UA46720C2 - Спосіб одержання антимікробного матеріалу, спосіб досягнення антимікробного ефекту, антимікробна форма срібного матеріалу, тонкозернистий антимікробний матеріал та спосіб одержання тонкозернистого антимікробного матеріалу - Google Patents

Abstract

Пропонуються антимікробні покриття і порошки, а також спосіб їхнього нанесення на медичні пристрої. Покриття одержують переважно при осадженні антимікробного біологично сумісного металу за допомогою техніки осаджування з парової фази при створенні в покритті атомної неупорядкованності, що призводить до тривалого звільнення іонів металу і досягнення антимікробного ефекту. Кращі умови осадження, що призводять до створення атомної неупорядкованності, включають зниження в порівнянні з нормою температури субстрату, а також один або більше із таких параметрів, що включають підвищення над нормою тиску потоку, що покриває. Описані також антимікробні порошки, що осаджуються з парової фази або змінюються при механічній обробці, для досягнення атомної неупорядкованності. Антимікробний ефект покриттів або порошків може бути активований або посиленний при опроміненні випромінюванням із низькою втратою енергії на одиницю пробігу, таким як гамма- випромінювання. Нові антимікробні срібні матеріали характеризуються позитивним залишковим потенціалом, значенням Тrest/Тm менше 0,33 і розміром зерна менше 200 нм. Описані антимікробні тонкозернисті або нанокристалічні матеріали, а також способи їхнього виготовлення, відповідно до яких антимікробний матеріал осаджують у матриці разом з атомами або молекулами іншого матеріалу, такого як біологічно сумісні метали (напр. Та), захоплений або абсорбований кисень або з'єднання антимікробних металів або біологічно сумісних металів (напр. Аg або Та). Винахід стосується також способу одержання антимікробного ефекту за рахунок іонів комплексів срібла, відмінних від Аg+, Аg2+, и Ag3+.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к способам создания антимикробньїх металлических покрьїтий, тонких 2 пленок и порошков, которье при контакте со спиртом или озлектролитом обеспечивают длительноє вьісвобождение антимикробньїх металлов.

В медицине давно существует насущная потребность в зффективньїх антимикробньїх покрьїтиях. Врачи разньїх специализаций и, прежде всего хирурги, использующие в своей работе многочисленнье медицинские инструменть!: от ортопедических штифтов, металлических пластинок и имплантатов до накладьіваемьїхх на рану 70 повязок и мочеточниковьх катетеров, должнь постоянно заботиться о предупреждений инфекции. Недорогоє антимикробное покрьтие также находит себе применение в медико-санитарной помощи, направленной на потребителей в производстве продуктов личной гигиеньі, а также в созданий биомедицинского/биотехнологического лабораторного оборудования. Термин "медицинское устройство" в контексте настоящего изобретения распространяется на все такие продукть!.

Антимикробное действие таких ионов металла, как Аа, Ай, РІ, Ра, Іг (т.е. благородньїх металлов), Си, п,

ЗВ и п хорошо известно (см. Могпоп Н.БЕ., Рзепдотопавз іп Оівіптекіоп, зіегійгайоп апа Ргезегмайоп,

Еа.5.5. ВіосК. Їеа апа Ребрідег, 1977 апа Огіег М, Бімег апа (85 Сотроцпаз іп Оівіптесіоп, еегійганоп апа

Ргезегмайоп, Еа.5.5. ВіоскК, І еа апа Ребідег, 1977).

Из всех ионов металлов, обладающих антимикробньмми свойствами, зффект серебра, по всей видимости, 720 найболееє известен в связи с необьічайно вьісокой биологической активностью зтого металла при низких концентрациях. Такое явление известно как олигодинамическое действие. В современной медицинской практике для предупреждения и лечения бактериальньхх инфекций используются как неорганические, так и органические растворимье соли серебра. В связи с тем, что такие соединения зффективнь в виде растворимьсх солей, они не могут обеспечивать длительной защить! от инфекции из-за потери свободньїх серебряньїх ионов с через их вьімьівание или комплексообразование. Позтому для решения такого рода возникающей проблемь Ге) указаннье соединения нужно использовать повторно. А повторное применение не всегда возможно в медицинской практике, особенно в случае использования жизненно необходимого или имплантируемого устройства.

Предпринимались попьїтки замедлить вьісвобождение ионов серебра в ходе лечения посредством создания о серебросодержащих комплексов, имеющих меньшую степень растворимости. Так, например, Патент США 2785 .ЙД ФС 153 раскрьівает предлагаемьй для зтой цели коллоидньій серебряньій белок. Такие соединения обьічно приготавливаются в виде кремов. Однако, указаннье соединения не приобрели широкого распространения в - медицинской области в связи с их ограниченной зффективностью. Скорость вьісвобождения ионов серебра в (Се) зтом случає чрезвьчайно низка. Кроме того, покрьїтия, приготовленнье на основе таких соединений, имеют

Зо ограничения, связаннье с проблемами адгезии, плохой счищаемостью и сроками хранения. т

Бьіло предложено использовать серебросодержащие металлические покрьітия в качестве антимикробньх средств. (В частности, см.: ЮОейсп еї аї., Апіі-тікгобіаї Адепіз апа СПпетоїпегару, Мої. 23 (3), 1983, р.р. 356 - 359 и МаскКееп еї аї., Апіі-тікгобіаї Адепіз апа Спетоїпегару, Мої. 31 (1), 1987, рр. 93 - 99). В целом, « однако, принято считать, что сами по себе такие покрьїтия не обеспечивают нужной степени зффективности, З 70 поскольку при зтом происходит лишь незначительная диффузия серебряньх ионов из металлических покрьїтий. с Серебрянье металлические покрьітия производятся Спайр Корпорацией, США (5ріге Согрогайоп, ОЗА) под "з торговьім найменованиегм СПИ-АРГЕНТ (5РІ-АКОЕМТ). Покрьтие создаєтся при помощи пучка ионов, сопровождающего процесс нанесения. Устойчивое к инфекции покрьїтие не проникает в воднье растворь, как показьивают тестьі по зональному ингибированию, что лишний раз подтверждаєт тот факт, что серебрянье 79 металлические покрьїтия не вьісвобождают серебряньсе ионь! в количестве, необходимом для антимикробного ве действия.

Ге») В свете неудачи использования металлических серебряньїх покрьтий для целей создания нужной антимикробной зффективности, в ряде других исследований бьло уделено внимание изучению новьїх способов ї активации. В рамках одной из таких технологий используется злектрическая активация металлических ко 50 серебряньх имплантатов (см. Магіпо еї аїЇ., доцгпа! ої Віоіодікаї РПузісв, Мої. 12, 1984, рр. 93 - 98).

Злектрическая стимуляция металлического серебра не всегда практически возможна, особенно в случає с мобильньїх пациентов. Попьітки преодолеть зту проблему включают усиление іп зіш злектрических процессов с помощью гальванических злементов. Металлические полосьі или слой различньїх металлов накладьшвают на устройство в виде тонких пленочньїх покрьїтий. Гальванический злемент образуєется в процессе 59 контактирования друг с другом двух металлов, помещенньїх в злектропроводящую жидкость. При зтом один из

ГФ) металлических слоев действует как анод, которьій растворяется в злектролит. А второй металл функционирует юю в качестве катода, питающего злектрохимический злемент. Так, например, в случае чередующихся слоев Си и

Ад, Си вьіполняет роль анода, которьій вьісвобождает Сиж в злектролит. Более благороднье металль,, например, Ад, действуют как катод, которьій не подвергается ионизации и не проходит в раствор в больших 60 количествах. Иллюстрацией устройства такого вида служит устройство, раскрьтое в Патенте США 4 886 505 (Наупез еї а/ї., вьідан 12 декабря 1989 г.). Патент раскрьівает покрьїтия, полученнье напьілением двух или более различньїх металлов при наличии такого переключения на один из них, что если переключатель закрьїт, достигается вьісвобождение металлического иона.

В предшествующих работах бьіло показано, что можно получить пленку, состоящую из тонких чередующихся 65 слоев различньїх металлов, таких, как серебро и медь, для целей их растворения, если первоначально поверхность бьла протравлена. В зтом случаеє процесс травления приводит к образованию вьсоко текстурированной поверхности (см. М. Тапетига, У. Мас. Зсі. Теспої, 1986, 5, 2369 - 2372). Следует отметить, однако, что создание таких многослойньїх пленок представляет собой длительньй и дорогостоящий процесс.

Однако, злектрическая стимуляция металлических покрьтий не дает приемлемого решения проблемь растворения. Следует отметить, что гальваническое действие происходит в случае наличия злектролита и связи между двумя металлами в гальванической паре. Поскольку происходит гальваническая коррозия, которая имеет место прежде всего на разделе границь! между двумя металлами, злектрический контакт не может долго поддерживаться. И позтому постоянное вьісвобождение металлических ийионов в течение длительного периода /о времени оказьшваеєется невозможньм. Кроме того, гальванического действия по вьісвобождению металла, например, серебра, достичь трудно. Как указьівалось вьіше, металлические ионьі, обладающие антимикробньм действием, относятся к благородньім металлам, таким как Аа, Ан, Рі и Ра. Имеется немного металлов, более благородньїх, чем указаннье вьіше, которье могут вьшполнять функцию катодов, способствующих вьісвобождению благородного металла, такого, как Ад, на аноде.

Второй подход к активации металлической поверхности связан с нагреванием или использованием химических веществ. В Патентах США 4 476 590 и 4 615 705 (Зсаїез еї аі!.,;вьідань! соответственно 16 октября 1980 г. и 7 октября 1986 г.) раскриіваются способьї активации серебряньїх поверхностньїх покрьїтий, наносимьх на имплантируемье зндопротезь! для целей придания им устойчивости к биологической зрозии, в результате чего последняя происходит при нагреваниий свьіше 180 9С и при контакте с перекисью водорода. Однако, го предлагаемьй вид обработки ограничен субстратом/устройствами, которве могут подвергаться такому покрьїтию и дальнейшей активации.

Таким образом, все еще существует потребность в зффективном, недорогом антимикробном материале, которьій обладал бьї следующими свойствами: - продолжительное вьісвобождение антимикробного агента в терапевтически вьісоких концентрациях; с - применяемость во множестве устройств и материалов; - приемлемьй срок годности; и о - низкая токсичность для млекопитающих.

Металлические покрьїтия производятся в виде тонких пленок посредством техники осаждения из паровой фазьї, такой, например, как напьіление. Тонкие пленки металлов, сплавов, полупроводников и керамики широко /с3

Зо Мспользуются в производстве компонентов злектронньїх устройств. Для зтих и других видов их конечного применения требуется, чтобьі тонкие пленки изготавливались в виде плотньїх, кристаллических структур с сч минимальньм числом дефектов. Пленки часто прокаливают после нанесения для усиления зернистости и че процесса рекристаллизации с созданием стабильньх свойств. Обзор технологий нанесения металлических пленок сделан в работах Буншаха с соавт. и Торнтона (Випзпап К.Р. еї аїІ., "Серозйіоп Тесппоіодіеєв Тог Ріїтв5 о з5 апа Соайпоз' Моуез Рибіїсайоп, М.)., 1982 апа УА. Тпогпіоп, "Іпйцепсе ої Аррагайз Сеотену апа «г

Оерозйоп Сопайіопе оп їШе Бігисішге апа Тородгарпу ої Тпіск ЗриЧегед Соаїйіпув", 9). Мас. Зсі. Тесппої., 11(4), 666 - 670, 1974).

В Патенте США Мо 4 325 776 (Меплге!ї, вьідан 20 апреля 1982 г.) раскрьівается способ получения крупнозернистого покрьтия или пленок с содержанием единичньх кристаллов металла для целей « использования их в интегрированньїх сетях. Металлические пленки получают при осаждений на охлажденном 8 с субстрате (ниже 90"), так чтобьї металлический слой находился в аморфной фазе. Затем металлический слой й отжигают в ходе нагревания субстрата примерно до комнатной температурь. Конечньй продукт обладает "» зернистостью крупного диаметра и вьісокой гомогенностью, что позволяет достичь более вьісоких плотностей без помех в виде злектромиграции.

Бьіли предложеньі такие соли серебра, как нитрат, белковье производнье, ацетат, лактат и цитрат, для ї» использования в антимикробньїх покритиях для медицинских устройств. Во многих больницах в повязках, накладьіваемьїх на ожоговье раньі, применяется нитрат серебра. Известно, что такие соли обладают более б вьісокой зффективностью, чем металл серебро. Механизм, благодаря которому достигается большая -І зфофективность таких соединений, связан с наличием постоянной ионизации/диссоциации, создающей ион

Ад'". Доступность йона серебра значительно снижаєтся внутри организма или при контакте с жидкостями или по тканями. В связи с вьісоким содержанием хлорида в таких жидкостях, серебро осаждается или связьівается в с2 виде нерастворимого хлорида серебра (Кьр - 1,7 х 1079М), В результате зтого процесса, для целей достижения от соли серебра той же зффективности, как и в случаеє водь, в любьх средах, содержащих осадки (преимущественно хлорид), должно присутствовать избьіточное количество серебра.

Нанокристаллические материаль! в виде порошков, пленок и хлопьев представляют собой однофазнье или о многофазнье поликристаллические материаль!, размер зерна которьіх по крайней мере в одном измерений составляет несколько (обьічно « 20) нанометров. Тонкозернистье порошки (размер частиц « 5 микрон ) могут іме) бьіть нанокристаллическими или, что более типично, иметь размер » 20нм. Нанокристаллические материаль! и тонкозернистьіе порошки могут бьіть приготовлень! с помощью многочисленньїх методов газовой конденсации, 60 при которьїх осаждаемьй материал, находящийся в основном в паровой фазе, в случае, например, испарения или напьіления, переносится далее в относительно большой обьем, в котором возможно регулировать параметрь средь, образуемой рабочим газом, а также температуру. Атомь осаждаемого материала сталкиваются с атомами рабочего газа, после чего происходит их бьістрая конденсация из паровой фазь! на холодньй субстрат, такой, как охлажденньй жидким азотом фингер. В принципе, для получения 65 нанокристаллических материалов подходит любой способ, с помощью которого возможно создавать очень тонкозернистьіе поликристаллические материальі. В частности, такие методь! включают испарение, такое, как дуговое испарение, осаждение в паровой фазе из злектронного пучка, зпитаксия молекулярного пучка, ионньй поток, напьіление, напьіление с применением магнетрона и реактивное напьіление (см., например, Егоез Р.Н. еї аІ., "Мапостгівіа|йпе МейаІв їТог 5ігисішга! Арріїсайопв", ЗОМ, 41 (1989), Мо б, рр.12 - 17; Вігіпдег , Каїпег еї аї.,, "Мапостгівіа|йпе Маїегіаїг - А Ріві Керогі, Ргосеедіпдв ої 9ІМІ5-4; апа СіІейег Н., "МаїегіаІів У

ОКгайпе МікКкговігисійге: Кеїгозресіїмев апа Ргозресіїмев", Маповзігисіцгей Маїйегіаіє, 1992, Мої. 1, рр.1 - 19 и приведенньмх в работах ссьлки).

Настоящее изобретение направлено на создание металлического покрьтия. Бьіло обнаружено, что, несмотря на существовавшую ранее противоположную точку зрения, возможно получить металлические 7/0 покрьїтия из антимикробного металлического материала посредством создания атомной неупорядоченности в материалах при осаждениий из паровой фазьі в условиях, ограничивающих диффузию, которье позволяют достичь "замораживания" атомной неупорядоченности. Бьіло обнаружено, что полученнье таким образом антимикробнье покрьтия обеспечивают длительное вьісвобождение разньїх видов металла в раствор для целей достижения антимикробного зффекта.

Основное открьітие, касающееся связи "атомной неупорядоченности" с повьішением растворимости, имеет множество практических приложений. Авторь настоящего изобретения показали, что атомная неупорядоченность, сказьівающаяся на растворимости, может бьіть создана в других формах материалов, таких, например, какими являются металлические порошки. Настоящее изобретение имеет также применение за пределами антимикробньїх металлов, распространяясь на любой металл, металлический сплав или 2о бсоединение металла, включая в том числе полупроводник или керамические материаль!, из которьїх нужно получить длительное вьісвобождение того или иного металла в раствор. Так, например, материаль, обладающие повьшенной или регулируемой растворимостью металла, нашли практическое применение в датчиках, переключателях, предохранителях, злектродах и батареях.

Используемьйй в контексте настоящего изобретения термин "атомная неупорядоченность" включает наличие с г Вьісоких концентраций: точечньїх дефектов в кристаллической решетке, вакансий кристаллической решетки, линейньїх дефектов, таких, как дислокации, промежуточнье атомьї, границьї между зернами и внутри зерен и і) другие, имеющие отношение к нарушению нормального упорядоченного кристаллического состояния. Атомная неупорядоченность ведет к неровностям в поверхностной топографии и негомогенности структурь! в пределах нанометровой шкаль!. о зо Термин "нормальное упорядоченное кристаллическое состояние" в контексте настоящего изобретения означаеєт кристалличность, нормально обнаруживаемую в больших обьемах металлических материалов, с сплавов или соединений, образуемьх при плавке, обработке давлением или злектроосаждениєм (М металлических продуктов. Указаннье материаль! содержат лишь низкие концентрации таких атомньїх дефектов, как вакансии кристаллической решетки, границь! зерен и дислокации. ісе)

Термин "диффузия" в контексте настоящего изобретения включает диффузию атомов и/или молекул на «Е поверхность или в матрицу образуемого материала.

Термин "металл" или "металль" в контексте настоящего изобретения относится к одному или более металлам, находящимся по существу в виде чистьїх металлов, сплавов или соединений, таких, как оксидь, нитридь, боридь, сульфидь, галогенидь! или гидридьі!. «

Изобретение, в широком аспекте, относится к способу получения модифицированного материала, в с содержащего один или более металлов. Указанньій способ включает создание атомной неупорядоченности в

Й материале в условиях, ограничивающих диффузию, так что в материале поддерживается достаточньій уровень а атомной неупорядоченности, способньій обеспечить вьісвобождение, предпочтительно на длительной основе, атомов, ионов, молекул или кластеров, по крайней мере одного металла в растворитель, в котором находится данньй материал. Кластерь), как известно, представляют собой небольшие группь! атомов, ионов или др., їх описаннье в работе Андреса с соавт. (К.Р. Апагез сеї аїЇ, "Кезеагспй ОррогіцпіШез оп о Сіивіег апа

СіІивіег-Аззетрбіеа Маїгегіа!Ів", У. Майег. Кез., 1989, Мої. 4, Мо З, р. 704).

Ме. Конкретнье предпочтительнье варианть! изобретения показьівают, что атомную неупорядоченность можно -І создать в металлических порошках или тонких пленках при холодной обработке, а в металлических покрьїтиях при осаждений из паровой фазь! при низких температурах субстрата. о В другом своем широком аспекте изобретение относится к модифицированному материалу, включающему о один или более металлов, в форме, отличающейся достаточной степенью атомной неупорядоченности, в результате которой материал при контакте с растворителем зтого материала вьісвобождаєт атомь, ионь, молекульй или кластерь, содержащие по крайней мере один ометалл, предпочтительно в течение 5 продолжительного периода времени, причем с более вьісокой скоростью, чем зто происходит в нормальньх условиях в упорядоченном кристаллическом состоянии. (Ф, В предпочтительньх вариантах изобретения модифицированньй материал представляет собой ка металлический порошок, которьій для создания и поддержания атомной неупорядоченности подвергается механической обработке или компрессии в холодньїх условиях. 60 Термин "металлический порошок" в контексте настоящего изобретения включает металлические частиць в широком диапазоне размеров частиц, варьируя от нанокристаллических порошков до хлопьев.

Термин "холодная обработка" в контексте настоящего изобретения означаеєт, что материал бьіл механически обработан с применением таких способов, как дробление, размальівание, ковка, растирание в ступке с пестиком или 65 Компрессия, при температурах ниже температурьі рекристаллизации материала. Такая обработка дает гарантию того, что созданная в ходе нее атомная неупорядоченность сохраняется в материале.

В другом своем предпочтительном варианте модифицированньй материал представляет собой металлическое покрьітие, образованноеє на субстрате с помощью техники осаждения из паровой фазь, такой как вьпаривание под вакуумом, напьіление, напьіление с помощью магнетрона или ионная гальванизация. В таких условиях получают материал, в котором в ходе осаждения ограничена диффузия и которьій ограничиваєт следующие за осаждением процессьй прокаливания и рекристаллизации. Предпочтительнье условия осаждения, применяемьсе для создания в покрьтиях атомной неупорядоченности, вьіходят за рамки обьічно практикуемьїх условий для создания свободньїх от дефектов, плотньїх, гладких пленок. Параметрь! таких нормальньхх оусловий хорошо известньї (см., например приведенную вьіше работу, К.Р. Випепай). 70 Предпочтительно, осаждение проводят при низких температурах субстрата, так чтобьї отношение значений температурь! субстрата к температуре точки плавления осаждаемого металла или металлического соединения (Т/л) поддерживалось на уровне менее, чем 0,5, более предпочтительно, менее, чем 0,35 и наийболее предпочтительно, менеє, чем 0,30. В вьражений приведенного соотношения температура приводится в градусах Кельвина. Предпочтительно, значение отношения может варьировать от металла к металлу, 75 увеличиваясь в сплавах или при наличии примеси. Другие предпочтительнье для создания атомной неупорядоченности условия осаждения включают один или более газов при давлениий более вьісоком, чем в случаеє нормального давления рабочего газа, сниженньй в сравнений с нормой угол падения покриівающего потока и повьішенньїй над нормой покриівающий поток.

Температура осаждения или холодной обработки не практикуется столь низкой, чтобьі при переносе в Ккомнатную температуру или в температуру предполагаемьх условий функционирования (например, температуру тела в случае антимикробньїх материалов) не происходило значительньїх процессов отжига или рекристаллизации. Если температура осаждения слишком отличается от температурь! использования ( АТ), происходит отжиг, удаляющий атомную неупорядоченность. Зто значение АТ варьирует от металла к металлу и зависит от применяемого метода осаждения. Так, например, что касается серебра, в ходе физического Ге! осаждения из паровой фазь! предпочтительно поддерживать температуру субстрата в пределах от -20 до о 20096.

Нормальное или соответствующее окружающим условиям давление рабочего газа, применяемого обьічно для осаждения в случае потребности в плотньїх, свободньїх от дефектов металлических пленок, варьеируют в зависимости от практикуемого метода физического парового осаждения. В общем, для случая напьления, о нормальноє давлениеє рабочего газа составляєт менееє 10Па (Паскалей) (75мТ (миллиТорр)), для случая с напьіления магнетроном - менее 1,3Па (10мТ) и для случая ионной гальванизации - менее З0Па (200мТ).

Нормальнье значения давления рабочего газа варьируют в зависимости от способов вьіпаривания под в. вакуумом следующим образом: в случає е-лучей или дугового вьіпаривания - от 0,0001Па (0,001мТ) до 0,001Па «о (0,01мТ); для вьіпаривания при рассеяний газа (злектроосаждения под давлением) и реактивного дугового вьіпаривания - до ЗОПа (200мтТ), однако, в типичном случає оно ниже ЗПа (20мтТ). Так, в соответствии со « способом настоящего изобретения, в дополнение к использованию низких температур субстрата с целью достижения атомной неупорядоченности, практикуется применение давления рабочего газа (или газа окружающей средь) вьше нормально используемьх значений для повьішения уровня атомной « неупорядоченности в покрьїтии.

Другой параметр, которьй, как бьло ообнаружено, оказьшаєт воздействие на уровень атомной З с неупорядоченности в покриьїтиях настоящего изобретения, относится к углу падения покриівающего потока в "» ходе осаждения. Обьічно для получения плотньїх , гладких пленок значение зтого параметра поддерживается " около 909 ч/- 152, В соответствии с настоящим изобретением, в дополнение к низким температурам субстрата в ходе осаждения, применяемьй для достижения атомной неупорядоченности, могут практиковаться угль! падения ниже 752 для повьішения атомной неупорядоченности в покрьттии. шк Еще один параметр процесса, оказьівающий влияние на уровень атомной неупорядоченности, относится к

Ге») потоку атомов на покриіваемую поверхность. При зтом вьсокие скорости осаждения ведут к повьішению атомной неупорядоченности, и в то же время вьсокие скорости осаждения ведут также к повьішению і температурь! покрьїтия. Таким образом, подбирается оптимальная скорость осаждения, которая зависит от ко 20 применяемой техники осаждения, материала покрьгтия и других параметров процесса.

Для создания антимикробного материала используемье в покрьтиий или порошке металль! отбираются с среди тех из них, которне обладают антимикробньі!м действием и, кроме того, характеризуются биологической совместимостью (нетоксичньії в области предполагаемого использования). Предпочтительнье металль! включают Аа, Аи!, РІ, Ра, Іг (т.е. благородньюе металль)), Зп, Си, ЗБ, Ві и 7п, соединения зтих металлов или 22 сплавь, содержащиє один или болеє представителей указанной группьі металлов. Такие металль! будут

Ф! назьіваться далее как "антимикробньсе" металльі. Найболее предпочтительнь! Ад или его сплавь! и соединения.

В соответствии с настоящим изобретением, антимикробнье материальї преимущественно получают при о достаточном уровне атомной неупорядоченности, в результате которой атомьі, ионьі, молекуль! и кластерь антимикробного материала вьісвобождаются в течение длительного времени в спиртовой или водньй 60 злектролит. Термин "в течение длительного времени" в контексте настоящего изобретения используется так, чтобьї возможно бьіло дифференцировать его, с одной стороньі, от вьісвобождения, получаемого из обьічньїх металлов, в ходе которого происходит вьісвобождение ионов металла и т.п. со скоростью и в концентрации, которьїх недостаточно для достижения антимикробного зффекта, а с другой стороньі, от вьісвобождения, получаемого из вьісоко растворимьїх солей, таких, как нитрат серебра, при котором происходит практически бо постоянное вьісвобождение ийонов серебра при контакте со спиртовь!м или водньім злектролитом. В отличиє от них, антимикробнье материаль! настоящего изобретения вьісвобождают атомь, ионьі, молекуль! и кластерь антимикробного металла с достаточной скоростью и в достаточной концентрациий в течение достаточного периода времени для обеспечения полезного антимикробного зффекта.

Термин "антимикробньїй зффект" в контексте настоящего изобретения означаеєт, что атомьї, ионьї, молекуль! и кластерьї антимикробного металла вьісвобождаются в злектролит, с которьім материал контактирует, в концентрациях, достаточньїх для ингибирования бактериального роста вблизи данного материала. Наиболее общий способ оценки антимикробного зффекта состоит в измерений зоньії ингибирования (ЗИ (201), создаваемой материалом, помещенньім на бактериальньйй газон. Относительно низкое ЗИ или его отсутствие 7/0 (менее мм) указьівает на неприемлемьій антимикробньй зффект, тогда как более вьісокое значение ЗИ (больше 5мм) указьівает на приемлемьїй антимикробньій зффект. Ниже в разделе Примеров приведена одна из процедур для тестирования ЗИ.

Изобретение относится также к устройствам, в частности, к медицинским устройствам, которье либо созданьй из таких материалов, либо включают их, несут их или покрьїтьї антимикробньми порошками или 7/5 покрьїтиями. Антимикробное покрьтие на такие медицинские устройства, как катетерь), шовньй материал, имплантать, ожоговье повязки и др. может бьіть непосредственно нанесено с помощью осаждения из паровой фазьі Между устройством и антимикробньм покрьтием может бьть помещен адгезионньій слой, такой как танталовьй. Адгезия может бьть также усилена с помощью известньїх в технике методов, например, при протравливаний субстрата или образований смешанного интерфейса между субстратом и покрьїтием за счет одновременного напьіления и травления. Антимикробнье порошки могут бьіть включень! в кремьі, полимерь, керамику, краски или другие матриць с применением известньх в технике методов.

В другом широком аспекте изобретение относится к получению модифицированньїх материалов в виде композитньїх металлических покрьїтий, содержащих атомную неупорядоченность. В зтом случаеє, покрьітие из одного или более металлов или соединений, вьісвобождаемь!х в раствор, представляет собой матрицу, которая с содержит атомь или молекуль различньїх материалов. Присутствие различньїх атомов или молекул приводит к о созданию атомной неупорядоченности в металлической матрице, в связи, например, с различньім размером атомов. Различнье атомьї или молекуль! могут относиться к одному или более вторичньім металлам, сплавам металлов или металлическим соединениям, которне осаждаются либо совместно, либо последовательно на первом металле или металлах, которше должнь! вьісвобождаться. Альтернативно, различнье атомь! или о зо Ммолекуль! могут бьіть абсорбировань! или захвачень из рабочего газа средь! в ходе реактивного осаждения из паровой фазьі. Степень атомной неупорядоченности и отсюда - растворимость, достигаемье при включений с различньїх атомов или молекул, варьирует в зависимости от материала. Для сохранения и усиления атомной ї- неупорядоченности в композитном материале одно или более вьішеописанньїх условий парового осаждения, а именно: низкая температура субстрата, вьісокое давление рабочего газа, низкий угол падения и вьсокий ісе) покрьивающий поток могут применяться в сочетанийи с включением других атомов или молекул. «г

Предпочтительнье композитнье материальі, применяемье для антимикробньїх целей, образуются при включений атомов или молекул, содержащих кислород, азот, водород, бор, серу или галогеньі, в атмосферу рабочего газа в процессе осаждения антимикробного металла. Зти атомьії или молекульь включаются в покрьтие при абсорбции или при захвате их в пленку, или при реакции с осаждаемьм металлом. Оба таких « механизма, применяемьсе при осаждений, назьваются ниже как "реактивное осаждение". Газьі, содержание в с такие злементьі, например, кислород, водород, и водянье парьі, могут подаваться постоянно или в виде импульсов в случае последовательного осаждения. ;» Предпочтительньм способом изготовления антимикробньх композитньїх материалов является также совместное или последовательное осаждение антимикробного металла с одним или , более инертньми биологически совместимьми металлами, отобранньми из Та, Ті, МБ, 7п, М, НЕ, Мо, Зі и АЇ. Альтернативно, ї» композитнье материаль! могут бьіть полученьі при совместном, последовательном или реактивном осаждений одного или более антимикробньіїх металлов в виде их оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или б галогенидов и/или оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или галогенидов инертньїх металлов. -І Найболее предпочтительнье композитнье материаль! содержат оксидь! серебра и/или золота, одного или в сочетании содним или более оксидом Та, Ті, 7п и М. о Настоящее изобретение относится также к способу активациий или усиления уже имеющегося о антимикробного зффекта антимикробньїх материалов, образованньїх при наличии атомной неупорядоченности.

Так, полученньюе в соответствий с настоящим изобретением, антимикробнье материаль! могут бьїть затем облученьї для усиления антимикробньх свойств. Однако, можно проводить облучение материалов, Ообразованньїх вначале с недостаточньм для продуцирования антимикробного зффекта уровнем атомной неупорядоченности, с тем чтобьі облученньій материал имел уже приемлемьй антимикробньй зффект. Процесс іФ) активации включает облучение материала при низкой потере знергии на единицу длинь пробега с ко использованием облучения бета или рентгеновскими лучами, а найболее предпочтительно гамма лучами.

Предпочтительно использование дозь! виіше 1Мрад. Антимикробньій материал ориентируют предпочтительно в бо направлений, практически перпендикулярном идущему потоку облучения. Уровень активации может бьїть в дальнейшем усилен за счет облучения материала, близким по свойствам к дизлектрику, такого, как оксидь! Та,

АЇ и Ті, а наиболее предпочтительно оксида силикона.

Изобретение относится также к изготовлению антимикробньїх серебряньїх материалов, которье при контакте со спиртовьім или водньім злектролитом образуют ионьі комплексов серебра, отличающиеся по свойствам от 65 Ад', Аде", АдЗ" . Бьіло показано, что йоньї комплексов серебра обладают неожиданно значительно большей зффективностью, чем Ад'", внісвобождаємьй из солей серебра, как зто бьіло известно на достигнутом уровне техники. Примерь! йонов комплексов серебра включают Ад(СМ)», Ад(СМ)ад (ионная пара), Ад(МН 3)27, Асі»,

Ад(ОН)», АД(ОН)з У, Ааз(ОН), и А9д(8203)5 7. Серебряньсе покрьїтия, такие, как порошки, хлопья и тонкие пленки, изготавливаемье в соответствий с настоящим изобретением при наличии атомной неупорядоченности, представляет собой примерь! серебряньїх материалов, которье вьісвобождают ионьі комплексов серебра с характерной для них антимикробной зффективностью. Альтернативно, серебрянье материаль! могут бьть полученьь в виде растворов, мазей, красок или суспензий, содержащих ионьї комплексов серебра. Такие серебрянье материальь имеют широкий спектр применения, например в качестве покритий в медицинских устройствах, в антимикробньїх композициях для местного использования, в необрастающих красках или 70 покрьїтиях антимикробньїх фильтров.

В контексте еще одного широкого аспекта настоящее изобретение, относится к способу достижения антимикробного зффекта, которьій включаєт наличие спиртового или водного злектролита, приготовление серебряного материала, таким образом, чтобьі оно образовьшвало ионьі комплексов серебра, отличнье по свойствам от Ад", Ад2" и Ад", в количестве, достаточном для достижения антимикробного зффекта при 75 контакте со спиртовьім или водньм злектролитом, которьій вьше зффекта, оказьіваемого зквивалентнь!м количеством серебра в виде Ад'"; затем приведение серебряного материала в контакт с обрабатьваємьми поверхностью, спиртом или злектролитом для вьісвобождения ионов комплексов серебра.

Кроме того, настоящее изобретение относится к тонкозернистьїм антимикробньім материалам в виде тонко измельченного порошка, пленок или хлопьев, которье включают один или более антимикробньїх материалов или их сплавов или их соединений, имеющих размер зерен менее 200нм, к материалам в виде тонко измельченного порошка, пленок или хлопьев, для которого характерно наличие атомной неупорядоченности, достаточной для того , чтобь! при контакте материала со спиртовьім или водньім злектролитом обеспечивалось длительное вьісвобождение атомов, ионов, молекул или кластеров по крайней мере одного антимикробного металла в спиртовой или водньій злектролит в концентрации, достаточной для достижения локализованного с антимикробного зффекта. о

Антимикробньй материал может бьть изготовлен при введений атомной неупорядоченности в заранее сформированнье тонкие зерна нанокристаллического («х 20нм) порошка, хлопьев или пленок одного или более антимикробньїх металлов посредством механической обработки, например, при сжатии материала, в условиях холодной обработки. Альтернативно, атомная неупорядоченность может бьть создана через синтез о тонкозернистьїх нанокристаллических материалов (пленок, хлопьев или порошков) при помощи техники с вакуумного нанесения, в ходе которой происходит совместное, последовательное или реактивное осаждение антимикробного металла на матрице с атомами или молекулами другого материала в таких условиях, которье - позволяют создать и поддерживать в матрице атомную неупорядоченность. Другой материал (или присадка) «о отбираєется из инертньїх биологически совместимьїх металлов, кислорода, азота, водорода, бора, серь и 32 галогенов, а таюке оксидов, нитридов, карбидов, боридов, сульфидов и галогенидов любого из или обоих - антимикробного металла или биологически совместимого металла. Предпочтительнье биологически совместимье металльі включают Та,Ті, МБ, В, НІ, п, Мо, Бі и АІ. Другие материаль! могут включаться в антимикробньй металл в одном и том же или отдельном сайте, например, в сайте Ад и/или оксидов серебра, «Ф которьій может, кроме того, содержать, например, Та или оксидьі тантала. Альтернативно, другой материал может вводиться из атмосферь! рабочего газа в ходе осаждения из паровой фазь, например, при напьілений З с или реактивном напьлений в атмосфере, содержащей атомьі или молекуль! другого материала, например, "» кислорода. " Приготовленная по способу настоящего изобретения антимикробная форма серебряного материала бьла физически охарактеризована, при зтом получили следующие новье характеристики: - позитивньй остаточньй потенциал Ер; Иизмеряеємьй против стандартного злектрода, насьшщенного ть каломелем (НКЗ(ЗСЕ)) в 1М гидроксиде калия;

Ге») - предпочтительное значение соотношения температурь! рекристаллизации к температуре точки плавления в градусах К Трес/Тт меньше примерно 0,33, а найболее предпочтительно - - меньше примерно 0,30; ко 20 - предпочтительная температура рекристаллизации меньше примерно 1402С; - предпочтительньій размер зерен меньше примерно 200нм, более предпочтительно - меньше 140нм и с найболее предпочтительно - меньше Уонм.

Считается, что каждая из приведенньїх физических характеристик, за исключением, может бьть, только размера частиц, есть результат наличия в материале атомной неупорядоченности, Приведеннье 99 характеристики помогают идентифицировать и дифференцировать серебрянье материаль! настоящего

ГФ) изобретения от материалов достигнутого уровня техники, находящихся в упорядоченном кристаллическом кю состоянии. Предпочтительнье новьіе антимикробнье серебрянье материаль как включающие по существу чистое металлическое серебро бьли охарактеризованьі с помощью таких методов, как дифракция рентгеновских лучей (ХКО)), рентгенозлектронная спектроскопия (ХРБ5) и массо-спектрометрия вторичньїх ионов 60 (5ІМ5), при осаждении в атмосфере инертного газа, такого, как аргон. Однако, в том случає, когда атмосфера рабочего газа содержит кислород, материальї включают матрицу из практически чистого металлического серебра и одного или обоих из: оксида серебра и атомов или молекул захваченного или абсорбированного кислорода. Дополнительньім дифференцирующим признаком материалов настоящего изобретения является наличие двойникового роста кристаллов в зернистой структуре, которне отмечаются при просвечивающей бо злектронной микроскопии.

На Рисунке 1 приведена фотография, полученная при просвечивающей злектронной микроскопийи серебряного покрьїтия, нанесенного по методу настоящего изобретения напьлением, иллюстрирующая размерь! зерен и дефекть! двойникового роста.

На Рисунке 2 приведена фотография, полученная при просвечивающей злектронной микроскопиий пленки

Рисунка 1, подвергшейся отжигу, на которой видно увеличение размера зерен и наличие двойниковьх кристаллов, вьізванньїх отжигом.

Как отмечалось вьіше, настоящее изобретение имеет применение, виіходящее за рамки антимикробньх материалов. Однако, в настоящем описаний изобретение раскрьваєтся применительно к антимикробньм /о металлам, которне являются иллюстративньми примерами применения других металлов, сплавов металлов и соединений металлов. Предпочтительнье металль! включают АЇ и зі, а также злементь-металль! из следующих групп периодической таблиць: ПІВ, МВ, МВ, МІВ, МІВ, МІВ, ІВ, ПВ, ША, МА и МА (за исключением Ав) в периодах 4, 5 и 6 (см. Периодическую Таблицу, опубликованную в Мерк Индексе, 10-е изд. 1983 (Мегск Іпдех

Еа., 1983, Мегск апа Со. Іпс., Капжау, М.)., Мага У/іпапої2). Различнье металльі имеют разную степень /5 растворимости. Однако, создание и поддержание, в соответствии с настоящим изобретением, атомной неупорядоченности приводит к усилению растворимости (вьісвобождения) металла в виде ионов, атомов, молекул или кластеров в соответствующий растворитель, т.е. растворитель, которьій подходит для данного материала, в типичном случаеє в полярньій растворитель, в сравнении с уровнем растворимости материала в его нормальном упорядоченном состоянии.

Медицинские устройства, изготовленнье из антимикробного материала настоящего изобретения, включающие его, или покрьїтье антимикробньмм материалом, обьічно приводятся в контакт со спиртовь!м или водньім злектролитом, включающим жидкость организма (например, кровь, мочу, слюну) или ткани организма (например, кожу, мьшць или кости) в течение любого периода времени, достаточного для роста микроорганизма на поверхности устройства. Термин "спиртовий или водньій злектролит" включает также гели, с об основаннье на спирте или воде. В большинстве случаев такие устройства представляют собой устройства медицинского назначения, например, катетерь, имплантать), трахеотомические трубки, ортопедические і) штифтьІ, инсулиновье насось, материальй для закрьтия ран, дренажнье устройства, повязки, шунть, соединительнье части, протезьї, водители ритма, игльі, хирургические инструменть, зубнье протезь, вентиляционнье трубки и др. Однако, следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается о зо такими устройствами, но охватьшаеєт и другие устройства, применимье в медико-санитарной помощи населению, такие, как стерильньій перевязочньіїй материал, одежда и обувь, изделия личной гигиеньї, например, с пеленки, прокладки, или используемье в биомедицинском или биотехнологическом лабораторном Кк. оборудований, таком, как стольі, покрьтия ограждений и стенок и т.д. Термин "медицинское устройство" в контексте настоящего изобретения и формуль изобретения имеет широкое значение, включая все такие ісе) устройства. «г

Устройство может бьіть вьіполнено из любого подходящего материала, например, из металлов, включая сталь, алюминий и его сплавьі, латекса, нейлона, силикона, сложного полизфира, стекла, керамики, бумаги, ткани и других пластических и резиновьїх материалов. Для пользования в домашних условиях медицинское устройство должно бьіть вьіполнено из биологически инертного материала. Устройство может принимать любую «

Форму, определяемую сферой его применения, варьируя от плоских пластин до дисков, стержней и трубок для в с исследования полостей. При зтом устройство может бьть жестким или гибким, зтот параметр также определяется предполагаемой сферой применения. ;» Антимикробньсе покрьїтия

В соответствии с настоящим изобретением, антимикробное покрьїтие наносят в виде тонкой металлической пленки на одну или более поверхностей медицинского устройства с помощью техники осаждения из паровой ї5» средьі. В соответствии со всеми известньіми в технике способами физического парового осаждения, металль! осаждают из пара, обьічно атом к атому, на поверхности субстрата. Зти технологий включают вакуумное или

Ме. дуговое испарение, напьіление, напьіление с применением магнетрона и злектроосаждение ионов. Осаждение -І проводится таким образом, чтобь! создать атомную неупорядоченность, в соответствии с приведенньім вьіше определением. При зтом практикуются различнье условия для создания атомной неупорядоченности. Обьічно о таких условий избегают при использованийи техники нанесения тонких пленок, целью которой является создание о лишенной дефектов, гладкой и плотной пленки (см., например, приведенную вьіше работу У.А. Тпогпіоп). Ранее при исследований действия таких условий бьіло показано, что они не приводят к повьішению растворимости получаемьїх при зтом покрьїтий. 5Б Предпочтительнье условия, которне применяются для создания атомной неупорядоченности в процессе осаждения, включают: (Ф, - низкую температуру, которая поддерживается на покрьваемой поверхности, так чтобьї отношение ка температурь! субстрата к температуре точки плавления металла (в градусах Кельвина) бьіло меньше 0,5, более предпочтительно - менее 0,35 и найболее предпочтительно - менее 0,3; при зтом могут не обязательно 60 соблюдаться одно или оба из следующих условий: - давление, повьішенное в сравнений с нормальньїм (или окружающей средьї/), т.е. для вакуумного испарения - более 0,001Па (0,01мТ), в случае испарения с рассеянием газа (злектроосаждения под давлением) или реактивного дугового испарения - более ЗПа (20мТ); в случае напьления: более 10Па (75мМТ); в случае напьіления с помощью магнетрона: более 1,3Па (10мТ); и в случае злектроосаждения ионов: более примерно 65 ЗОПа (200мТ); и - поддержание угла падения покриівающего потока на покриіваемую плоскость на уровне не менее, чем 757 и предпочтительно - на уровне менее 30"С.

Металльі, используемье для покрьтия, известньь своими антимикробньми свойствами. Кроме того, для использования в большинстве медицинских устройств применяемьй металл должен удовлетворять также требованию биологической совместимости. Предпочтительнье металльі включают благороднье металль! Аи,

Ад, РІ, Ра и Іг, а также 5п, Си, 50, Ві и 7п или сплавь! или соединения зтих или других металлов. Наийболее предпочтительньї Ад или А! или сплавьї или соединения одного или более таких металлов.

Покрьїтие формируется в виде тонкой пленки, по крайней мере на части поверхности медицинского устройства. При зтом пленка имеет толщину не более, чем зто требуется для обеспечения поддержания 7/0 длительного вьісвобождения ионов в течение приемлемого периода времени. В зтой связи толщина варьирует в зависимости от вида металла в покрьтии (вьібор которого определяется растворимостью и устойчивостью к истиранию) и степени атомной неупорядоченности (а в связи с зтим и растворимости) покрьїтия. Толщина должна бьїть достаточно малой, с тем чтобь! покрьїтие не приводило к отклонению размеров от их номинальньх значений, а также не снижало гибкости устройства в предполагаемой сфере его использования. Показано, что в /5 Типичном случає толщина покрьітия менее 1 микрона обеспечивает достаточную длительно поддерживаеємую антимикробную активность. Увеличение толщинь! может практиковаться в зависимости от требуемой степени вьісвобождения иона металла в течение определенного периода времени. При зтом достижение толщинь покрьїтий более 10 микронов является дорогостоящим и обьічно не требуется.

Антимикробньй зффект покрьтия достигается при контакте устройства со спиртовьм или водньм 2о зпектролитом, таким, например, как жидкость организма или ткань организма, в ходе которого происходит вьісвобождение ионов, атомов, молекул или кластеров металла. Концентрация металла, необходимая для вьіработки антимикробного зффекта, варьирует от металла к металлу. В общем случаеє, в таких жидкостях тела, как плазма, сьіворотка крови или моча, антимикробньій зффект достигается при концентрациях менее 0,5 - 1,5мкг/мл. сч

Возможность достижения длительного вьісвобождения ионов, атомов, молекул или кластеров металла определяется множеством факторов, среди которьїх такие характеристики покрьтия, как его состав, структура, і) растворимость и толщина, а также характер того окружения, в котором устройство будет использоваться. При зтом с повьішением уровня атомной неупорядоченности количество вьісвобождаемьїх в единицу времени ионов металла будет увеличиваться. Так, например, пленка из серебра в виде металла, нанесенная при помощи о зо распьления магнетроном при козффициенте Т/ї 4 хх 0,5 и давлений рабочего газа около 0,9Па (7мТорр) приводит к вьісвобождению в течение 10 дней примерно 1/3 того количества ионов серебра, которое с вьісвобождает пленка, созданная в сходньїх условиях, но при давлениий 4Па (ЗОмТорр). Создание пленок с М промежуточной структурой (например, при пониженном давленийи, уменьшенном угле падения и т.д.) приводит к получению промежуточньх относительно указанньїх вьше характеристик вьісвобождения Ад, которье ісе) з5 определяют в биотестах. Так, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается способ регулирования «г вьісвобождения металла из металлических покрьїтий. При зтом для достижения медленного вьісвобождения изготавливают покрьїтия с низкой степенью атомной неупорядоченности, тогда как для достижения бьістрого вьісвобождения необходимо получить вьісокий уровень атомной неупорядоченности.

В случае нанесения непрерьівньх однородньїх покрьтий время, необходимое для растворения, « представляет собой функцию толщинь! пленки и характера окружения, воздействию которого такие покрьїтия в с подвергаются. При зтом зависимость относительно толщинь носит линейньй характер, т.е., например, двухкратное увеличение толщинь! пленки приводит к двухкратному увеличению срока ее функционирования. ;» При зтом оказьвается возможньі!м контролировать вьісвобождение металла из покрьїтия за счет создания тонкой покрьівающей пленки с модулированной структурой. Так, например, покрьитие, наносимое с помощью

Напьіления магнетроном при использований низкого давления рабочего газа (наприм. 2Па (15мТорр)) в течение їз 5095 времени нанесения и при вьісоком давлений в оставшийся период времени (прим. 4Па (ЗОмТорр)) дает в начальном периоде бьістрое вьісвобождение ионов металла, а затем наступает более продолжительньй

Ме. период медленного вьісвобождения. Зтот тип покрьітия характеризуется чрезвьічайной зффективностью при -І использованиий в таких устройствах, как мочеточниковье катетерь, в которьїх требуется достичь вначале бьістрого вьісвобождения для создания средних антимикробньїх концентраций с последующим снижением о скорости вьісвобождения для поддержания концентрации ионов металла в течение ряда недель. о Температура субстрата в ходе нанесения под вакуумом не должна бьіть настолько низкой, при которой мог бьі произойти отжиг или рекристаллизация покрьтия в случаеє его переноса в более теплье условия окружающей средь или средь, в которой оно будет использоваться (например, в организм с характерной для ов него температурой). Так, приемлемьй АТ, при котором различие значений температур между температурой субстрата во время осаждения и конечной температурой использования, будет варьировать от металла к іФ) металлу. Для большинства предпочтительньїх металлов, в частности, Ад и А!М, предпочтительнье значения ко температурь! субстрата составляют от -20 до 2002С и более предпочтительно - от -10 до 10020.

В соответствии с настоящим изобретением, атомной неупорядоченности можно достичь при изготовлений бо Ккомпозитньїх металлических материалов, которье представляют собой материаль), содержащие один или более антимикробньїх металлов в металлической матрице, которая включает атомь! или молекуль, отличнье от антимикробньїх металлов.

Мспользованная в настоящем изобретении техника изготовления композитного материала представляет собой совместное или последовательное осаждение антимикробного(ьх) металла(ов) вместе с одним или 65 более инертньмми биологически совместимьми металлами, отобранньми из Та, Ті, МБ, 7п, М, НІ, Мо, зі, А и сплавами зтих металлов или других злементов-металлов, которне в типичном случае представляют собой переходнье металль». Такие инертнье металльй имеют отличнье от антимикробньїх металлов атомнье радиусь, что приводит к созданию в процессе осаждения атомной неупорядочности. Сплавь! такого вида могут также использоваться для снижения диффузии атомов, стабилизируя тем самьім неупорядоченную структуру.

Для изготовления пленок предпочтительно применять оборудование, приспособленноє для нанесения в различнье сайтьі-мишени каждого из антимикробньх и инертньїх металлов. В случае последовательного осаждения слоев слой(и) инертного(ьіх) металла(ов) должнь бьіть рерьівистьіми, представляя собой, например, островки внутри антимикробной металлической матриць. Значение конечного козффициента отношения содержания антимикробного (віх) металла(ов) к инертному(ьім) металлу(ам) должно бьіть более 0,2. Найболее 7/0 предпочтительньмми инертньіми металлами являются Ті, Та, 7п и МБ. Возможно также создать антимикробное покрьїтие из оксидов, карбидов, нитридов, сульфидов, боридов, галогенидов или гидридов одного или более антимикробньїх металлов и/или одного или более инертньїх металлов для достижения нужной атомной неупорядоченности.

Другой вид композитного материала, входящий в рамки настоящего изобретения, изготавливают с помощью у/5 техники физического испарения в процессе реактивного, совместного или последовательного осаждения реагирующего материала на тонкую пленку антимикробного(ьх) материала(ов). Реагирующий материал представляет собой оксид, нитрид, карбид, борид, сульфид, гидрид или галогенид антимикробного и/или инертного материала, образованньй іп зйи при иньецированиий соответствующих реагентов или газов, содержащих те же подходящие агенть! (т.е. воздух, кислород, воду, азот, водород, бор, серу, галогень!) в 2о камеру, где осуществляется нанесение. Атомь! или молекуль! зтих газов могут таюке абсорбироваться или захватьншваться металлической пленкой для создания атомной неупорядоченности. Реагенть! могут непрерьівно подаваться в ходе осаждения для целей совместного осаждения или могут подаваться в виде импульсов для достижения последовательного типа осаждения. Окончательное значение козффициента отношения антимикробного(ьіїх) металла(ов) к продукту реакций должно бьіть вьше 0,2. Наийболее предпочтительньіми сч реагентами являются воздух, кислород и водород.

Вьішеприведенная техника осаждения, применяемая для изготовления композитньїх покрьїтий, может і) сочетаться или не сочетаться с описанньми вьіше факторами: понижением температур, созданием вьсокого давления рабочего газа и поддержанием низких углов падения. Предпочтительно поддерживать одно или более из условий приведенного перечня для усиления атомной неупорядоченности в покрьітии. о зо Может дать определенньй положительньй зффект способ, включающий введение по способу настоящего изобретения перед осаждением антимикробного материала адгезионного слоя на покрьіваемое устройство в с соответствии с известньіми в технике методами. Например, на латексное устройство можно вначале нанести М слой Ті, Та или МЬ для повьішения адгезии наносимого затем антимикробного покрьтия.

Антимикробнье порошки ісе)

Антимикробнье порошки, включая нанокристаллические порошки и порошки, полученнье на основе бьістро «г отвердевающих хлопьев или фольги, могут бьіть приготовленьіь при наличиий атомной неупорядоченности с целью усиления растворимости. Порошки в виде чистьїх металлов, сплавов металлов или их соединений, таких, как оксидьї металлов или соли металлов, могут бьіть механически обработань! или сжать! для введения в их структуру атомной неупорядоченности. При введений атомной неупорядоченности таким, механическим, « способом требуется создание условий, включающих низкие температурь! (т.е. температур, ниже температурь /7-З с рекристаллизации материала) для гарантий того, чтобьі ни ожиг, ни рекристаллизация не будут иметь место.

Температура варьирует от металла к металлу, при зтом ее значение увеличивается в случаеє сплава или ;» примеси.

Изготавливаемье в соответствии с настоящим изобретением порошки могут использоваться в различньх формах, например, в виде кремов для наружного применения, красок или липких покрьітий. Альтернативно, ї5» порошок для дальнейшего использования его в качестве материала в медицинских устройствах или для нанесения на них покритий может бьіть включен в полимерную, керамическую или металлическую, матрицу.

Ме. Тонкозернистье или Нанокристаллические Материаль! на основе Антимикробньїх Металлов -І Способь! приготовления тонкозернистьїх или нанокристаллических материалов из паровой фазьї хорошо известнь! и описань в литературе. Так, например, нанокристаллические материаль! могут бьіть приготовлень! с о помощью модификации стандартного метода конденсации в инертном газе. Осаждаемьй материал вьіпаривают о из злектрически нагреваемой(ого) ваннь! или тигля в атмосферу инертного газа, такого, как аргон или гелий, при давлений от 5 до 7Торр. Температура ванньі! должна бьіть достаточно вьісокой для того, чтобьї поддерживать приемлемьій уровень 5Б давления паров интересующего материала. В случаеє металлов приемлемое давление пара обьчно достигается при температуре примерно на 1007"С вьше точки плавления металла. В связи с наличием (Ф, межатомньїх столкновений с атомами рабочего газа, атомь! вьіпариваемого материала теряют кинетическую ка знергию и конденсируются на охлажденном фингере или субстрате, которне поддерживаются при температуре примерно 772К (охлаждение в жидком азоте), в виде рьіїхлого порошка, хрупких хлопьев или пленок, размер бо зерен которьїх составляет менее 20нм. В случае порошков или хлопьев создают глубокий вакуум (менее 5 х 10-9Па), под которьмм они регенерируют, при зтом порошки или хлопья отделяются от охлажденного фингера й собираются в охлажденной ловушке.

Тонкозернистье материаль! получают аналогичньм способом в ходе газовой конденсации/осаждения из паровой фазьі, техника проведения которого также хорошо известна. Нужного результата достигают при 65 изменениий температурьіь охлаждаемого фингера или субстрата и давления газа для того, чтобь! дать возможность частицам вьірасти до нужного размера, которьій предпочтительно составляет менее 5000нм.

Бьіли исследовань!ї тонкозернистьіе/нанокристаллические порошки антимикробньїх металлов, полученньюе по известному в технике способу, в результате чего бьіло вьіявлено , что их антимикробная зффективность недостаточна. Для введения в материаль! атомной неупорядоченности на уровне, достаточном для создания антимикробного зффекта, нужньій для нанесения покрьїтия антимикробньй металл, сплав или соединение, осаждают с применением техники совместного , последовательного или реактивного нанесения на матрицу с атомами или молекулами другого материала (присадки) в условиях, позволяющих создавать и поддерживать атомную неупорядоченность. Такой дополнительньй материал отбирают из инертньїх биологически совместимьїх металлов, таких, как Та, Ті, МБ, М, НТ, Мо, і, и АїЇ, и найболее предпочтительно - Та, Ті и Мб. 70 Альтернативно, такой другой материал представляет собой оксид, нитрид, карбид, борид, сульфид или галогенид только одного из применяемьїх антимикробногр металла и биологически совместимого металла или их обоих. Дальнейшая альтернатива предполагает возможность введения другого материала из атмосферь! рабочего газа, либо посредством реактивного осаждения, либо при абсорбции или захватьшваниий атомов или молекул из рабочего газа на матрицу. Может бьть использована атмосфера рабочего газа, содержащая 7/5 Кислород, азот, водород, бор, серу и галогень. Наиболее предпочтительна атмосфера рабочего газа, включающая кислород, в случае которой матрица из антимикробного металла включает либо захваченньй, кислород, либо оксидьі антимикробного металла, либо оба компонента вместе.

Еще одна технология приготовления антимикробньїх порошков настоящего изобретения состоит в наложении описанньм вьіше способом покрьтий, несущих атомную неупорядоченность, на инертньй, 2о предпочтительно биологически совместимьй, материал, такой , как тальк, бентонит, кукурузньій крахмал или керамику, в частности, на глинозем. Частиць могут бьть покрьїтьі с применением техники физического осаждения из паровой фазьії, в указанньїх вьіше, в части, касавшейся антимикробньїх металлов, условиях, позволяющих создать атомную неупорядоченность. Альтернативно, порошки могут бьть нанесень! с применением адаптированного способа осаждения из паровой фазь, например, при пропускании пара с ов антимикробного материала через слой порошков с фиксированньми размерами пор, при флюидизации порошкового слоя в паровой фазе антимикробного металла или в процессе создания условий для падения і) порошка через пар антимикробного материала. Во всех случаях, порошок следует охладить и/или атмосфера рабочего газа должна бьіть изменена таким образом, чтобьї позволить включение другого материала (напр., кислорода) для создания нужного уровня атомной неупорядоченности. о зо Активация Антимикробньїх Материалов

Облучение антимикробньїх материалов (порошков, нанокристаллических порошков, фольги, покрьїтий или с композитньх опокрьтий из антимикробньх металлов), которье содержат атомную неупорядоченность, ї- созданную с помощью любой из вьішеупомянутьїх процедур, оказьівает дальнейшую активацию или усиление антимикробного зффекта. Так, активность даже тех материалов, которне имеют низкий уровень атомной ісе) з5 Неупорядоченности, может бьіть повьішена до достижения антимикробного зффекта. «г

Облучение проводится при низкой потере знергии на единицу длинь! пробега с использованием облучения, включая облучение бета, гамма или рентгеновскими лучами. Предпочтительно проводить гамма облучение дозой 1Мрад или более. При зтом, поскольку гамма облучение представляет собой приемлемьй способ стерилизации медицинских устройств, применяя процесс облучения по способу настоящего изобретения, можно « провести одновременно активацию и стерилизацию. в с Стадия облучения проводится предпочтительно таким образом, чтобьі облучаемьй антимикробньй материал располагался в основном перпендикулярно к поступающему облучению (а не параллельно). ;» Дальнейшего усиления антимикробного зффекта можно достичь проводя облучение при наличии дизлектрика, примьікающего к антимикробному материалу или прослаивающего его. Примерь! таких дизлектриков включают

ОКСИДЬ зі, Ті, Та и АЇ. Предпочтительньми являются поверхности, состоящие из силиконового оксида. ї5» Считаєтся, что дизлектрический материал обеспечиваеєт направленное рассеивание злектронов в антимикробное покрьітие. Считается, что облучения вьізьівает одно или более из указанньїх ниже изменений

Ме. антимикробного материала: -І 1) создание дальнейшей атомной неупорядоченности, такой, как точечнье дефекть; 2) усиление адсорбции /хемосорбции кислорода на поверхности антимикробного материала; о 3) активация захваченньїх атомов или молекул примеси, таких, как О" или О5 и; о 4) создание разрушенньх или свободньїх связей на поверхности.

Что касаєтся второго и третьего механизмов, можно предположить, что адсорбция/хемосорбция и/или активация кислорода создаєт концентрационноє сверхнасьщениє такими видами, как 05, ОО" или О57 внутри антимикробного материала или на его поверхности, что приводит к ускорению растворения антимикробного металла или его форм в водное окружение через образование различньїх химических видов антимикробного о металла, включая оксидь и гидроксидь!. іме) Серебрянье материаль, образующие ионь! комплексов серебра

В соответствии с настоящим изобретением, изготавливают серебрянье материаль, которье могут 60 образовьвать ийоньії комплексов серебра, отличнье от Ад", Ад?" и Ад?" при контакте материала со спиртовьм й водньім злектролитом. Примерьі! ионов комплексов серебра, обладающие, как бьіло показано, антимикробньім зффектом, включают АЯ(СМ)2, Ад(СМу(ад) (ионная пара)), Ад(МН 3)27, АОС», АдД(ОН)Ь, Ад(ОН)з, Ао9З(ОН), и

Ад(8203)23-. Такие серебрянье материаль, образующие комплекснье ионь серебра, имеют широкое применение, например, в качестве, антимикробньїх покритий в медицинских устройствах, в виде антимикробньх бо порошков для медицинского или фармацевтического использования, в качестве противообрастающих красок,

покрьїтий или композиций, антимикробньх покрьїтий для фильтров и т.д.

Следует иметь в виду, что вьіражение "серебрянье материаль, которье образуют ионь! комплексов серебра, отличнье от Ад", Ад2" и АдУ", в контексте настоящего описания и приведенной формуль! изобретения не исключаєт те материаль, которье образуют при контакте материала с спиртовьм или водньім злектролитом один или более из Ад", Ад"" и АдУ" ионов, в дополнение к ионам комплексов серебра. Фраза Ад", Ад7" и Аду" и Ад относится к таким ионам в растворе, включая также их сольватированнье формьі. Используемьсй в контексте настоящего описания и формуль! изобретения термин "йоньі комплексов серебра" не включает серебрянье ионьі), стабилизированнье сильньми окислителями для предотвращения восстановления 70 серебряньх ионов, такими как персульфат или периодат.

Антимикробнье покрьтия, порошки и фольга настоящего изобретения, при созданий в них, как описано вьше, атомной неупорядоченности, демонстрируют примерь! серебряньїх материалов, которье образуют комплекснье серебрянье ионь, отличнье от Ад", вьізьівая при зтом антимикробньй зффект. Считается, что ионьі комплексов сера, которье могут образовьмшваться при контакте таких серебряньїх материалов со 75 спиртовьім или водньім злектролитом, представляют собой один или более отрицательно заряженньїх ионов

АФОН) 2, АоД(ОН)з, Лоз(ОН) г.

Серебрянье материаль), которье образуют ионьі комплексов серебра, могут бьіть приготовлень! при внесений металлического серебра, соединения или соли его в окруженийи, содержащее избьіточнье количества катионньхх, анионньїх или нейтральньїх форм, в сочетаний с которьми нужно получить комплексь! серебра. Так, например, отрицательно заряженньій ион комплекса серебра АдСіІ»" может бьіть генерирован при помещений соли серебра, такой как АоОМОз, в водную среду, содержащую повьішеннье концентрации иона Сі. Смеси, растворьї или суспензии АоаМОз/масі или Адсі/масі могут образовьвать Адсі» йон. Зтот АдСі» ион может бьть также получен из смесей серебряного порошка с Масі. Предпочтительно, чтобь! серебряньй порошок сч ов Мзготавливался в соответствии с настоящим изобретением с содержанием атомной неупорядоченности, при зтом обьічная форма серебра также может активироваться зтим способом. Могут также использоваться о обьічньій серебряньй порошок, мелкозернистье ( « 14Онм) и нанокристаллические («х 2Онм) порошки.

Аналогично, в водном растворе при добавлении солей серебра к избьтку гидроксида аммония может иметь место образование йона Ад(МНУі)»". Йон Ад(5203)27-. может бьіть получен в водном растворе при добавлений о солей серебра к избьтку тиосульфата натрия. Мон Ад(СМ) 2" может бьть получен в водном растворе при добавлений избьтка цианида калия к цианиду серебра. с

Серебрянье материальі, образующие ионьі! комплексов серебра, могут бьть приготовлень! в различньх - формах, включая, например, порошки, суспензии, растворь, мази или опокрьтия. Так, например, фармацевтическая композиция, способная генерировать АдСІ 57 ион, может бьіть приготовлена в виде смеси і солей Ад9МО»з/Масі или в виде смеси Масі с серебряньм порошком, предпочтительно при зтом, чтобь! один из чІ зтих компонентов содержал атомную неупорядоченность. Такие смеси серебряного материала могут бьть предварительно сформулировань в виде раствора, суспензии или мази в сочетаний со стерильньім водньім или солевьім раствором и фармацевтически приемлемьми носителями, разбавителями, наполнителями и др. «

Альтернативно, серебряньйй материал может бьіть представлен в виде смесей серебряного порошка (Масі или А9ЯМОУ/Масі с последующим формулированием для конечного пользователя. - с Физико-химические характеристики антимикробного серебряного материала а Модифицированнье металлические материальі, полученнье в соответствии с настоящим изобретением, с ,» содержанием атомной неупорядоченности, которая ведет к повьішению вьісвобождения форм металлов, характеризуются новьіми параметрами в сравнений с материалами, имеющих нормальную упорядоченную Кристаллическую структуру. В результате исследования серебряньїх материалов, изготовленньїх по способу т. настоящего изобретения, бьіли полученьі следующие их новье характеристики: б» - положительньй остаточньй потенциал Е рек), например, при измерений против стандартного злектрода НКЗ (СЕ) в 1М растворе КОН; -і - предпочтительньійй козффициент отношения температурьі кристаллизации к температуре плавления т 50 меньше 0,30; - предпочтительная температура рекристаллизации меньше 140"С; и 62 - предпочтительньій размер зерна меньше 200нм, более предпочтительно, меньше 140нм и найиболее предпочтительно, меньше 9Онм.

Анализ серебряньх материалов с применением дифракции рентгеновских лучей, рентгенозлектронной спектроскопиий и масс-спектрометрии вторичньїх ионов подтверждает химическую природу и состав пленок из серебра, а также тот факт, что материал, полученньій при наличии в атмосфере рабочего газа кислорода, о содержит оксид серебра или захваченньй кислород, либо оба зтих компонента вместе. Просвечивающая іме) злектронная микроскопия серебряного материала вьіявляет в нем двойниковье участки роста, которье при температуре вьіше температурь! рекристаллизации превращаются в прокаленнье двойниковье участки. Ниже 60 приведеньї не ограничивающие изобретение примерь!.

Пример 1

Шовньй медицинский материал размера 2/0 с полизфирньм плетением бьл покрьт напьлением с применением магнетрона (диаметр 20,3см (8 дюймов)) из плоского серебряного и медного магнетроновьїх катодов с образованием на поверхности сплава Ад-Си толщиной 0,45 микрон, с использованием в качестве 65 рабочего газа аргона под давлением 0,9Па (7мТорр) или 4Па (ЗОмТорр) при мощности 0,5Кватт и величине отношения Т/І п менее 0,5. Общая величина потока газа составляет 700 стандартньїх кубических сантиметров в минуту (ст. смУ/мин (зеет)).

Антимикробньій зффект исследуют с помощью теста на зональное ингибирование. В основную среда Игла (ОСИ(ВМЕ)) с наличием Зрла солей (Еагіез Заїїв) и І -глутамина бьіли перед ее распределением (15мл) по чашкам Петри вносят сьворотку теленка (1090) и 1,595 агар. Поверхность агара в чашках Петри немного подсушивают перед внесением инокулята біарпуіососсив ацгеиз АТССЯ25923. Инокулят бьіл приготовлен на основе Бактрол дисков (Васіго! Оівсв (Ойсо, М)), содержимое которьїх перед применением регенерируют согласно приложенной инструкции. Сразу же после инокуляции исследуемье материаль! покритий помещают на поверхность агара. Чашки инкубируют при температуре 37"С в течение 24 часов. По прошествии времени 70 мнкубации измеряют зону ингибирования, вьічислив при зтом откорректированную зону ингибирования - диаметр той части исследуемого материала, которьій находится в контакте с агаром).

Результать! показьівают отсутствие ингибирования на непокрьїтой части шовного материала, тогда как зона ингибирования составляет менее 0,5мм вокруг шва, покрьітого под давлением 0,9Па (7мТорр) и 1Змм - вокруг шва, покрьтого под давлением 2Па (ЗОмТорр). При зтом шовньій материал с покрьтием , нанесенньім по 75 способу настоящего изобретения демонстрирует значительно более вніраженньій антимикробньй зффект.

Пример 2

Данньій пример включен в описание для иллюстрации роли поверхностньїх структур, получаемьх при осаждении серебряного материала на силиконовьїх пластинках с помощью устройства для напьіления магнетроном под разньім давлением рабочего газа и при различньїх значениях угла падения (т.е. угла между направлением потока напьляемьх атомов и плоскостью субстрата). Другие условия имеют следующие значения: распьілитель представляет собой плоский серебряньйй магнетроновьй катод с диаметром 20,3см; мощность составляет 0,1Кватт; скорость осаждения составляет 200А с/мин; козффициент отношения температурь субстрата (пластинок) к температуре точки плавления серебра (1234К) - Т/Л 4 менее 0,3. Аргон используют с полной массовой величиной потока в 700ст. см"/ми при значениях давления 0,9Па (7мТорр) (зто Ге нормальное давление рабочего газа, применяемого для нанесения покрьтий) и 4Па (ЗОмТорр). Величинь! угла о падения потока при каждом значений давления составляют 90 (нормальньй наклон), 50 и 10". Покрьїтия имеют толщину около 0,5 микрон.

Полученнье поверхности исследуют с помощью сканирующей злектронной микроскопии. При повьішений давления газа от 0О09Па (/мТорр) до 4Па (ЗОмТорр) размер зерен уменьшаєется, тогда как значительно (ав) увеличивается обьем пустот. При снижений угла падения потока размер зерен также уменьшается, при зтом сч становятся более отчетливьіми границьї между зернами. При значений давления газа в 0,9Па (7мТорр) и величине угла падения потока в 10 появляются признаки наличия пустот между зернами. Бьіло отмечено, что - значение угла падения оказьівает большее воздействие на топографию поверхности при повбиішении давления с газа до 4Па (ЗОмТорр). При значений угла падения в 90 " размер зерен варьирует от 60 до 15О0нм, при зтом многие из зерен разделяются пустьм пространством между зернами шириной от 15 до ЗОнм. При понижений «І значения угла падения до 50 г размер зерен продолжаеєт уменьшаться до 30 - 9Онм, и зто сопровождается значительньмм увеличением пустого обьема. При значений угла падения в 109 происходит дальнейшее снижение размера зерен до 10 - бОнм, также сопровождаясь увеличением обьема пустот. «

Наблюдаемьсе в нанометровом масштабе изменения морфологии и топографии поверхности указьівают на наличие атомной неупорядоченности в металлическом серебре. Считаєтся, что такая атомная З с неупорядоченность приводит к росту химической активности в связи с повиішением внутренних напряжений и з» степени шероховатости поверхности, созданньх атомной рассогласованностью. Считается, что именно повьішение химической активности ведет к увеличению уровня растворимости покрьітий, вступающих в контакт с таким злектролитом, как жидкость организма.

Антимикробньй зффект покрьтий оценивают с использованием теста на зональное ингибирование по ве способу Примера 1. Каждую силиконовую пластинку с покритием помещают на отдельную чашку. Результать б теста сравнивают со значением зон ингибирования, полученньіми при исследований твердьїх серебряньіх (т.е. при содержаниий в материале более 9995 серебра) листах, проволоке или мембранах. Полученнье результать

Ш- представленьі в Таблице 1. Из приведенньх на ней данньїх видно, что чистьіе серебрянье устройства и

ГІ 20 нанесеннье под давлением 0,9Па (7мТорр) серебряньсе покрьїтия не оказьвают биологического зффекта. Тогда как покрьїтия, нанесеннье при значений давления рабочего газа вьіше нормального, т.е. 4АПа (ЗОмТорр), ме, демонстрируют антимикробньй зффект, на что указьвают наличие значительньх зон ингибирования, расположенньїх вокруг дисков. Снижение угла падения оказьівает найбольшее воздействие на антимикробную активность при сочетаний такого изменения параметра с повьішением давления газа. о з 0 лев овреврювюю0000004000001000000040000001010010000000хов б 0 еребрянапроволокаоюмкуяяя 11000110 сов (раз ссеребряной мембранй яю 11111111 сов, бо Тонкий слой, нанесенньій напьілением 99 |нормальньй (902) 4 (30) 6,3

Пример З

Распьіилением с помощью магнетрона с плоскими серебряньм и медньм катодами диаметром 20,3см наносят покрьїтие на силиконовьіе пластинки из сплава Ад и Си (80:20) при соблюдениий нормального угла направления потока рабочего газа под давлением 0,9Па (7мТорр) и 4Па (ЗОмТорр), тогда как все остальнье условия поддерживают в соответствии со значениями, указанньми в Примере 2. Как в Примере 2, при 7/0 Мсследований покрьїтия с помощью сканирующей микроскопии отмечено, что покрьїтия, полученнье при вьісоком давлений газа, характеризуются меньшим размером зерен и большей величиной обьема пустот, чем покрьїтия, полученнье при более низком давлений рабочего газа.

Аналогично покрьїтия, полученнье в виде сплава 50:50 Ад и Си, исследуют на наличие антимикробной активности с помощью теста на зональное ингибирование, описанного в Примере 1. Результать! суммировань! в

Таблице 2. Видно, что покрьїтия, полученнье при осаждении под низким давлением рабочего газа (0,9Па (7мТорр)), демонстрируют минимальнье зоньі ингибирования, тогда как покрьїтия, нанесеннье под вьісоким давлением рабочего газа (4Па (ЗОмТорр)). образуют большие зоньі ингибирования, что указьівает на наличие антимикробной активности. 7 сч (8)

Пример 4

В полученном по способу настоящего изобретения покрьтии определяют концентрацию серебряньх ионов, вьісвобождаемьїх с течением времени в раствор. По способу, описанному в Примере 2, под давлением 0,9Па о зо (ТмТорр) и 4Па (ЗОмТорр) и нормальном угле падения до достижения толщинь! покрьїтия в 5000А 2 покрьівают серебром їсм силиконовьїх пластинчатьїх дисков. По методу Никеля с соавт. (Міске! еї аї., Еиг. У. Сііп. с

Місгобріо!., 1985, 4(2), 213 - 218) получают стерильную синтетическую мочу и распределяют ее по опьІтньІмМ ї- пробиркам (3,5мл). Диски с покрьитием помещают в каждую такую пробирку и инкубируют в течение различного периода времени при температуре 372С. По завершений инкубации различной продолжительности отбирают ее, диски и с помощью метода нейтронной активациийи определяют содержание Ад в отфильтрованной «І синтетической моче.

Результать! тестирования приведеньі! в Таблице 3. Даннье таблиць! отражают сравнительнье количества

Ад, вьісвобождаемого с течением времени из покрьїтий, наносимьїх на диски под давлением 0,9Па (7мТорр) или « 4Па (ЗОмТорр). Покрьїтия, нанесеннье под вьісоким давлением, характеризуются большей растворимостью, чем покрьїтия, нанесеннье под низким давлением. Следует отметить, однако, что описьіваемьй тест является - с статическим. Так, имеющиеся уровни Ад создаются в течение некоторого времени, что может не ц соответствовать ситуации, складьівающейся в организме, где происходит постоянное вьімьівание его. и? 15 г

Ф о - ку (42)

Примечание: Пленки наносятся при нормальном значений угла падения (907);

Т7НО (не обнаруживается) « 0,46бмкг/мл

Пример 5

Зтот пример включен в описание для иллюстрации покрьтий, полученньїх по способу настоящего о изобретения, на основе другого благородного металла Ра. Покрьтия бьли полученьй на силиконовьх ко пластинках в соответствии с методом Примера 2 до достижения толщиньі в БО00Аг под давлением рабочего газа 0,9Па (7мТорр) и 4Па (ЗОмТорр) и при значениях угла падения в 90 2 и 102. Антимикробную активность бо покрьїтьїх дисков оценивают с помощью теста на зональное ингибирование, принципиально описанное в

Примере 1. Диски с покрьтием помещают покрьїтой стороной на чашки Петри так, чтобьї агар вьіступал на 1мм над покрьтой поверхностью дисков. Далее позволяют среде постепенно загустевать и подсушивают поверхность, после чего на поверхность вьісевают бакатериальньій инокулят. Чашки инкубируют при температуре 372С в течение 24 часов. Величину роста оценивают визуально. бо Результатьі приведеньї в Таблице 4. При вьісоком давлении рабочего газа биологическая активность покрьтия оказьмшвается намного вьіше, чем у покрьїтий, полученньїх при низком давлении. Изменение угла падения (снижение) улучшает антимикробньй зффект покрьтия, причем более значительно при низком давлений газа, чем при вьісоком. ? ю

Пример 6

Зтот пример включен в настоящее описание для иллюстрации влияния температурьі, поддерживаемой в процессе осаждения серебра на антимикробную активность получаемого покрьїтия. Металлическое серебро /5 осаживают на 2,5-см секциях латексного катетера фоли (Гоіеу) с помощью устройства для магнетронного распьіления. В ходе нанесения соблюдают следующие условия: скорость осаждения 200А в минуту; мощность -

О Кватт; распьіилитель представляет собой плоский магнетронньй серебряньй катод с диаметром 20,3см; давление рабочего газа аргона составляет 4Па (ЗОмТорр); полньій массовьій поток газа составляет 700ст.смЗ/мин, а козффициент отношения температурьі субстрата к температуре точки плавления 2о металлического серебра в покрьїтии - Т/І 1 составляет 0,30 или 0,38. В зтом примере угол падения варьирует в связи с круглой формой и шероховатостью субстрата. Так, значения угла падения зависят от различньх обстоятельств, а на уровне тонкой структурьі, определяются направлением и другими параметрами сторон и вершин имеющихся на поверхности многочисленньїх образований. Антимикробньій зффект определяют с помощью теста на зональное ингибирование, принципиально описанного в Примере 1. Га

Полученньве результать! дают значения откорректированньх зон ингибирования 0,5 и 1бмм, расположенньх вокруг трубок, покрьїтьїх при значений Т/Іу, равньїх соответственно 0,38 и 0,30. Секции катетера фоли, і) покрьїтье при более низком значений козффициента Т/Іу, оказьіваются более зффективньми, чем те из них, нанесение покрьітия на которне проводилось при более вьісоком значений козффициента ТЛ м.

Пример 7 о

Зтот пример включен в описание для демонстрации процесса нанесения антимикробного покрьїтия с помощью ОС магнетрона на коммерческий катетер. На поверхность латексного катетера Фоли с тефлоновь!м сч покрьтием бьло затем нанесено серебро напьілением через магнетронне со степенью чистоть 99,9995 при |ч« соблюдений условий , перечисленньмх в таблице 5.

Рабочие газьі представлень коммерческим Аг и смесью Аг/02 (99/1, вес 90). іш

Антимикробньій зффект покрьїтия исследуют с помощью теста на зональное ингибированиє. Агар Мюллера «Ж

Хинтона (Миеїег Ніпіоп адаг) распределяют по чашкам Петри. Перед инокулированием 5іарпуіососсив ацгеив

АТОССЯ25923 позволяют подсохнуть агаровьім поверхностям. ИЙИнокулят готовят на основе Бактроловьїх дисков (Васігої! Оізсв, Оїсо, М), которне регенерируют перед проведением исследования в соответствии с инструкцией « производителя. Сразу же после инокуляции исследуемье материаль! с покритием помещают на поверхность агара. Чашки инкубируют при температуре 372С в течение 24 часов. По истечений времени инкубации измеряют с зону ингибирования, после чего вбічисляют откорректированную зону ингибирования (откорректированная зона а ингибирования - зона ингибирования - диаметр той части исследуемого материала, которая контактирует с "» агаром).

Полученнье результать! показьівают отсутствие ингибирования в случае непокрьїтьїх образцов и наличие откорректированной зоньії размером менее 1їмм в случає катетеров, покрьїтия на которье бьли нанесень

Її распьилением в атмосфере коммерческого аргона под давлением рабочего газа в 0,7Па (5мтТ). В случае б» катетеров, на которье покрьтия бьли нанесеньй напьілением в смеси Аг/02 (99/1, весуо) под давлением рабочего газа в 5,3Па (40мТт), откорректированная зона ингибирования составляет 11мм. Анализ методом -| дифракции рентгеновских лучей показал, что покрьїітие, нанесенное напьілением в 195 кислороде, представляет юю 50 собой пленку из кристаллического Ад. Зта структура отчетливо демонстрирует повьішенньй антимикробньй зффект при использований материала в покрьїтиях для катетеров. (42) » весоб) " г) Распьілитель Ад, диаметр 20,3см Распьілитель Ад, диаметр 20,Зсм

Давление аргона: 0,7Па (5мт) Давление Аг/О2: 5,3Па (40мт)

Полньй массовьй поток газа: 700ст. смЗ/мин Исходная температура субстрата: Полньй массовьй поток газа: 700ст. см/мин 6о 2076. Исходная температура субстрата: 2076.

Расстояние катод/анод: А0мм Расстояние катод/анод: 100мм

Толщина пленки: 25006? Толщина пленки: ЗО0ООАДо

Пример 8

Зтот пример демонстрирует серебрянье покрьїтия, полученнье при дуговом испарении, вьіпариваний при бо рассеиваний газа (злектроосаждениєм под давлениєм) и реактивном дуговом вьпариваний. Вьпариваниє серебра с чистотой 99,9995 проводят на силиконовьїх или глиноземньїх пластинках с исходной температурой субстрата около 212 при соблюдениий следующих параметров:

Смещение: - 100

Ток: - 20Амп-час

Угол падения: - 909

Давление рабочего газа: 0,001Па (0,01мТ) (дуга), 3,5Па (26мт) Аг/Н», 96:4 (вніпаривание при рассеянии газа) и 3,5Па (26мт) О» (реактивное дуговое вьіпаривание).

В случае пластинок, покрьтьх под вакуумом (дуга) не бьло отмечено откорректированной зонь 70 ингибирования. Злектроосаждение под давлением в атмосфере рабочего газа, содержащего Аг и 495 водорода, приводит к образованию зоньї ингибирования размером бмм, тогда как при нанесений в атмосфере чистого кислорода в качестве рабочего газа (реактивная дуга) образуется зона ингибирования, равная мм. Толщина образуемой пленки составляет примерно 4000 ангстрем. Полученнье результать! показьвают, что наличие газов, таких как водород и/или кислород, в атмосфере дугового вьіпаривания приводит к повьішению 75 антимикробной зффективности покрьїтий.

Пример 9

Данньій пример включен в описание для иллюстрации композитньїх материалов, способньїх оказьівать антимикробное действие. По описанному ниже способу получают набор покрьїтий при распьіленийи оксида цинка с помощью вьісокочастотного (КЕ) магнетрона на силиконовьіе пластинки. Покрьїтия из оксида цинка не демонстрируют зоньі ингибирования.

Покрьїтия из Ад и 7пО наносят общей толщиной до 3300 ангстрем путем последовательного напьіления слоев Ад вместе со слоями 2пО (75/25, весубо) с соблюдением приведенньїх ниже условий. Показано, что покрьтия не приводят к образованию зоньі ингибирования в том случає, когда толщина слоев оксида цинка составляет около 100 ангстрем. Однако, пленки, включающие либо очень тонкие островки, либо Га прерьівающиеся слои 2пО (менее 50 ангстрем) в Ад матрице (т.е. композитной пленке) приводят к образованию откорректированной зоньі ингибирования, равной 8мм. о

Применяемье для нанесения 7пО условия включают следующие: Распьілитель: 2пО с диаметром 20,3см;

Рабочий газ - аргон; Давление рабочего газа - 4Па (ЗОмТт); Расстояние катод-анод: 40мм; Исходная температура субстрата - 2123: Мощность - вьісокочастотньй (КЕ) магнетрон, 0,5Кватт. о

Применяемьй для нанесения Ад условия включают следующие: Распьілитель: Ад с диаметром 20,3мм;

Рабочий газ - аргон; Давление рабочего газа - 4Па (З0мтТ); Расстояние катод-анод - 40мм; ЙИсходная сч температура субстрата - 2123; Мощность - магнетрон, 0,1Кватт. ї-

Пример 10 со

Зтот пример демонстрирует влияние холодной обработки и отжига серебряньїх и золотьїх порошков на антимикробную активность, определяемую в стандартном тесте на зональное ингибирование. Холодная « обработка таких порошков приводит Кк дефектам структур поверхности, содержащих атомную неупорядоченность, которая способствует вьісвобождению ионов, вьізььівающих антимикробную активность.

Антимикробное действие такой дефектной структурь! может бьіть удалено при отжиге. «

Нанокристаллический серебряньй порошок (размер кристаллов около ЗОнм) разбрьзгивают на мелкую ленту и далее исследуют. При зтом, используют способ Примера 7, получают зону ингибирования в 5мм. - с Гранульї нанокристаллического Ад порошка (0,3г) прессуют под давлением 275700кПа (килопаскаля) "» (40000фунтов/дюйм?). Спресованнье гранульь продуцируют 9-мм зону ингибирования при тестирований на " антимикробную активность. Нанокристаллический серебряньій порошок подвергают механической обработке в шаровой мельнице в течение 30 секунд. Полученньій порошок исследуют на антимикробную активность как в случае разбрьззгивания обработанного порошка на липкую ленту с последующим помещением на чашки, так и пи при прессований его в гранулят с соблюдением вьішеуказанньїх условий также с последующим помещением на

ФО чашки. Отмеченнье зоньі ингибирования составляют соответственно 7 и 11мм. Гранулят , полученньій после прессования обработанного порошка, отжигают при температуре 5002 в течение 1 часа под вакуумом. При зтом ш- зона ингибирования, отмеченная у прокаленного гранулята, снижается на Змм.

ГІ 50 Полученнье даннье показьівают, что нанокристаллический серебряньій порошок, не оказьнвая сам по себе заметного влияния на антимикробньій зффект, обладает повьішенньім антимикробньім действием при введений о атомной неупорядоченности путем механической обработки порошка в шаровой мельнице или при прессований его в гранулят. Антимикробньій зффект значительно снижаєтся при отжиге при температуре 500 С. Таким образом, условия, создаваемьсе во время механической обработки или после нее, не должнь! включать вьісокую 22 температуру, которая способствуєт диффузии. Условия холодной механической обработки предпочтительнь,

Ф! поскольку ограничивают диффузию, в частности, зто может бьіть обработка при комнатной температуре или при размальіваний или измельчениий в жидком азоте. о Серебряньій порошок, состоящий из частиц размером около 1 микрона, исследуют аналогичньім способом.

Ап порошок разбрьізгивают на липкую ленту и определяют зону ингибирования. Зона ингибирования в зтом 60 случає не отмечаєтся. Порошок обрабатьвшвают в течениє 30 секунд в шаровой мельнице и разбрьзгивают на липкую ленту. При зтом вокруг порошка на ленте отмечается зона ингибирования размером бмм. Когда Ап порошок (в нормальном состояний или после механической обработки в шаровой мельнице) прессуют под давлением 275700кПа (40000фунтов/дюйм?) в 0,Зг гранулята, отмечаются зоньі размером соответственно 5 и бмм. Гранулят, которьій бьіл получен из порошка, обработанного в шаровой мельнице, и далее прокален при бо температуре 5002С, имеет значительно сниженную антимикробную активность. Вначале гранулят обладал некоторой активностью ( зона ингибирования размером 4,5мм), однако при втором исследований зона ингибирования не бьла обнаружена. Контрольньй гранулят, которьій не подвергали отжигу, продолжает продуцировать зоньї ингибирования более 4мм даже после 14 повторов тестирования. Зтот результат указьвает на то, что стадия отжига, применяемая после механической обработки, ограничивает длительное вьісвобождение антимикробньїх форм серебра из порошков.

Нанокристаллическое золото в виде порошка (кристалль! 20нм) исследуют с помощью теста на зональное ингибирование на антимикробную активность при разбрьізгиваний порошка на липкую ленту. При зтом для нанокристаллического золотого порошка не бьіло отмечено зон ингибирования. Золотой порошок прессуют под 70 давлением 275700кПа (40000фунтов/дюйм?) до 0,2г гранулята. Отмечают наличиє зоньі ингибирования размером 1Омм. При последующем отжиге прессованного гранулята под вакуумом при температуре 50090 в течение 1 часа величина зоньі ингибирования снижается до Омм.

Полученнье результатьі показьвают, что растворимость, а следовательно, и зффективность золотьх порошков могут бьіть значительно улучшеньі в результате механической обработки, такой, как прессование 75 нанокристаллического материала в гранулят. При зтом антимикробная активность может исчезнуть после отжига. Предпочтительна холодная обработка.

Другие золотье порошки, включающие частицьй размером 2,5 микрона и 250 микрон, не оказьвают антимикробного воздействия в условиях вьішеупомянутой холодной обработки. Считается, что мальй размер зерен нанокристаллического золотого порошка представляет собой важньй фактор, которьій, в сочетаний с механической обработкой, способствует генерации нужного антимикробного зффекта.

Пример 11

Данньй пример включен в описание для иллюстрации композитного антимикробного покрьтия, образованного при реактивном распьілений (другой пример композитньїх пленок). В Примере 7 бьіло показано, что антимикробное покрьтие из серебра может бьть получено при напьілений в атмосфере аргона и 195 ДЦ «І кислорода (0,5Кватт, 5,3Па (40мТорр), расстояние анод/катод - 100мм, температура - 2090 - при зтом получают о зону ингибирования размером 11мм).

В том случае, когда для нанесения антимикробньїх покрьїтий напьілением используют в качестве рабочего газа аргон с содержанием 20весоо кислорода, размер зон ингибирования варьирует от 6 до 12мм. Зти даннье указьшвают на то, что создание реактивной атмосферь во время осаждения из паровой фазь приводит к (ав) образованию антимикробной пленки при использованиий широкого диапазона параметров процесса осаждения. сч м

Ф з ч « зо З с ;»

Пример 12

Данньїй пример показьваєт, что покрьїтия настоящего изобретения проявляют антимикробное действие против широкого спектра бактерий. т- Всего 171 различньїх бактериальньїх образцов, включающих представителей 18 родов и 55 видов, бьіли

Ф представленьї Провинциальной Лабораторией сектора Здравоохранения Северной Альбертьі. Зти образць бьіли бьістро заморожень! в 2095 снятом молоке и вьідерживались при температуре - 702С в течение времени, і варьирующего от нескольких месяцев до нескольких лет. В исследований не использовались требовательнье к ка 250 пище организмь, которне могут не расти в условиях, создаваемьїх в стандартном тесте на чувствительность по

Кирби-Баузру. с Каждьй замороженньй образец соскоблили с помощью ватного тампона для инокулирования чашки с кровяньїм агаром (ЧКА(ВАР)). Чашки инкубировали в течение ночи при температуре 3523. На следующий день организмь! подвергли тестированию на чувствительность по методу Кирби-Баузру, описанному ниже. 59 От четьірех до пяти колоний (большее количество, если колоний маленькие) одного морфологического типа

ГФ) отбирают из каждой ЧКА субкультурь! и инокулируют далее в индивидуальнье пробирки, содержащие примерно т БбБмл триптированного соевого бульона (ТОБ (Т5В8)). Бульоньії инкубируют при температуре 352С в течение 2 - З часов. К зтому времени мутность большей части бульонньїх культур становится либо равной, либо превьішает во 0,5 стандарта Макфарланда (0,5 МесЕапапа 5(апаага). Более мутнье образцьі разбавляют стерильньім солевьм раствором до достижения мутности, визуально сравнимой со стандартной. Для облегчения визуальной оценки мутности пробирки просматривают на белом фоне с контрастирующей черной линией.

Небольшое число организмов (Зігеріососсиз и Согуперасіегішт) не способно хорошо расти в ТОБ. Мутность затих бульонов после инкубации достигает менее 0,5 стандарта Макфарланда. В зти пробирки для увеличения мутности примерно до уровня стандартна инокулируют дополнительнье колоний из ЧКА субкультур. 65 В течение 15 минут доведения мутности бактериальной суспензии до нужного состояния в каждьій бульон погружают стерильньйй ватньій тампон. Избьіток жидкости удаляют через край пробирки тампоном, вращая им.

Инокулят наносят на агаровую плашку Мюллера Хинтона (МХ) нанесением четких полосок тампоном в трех направлениях по всей поверхности агара. Три вафельньїх квадрата из кремнезема, покрьїтьїх серебром, Вазмером 1 х 1см накладьвают на каждую МХ чашку, после чего чашки переворачивают и ставят на инкубацию в течение ночи при температуре 359С. Покрьїтия наносят напьілением при соблюдениий описанньїх ниже условий, которье по данньхх исследования методом дифракции рентгеновских лучей представляют собой композитньсе пленки, состоящие из серебра/оксида серебра: 76 Распьілитель диаметр 20,Зсм, 99,9995 Ад

Рабочий газ АгпО» 80/20 весуб

Давление рабочего газа 5,ЗПа (40мт)

Полньй массовьй поток 700ст.см З/мин

Мощность О 1Кватт

Температура осаждения 2026

Основное давление 2,7 х 10-4Па (2 х 10 бТорр)

Расстояние катод/анод Абмм

ЧКА(ВАР) культурьі контрольньїх организмов бьли представленьь Провинциальной лабораторией и включали: біарпуіососив ашгеиз АТОС 25923; Рвепдотапаз аегодіпоза АТСС 27853; Евзспегіспіа соїї АТОС 25922; и Епіегохоссивз їаесаіїйв АТСС 29212 для проверки качества МХ агара. Зти культурьі обработали сходньім с тестовьіми культурами образом, за исключением того, что на бактериальнье лужайки на МХ агаре наносят стандартнье антибиотические диски, а не покрьїтье серебром пластинки. С использованием указанньх организмов бьло вьіявлено, что МХ агар приемлем для проведения стандартного теста на зональное с ингибирование. (5)

После 16 - 18 часов инкубации при температуре 359С бьіли измерень! зоньії ингибирования вокруг серебряньхх пластинок или антибиотических дисков. Откорректированнье зоньі вьічислили при вьічитаний размера вафли (1см) от размера общей зоньм. Результатьь по репрезентативньм зонам ингибирования приведень на Таблице 7. («в») с к- о з5 1 Ваоіюєіолепютіьяотзв большесбориюваяюют 5 « « о т с г 1 Етеюрасогордрвяедисв 00000000 неижветий 8 0 евповявауміию 1111000000000ма0 в 5 2 0 атопвівурютентв 1111 мм 6

Ф 000 Вера таюевовтеяякю, 1111 мофв 5

В. 1 Хетротолавтеюрмаєотов 00000000 неижветий 9 юю (42) нОсаждение серебра

Пример 13 29 Данньїй пример демонстрирует использование тантала в качестве адгезионного слоя для использования в

Ф! покрьтиях настоящего изобретения. Тантал хорошо известен как материал, которьій при использований в качестве промежуточного слоя улучшает адгезию тонких пленок с субстратом. В зтом примере исследуемье о секции, включающие образцьі из нержавеющей стали (316) (1 х 1Тсм) и силикона (1,7 х 0,9см), а также секции латексньїх трубок (5см), промьувают зталоном, после чего половину исследуемьїх секций перед нанесением на 60 них пленок серебра покрьівают (при напьілений) тонким слоем (примерно 100 ангстрем) Та. Во второй группе исследуемье секции покрьівают только антимикробной Ад пленкой. Условия покрьїтия приведень! ниже. Тогда как антимикробная активность у всех тестируемьїх секций имела близкие значения, опьітньіе секции, покрьїтть

Та, обладали гораздо лучшими адгезионньми свойствами, чем необработаннье исследуемье секции.

Адгезионнье свойства определяют с использованием АЗТМ метода 03359-87, которьій представляет собой бо стандартньй метод определения адгезии.

Условия распьіления:

Распьілитель диаметр 20,Зсм, 99,9995Та

Рабочий газ АО», 99/11 весуо

Давление рабочего газа 1,3Па 1ОмтТорр)

Полньй массовьй поток 700ст. смЗ/мин

Мощность О,5Кватт

Расстояние катод/анод 100мм 706 Температура субстрата 2026

Распьілитель диаметр 20,Зсм, 99,9995Та

Рабочий газ АО», 99/11 весуо

Давление рабочего газа 1,3Па 1ОмтТорр)

Полньй массовьй поток 700ст. смЗ/мин

Мощность О,5Кватт

Расстояние катод/анод 100мм

Температура субстрата 2026

Пример 14

Распьілениег ОС магнетроном применили для осаждения серебра 99,9995 чистоть! от катода диаметром 20,3см на силиконовье и кремнеземнье пластинки с использованием в качестве рабочего газа коммерческого аргона, увлажненного водой, полньйй массовьй поток которого составляєт 700ст. см У/мин. Увлажнениє аргона осуществляют при пропусканиий его через две колбьї содержащие З литра водьі комнатной температурь и через с одну пустую колбу, снабженную стекловатой для абсорбции любой свободной жидкости перед подачей газав (9 камеру для напьіления.

Ниже представлень! условия напьіления и результать! стандартного теста на зональное ингибирование, проведенное на серебряньїх пленках, нанесенньїх напьілением. Серебрянье пленки, которье обьічно при осаждений в атмосфере аргона не проявляют антимикробньїх свойств, в случае напьіления с использованием в о качестве рабочего газа смеси аргона/ водяньїх паров характеризуются значениями откорректированной зонь! с ингибировань до 8мм. ча

Ф

" й (мТорр) субстрата катод/анод |ингибирования / Комиеріюский арені 00000000 1300) обкеат ос лооммо 00000000 омм кінні НИ оі Бо НОВ ПН ПОН КИ нг:о - с Пример 15 ц Данньй пример включен в описание для иллюстрации способа активации покрьїтий облучением, что "» составляет другой аспект настоящего изобретения.

На силиконовье вафли размером 1,9 х 0,7см наносят покрьїтия из металлического серебра толщиной

ЗО000гА с помощью напьіления из ОС магнетрона при соблюдении следующих условий: т» Условия распьіления: іа Распьіление диаметр 20,Зсм, 99,9995 Ад -І Рабочий газ АгО», 99/1 вес.9о

ГФ 50 Давление рабочего газа 5,ЗПа (40мТорр)

Полньй массовьй поток 700ст. смЗ/мин (зе) Мощность О,5Кватт

Температура субстрата 21:06

Расстояние катод/анод 100мм

Ге! Покрьїтье пластинки разделяют на 4 группьї и облучают их разньіми дозами гамма-излучения: дозами в 0, 1, 2 и 4 мегарод- от источника осо (Изомедикс Инк., Мортон Гроув, США (Увойіесіїх Ікс., Могіоп Сігоме., І.., де иИ5А)). Образцьі помещают в основном перпендикулярно к поступающему облучению. После облучения образць исследуют на биологическую активность (антимикробньй зффект) с использованием стандартного теста на 60 зональное ингибирование на агаре Мюллера Хинтона (Дифко (Оіїїсо, Мі.)), включающего применение 5.ашйгейз (АТССЯБО23), как било приведено в предьідущих примерах. Полученнье результать! суммировань в Таблице 9. б5 (0) 11

У -

Результатьі указьвают на логарифмическую зависимость между дозой облучения и наблюдаемой биологической реакцией в пластинках. Зто иллюстрирует тот факт, что гамма-облучение оказьівает дальнейшую активацию покрьїтий настоящего изобретения с целью усиления их антимикробного зффекта.

Зксперимент бьл повторен с антимикробньми пленками, ориентированньми в основном параллельно /0 /приходящему облучению. Такая ориентация значительно снижаєт уровень активации антимикробньх покрьтий, так, что в сравнений с необлученньім контролем не отмечается увеличения зоньі ингибирования.

Пример 16

Данньїй пример включен для иллюстрации активации по способу настоящего изобретения антимикробньх покрьтий гамма-облучением с использованием дизлектрического материала, примькающего во время облучения к обрабатьвшаемому материалу. Множество образцов размером 2,5см х 2,5см из ячеистого полизтилена вьісокой плотности (такого, которьій используется для изготовления ожоговьїх повязок) покрьїівают напьилением металлического серебра в условиях Примера 15, за исключением мощности, которая в данном случае составляет 0,1Кватт. Затем покрьітьйй ячеистьій материал тестируют по методу, описанному в Примере 15. Контрольнье ячеистье образць! (покрьїтье серебром, не облученнье) приводили к образованию зон ингибирования размером 10мм (откорректированньх), тогда как для облученньїх образцов бьіли получень! зонь ингибирования размером 14мм (откорректированньєв).

Другие образць покрьїтого ячеистого материала прослоили двумя силиконовьмми вафлями размером 2,5см х 2,5см, несущими термически наращенньй оксидньій слой (поставка из Центра Микрозлектроники, Здмонтон,

Альберта (АїЇрегіа МісгоеІесігопіс Сепіге, Едтопіоп)). Описьіваемьй ячеистьій материал исследовали на наличие сч ре биологической активности, при зтом бьіло обнаружено откорректированное значение зоньі ингибирования, равное 2бмм. Считается, что силиконовьіе пластинки представляют собой источник злектронов, которье (о) рассеиваются на антимикробньсе покрьїтия, еще более усиливая антимикробньй зффект.

Листовое металлическое серебро исследовали на возможность его активации гамма-облучением для вьіработки антимикробного зффекта. Листовое металлическое серебро подвергли отжигу с при температуре о зо 1402С в течение 9Омм и затем облучению дозой 4 мегарад. Далее образцьй исследовали на наличие биологической активности, однако, зоньї ингибирования не бьіли вьіявленьі. Зтот результат указьіваєт на то, с что, возможно, серебро, в его нормальном упорядоченном состояний имеет слишком малое количество ї- атомньїх дефектов, которье могут активизироваться по способу настоящего изобретения.

Пример 17 ісе)

Данньій пример включен в описание для иллюстрации того факта, что антимикробнье покрьтия, «г содержащие атомную неупорядоченность на уровне, не достаточном для продуцирования антимикробного зффекта, можно активизировать гамма-облучением, в соответствии с настоящим изобретением.

Серебрянье пленки напьляют на силиконовье пластинки с соблюдением условий Примера 15, за исключением давления газа, которое снижено с 5,3Па (40мТорр) до 0,7Па (5мТорр), что приводит к снижению в « получаемьх покрьїтиях атомной неупорядоченности. После зтого серебрянье пленки облучают гамма-лучами в с дозой в 4Мрад по методу Примера 15. Облученнье и контрольнье пленки( не облученньюе) исследуют на

Й биологическую активность. Контрольнье пленки продуцируют зону ингибирования размером лишь їмм а (откорректированную), тогда как облученнье покрьтия создают зону ингибирования размером 10мм (откорректированную). Зтот результат указьівает на то, что антимикробнье покрьїтия, изготовленньюе в таких условиях, которне приводят к образованию атомной неупорядоченности на уровне, недостаточном для ї5» проявления антимикробного зффекта, могут активироваться под действием облучения из источника гамма-лучей, приобретая в итоге антибактериальньсе свойства.

Ме, Пример 18 -І Настоящий пример демонстрирует способ образования ионов комплексов серебра, отличньїх от ионов Адтк, Которне обладают вьісокой зффективностью в генерирований антимикробного зффекта. В примере приводятся о сравнительнье даннье по уровню диффузии и значениями зон ингибирования для различньїх растворов о серебра.

Растворь готовят таким образом, чтобь! вбіделялось 10000 ррт Ад в виде ЛЯМО»з, Ад(МНЗз)2", и Ад(белка).

Растворьї серебра готовят следующим образом: 1) Ад(5203)57- - 2,66г АдСІ растворяют в 150мл дейонизированной водьі. Добавляют 17,22г Ма 5(5203)» и о доводят обьем до 200мл дейонизированной водой. 2) Ад(СМ)»- Смешивают равньсе обьемьі! 12,5г/л ЛЯСМ и 50г/л КСМ. де З) Ад(белок) - Исследуют два образца серебросодержащего белка. Серебросодержащий белковьій порошок (0,5г, Бідта 85-6767, лот Я12Н3437, 2095 Ад) добавляют к 10мл дейонизированной водьі. Серебросодержащий 60 белковьій порошок (1,25г, Зідта 5-9017, лот 2З3НЗ456, 895 Ад) добавляют к 10мл дейонизированной водь. 4) Ад(МН5і)»" - к гидроксиду аммония добавляют нитрат серебра до образования черного осадка. К полученному раствору добавляют по каплям дополнительное количество гидроксида аммония до достижения повторного растворения осадка, что приводит к переходу иона Ад(МН3)»" в раствор.

Далее готовят контрольнье растворь, содержащие те же концентрации нитрата, аммиака, цианида и бо тиосульфата, что в исследуемьх растворах. Антимикробньй зффект опьітньїх растворов определяют с помощью теста на зональное ингибирование. Чувствительньйй диск (целлюлоза, диаметр бмм), содержащий 25 микролитров каждого из исследуемьїх растворов помещают на середину чашки с агаром Мюллера Хинтона (МНА) (среда Дифко). Создают условия для диффузии в течение 4 часов комплексов серебра или ионов на чашку с МНА, вьідерживаемую в термостате при температуре 372. После 4 часов отбирают из чашки чувствительньй диск и с помощью нейтроноактивационного анализа определяют содержание серебра (НАА,

Университет в Альберте, реактор на медленньїх нейтронах (МАА, Опімегейу ої АїЇрегпа віожроКе Кеасіог

Еасійу)). Для измерения зон ингибирования против 5. ашгениз используют дополнительную серию чашек с учетом исследования каждого из имеющихся в чувствительньїх дисках серебряньїх комплексов или ионов. Из 7/0 двух участков чашки: на крає зоньі ингибирования и под дисками - отбирают образцьі агара. Образць! агара исследуют на содержание серебра с помощью метода НАА. МЙсследование антимикробного зффекта контрольньїх растворов показало отсутствие зон ингибирования. Полученнье результать! представлень! на

Таблице 10. ів

Опьїітньйй раствор (Зона ингибирования (мм/ 000000 Содержание серебра (рр); амюю1111111100690юю111111в м о ядбелою/11161юю11ю сч 29 в - Не измеряли Ге)

Вьішеприведеннье результатьі показьвают, что соли или соединения серебра, в отношений которьх известно, что они диссоциируют с образованиєм иона Ад" (например, нитрат серебра и серебрянье белки), обладают ограниченньім антимикробньім зффектом (зона ингибирования бмм). Антимикробньій зффект вьіше у о зо тех композиций серебра, которне вьісвобождают комплекснье ионьі, отличнье от Ад" (например, Ад(МНз)»7,

Ад(сМ)»и Ад(8203)27-. Очевидно также, что ийоньї комплексов серебра способньї диффундировать в агаровую с среду дальше, чем Ад", что приводит к достижению антимикробного зффекта на болеє далеком расстояний от че» источника серебра. со

Считаєтся, что Ад " йон менееє зффективен как антимикробньй агент, поскольку он достаточно легко осаждается имеющимся в агаровой среде хлоридньми ионами. С другой стороньі, ионь! комплексов серебра « характеризуются более вьісоким уровнем антимикробного действия и более бьстрой диффузией. Йонь! комплексов серебра, по-видимому, кроме того, не осаждаются хлоридньїми ионами в той же степени, что делает их более удобньми для использования в промьішленньх системах или в работе медицинских и других « устройств, которне вступают в ходе функционирования в контакт с жидкостями, содержащими хлоридньсе ионь.

Пример 19 т с Настоящий пример приводит сравнительнье даннье по значениям диффузии и зонам ингибирования для ч ряда серебряньхх антимикробньх покрьїтий. ни Три серебряньсе пленки бьіли получень!ї напьілением в условиях, обозначенньх в Таблице 11. 1 їз. щ - во о 52 В соответствии с описанием, приведенньїм в предьідущих примерах, покриітия исследуют на антимикробную

ГФ) активность с помощью теста на зональное ингибирование. По методике Примера 18, с помощью НАА анализа определяют содержание серебра после 4 часов диффузии в агаровую среду. На Таблице 12 представлень о сравнительньсе результать. 59

Исследуемая пленка Форма серебра Зона ингибирования (мм)| Содержание серебра (рріті)

ПИ КНУ: є ОЗ НОЛННС б5 Пленка 2 дох! 121. 85 0,7

ТАДХ представляет собой комплексньй серебряньй йон или ионную пару.

В случає первой пленки, которая вьісвобождаєт Ад" ионьі, образуєтся небольшая зона ингибирования, при зтом под пленкой отмечено осаждение серебра в виде АдСіІ. В случае пленки 2 образуется большая зона ингибирования (б-тикратное значение) при наличии под пластинкой осадка серебра, насчитьвающего до 1/4 его количества. Зти даннье позволяют предположить, что происходит образование иона комплекса серебра, отличного от Ад", которьій диффундируєт более легко. Известно, что облегчениє диффузии определяєтся 70 природой комплексньїх форм серебра. Пленка З вьісвобождаєет намного больше серебра, чем пленки 1 и 2, однако, большие количества серебра присутствуєт в форме Ад", которьій осаждаєтся под пленкой в виде Адсі.

Тем не менееє, размер зоньі ингибирования указьваєт на то, что вдобавок к Ад", генерируеєется йон комплекса серебра, болеє мобильньй, чем Ад'. По всей видимости, происходит образование одного или более /5 отрицательно заряженньїх ионов, представляющих собой сочетание серебра с гидроксилами: Ад(ОН) 57,

Адо(ОН)з или Аоз(ОН) и. В связи с наличием в агаровой среде хлорида , может иметь место образование гидроксил-хлоридньїх комплексов серебра.

Пример 20

Настоящий пример включен для иллюстрации способа получения ионов комплекса цианида серебра, а 2о также антимикробньх свойств таких ионов.

Ванну из цианида серебра, используемую ообьчно при злектроосаждении, исследуют на наличие антимикробного зффекта, отобрав из бани 25 микролитов и поместив их на чувствительньй диск в стандартном тесте на зональное ингибирование. Ванна из цианида серебра содержит 37г/л цианида серебра, 45г/л цианида калия и З0г/л карбоната калия. Полученнье зоньі ингибирования охватьшвают всю чашку, указьівая на то, что сч ов откорректированное значение зоньї ингибирования превьішаєт 94мм. Максимальное количество серебра, которое бьіло доступно в ванне из АЯСМ составляет ЗО00Оррт. Из предьідущей работь! известно, что такая і) концентрация серебра в виде АОМО 3 приводит к образованию зоньі ингибирования не вьіше 6 мм. Действие одного цианидного йона бьіло определено при помещений 25 микролитров КСМ в концентрации 45г/л на чувствительньій диск с оповторением отеста на зональное ингибированиє. Бьло получено значение су

Зо откорректированной зонь ингибирования, равное 12,5мм. Аналогично на зональное ингибирование исследовали раствор АЯСМ (37г/л) в дистиллированной воде. При зтом бьіло получено откорректированное значение зонь с ингибирования, равное 14мм. ч-

Молярное соотношение серебряного иона и цианидного иона в ванне составляет 0,37:1. Оно способствует образованию отрицательно заряженного комплекса цианида серебра Ад(СМ)» или АдСМ(ад) в виде ионной і-й парь. Все зти результатьь свидетельствуют в пользу того, что ионьї комплексов серебра зффективнь как «Ж антимикробньсе агенть! и характеризуются повьішенной мобильностью в агаровой среде.

Тонкие полоски фильтровальной бумаги обрабатьвшают 50 микролитрами либо раствора нитрата серебра (10000ррт Ад) либо раствором цианида калия (6400ррт СМ"). Полоски подвергают стандартному тестированию « на зональное ингибирование с использованием агаровьїх чашек (МНА). Контрольнье полоски с нитратом серебра дают откорректированную зону ингибирования размером в 8мм, тогда как контрольнье полоски с КСМ - с не приводят к образованию зон ингибирования. При помещений полосок с нитратом серебра и цианидом калия и на агаровую чашку (МНА) и вьіборе правильного угла их расположения друг относительно друга є» откорректированная зона ингибирования составляет ЗОмм в сторону от полоски с нитратом серебра и 22мм от полоски с цианидом калия.

Приведенньій результат показьшваєт, что ион комплекса серебра, образуемьй при сочетаний нитрата т» серебра и цианида калия в среде, обладает большей антимикробной зффективностью, чем отдельно взятьй каждьй из них в растворе. (22)

Пример 21 -і Настоящий пример включен для иллюстрирования антимикробной зффективности ийона комплекса серебра т 50 из хлорида серебра.

Хлорид серебра прессуют в гранулят 0,2г под давлением 413550Па (60000фунт/дюйм 7) и исследуют с «2 помощью теста на зональное ингибирование на агаровьїх чашках (МНА). Получают зону ингибирования, равную

Вмм. Смесь 0,15г АдСІ и 0,05г Масі прессуют в гранулят под давлением 60000фунт/дюйм 2 (413550Па) Чи исследуют аналогичньм способом. В результате тестирования получают зону ингибирования, равную 24мм. 22 Увеличение концентрации доступного хлоридного йона способствует образованию йона комплекса серебра

ГФ) АдсСіІ», которьій , как бьло показано вьше, обладает улучшенной в сравненим с Адсі!І антимикробной зффективностью. іме)

Раствор нитрата серебра (10000ррт Ад) исследуют на чувствительньїх дисках (25 микролитров) в тесте на зональное ингибирование. Получают зону ингибирования размером бмм. АЗЯМО 3 в той же концентрации 60 исследуют на чашке с агаром, в которую добавлен 595 Масі. Получена зона ингибирования размером 20мм, что указьівает на повьішение антимикробной зффективности. В контрольной чашке с агаром, в которьй внесен 590 масі, не отмечено ингибирования роста бактерий (5.ацйгеицйв).

Можно предположить, что более вьісокие концентрации хлоридного иона способствуют образованию иона в комплекса серебра Ад(СІ)». Зта форма дает трехкратное увеличение антимикробной зффективности в сравнений с Ад" из нитрата серебра.

Пример 22 Тестирование на животньх - раздражение

МИсследование первичного раздражения кожи бьіло проведено на бельїх новозеландских кроликах (МАМ) с использованием марли, покрьїтой антимикробньім металлом настоящего изобретения. Покрьїтие бьіло нанесено на марлю типа МІ (ОЗР(Американская Фармакопея)) с использованием в процессе нанесения условий Примера 7, в котором рабочий газ бьіл представлен Аг/О», 99/1 вес.9о

Марлю с покрьтием помещают на вьіскобленную и невьіскобленную кожу на боковой части туловища новозеландских бельїх кроликов. По прошествий 24 часов марлю удаляют, а место ее наложения вьіскабливают для исследования возникновения зритемь и отека через 1, 24 и 48 часов после удаления. 70 Все животнье перенесли исследования. Ни у одного животного не отмечалось зритемь), отека или инфекции. Бьл сделан вьівод, что применяемая марля не вьізьівает локального раздражения при нанесений на кожу самцов или самок новозеландских кроликов (МАМ).

Пример 23 Тестирование на животньх - чувствительность

Исследуют чувствительность морских свинок Хартли (Напіеу) к марле типа МІ (05Р (Американская /5 Фармакопея)) с нанесенньм на нее антимикробньм металлическим покрьїтием настоящего изобретения.

Покрьтие на марлю наносят по методу Примера 7 с использованием АгоО 5, 99/1вес.9о. Для тестирования применяют технику расщепления адьюванта, поскольку исследуемьій материал не может иньецироваться, а нанесение сухого льда на индуцируемьїй участок найболее близко имитирует клиническую ситуацию.

Не бьіло получено доказательства того, что покрьтая марля индуцирует зритему или отек, а также не 2о наблюдалось инфицирования ни одного из исследованньїх животньїх. Все животнье перенесли исследования.

Нанесение покрьїтой марли на кожу самцов морских свинок Хартли не вьізьвает появления локальной чувствительности при исследований методом расщепления адьюванта.

Пример 24

Зтот пример включен для иллюстрации того, что смесь серебряного порошка Масі приводит к появлению с о антимикробного зффекта за счет ийонов комплекса серебра, которье, по всей видимости, представляют собой

АдсіІ» о і)

Грануль! серебряного порошка (1 микрон) и Масі (2595) пропускают под давлением в указанньїх ниже условиях. Антимикробньй зффект измеряют в гранулах с помощью теста на зональное ингибирование.

Проводят также сравнительное исследование контроля в виде прессованного серебряного порошка в тесте на ав зональное ингибирование. Результать! представлень! в Таблице 13. сч м

Ф зв - «

Пример 25 2 с Данньій пример иллюстрирует структурнье и химические характеристики осажденньїх напьлением серебряньх пленок, которние проявляют хорошую антимикробную активность (откор-ретированную зону з ингибирования - С2ОЇ) при проведений описанного в предьідущих примерах теста на зональное ингибирование.

Пленки получают напьілением от магнетрона с плоским серебряньмм распьілителем диаметром 20,3см на субстратьї в виде силиконовьїх пластинок (100мм от распьілителя) в условиях, указанньїх на Таблице 14. «їз» Полньій массовьій поток газа составляєт 700ст. см У/мин. Козффициент отношения температурь! субстрата к точке плавления серебра (1234К), Т/І 4, составляет менее 0,3, толщина пленки обьічно равняется ЗООО"А, а угол б падения в каждом случає составляет 90 (нормальньй угол падения). В данном примере описань -І характеристики осажденного серебра, а также покрьїтия после проведенного впоследствий отжига (на воздухе 5р при температуре 1402С в течение 90 минут). Пленки бьіли охарактеризовань с точки зрения структурь! (размер о зерна, тип дефектов, рекристаллизация) и химических свойств (концентрация примеси (при зтом содержание с примеси указьвают относительно атомного 95 О или оксида) и остаточньй злектрохимический потенциал).

Результать! суммировань в Таблицах 15 и 16.

Концентрацию примеси в пленке измеряют с использованием рентгенозлектронной спектроскопии и масс-спектрометрии вторичньїх ийонов. В технике рентгенозлектронной спектроскопий в качестве падающего пучка бьіл использован монохроматизированньй А! Ка пучок рентгеновских лучей. МИонньй пучок Аг 4кВ і) вьіпускается из раствора на участок 2мм х 2мм для удаления загрязнений поверхности и подготовки свежей іме) поверхности для проведения рентгенозлектронной спектроскопий. Для исследования с помощью масс-спектрометрии вторичньїх ионов бьл использован положительно заряженньй поток ийонов цезия при бо 12,5кВ8. Концентрации примеси, вьчисленнье на основе данньх рентгенозлектронной спектроскопий и масс-спектрометрии вторичньїх ийонов, приведеньі в Таблицах 15 и 16, причем как в пленках, нанесенньїх осаждением, так и в пленках после отжига. Видно, что предпочтительной характеристикой биологически активньїх серебряньїх пленок, в соответствии с настоящим изобретением, является наличие примеси. Даннье рентгенозлектронной спектроскопии и масс-спектрометрии вторичньїх ионов показьвают, что примесь, которая 65 в настоящем случае представляет собой кислород или оксид серебра и кислород, не связьівается химически с атомами серебра в пленке. Кроме того, примесь в виде кислорода включаєется в таком количестве, что позволяет увеличить растворимость твердьїх веществ в серебре при комнатной температуре.

Размер зерна на осажденньїх и подвергнутьїх отжигу пленках измеряют на изображениях, полученньїх при просвечивающей злектронной микроскопии. Зти данньюе, приведеннье в Таблицах 10 и 11, показьівают, что активнье в антимикробном отношений серебрянье пленки настоящего изобретения имеют в среднем размер зерна менее 200нм. Активньіе пленки после осаждения имеют средний размер зерна менее 140 м. Наиболее активнье пленки после осаждения имеют средний размер зерна менее ЗОнм. Кроме того, просвечивающая злектронная микроскопия вьісокого разрешения показала, что начало рекристаллизации (Т гес) происходит примерно при 9020. Рост зерен в таких тонко гранулированньїх биологически активньїх пленках происходит при 7/0 температурах ниже 0,33 Ту, где Ту представляєт собой точку плавления серебра в градусах К, в частности, ниже 1402. В целом, рекристаллизация снижаєет антимикробную активность. Однако, покрьїтия с повьішенньм уровнем оксида серебра (покрьїтия З и 6) сохраняют антимикробную активность после отжига. Считается, что оксид схватьівает атомнье дефекть!, позволяя таким образом удерживать антимикробную активность после отжига.

Изучение с применением просвечивающей злектронной микроскопии указьшвшаєт также на то, что биологически активньіе серебрянье пленки содержат множество ростовьіїх двойников. При отжиге на воздухе при температуре 140"С в течение 90 минут ростовніе двойники исчезают, а появляются отжиговье двойники.

Последние из них представляют собой результат восстановления, рекристаллизации и роста зерен, которье переводят серебряную пленку в состояние, характеризующееся пониженной знергией. Очевидно, что 2о осажденнье серебрянье пленки вместе с сопровождающими их ростовьіми двойниками, в которьїх отмечался такой рост зерен, находились в состояниий с повьішенньім знергитическим статусом. Таким образом, наличие вьшеуказанньїх дефектов в осажденньїх пленках является отличительной характеристикой антимикробньх покрьтий настоящего изобретения. Рисунки 1 и 2 представляют собой микрофотографии, сделаннье при просвечивающей злектронной микроскопии, которье показьвают размер зерен и двойники, наблюдаємье су соответственно в серебряньїх пленках, полученньїх после осаждения и после отжига.

Остаточньй потенциал серебряньх пленок измеряют в 1М растворе гидроксида калия (КОН) с і) использованием насьіщщенного каломельного злектрода (НКЗ) в качестве стандартного злектрода. Таблиць 15 и 16 показьівают, что серебрянье пленки проявляют антимикробную активность только в случае положительного значения остаточного потенциала. В случае отрицательного значения остаточного потенциала биологической о активности не наблюдается. с а

Ф зв « « 2 не с . г» 7 т» зерна (нм) 95 МВ, против НКЗ! ингибирования (мм) й жнив нин: НИ - м ї іме) двойники в 77000411 двоиники о; ПО ПИ: НИ НИННЬ двоиники ввів а ЕН З ЗР А 12202533 серебро іме) 60 т в виде АдО» 1 зти значения варьируют в пределах «20мВ - не измеряли бо Условия роста Отжиг при 1402С, 90 минут

(нм) атомньх 90 против НКЗ! ингибирования (мм) нови нн ПИ. ПИШЕ двоиники дого двоиники двоиники нини нин ПИ: НИ; 70 двойники ни у ПО Є двоиники м ші б 2 о 5 10 ОЗ серебро 7 в виде А905 1 зти значения варьируют в пределах х 20мВ - не измеряли

Все публикации, приведеннье в настоящем описаний, отражают достигнутьй уровень в той области техники, к которой относится настоящее изобретение. При зтом все публикации включень в качестве ссьілки в той мере, в какой каждая такая публикация специфически подходит для включения.

Терминьі и вьіражения спецификации используются в качестве терминов для описания и не являются с ов ограничивающими. При ииспользований таких терминов и вражений не исключаются зквиваленть иллюстрируемьїх и описьіваемьхх материалов и их характеристик, поскольку область изобретения определяется о и ограничивается только лишь формулой изобретения, которая для данного изобретения приведена ниже.

Claims (1)

1. Формула винаходу о сч

   1. Способ получения антимикробного материала, содержащего один или более антимикробньх їм металлов, отличающийся тем, что включает создание атомной неупорядоченности в материале, содержащем один или более антимикробньїх металлов, в условиях, ограничивающих диффузию, для сохранения атомной со з5 Неупорядоченности в указанном материале и обеспечения длительного вбісвобождения атомов, ионов, молекул « или кластеров, по крайней мере, одного из металлов в спиртовой или водньій злектролит с повьішенной по отношению к материалу в его нормальном упорядоченном кристаллическом состояний скоростью, и облучение материала излучением с низкой линейной знергией переноса для вьісвобождения, по крайней мере, одного антимикробного металла в концентрации, достаточной для обеспечения локализованного антимикробного « зффекта. 2 с 2. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что антимикробньій металл вьібирают из группьі, состоящей из Аа, Ан, РІ, Ра, Іг, Зп, Си, 5Б, Ві, 7п и их сплавов и соединений.

   з 3. Способ по пункту 2, отличающийся тем, что указанньій материал представляет собой порошок или фольгу одного или более антимикробньїх металлов, и атомную неупорядоченность создают путем холодной обработки указанньх порошка или фольги. їх 4. Способ по п. З, отличающийся тем, что указанньій материал представляет собой нанокристаллический порошок. Ме 5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанньій материал получают в виде покрьїтия на субстрате -1 осаждением из паровой фазьй в условиях, ограничивающих диффузию в процессе осаждения, а после 5р осаждения ограничивающих отжиг или рекристаллизацию. ко б. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанньй материал получают вакуумньм испарением, о напьілением, напьілением с помощью магнетрона или ионньім осаждением металла.

   7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антимикробньій материал представляет собой композиционное покрьтие, образованное совместньм, последовательньм или реакционньм осаждением антимикробного Металла на матрицу с атомами или молекулами другого материала для создания атомной неупорядоченности в матрице, при зтом упомянутьій другой материал представляет собой один или более осажденнье материальі, (Ф) вьібраннье из группьї, включающей кислород, азот, водород, бор, серу или галоген, абсорбированньюе или ко захваченнье в матрице из атмосферь осаждаемой паровой фазьі: оксид, нитрид, карбид, борид, галогенид, сульфид или гидрид антимикробного металла, и оксид, нитрид, карбид, борид, галогенид, сульфид или гидрид бор Мнертного биосовместимого металла, вьібранного из группьії, включающей Та, Ті, МБ, М, НІ, 7п, Мо, 5і или Мо.

   8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что антимикробньй металл представляет собой серебро, и упомянутьй другой материал представляет собой либо оксид серебра, либо атомь! или молекульі, содержащие кислород, абсорбированньій или захваченньій в матрицу из атмосферь! осаждаемой паровой фазьі, либо оба вместе. в5 9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутое покритие получают напьилением с использованием магнетрона при соотношениий температурь! покриіваемой поверхности к температуре плавления осаждаемого антимикробного материала менее чем около 0,5 и давлений рабочего газа вьіше чем около 1,3 Па (10 мт).

   10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что упомянутое покрьтие получают путем напьіления с использованием магнетрона при соотношении температурьі покрьваемой оповерхности и температуре плавления осаждаемого антимикробного материала менее чем около 0,5 и давлении рабочего газа вьіше чем около 1,3 Па (10 мт).

   11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что упомянутое покрьтие получают путем напьіления с использованием магнетрона при соотношений температурь! (в градусах Кельвина) покрьиіваемой поверхности и температурь! (в градусах Кельвина) плавления осаждаемого антимикробного материала менее чем около 0,5 и /о давлений рабочего газа вьіше чем около 1,3 Па (10 мт).

   12. Способ по любому из пунктов 1, З или 6, отличающийся тем, что вид излучения вьібирают из гамма-, бета- или рентгеновского излучения.

   13. Способ по любому из пунктов 1, З или 6, отличающийся тем, что источник излучения представляет собой источник гамма- излучения, используемого в дозе вьіше чем около 1 Мрад.

   14. Способ по любому из пунктов 1, З или 6, отличающийся тем, что облучаемьй антимикробньйй материал ориентируют в основном перпендикулярно потоку излучения.

   15. Способ по любому из пунктов 1, З или 6, отличающийся тем, что упомянутьій материал помещают во время облучения рядом с дизлектрическим материалом.

   16. Способ по любому из пунктов 1, З или 6, отличающийся тем, что упомянутьій материал помещают во время облучения между поверхностями оксида кремния.

   17. Способ достижения антимикробного зффекта в спиртовом или водном злектролите, отличающийся тем, что включает (а) получение такого серебряного материала, которьій образует ионьі комплекса серебра, отличнье от Ад", Ад2", Ад?", АД(ОН) 2, Адо(ОН) З или АЯЗ(ОН) 7", в количестве, достаточном для достижения антимикробного зффекта при контакте со спиртовьім или водньм злектролитом, которьій вьше, чем су соответствующий зффект, продуцируємьй зквивалентньмм количеством серебра в виде Ад' и (Б) приведениє о серебряного материала в контакт с обрабатьіваемьм спиртовь!м или водньім злектролитом, которьй вьізьівает вьісвобождение комплексньїх ионов серебра.

   18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что упомянутьй серебряньій материал образует один или более комплексньхх ийонов серебра Ао(СМ) 7, АдСМад (ионная пара), Ад(МНЗІ) "2, АдСІ? и Ао(3203)72 при контакте со (З спиртовьм или водньім злектролитом. сч

   19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что серебряньій материал готовят в виде порошка, раствора или суспензии, содержащих один или более комплексньїх ионов серебра. -

   20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что упомянутьій серебряньій материал представляет собой с тонкозернистьій или нанокристаллический порошок.

   21. Способ по любому из пунктов 17, 18 или 19, отличающийся тем, что упомянутьїй серебряньій материал « готовят в виде антимикробного покрьїтия на медицинском устройстве.

   22. Способ по любому из пунктов 17, 18 или 19, отличающийся тем, что упомянутьїй серебряньій материал получают в виде порошка для использования в антимикробной композиции для местного применения. «

   23. Способ по п. 17, отличающийся тем, что упомянутьйй серебряньій материал образует один или более комплексньх йонов серебра Ад(сМ), АдСМад (йонная пара), АЯ(МН 3)? при контакте со спиртом или З с злектролитом. "» 24. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутьйй серебряньій материал образует один или более " комплексньїх йонов серебра Ада(СМ)7, АдСМад (йонная пара), АЯ(МН 3)72 при контакте со спиртом или злектролитом.

   25. Антимикробная форма серебряного материала, полученная способом по п. 17, отличающаяся тем, что е серебряньй материал представляет собой порошок, раствор или суспензию, содержащие комплекснье ионь Ге») серебра, другие нежели Ад", Ад7", Ад?", АД(ОН) 7, Адо(ОН) З или Адз(ОН) 7, в количестве, обеспечивающем при -1 контакте со спиртовьі!м или водньім злектролитом больший антимикробньй зффект, чем зффект, производимьй 5р Зквивалентньм количеством серебра в виде Ад'. іме) 26. Материал по п. 25, отличающийся тем, что серебряньій материал содержит один или более комплексньх о ионов серебра Ад(СМ) 7, АоСМад (ионная пара), Ад(МНа) "7, А9СІ? и Ад(3203)772.

   27. Тонкозернистьій антимикробньй материал, отличающийся тем, что включает один или более антимикробньїх металлов или их сплавов, или соединений в форме тонкозернистого порошка с размером гранул Менее 200 нм и имеет атомную неупорядоченность, достаточную для длительного вьісвобождения при контакте материала со спиртовьім или водньмм злектролитом атомов, ионов, молекул или кластеров, содержащих, по (Ф, крайней мере, один металл в концентрации, достаточной для обеспечения местного антимикробного зффекта, ка при зтом антимикробньій металл образуется в матрице, содержащей атомьї или молекуль! другого материала, вьібираемого из инертньїх биологически совместимьїх металлов, кислорода, азота, водорода, бора, серь, бо галогена и оксидов, нитридов, карбидов, боридов, сульфидов и галогенидов одного из или обоих антимикробного металла или инертного биосовместимого металла.

   28. Антимикробньй материал по п. 27, отличающийся тем, что антимикробньійй металл вьібирают из группь, состоящей из Ад, Ай, РІ, Ра, Іг, Зп, Си, ЗБ, Ві, 77 или их сплава или соединения, и где биосовместимьй металл вьібирают из группьї, включающей Та, Ті, МБ, М, НЕ, 7п, Мо, Зі или Мо. 65 29. Антимикробньй материал по п. 28, отличающийся тем, что антимикробньій металл вьібирают из Ад, А! или Ра и где биосовместимьй металл вьібирают из Та, Ті или МБ.

   30. Антимикробньй материал по п. 27, отличающийся тем, что содержит в основном чистое металлическое серебро, оксид серебра и захваченнье или абсорбированнье атомь!ї кислорода.

   31. Антимикробньій материал по любому из пунктов 27, 28, 29 или 30, отличающийся тем, что он представлен в форме нанокристаллического порошка, имеющего размер зерен менее чем около 200 нм.

   32. Антимикробньій материал по любому из пунктов 27, 28, 29 или 30, отличающийся тем, что он представлен в форме тонкозернистого порошка, имеющего размер зерен менее чем около 140 нм.

   33. Антимикробньй материал по п. 27, отличающийся тем, что антимикробньій металл представляет собой серебро или его сплав или соединение и где материал обладает остаточньм положительньм потенциалом, /о измеренньм опо оотношению ок стандартному насьщенному каломельному злектроду в М Ммаон, характеризуется отношением температурь! его рекристаллизации к температуре его плавления, в градусах К (Т рек./ї пл.), составляющим менее 0,33, и при контакте со спиртовьім или водньім злектролитом длительно вьісвобождает атомьї, ионьі, молекуль! или кластерьії, содержащие серебро в концентрации, достаточной для обеспечения локального антимикробного зффекта.

   34. Материал по п. 33, отличающийся тем, что отношение температурь! его рекристаллизации к температуре его плавления, в градусах К (Т рек./Т пл.), составляет менее чем около 0,3.

   35. Материал по п. 33, отличающийся тем, что имеет температуру рекристаллизации менее чем около 14076.

   36. Материал по п. 35, отличающийся тем, что имеет размер зерен менее чем около 200 нм.

   37. Материал по п. 35, отличающийся тем, что имеет размер зерен менее чем около 140 нм.

   38. Материал по п. 35, отличающийся тем, что имеет размер зерен менее чем около 90 нм.

   39. Материал по п. 35, отличающийся тем, что он представлен в форме нанокристаллического порошка.

   40. Материал по п. 36 или 39, отличающийся тем, что он представлен в форме смеси по существу чистого металлического серебра и оксида серебра. с

   41. Материал по п. 36 или 39, отличающийся тем, что он представлен в форме смеси по существу чистого металлического серебра и абсорбированньїх, захваченньїх или прореагировавших атомов или молекул і) кислорода.

   42. Материал по п. 41, отличающийся тем, что он дополнительно включает оксид серебра.

   43. Способ получения тонкозернистого антимикробного материала, отличающийся тем, что один или более су зо антимикробньй металл осаждают в форме порошка паровьім осаждением на охлажденньй субстрат в матрицу с атомами или молекулами другого материала с получением материала, имеющего атомную с неупорядоченность, обеспечивающую при контакте порошка со спиртовьім или водньм злектролитом ї- длительное вьісвобождение ионов, атомов, молекул или кластеров, по крайней мере, одного из антимикробньх металлов в спиртовой или водньій злектролит в концентрации, достаточной для достижения локального ісе) антимикробного зффекта, при зтом другой материал вьібирают из группьії, содержащей инертнье биологически «г совместимье металльі, кислород, азот, водород, бор, серу, галогеньі и оксидьі, нитридьі, карбидь, боридьі, сульфидьї и галогенидь и или гидрид антимикробного металла, или инертного биосовместимого металла.

   44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что антимикробньй металл вьібирают из группьї, состоящей из Ад, А!, РЕ Ра, Іг, Зп, Си, 55, Ві, 7п или их сплавов или соединений одного или более из зтих металлов, и где « биосовместимьй металл вьібирают из группьї, включающей Та, Ті, МБ, М, НЕ, 2п, Мо, Зі, и А или сплавь или -птш) с соединения одного или более из зтих металлов. й 45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что антимикробньй металл вьбирают из Ад, Ає!ц, Ра и где и? биосовместимьй металл вьібирают из Та, Ті и МБ.

   46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что при паровом осаждении в атмосферу рабочего газа вводят КИиСЛОрод с тем, чтобь; атомь! или молекуль! кислорода захватьвались или абсорбировались матрицей. ї» 47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что осаждаемьй антимикробньій металл представляет собой по существу чистое металлическое серебро или оксид серебра и где кислород может вводиться в атмосферу б рабочего газа так, что осажденньій материал включаєт по существу чистое металлическое серебро и либо -І оксид серебра, либо оксид серебра и атомь! или молекуль! захваченного или абсорбированного кислорода.

   48. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что материал осаждают в виде о тонкозернистого порошка. о 49. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что материал осаждают в виде нанокристаллического порошка.

   50. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что материал осаждают в виде нанокристаллической пленки.

   51. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что тонкозернистьій антимикробньй іФ) материал имеет размер зерен менее чем около 200 нм. ко 52. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что тонкозернистьій антимикробньй материал имеет размер зерен менее чем около 140 нм. во 53. Способ по любому из пунктов 43, 44 или 45, отличающийся тем, что тонко гранулированньй антимикробньїй материал имеет размер зерен менее чем около 90 нм. б5