생물 금속 피막으로 피복된 USP형 VII 거즈에 대한 하트리 기니아 피그(Hartley Guinea Pig)의 감도를 연구하였다. 거즈를 99/1 중량% Ar/O₂를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 피복시켰다. 시험 재료를 주사할 수 없었고 유발 영역에 대한 드라이아이스의 도포가 임상적 상황과 가장 유사하기 때문에, 분리 보조 기술을 사용하였다.

피복된 거즈가 홍진 또는 부종을 유발한다는 증거가 전혀 없고, 모든 동물에서 감염은 전혀 관찰되지 않았다. 모든 동물은 연구를 거치는 동안 생존하였다.

분리 보조 기술에 의해 시험하는 경우, 하트리 기니아 피크 수컷의 피부에대한 피복된 거즈의 도포는 국부적 감도를 유발시키지 않았다.

실시예 24

이 실시예는 은 분말/NaCl 혼합물이 AgCl₂ ^-인 것으로 여겨지는 은 착이온으로부터 항미생물 효과를 발생시킴을 설명하기 위해 포함하였다.

은 분말(1 미크론) 및 NaCl(25%)의 펠릿을 하기에 기재된 조건하에 압착시켰다. 항미생물 효과를 펠릿을 사용하는 억제 구간 시험에 의해 측정하였다. 또한, 압착된 은 분말의 비교 대조군을 또한, 억제 구간에 대해 시험하였다. 결과를 하기의 표 13에 기재하였다.

표 13

은 분말/NaCl의 항미생물 효과

실시예 25

이 실시예는 상기 실시예에 기재된 바와 같이 억제 구간 시험을 사용하여 우수한 항미생물 활성(보정 억제 구간: CZOI)를 나타내는 스퍼터링 침착된 은 필름의 구조적 및 화학적 특성을 예시하는 것이다. 필름을 하기의 표 14에 기재도니 조건하에서 실리콘 웨이퍼 기판(표적으로부터 100 mm)상에 고형의 20.3cm 직경 평평한 은 마그네트론 표적을 스퍼터링시켜 생성시켰다. 전체 질량 기체 흐름은 700 sccm이었다. 기판 온도 대 은의 녹는점(1234K)의 비 T/Tm은 0.3 미만이고, 필름의 두께는 일반적으로 3000Å이고, 각각의 경우에 입사각은 90°(정상적 입사각)이었다. 침착된 은, 및 후속적으로 어닐링(90분 동안 공기중에서 14O℃에서 어닐링)된 은의 특징이 본 실시예에서 설명된다. 필름은 구조적 성질(입자 크기, 결함 유형, 재결정화) 및 화학적 성질(도판트 농도(도판트는 원자% 0 또는 산화물 함량을 의미한다) 및 전기화학적 휴지 전위)에 대해 특성화시켰다. 결과를 표 15 및 16에 요약하였다.

필름 중의 도판트 농도를 x-선 광전자 분광학(XPS) 및 2차 이온 질량 분광학(SIMS)을 사용하여 측정하였다. XPS 기술에서, 단색화된 Al Kα x-선 비임을 입사 비임으로서 사용하였다. 4kV Ar 이온 비임을 2mmx2mm 영역에 래스터시켜서, 표면 오염물질을 제거하고 XPS 분석을 위해 깨끗한 표면을 노출시켰다. 12.5 kV에서 세륨 양이온 비임을 SIMS 분석을 위해 사용하였다. XPS 및 SIMS 데이터로 계산한 도판트 농도를 침착된 필름 및 어닐링된 필름 둘 모두에 대해 표 15 및 16에 요약하였다. 본 발명에 따르는 생물적 활성 은 필름의 1가지 바람직한 특성은 도판트의 존재임을 알 수 있다. XPS 및 SIMS 데이터는 추가로, 본 경우에는 산소 또는 은 산화물 및 산소 둘 모두인 도판트가 벌크 필름에서 은 원자에 화학적으로 결합되지 않음을 나타내었다. 또한, 산소로서의 도판트를 은 중의 실온 고체 용해도를 초과하는 양으로 혼입시켰다.

침착된 필름 및 어닐링된 필름의 입자 크기를 전달 전자 현미경(TEM)으로 얻은 이미지로부터 측정하였다. 상기의 표 10 및 11에 보고된 이들 데이터는 본 발명의 항미생물 활성 은 필름이 200 nm 보다 작은 평균 입자 크기를 가짐을 나타내었다. 침착된 활성 필름은 약 400 nm 미만의 평균 입자 크기를 가졌다. 침착된 가장 활성인 필름은 90 nm 미만의 평균 입자 크기를 가졌다. 또한, 고분해 전달 전자 현미경은 재결정화의 개시(Trec)가 약 90℃에서 이루어짐을 보여주었다. 이들 미립의 생물학적 활성 필름의 입자 성장은 0.33의 T_m미만의 온도에서 일어났으며, 여기에서 T_m은 캘빈 온도로서 은의 융점이며, 특히 140℃ 미만이다. 일반적으로, 재결정화는 항미생물 활성을 감소시켰다. 그러나, 고수준의 은 산화물을 갖는 피막(피막 3 및 6)은 어닐링 후에 항미생물 활성을 유지하였다. 산화물이 어닐링 후에 항미생물 활성을 유지기에 충분한 원자 결합을 고정시키는 것으로 여겨진다.

TEM 분석은 추가로, 생물학적 활성 은 필름이 많은 성장 트윈을 함유함을 제시하였다. 90분 동안 140℃에서 공기 중에서 어닐링하였을 때, 이들 성장 트윈은 사라지고, 어닐링 트윈이 나타났다. 그러나, 어닐링 트윈은 은 필름을 저에너지 상태로 전달하는 재생, 재결정 및 입자 성장의 결과이다. 명백하게, 이들 침착된 필름은 이러한 입자 성장을 일으키는 관련된 성장 트윈과 함께, 고에너지 상태로 존해한다. 이와 같이, 침착된 필름 중의 상기 언급된 결함의 존재는 본 발명에 따르는 항미생물 피막의 두드러진 특징이다. 제 1도 및 제 2도는 침착된 필름 및 어닐링된 필름 각각에서 관찰되는 입자 크기 및 트윈을 보여주는 TEM 마이크로그래프이다.

은 필름의 휴지 전위는 기준 전극으로서 포화 칼로멜 전극(SCE)을 사용하여1몰(1M)의 수산화칼륨(KOH) 용액 중에서 측정하였다. 하기의 표 15 및 16은 은 필름이 휴지 전위가 양인 경우에만 항미생물 성질을 나타냄을 보여준다. 휴지 전위가 음인 경우에는 생물학적 활성이 관찰되지 않았다.

표 14

스퍼터링 침착된 은 항미생물 피막에 대한 성장 조건

표 15

스퍼터링 침착된 은 항미생물 피막에 대한 구조적 특징

^*Ag₂O로서

¹이들 값은 ±20mV의 오차가 허용된다.

- 측정되지 않음

표 16

어닐링된 은 항미생물 피막에 대한 구조적 특징

^*Ag₂O로서

¹상기 값은 ±20mV의 오차가 허용된다.

- 측정되지 않음

본 명세서에서 언급된 모든 공보는 본 발명이 속하는 기술 분야이 당업자의 기술 수준을 나타내는 것이다. 모든 공보는 각각의 공보가 특정하게 그리고 개별적으로 참고로 인용되는 경우에 마찬가지로 본원에 참고 문헌으로 인용되었다.

본 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 설명을 위한 것이지 제한을 위한 것은 아니다. 상기 용어 및 표현을 사용하는데 있어서, 예시되고 기술된 특징의 동등물을 제외하려는 의도는 없으며, 본 발명의 범위가 하기의 특허청구의 범위에 의해서만 규정되고 제한됨이 인지된다.

Claims (52)

1종 이상의 항미생물 금속을 함유하는 항미생물 재료의 제조방법으로서,

1종 이상의 항미생물 금속을 함유하는 재료 내에서, 원자 무질서가 재료 내에 보유되도록 확산을 제한하는 조건하에 원자 무질서를 발생시켜서, 정상적으로 배향된 결정 상태로 있는 재료에 비해 향상된 비율로 알코올 또는 수성 전해질 내로 1종 이상의 항미생물 금속의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 지속적으로 방출시키는 단계; 및

상기 재료를 낮은 선형 에너지 전달 형태의 방사선으로 조사하여, 국소화된 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 1종 이상의 항미생물 금속을 방출시키는 단계를 포함하는 방법.

제1항에 있어서, 항미생물 금속이 Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi 및 Zn, 이들의 합금 및 이들의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

제1항에 있어서, 재료가 1종 이상의 항미생물 금속의 분말 또는 박막이며, 원자 무질서가 분말 또는 박막의 냉각 작업에 의해 발생되는 방법.

제3항에 있어서, 재료가 나노결정 분말인 방법.

제2항에 있어서, 재료가 침착 동안 확산을 제한하고 증착 후의 어닐링 또는 재결정화를 제한하는 조건하에 증착에 의해 기판 상의 피막으로서 형성되는 방법.

제5항에 있어서, 재료가 진공 증발, 스퍼터링, 마그네트론 스퍼터링 또는 이온 플레이팅 방법에 의해 형성되는 방법.

제6항에 있어서, 항미생물 재료가 매트릭스 내에 원자 무질서 상태가 발생되도록, 매트릭스 내의 항미생물 금속을 상이한 재료의 원자 또는 분자와 동시에, 순차적으로 또는 반응적으로 침착시킴으로써 생성되는 복합 피막이며, 상기 상이한 재료는 증착의 분위기로부터 매트릭스에서 흡수되고 포착되는 산소, 질소, 수소, 붕소, 황 또는 할로겐; 항미생물 금속의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 할로겐화물, 황화물 또는 수소화물; 및 Ta, Ti, Nb, V, Hf, Zn, Mo, Si 및 Al로 구성된 군으로부터 선택된 비활성의 생체적합성 금속의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 할로겐화물, 황화물 또는 수화물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 멤버로서 침착되는 방법.

제7항에 있어서, 항미생물 금속이 은이고, 상기 상이한 재료가 산화은, 및 증착 분위기로부터 매트릭스 내에 흡수되거나 포착된 산소를 함유하는 원자 및 분자 중의 하나 또는 둘 모두인 방법.

제5항에 있어서, 증착되는 항미생물 재료의 융점에 대한 피복되는 표면의 온도의 비가 0.5 미만이고 작업 기체 압력이 1.3 Pa(10mT)보다 높도록 하는 조건하에 마그네트론 스퍼터링에 의해 피막이 형성되는 방법.

제7항에 있어서, 증착되는 항미생물 재료의 융점에 대한 피복되는 표면의 온도의 비가 0.5 미만이고 작업 기체 압력이 1.3 Pa(10mT)보다 높도록 하는 조건하에 마그네트론 스퍼터링에 의해 피막이 형성되는 방법.

제8항에 있어서, 증착되는 항미생물 재료의 융점에 대한 피복되는 표면의 온도의 비가 0.5 미만이고 작업 기체 압력이 1.3 Pa(10mT)보다 높도록 하는 조건하에 마그네트론 스퍼터링에 의해 피막이 형성되는 방법.

제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 방사선의 형태가r-선,β-선 또는 x-선으로부터 선택되는 방법.

제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 방사선 공급원이 1 Mrad보다 큰 선량으로 사용되는r방사선인 방법.

제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 방사선 조사되는 항미생물 재료가 입사 방사선 대해 수직으로 배향되는 방법.

제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 재료가 방사선 조사 동안 유전 재료에 인접하여 위치하는 방법.

제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 재료가 방사선 조사 동안 규소 산화물 표면 사이에 삽입되는 방법.

알코올 또는 수성 전해질 중에서 항미생물 효과를 발생시킬 수 있는 은의 항미생물 형태를 제조하는 방법으로서,

알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에, Ag⁺로서의 등량의 은에 의해 발생되는 것보다 큰 항미생물 효과를 발생시키게 하는 양으로 Ag⁺, Ag₂ ⁺, Ag₃ ⁺, Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-또는 Ag₃(OH)₄ ^-와는 상이한 은 착이온을 형성할 정도로 은 재료를 제조하는 단계로서, 은 재료가 알코올 또는 전해질과의 접촉시에 은 착이온을 방출시키는 단계를 포함하는 방법.

제17항에 있어서, 은 재료가 알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에 은 착이온 Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(수성)(이온쌍), Ag(NH₃)₂+, AgCl₂ ^-및 Ag(S₂O₃)₂ ^3-중 하나 이상을 형성하는 방법 :

제18항에 있어서, 은 재료가 은 착이온 중 하나 이상을 함유하는 분말, 용액 또는 현탁액인 방법.

제17항에 있어서, 은 재료가 미림 또는 나노결정 분말인 방법.

제17항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 은 재료가 의료 기기 상의 항미생물 피막으로서 제조되는 방법.

제17항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 은 재료가 국소적 항미생물 조성물의 제조에 사용하기 위한 분말로서 제조되는 방법.

제17항에 있어서, 은 재료가 알코올 또는 전해질과의 접촉시에 은 착이온 Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(수성)(이온쌍) 및 Ag(NH₃)₂ ⁺중 하나 이상을 형성시키는 방법.

제17항에 있어서, 은 재료가 알코올 또는 전해질과의 접촉시에 은 착이온 Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(수성)(이온쌍) 및 Ag(NH₃)₂ ⁺중 하나 이상을 형성시키는 방법.

제17항의 방법에 의해 제조되는 항미생물 형태의 은 재료로서, 은 재료가 알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에, Ag⁺로서의 등량의 은에 의해 발생되는 것보다 큰 항미생물 효과를 발생시키게 하는 양으로 Ag⁺, Ag²⁺, Ag³⁺, Ag(OH)₂ ^-, Ag₂(OH)₃ ^-또는 Ag₃(OH)₄ ^-와는 상이한 은 착이온을 함유하는 분말, 용액 또는 현탁액 형태로 존재하는 재료.

제25항에 있어서, 은 재료가 Ag(CN)₂ ^-, AgCN_(수성)(이온쌍), Ag(NH₃)₂ ⁺및 Ag(S₂O₃)₂ ^3-중 하나 이상을 함유하는 재료.

1종 이상의 항미생물 금속 또는 이들의 합금 또는 화합물이 입자 크기가 200 nm 미만인 미립 분말의 형태로 존재하는 미립 항미생물 재료로서, 재료가 알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에 국소적 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 1종 이상의 금속을 함유하는 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 지속적으로 방출시키며, 항미생물 금속이 상이한 재료의 원자 또는 분자를 갖는 매트릭스에서 생성되고, 상이한 재료는 비활성의 생체적합성 금속, 산소, 질소, 수소, 붕소, 황, 할로겐, 및 항미생물 금속 또는 비활성의 생체적합성 금속 중 하나 또는 둘 모두의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 황화물 및 할로겐화물로부터 선택됨을 특징으로 하는 미립 항미생물 재료.

제27항에 있어서, 항미생물 금속이 Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi 및 Zn, 또는 이들의 합금 또는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 생체적합성 금속이 Ta, Ti, Nb, B, Hf, Zn, Mo, Si 및 Al로부터 선택되는 항미생물 재료.

제28항에 있어서, 항미생물 금속이 Ag, Au 또는 Pd로 구성된 군으로부터 선택되고, 생체적합성 금속이 Ta, Ti 또는 Nb로 구성된 군으로부터 선택되는 항미생물 재료.

제27항에 있어서, 순수한 은 금속, 은 산화물, 및 포착되거나 흡수된 산소 원자를 포함하는 항미생물 재료.

제27항, 제28항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기가 20 nm 미만인 나노결정 분말 형태를 갖는 항미생물 재료.

제27항, 제28항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기가 140 nm 미만인 미립 분말 형태를 갖는 항미생물 재료.

제27항에 있어서, 항미생물 금속이 은, 또는 이것의 합금 또는 화합물이고, 재료가 1M 수산화칼륨 중에서 포화 칼로멜 기준 전극에 대하여 측정하였을 때 양의 휴지 전위를 갖고, 캘빈 온도 단위로 용융 온도에 대한 재결정화 온도의 비(T_rec/T_m)가 0.33 미만이며, 알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에 국소적 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 지속적으로 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 방출시키는 항미생물 재료.

제33항에 있어서, 캘빈 온도 단위로 용융 온도에 대한 재결정화 온도의 비(T_rec/T_m)가 0.3 미만인 항미생물 재료.

제33항에 있어서, 재결정화 온도가 140℃ 미만인 항미생물 재료.

제35항에 있어서, 입자 크기가 200 nm 미만인 항미생물 재료.

제35항에 있어서, 입자 크기가 140 nm 미만인 항미생물 재료.

제35항에 있어서, 입자 크기가 90 nm 미만인 항미생물 재료.

제35항에 있어서, 나노결정 분말의 형태를 갖는 항미생물 재료.

제36항 또는 제39항에 있어서, 순수한 은 금속과 은 산화물의 혼합물의 형태를 갖는 항미생물 재료.

제36항 또는 제39항에 있어서, 순수한 은 금속, 및 흡수되거나, 포착되거나 반응한 산소 원자 또는 분자의 형태를 갖는 항미생물 재료.

제41항에 있어서, 은 산화물을 추가로 포함하는 항미생물 재료.

미립 항미생물 재료를 제조하는 방법으로서, 냉각 기재상으로의 증착법에 의해 1종 이상의 항미생물 금속을 상이한 재료의 원자 또는 분자를 갖는 매트릭스 중에 분말 형태로 침착시켜서 원자 무질서를 갖는 재료를 제공하여, 분말이 알코올 또는 수성 전해질과의 접촉시에 1종 이상의 항미생물 금속의 원자, 이온, 분자 또는 클러스터를 국소적 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 농도로 알코올 또는 수성 전해질 내로 지속적으로 방출시키도록 하는 단계를 포함하며, 상이한 재료가 비활성의 생체적합성 금속, 산소, 질소, 수소, 붕소, 황, 할로겐, 및 항미생물 금속 또는 비활성의 생체적합성 금속의 산화물, 질화물, 탄화물, 붕소화물, 황화물 및 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

제43항에 있어서, 항미생물 금속이 Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi 및Zn, 또는 이들 금속 중 1종 이상의 합금 또는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 생체적합성 금속이 Ta, Ti, Nb, V, Hf, Zn, Mo, Si 및 Al, 또는 이들 금속 중 1종 이상의 합금 또는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

제43항에 있어서, 항미생물 금속이 Ag, Au 및 Pd로부터 선택되고, 생체적합성 금속이 Ta, Ti 및 Nb로부터 선택되는 방법.

제45항에 있어서, 산소가 증착 동안 작업 기체 분위기 중에 포함되어, 산소의 원자 또는 분자가 매트릭스 내에 포착되거나 흡수되는 방법.

제46항에 있어서, 증착되는 항미생물 금속이 순수한 은 금속 또는 은 산화물고, 산소가 작업 기체 분위기 중에 포함되어, 침착되는 재료에 순수한 은 금속, 및 은 산화물 및 포착되거나 흡수된 산소의 원자 또는 분자 중 하나 또는 둘 모두가 포함되게 되는 방법.

제43항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 재료가 미립 분말로서 침착되는 방법.

제43항, 제44항, 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 재료가 나노결정 분말로서 침착되는 방법.

제43항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 미립 항미생물 재료가 200 nm 미만의 입자 크기를 갖는 방법.

제43항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 미립 항미생물 재료가 140 nm 미만의 입자 크기를 갖는 방법.

제43항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 미립 항미생물 재료가 90 nm 미만의 입자 크기를 갖는 방법.